Tài liệu Nghiên cứu phát hiện Fragile X ở các gia đình có người chậm phát triển tâm thần tại một số vùng dân cư Việt Nam pot

TCNCYH 30 (4) - 2004
CPTTT có tính gia đình rất đ-ợc sự quan tâm
I. Đặt vấn đề
của các nhà khoa học trên thế giới ngay từ
Chậm phát triển tâm thần (CPTTT) là một
những năm 1930, tiếp đó sự phát hiện hội
trạng thái bệnh lý ngừng phát triển hay phát
chứng Fragile X về cơ chế phân tử và di
triển không đầy đủ về trí tuệ. Tần suất CPTTT
truyền tế bào (DTTB) liên quan đến CPTTT
trong dân số ở các n-ớc khác nhau từ 1% -
có tính gia đình là một đóng góp rất lớn cho
3% [1]. Tr-ớc đây, ng-ời bị bệnh tâm thần
ngành di truyền học. Hội chứng Fragile X
th-ờng bị dân chúng xa lánh, ngày nay cùng
(hay còn gọi là hội chứng Martin - Bell) là hội
với sự phát triển của xã hội, CPTTT trở thành
chứng CPTTT do đột biến gen gây nên hiện
mối quan tâm không chỉ của ngành y tế nói
t-ợng nhiễm sắc thể (NST) X dễ gẫy (fragile
riêng mà đối với các ngành các cấp nói chung
X), vị trí dễ gẫy nằm trên nhánh dài của NST
vì CPTTT làm giảm sút một phần không nhỏ
X, tại vùng 2, băng 7 và băng phụ 3 (Xq27.3).
trí tuệ và lao động của xã hội. Điều đáng quan
Ng-ời bệnh CPTTT do NST X dễ gẫy có
tâm là CPTTT có nhiều tr-ờng hợp không chỉ
những triệu chứng đặc tr-ng có thể nhận biết
xuất hiện riêng lẻ ở từng cá thể trong xã hội
đ-ợc trên lâm sàng và những ng-ời này vẫn
mà xuất hiện trong nhiều thế hệ của một gia

có khả năng sinh đẻ nên có thể truyền bệnh
đình, nhiều anh chị em trong cùng một thế hệ,
và gen bệnh cho thế hệ sau gây nên hiện
đó là CPTTT có tính gia đình.
t-ợng CPTTT có tính gia đình.
Trên thế giới, CPTTT đã đ-ợc biết tới và
Cho đến nay, chúng tôi ch-a thấy một
nghiên cứu rộng rãi từ thế kỷ XIX. Những
nghiên cứu nào về CPTTT có tính gia đình ở
thành tựu đạt đ-ợc qua một quá trình dài
Việt Nam. ở góc độ di truyền y học, chúng tôi
nghiên cứu CPTTT phải kể đến đó là sự
muốn đi sâu nghiên cứu cơ sở DTTB của
thống nhất về triệu chứng lâm sàng, thống kê
CPTTT có tính gia đình. Vì vậy, chúng tôi tiến
đ-ợc các nguyên nhân gây bệnh. Đặc biệt
Nghiên cứu phát hiện fragile x ở các gia đình
có ng-ời chậm phát triển tâm thần
tại một số vùng dân c- việt nam
L-ơng Thị Lan Anh, Phan Thị Hoan,
Trịnh Văn Bảo
Bộ môn Y sinh học - Di truyền,
Tr-ờng Đại học Y Hà Nội
Đột biến gen lặn trên nhiễm sắc thể (NST) X ở vị trí Xq27.3 là nguyên nhân gây nên hiện t-ợng NST X
dễ gẫy (fragile X), những ng-ời mang gen đột biến này sẽ biểu hiện chậm phát triển tâm thần (CPTTT).
Lần đầu tiên ở Việt Nam chúng tôi đã áp dụng kỹ thuật nuôi cấy tế bào bạch cầu lympho máu ngoại vi
trong môi tr-ờng nuôi cấy đặc hiệu (môi tr-ờng TC 199 và môi tr-ờng RPMI 1640 có bổ sung thymidin) để
phát hiện fragile X ở 55 ng-ời thuộc các nhóm sau: nhóm ng-ời CPTTT có tính gia đình (gia đình có từ 2
ng-ời trở lên bị CPTTT), nhóm ng-ời CPTTT có biểu hiện lâm sàng của hội chứng Fragile X (hội chứng
gây chậm phát triển tâm thần có tính gia đình) và họ hàng bậc một của họ (bố, mẹ, anh chị em ruột). Kết

quả phân tích nhiễm sắc thể của 29 ng-ời gồm 21 ng-ời CPTTT có tính gia đình và 8 ng-ời là họ hàng bậc
một của họ nh- sau: 47,62% ng-ời CPTTT có tính gia đình có biểu hiện fragile X và 25,00% họ hàng bậc
một của ng-ời CPTTT có tính gia đình có biểu hiện fragile X (phân tích trên 2.895 tế bào). Kết quả phân
tích nhiễm sắc thể của 26 ng-ời gồm 11 ng-ời CPTTT có hội chứng Fragile X và 15 ng-ời họ hàng bậc
một nh- sau: 45,45% ng-ời CPTTT có hội chứng fragile X thấy có biểu hiện fragile X và 26,67 % họ hàng
bậc một của họ có biểu hiện fragile X (phân tích trên 2.577 tế bào). Tỷ lệ tế bào có fragile X trong tổng số
tế bào quan sát là 1,78%.
1
Đề tài đ-ợc thực hiện tại Bộ môn Y sinh học - Di truyền, tr-ờng Đại học Y Hà Nội
hành nghiên cứu này nhằm mục tiêu:
2.2. Ph-ơng pháp
Sử dụng ph-ơng pháp nghiên cứu mô tả
1. áp dụng kĩ thuật nuôi cấy tế bào đặc
cắt ngang với các b-ớc sau:
hiệu để phát hiện nhiễm sắc thể X dễ gẫy
(fragile X) ở các gia đình có ng-ời CPTTT tại
B-ớc 1: Dùng phiếu điều tra theo hộ gia
một số vùng dân c- Việt Nam.
đình (HGĐ) để điều tra và thống kê xác định
2. Xác định tỷ lệ nhiễm sắc thể X dễ gẫy
các HGĐ có ng-ời dị tật bẩm sinh (DTBS).
(fragile X) ở những ng-ời CPTTT và họ hàng
Tiến hành thăm khám các HGĐ có ng-ời
bậc một của họ tại một số vùng dân c- Việt
DTBS nói chung và DTBS loại thần kinh, tâm
Nam.
thần nói riêng.
Chúng tôi hy vọng kết quả thu đ-ợc sẽ
B-ớc 2: Thăm khám chuyên khoa tâm
đóng góp một phần vào việc xác định nguyên

thần và di truyền để xác định chẩn đoán các
nhân của CPTTT, từ đó có những biện pháp
HGĐ có ng-ời CPTTT có tính gia đình, ng-ời
thích hợp làm giảm sự ra đời những đứa trẻ
CPTTT có triệu chứng của hội chứng Fragile
CPTTT.
X.
II. Đối t-ợng và ph-ơng pháp
B-ớc 3: Lấy máu tĩnh mạch xét nghiệm
nghiên cứu
NST cho những ng-ời CPTTT có tính gia
đình, những ng-ời CPTTT có hội chứng
2.1. Đối t-ợng
Fragile X và họ hàng bậc một của họ.
Là những ng-ời CPTTT có tính gia đình
Xét nghiệm NST: đ-ợc thực hiện bằng
(trong gia đình có từ hai ng-ời trở lên bị
ph-ơng pháp nuôi cấy tế bào (TB) bạch cầu
CPTTT), những ng-ời CPTTT có hội chứng
lympho máu ngoại vi, tiến hành tại phòng xét
Fragile X (hội chứng gây CPTTT có tính gia
nghiệm DTTB của Bộ môn Y sinh học - Di
đình) và họ hàng bậc một của họ thuộc hai
truyền, Tr-ờng Đại học Y Hà Nội.
vùng dân c- I và II, gồm 55 ng-ời, với 40
B-ớc 1 đ-ợc thực hiện ở đề tài chung của
ng-ời thuộc vùng I và 15 ng-ời thuộc vùng II.
Bộ môn Y sinh học - Di truyền, nghiên cứu
- Vùng I là một vùng nông thôn miền Nam,
của chúng tôi đ-ợc thực hiện từ b-ớc 2.

vùng II là một vùng thành phố miền Nam.
Ph-ơng pháp nuôi cấy TB bạch cầu
Đối t-ợng nghiên cứu đ-ợc chia thành 2
lympho máu ngoại vi
nhóm:
- Nuôi cấy TB bạch cầu lympho máu ngoại
Nhóm 1: gồm có 2 nhóm nhỏ, kí hiệu là 1a
vi theo ph-ơng pháp nuôi cấy máu toàn phần
và 1b
của Labo DTTB, Tr-ờng Đại học Wisconsin -
- Nhóm 1a: gồm 21 ng-ời CPTTT có tính
Madison (Mỹ) [5].
gia đình (trong gia đình có từ hai ng-ời trở lên
- Đây là lần đầu tiên ở Việt Nam, chúng tôi
bị CPTTT).
áp dụng ph-ơng pháp nuôi cấy TB có sử
- Nhóm 1b: gồm 8 ng-ời là họ hàng bậc
dụng môi tr-ờng đặc hiệu để phát hiện NST X
một của ng-ời CPTTT có tính gia đình (gồm
dễ gẫy (fragile X). Mỗi bệnh nhân đ-ợc nuôi
bố mẹ hoặc anh chị em ruột).
cấy TB bạch cầu lympho máu ngoại vi bằng
- Nhóm 2: gồm có 2 nhóm nhỏ, kí hiệu là
hai loại môi tr-ờng. Môi tr-ờng nuôi cấy
2a 2b
nghèo axit folic (TC 199) với nồng độ axit folic
và
là 0,01 mg/ml (môi tr-ờng nuôi cấy thông
- Nhóm 2a: gồm 11 ng-ời CPTTT có triệu
th-ờng có nồng độ axit folic trên 1 mg/ml), và

chứng của hội chứng Fragile X.
môi tr-ờng nuôi cấy d- thymidin (môi tr-ờng
- Nhóm 2b: gồm 15 ng-ời là họ hàng bậc
RPMI 1640 bổ sung thymidin với nồng độ 30
một của ng-ời CPTTT có triệu chứng của hội
mg/ml, môi tr-ờng nuôi cấy thông th-ờng có
chứng Fragile X.
nồng độ thymidin từ 0 đến d-ới 1 mg/ml).
TCNCYH 30 (4) - 2004
2
hội chứng Fragile X là do hiện t-ợng đột biến
Đánh giá NST
ADN ở vị trí Xq27.3, cụ thể là đột biến gen
NST đ-ợc phân tích theo quy định quốc tế
FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1). ở
về danh pháp DTTB ng-ời năm 1995 - An
ng-ời bình th-ờng, trên gen FMR1 số lần lặp
International System for Human Cytogenetic
lại của bộ 3 nucleotit CGG từ 5 - 54 lần; ở
Nomenclature (ISCN) [7]. Tiêu bản NST
ng-ời mang gen tiền đột biến, số lần lặp lại
đ-ợc phân tích trên kính hiển vi có độ phóng
của bộ ba nucleotit CGG từ 60 - 200 lần; ở
đại 1000 lần. Các dạng rối loạn NST sau
ng-ời mang gen đột biến hoàn toàn, số lần
đ-ợc phân tích:
lặp lại của bộ ba nucleotit CGG > 200 lần.
Số l-ợng NST:
Gen đột biến làm mất tính ổn định của phân
- TB d-ới l-ỡng bội (< 46 NST), TB l-ỡng

tử ADN, gây nên hiện t-ợng dễ gẫy của NST
bội (46 NST), TB trên l-ỡng bội (> 46 NST),
X ở vị trí Xq27.3 [3], [5], [9]. Sản phẩm của
TB đa bội (tam bội: 69 NST, tứ bội: 92 NST)
gen FMR1 là protein FMRP (Fragile X Mental
Retardation Protein), là một loại protein có
Cấu trúc NST:
nhiều trong mô não và mô tinh hoàn, chức
- Các dạng rối loạn cấu trúc kiểu nhiễm
năng của FMRP là tham gia điều hoà tổng
sắc tử (gap, đứt đơn, trao đổi nhiễm sắc tử);
hợp protein, ngoài ra protein này còn tham
các dạng rối loạn cấu trúc kiểu NST (isogap,
gia cấu tạo nơron và sự dẫn truyền qua synap
đứt kép, đoạn không tâm, NST hình vòng,
[2], [8], [10]. Khi gen FMR1 đột biến hoàn
NST hai tâm, đảo đoạn, chuyển đoạn).
toàn, cơ thể không có khả năng tổng hợp
Rối loạn cấu trúc cả cụm NST: nhoè
protein FMRP, dẫn đến thiếu hoàn toàn
nhạt NST, tiêu huỷ NST, tan vụn NST
protein này, cơ thể sẽ có biểu hiện CPTTT.
Từ mỗi mẫu xét nghiệm NST đ-ợc đánh
Các mức độ đột biến của gen sẽ ảnh
giá trung bình 100 cụm NST kỳ giữa, trong số
h-ởng đến trí tuệ ở các mức độ khác nhau.
đó ít nhất 3 cụm NST kỳ giữa đ-ợc chụp ảnh,
Ng-ời mang gen tiền đột biến và đột biến
lập karyotyp theo đúng qui -ớc quốc tế.
không bị ảnh h-ởng tới khả năng sinh sản

Các mẫu xét nghiệm NST đều đ-ợc phân
nên có thể truyền gen bệnh và bệnh cho thế
tích kỹ số l-ợng và cấu trúc NST để phát hiện
hệ sau, do đó hội chứng Fragile X gây CPTTT
NST dễ gẫy, đặc biệt là NST X dễ gẫy.
có tính gia đình.
Đặc điểm dễ gẫy của NST X ở vị trí
- Gen FMR1 bị đột biến sẽ phát hiện đ-ợc
khi phân tích NST của TB nuôi cấy nhuộm
Xq27.3:
bằng băng G và nhuộm giemsa thông
- Hội chứng Fragile X (hay còn gọi là hội
th-ờng. Vị trí đột biến biểu hiện bằng các
chứng Martin - Bell) là hội chứng NST X dễ
dạng bất th-ờng cấu trúc của NST X (fragile
gẫy, là bệnh di truyền theo cơ chế alen lặn
X) ở vị trí Xq27.3 nh- sau: gap, isogap, đứt
liên kết NST giới tính X, với kí hiệu là 309550
đơn, đứt kép ở phần cuối nhánh dài của NST
trong bảng phân loại bệnh di truyền của Mc
X, hay dạng đoạn đứt nh- một điểm dính vào
Kusick V. A. [6]. Vị trí dễ gẫy nằm trên nhánh
phần cuối nhánh dài NST X.
dài của NST X, tại Xq27.3. Nguyên nhân của
Hình 2.1. Vị trí dễ gẫy trên NST X trong hội chứng Fragile X


p
q
Xq27.3

NST X
TCNCYH 30 (4) - 2004
3
Bảng 3.1. Phân tích cấu trúc NST của 55 ng-ời đ-ợc xét nghiệm NST
Rối loạn kiểu
nhiễm sắc tử
Rối loạn kiểu nhiễm sắc thể
Gap Đứt đơn Isogap Đứt kép
Đoạn
không
tâm
NST
vòng
(Ring)
Rối loạn
cụm
NST
(tan vụn
NST)
Tổng số
Đối
t-ợng

Số
TB
quan
sát

SL % SL % SL % SL % SL % SL % SL % SL %
Nhóm 1a

2119 37 1,75 28 1,32 4 0,19 6 0,28 0 0 0 0 6 0,28 81 3,82
Nhóm 1b
776 14 1,80 6 0,77 0 0 1 0,13 1 0,13 0 0 0 0 22 2,84
Nhóm 2a
1059 16 1,51 20 1,89 2 0,19 0 0 1 0,09 0 0 0 0 39 3,68
Nhóm 2b
1518 15 0,99 24 1,58 1 0,07 0 0 1 0,07 1 0,07 1 0,07 43 2,83
Tổng số
5472 82 1,50 78 1,42 7 0,12 7 0,12 3 0,05 1 0,02 7 0,12 185 3,38


NST dễ gẫy
Nhóm A Nhóm B Nhóm C Nhóm D Nhóm E
Tổng số
các
nhóm
Môi tr-ờng
Số TB
quan
sát
SL % SL % SL % SL % SL % SL %
TC 199
2574 11 0,43 0 0,00 26 1,01 4 0,16 1 0,04 42 1,63
RPMI 1640
2898 3 0,10 5 0,17 32 1,10 0 0,00 2 0,07 42 1,45
2 môi
tr-ờng
5472 14 0,26 5 0,09 58 1,06 4 0,07 3 0,05 84 1,54

2

So sánh: = 0,5 p = 0,58
c
2.3. Thời gian nghiên cứu: từ tháng 9/2002 3.1.1. Số l-ợng NST
đến tháng 9/2003.
Trong tổng số 55 ng-ời đ-ợc xét nghiệm
NST với 5472 TB đ-ợc phân tích, chúng tôi
III. Kết quả và bàn luận
không thấy có mối liên quan giữa rối loạn số
3.1. Kết quả phân tích NST của ng-ời
l-ợng NST và CPTTT trong nhóm đối t-ợng
CPTTT và họ hàng bậc một tại hai vùng
nghiên cứu của chúng tôi.
dân c- I và II
3.1.2. Cấu trúc NST NST ở hai loại môi tr-ờng đặc hiệu nuôi
cấy tế bào
Tỷ lệ TB có rối loạn cấu trúc của 55 ng-ời
là 3,38%. Ngoài ra, qua phân tích rối loạn cấu
Đây là lần đầu tiên chúng tôi áp dụng
trúc, chúng tôi còn phát hiện một tỷ lệ không
ph-ơng pháp nuôi cấy TB bạch cầu lympho
nhỏ số TB bị tan vụn NST xuất hiện ở một số
máu ngoại vi bằng môi tr-ờng đặc hiệu để
ng-ời CPTTT (ng-ời CPTTT có tỷ lệ TB tan
phát hiện các vị trí dễ gẫy của NST nên chúng
tôi đã dùng đồng thời cả hai môi tr-ờng là TC
vụn NST cao nhất là 4% - Thuộc nhóm 1a;
199 (nghèo axit folic) và môi tr-ờng RPMI
thấp nhất là 1% - Thuộc nhóm 2b). Liệu số
1640 bổ sung thêm thymidin và so sánh tỷ lệ
TB có NST bị tan vụn có liên quan đến

phát hiện NST dễ gẫy ở hai loại môi tr-ờng
CPTTT không, chúng tôi ch-a thấy tài liệu đề
này.
cập đến, nh-ng đây cũng là một trong những
rối loạn cấu trúc NST đáng l-u ý khi phân tích
Tỷ lệ phát hiện vị trí dễ gẫy của NST đối
NST của những ng-ời CPTTT, đặc biệt
với TB đ-ợc nuôi cấy bằng môi tr-ờng TC 199
CPTTT có tính gia đình.
là 1,63% và của môi tr-ờng RPMI 1640 là
1,45% (Xem bảng 3.2).
3.1.3. Kết quả phát hiện vị trí dễ gẫy của
Bảng 3.2. So sánh tỷ lệ phát hiện vị trí dễ gẫy của NST ở 2 loại môi tr-ờng nuôi cấy
TC 199 và RPMI 1640
TCNCYH 30 (4) - 2004
4
Bảng 3.1. Phân tích cấu trúc NST của 55 ng-ời đ-ợc xét nghiệm NST
Rối loạn kiểu
nhiễm sắc tử
Rối loạn kiểu nhiễm sắc thể
Gap Đứt đơn Isogap Đứt kép
Đoạn
không
tâm
NST
vòng
(Ring)
Rối loạn
cụm
NST

(tan vụn
NST)
Tổng số
Đối
t-ợng

Số
TB
quan
sát

SL % SL % SL % SL % SL % SL % SL % SL %
Nhóm 1a
2119 37 1,75 28 1,32 4 0,19 6 0,28 0 0 0 0 6 0,28 81 3,82
Nhóm 1b
776 14 1,80 6 0,77 0 0 1 0,13 1 0,13 0 0 0 0 22 2,84
Nhóm 2a
1059 16 1,51 20 1,89 2 0,19 0 0 1 0,09 0 0 0 0 39 3,68
Nhóm 2b
1518 15 0,99 24 1,58 1 0,07 0 0 1 0,07 1 0,07 1 0,07 43 2,83
Tổng số
5472 82 1,50 78 1,42 7 0,12 7 0,12 3 0,05 1 0,02 7 0,12 185 3,38


NST dễ gẫy
Nhóm A Nhóm B Nhóm C Nhóm D Nhóm E
Tổng số
các
nhóm
Môi tr-ờng

Số TB
quan
sát
SL % SL % SL % SL % SL % SL %
TC 199
2574 11 0,43 0 0,00 26 1,01 4 0,16 1 0,04 42 1,63
RPMI 1640
2898 3 0,10 5 0,17 32 1,10 0 0,00 2 0,07 42 1,45
2 môi
tr-ờng
5472 14 0,26 5 0,09 58 1,06 4 0,07 3 0,05 84 1,54

2
So sánh: = 0,5 p = 0,58
c
2.3. Thời gian nghiên cứu: từ tháng 9/2002 3.1.1. Số l-ợng NST
đến tháng 9/2003.
Trong tổng số 55 ng-ời đ-ợc xét nghiệm
NST với 5472 TB đ-ợc phân tích, chúng tôi
III. Kết quả và bàn luận
không thấy có mối liên quan giữa rối loạn số
3.1. Kết quả phân tích NST của ng-ời
l-ợng NST và CPTTT trong nhóm đối t-ợng
CPTTT và họ hàng bậc một tại hai vùng
nghiên cứu của chúng tôi.
dân c- I và II
3.1.2. Cấu trúc NST NST ở hai loại môi tr-ờng đặc hiệu nuôi
cấy tế bào
Tỷ lệ TB có rối loạn cấu trúc của 55 ng-ời
là 3,38%. Ngoài ra, qua phân tích rối loạn cấu

Đây là lần đầu tiên chúng tôi áp dụng
trúc, chúng tôi còn phát hiện một tỷ lệ không
ph-ơng pháp nuôi cấy TB bạch cầu lympho
nhỏ số TB bị tan vụn NST xuất hiện ở một số
máu ngoại vi bằng môi tr-ờng đặc hiệu để
ng-ời CPTTT (ng-ời CPTTT có tỷ lệ TB tan
phát hiện các vị trí dễ gẫy của NST nên chúng
tôi đã dùng đồng thời cả hai môi tr-ờng là TC
vụn NST cao nhất là 4% - Thuộc nhóm 1a;
199 (nghèo axit folic) và môi tr-ờng RPMI
thấp nhất là 1% - Thuộc nhóm 2b). Liệu số
1640 bổ sung thêm thymidin và so sánh tỷ lệ
TB có NST bị tan vụn có liên quan đến
phát hiện NST dễ gẫy ở hai loại môi tr-ờng
CPTTT không, chúng tôi ch-a thấy tài liệu đề
này.
cập đến, nh-ng đây cũng là một trong những
rối loạn cấu trúc NST đáng l-u ý khi phân tích
Tỷ lệ phát hiện vị trí dễ gẫy của NST đối
NST của những ng-ời CPTTT, đặc biệt
với TB đ-ợc nuôi cấy bằng môi tr-ờng TC 199
CPTTT có tính gia đình.
là 1,63% và của môi tr-ờng RPMI 1640 là
1,45% (Xem bảng 3.2).
3.1.3. Kết quả phát hiện vị trí dễ gẫy của
Bảng 3.2. So sánh tỷ lệ phát hiện vị trí dễ gẫy của NST ở 2 loại môi tr-ờng nuôi cấy
TC 199 và RPMI 1640
TCNCYH 30 (4) - 2004
4
TCNCYH 30 (4) - 2004

Chúng tôi tiến hành đánh giá trung bình
Tỷ lệ các tr-ờng hợp có fragile X d-ơng
100 TB đối với mỗi ng-ời để tăng độ chính
tính trong số ng-ời CPTTT
xác:
Qua kết quả phân tích NST ở 32 ng-ời
- Tỷ lệ trung bình của fragile X trong tổng
CPTTT (nhóm 1a và 2a), có 15/32 ng-ời tức
số TB quan sát là: 1,78%.
là gần 50% số ng-ời CPTTT đã phát hiện có
fragile X. Nh- vậy khoảng một nửa số ng-ời
- Tỷ lệ fragile X trong tổng số TB quan sát
CPTTT có tính gia đình và CPTTT có hội
cao nhất là: 3,92%.
chứng Fragile X đã xác định đ-ợc nguyên
- Tỷ lệ fragile X trong tổng số TB quan sát
nhân gây bệnh.
thấp nhất là: 0,50%.
Chúng tôi không chỉ phát hiện dấu hiệu
Theo Jacky P., tỷ lệ fragile X trong TB ở
fragile X ở nhóm ng-ời CPTTT mà chúng tôi
ng-ời nam và nữ CPTTT mắc hội chứng
còn phát hiện fragile X ở nhóm ng-ời không
Fragile X chỉ dao động từ 2% đến 50% và dấu
biểu hiện CPTTT nh-ng có quan hệ huyết
hiệu fragile X này hiếm tìm thấy ở những
thống với ng-ời CPTTT, đó là nhóm họ hàng
ng-ời không biểu hiện bệnh [5].
bậc một - gồm bố mẹ, anh chị em ruột (thuộc
Tỷ lệ fragile X trong tổng số TB phân tích

nhóm 1b và 2b). Rõ ràng là hội chứng Fragile
của ng-ời nữ th-ờng thấp hơn của ng-ời nam
X gây CPTTT có tính gia đình. Hội chứng
do tính chất bất hoạt của NST X của ng-ời nữ.
Fragile X di truyền theo cơ chế alen lặn liên
Bình th-ờng ng-ời nữ có hai NST X, nh-ng
kết NST X, nếu ng-ời con trai bị bệnh tức đã
một trong hai NST X bị bất hoạt ngay từ thời
nhận gen bệnh từ mẹ do con trai nhận một
kỳ phôi, NST X bất hoạt ngẫu nhiên hoặc có
NST X từ mẹ và một NST Y từ bố, do đó, mẹ
nguồn gốc từ bố hoặc có nguồn gốc từ mẹ, do
có thể biểu hiện vị trí dễ gẫy trên NST X; nếu
đó tuỳ theo tỷ lệ NST X có mang gen đột biến
ng-ời con gái bị bệnh, con gái có thể nhận
bị bất hoạt nhiều hay ít mà triệu chứng của
gen bệnh từ bố hoặc nhận gen bệnh từ mẹ
ng-ời nữ mang gen đột biến sẽ biểu hiện
hoặc nhận gen bệnh từ hai phía bố và mẹ.
CPTTT nhẹ hay nặng.
Tỷ lệ fragile X trong tổng số TB quan sát
So sánh tỷ lệ phát hiện vị trí dễ gẫy giữa hai phát hiện dấu hiệu fragile X ở 21 ng-ời thuộc
môi tr-ờng chúng tôi không thấy sự khác biệt 15 HGĐ (bảng 3.4), trong đó 12 ng-ời nằm
(p>0,05). Nh- vậy, khả năng nuôi cấy để phát trong số 8 HGĐ có ng-ời CPTTT có tính gia
hiện vị trí dễ gẫy trên NST của cả hai loại môi đình, 9 ng-ời nằm trong số 7 HGĐ có ng-ời
tr-ờng là t-ơng đ-ơng nhau. CPTTT có triệu chứng của hội chứng Fragile
X. Nh- vậy, trong 8 HGĐ có ng-ời CPTTT có
3.2. Sự phát hiện NST X dễ gẫy (fragile X)
tính gia đình và 7 HGĐ có ng-ời CPTTT có
Theo Jacky P. và Howard-Peebles, dấu

triệu chứng của hội chứng Fragile X, chúng
hiệu NST X dễ gẫy (fragile X) là một "marker"
tôi đã phát hiện ra dấu hiệu (marker) để chẩn
tin cậy trong chẩn đoán hội chứng Fragile X
đoán hội chứng Fragile X.
[3], [5]. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã
Số ng-ời xét nghiệm Số ng-ời có biểu hiện fragile X
Đối t-ợng
Nam Nữ Tổng số Nam Nữ Tổng số Tỷ lệ (%)
Nhóm 1a 15 6 21 8 2 10 47,62
Nhóm 1b 4 4 8 0 2 2 25,00
Nhóm 2a 6 5 11 2 3 5 45,45
Nhóm 2b 9 6 15 3 1 4 26,67
Tổng số 34 21 55 13 8 21 38,18



Bảng 3.3. Tỷ lệ phát hiện fragile X trong tổng số 55 ng-ời đ-ợc xét nghiệm NST
5
Howard - Peebles đ-a ra khái niệm khảm sung thymidin).
TB ở cá thể bị hội chứng Fragile X. Khảm biểu
2.Tỷ lệ phát hiện NST X dễ gẫy (fragile X):
hiện d-ới hai hình thức: hoặc cơ thể chỉ có
- 47,62% ng-ời CPTTT có tính gia đình
một tỷ lệ nhất định TB có gen đột biến bị
có biểu hiện fragile X và 25,00% họ hàng bậc
methyl hoá, số TB còn lại bình th-ờng; hoặc
một của họ có biểu hiện fragile X.
trong cơ thể tồn tại 3 dòng TB: một số TB có
- 45,45% ng-ời CPTTT có triệu chứng

chứa gen đột biến, một số TB có chứa gen
của hội chứng Fragile X và 26,67% họ hàng
tiền đột biến và số còn lại bình th-ờng. Điều
bậc một của họ có biểu hiện fragile X.
này giúp cho lý giải một phần tại sao tỷ lệ
- Tỷ lệ trung bình của fragile X trong tổng
fragile X trong tổng số TB đánh giá lại thấp
số TB quan sát là: 1,78%.
(1á < 50%).
Kiến nghị
Vấn đề chẩn đoán tr-ớc sinh
1.Đề xuất áp dụng ph-ơng pháp xét
Chẩn đoán DTTB không dừng lại ở việc
nghiệm NST bằng môi tr-ờng nuôi cấy đặc
xét nghiệm NST đối với những ng-ời bị mắc
hiệu phát hiện fragile X ở những ng-ời
hội chứng Fragile X mà cần đ-ợc tiến hành
CPTTT, CPTTT có tính gia đình, đặc biệt
chẩn đoán tr-ớc sinh đối với những bào thai
những bệnh nhân có triệu chứng của hội
có nguy cơ bằng cách nuôi cấy TB tua - rau
chứng Fragile X.
thai (thai tuần thứ 10 á 12), TB ối (thai tuần thứ
2. Phối hợp xét nghiệm DTTB xác định
14 á 16) hoặc nuôi cấy máu thai nhi (thai tuần
fragile X với ph-ơng pháp di truyền phân tử
thứ 18 trở đi) để phát hiện fragile X. Khi đó có
xác định gen FMR1 trên NST X (Xq27.3) bị
thể chẩn đoán xác định hội chứng Fragile X
đột biến hoặc tiền đột biến.

ngay từ khi đứa trẻ ch-a ra đời, ng-ời mẹ sẽ
có quyền quyết định mình có nên tiếp tục
3. Các tr-ờng hợp ng-ời có hội chứng
mang thai và sinh ra đứa trẻ trong bụng mình
Fragile X cần đ-ợc chẩn đoán sớm, các
không.
tr-ờng hợp có nguy cơ mang thai có hội
chứng Fragile X cần đ-ợc chẩn đoán tr-ớc
Triển vọng ở Việt Nam
sinh.
Đây là lần đầu tiên áp dụng kỹ thuật nuôi
Tài liệu tham khảo
cấy TB bạch cầu lympho máu ngoại vi để
phát hiện fragile X, với những dấu hiệu lâm
1. Lã Thị B-ởi, Trần Viết Nghị, Nguyễn
sàng định h-ớng cùng với xét nghiệm DTTB
Viết Thiêm (2001), Nghiên cứu dịch tễ lâm
b-ớc đầu đã phát hiện một tỷ lệ nhất định
sàng 10 bệnh tâm thần tại Vạn Thắng thành
fragile X ở những ng-ời CPTTT có tính gia
phố Nha Trang, Ch-ơng trình quốc gia mục
đình và cả những ng-ời ch-a biểu hiện tính
tiêu chăm sóc sức khoẻ tâm thần cộng đồng,
chất gia đình mà chúng tôi nghĩ tới đó là
Ngành tâm thần học Việt Nam.
những ng-ời mắc hội chứng Fragile X. Chúng
2. Fast D., (2002), What is FMRP and
tôi tin t-ởng ph-ơng pháp DTTB của chúng
What Does It Do, Human Molecular
tôi sẽ trở thành công cụ hữu ích cho việc phát

Genetics, The National Fragile X Foundation,
hiện nguyên nhân gây CPTTT và công tác t-
11 (9), pp. 268-270.
vấn di truyền đối với các tr-ờng hợp đ-ợc
3. Howard-Peebles P. N. (1999), Fragile
phát hiện nhằm hạn chế sự ra đời của những
X: From Cytogenetics to Molecular
đứa trẻ CPTTT do hội chứng Fragile X.
Genetics, The Principles of Clinical
Kết luận
Cytogenetics, pp. 425-443.
1. Có thể sử dụng một trong hai loại môi
4. ISCN (1995), An International System
tr-ờng nuôi cấy TB để phát hiện fragile X:
for Human Cytogenetic Nomenclature
hoặc môi tr-ờng nghèo axit folic (TC 199),
(Memphis, Tennesse, USA).
hoặc môi tr-ờng d- thymidin (RPMI 1640 bổ
5. Jacky P. B. (1997), Fragile X and
TCNCYH 30 (4) - 2004
6
Other Heritable Fragile Sites on Human Screening for fragile X syndrome in women
Chromosomes, The AGT Cytogenetics of reproductive age. Prenat. Diagn., (20),
Laboratory Manual, (3), pp. 527-556. pp. 611-614.
6. Mc Kusick V. A. (1992), Catalogs of 9. Sutherland G. R., Richards R. I.
autosomal dominant, autosomal recessive, (1995), Fragile X and other dynamic
and X - linked phenotype, Mendelian mutation diseases, Asia-Pacific Conference
inheritance in man, 2, pp. 1902-1911. on Medical genetics, 26 (1), pp. 77-85.
7. Papp Z., Fragile X Mental Retardation 10. Kaplan J., Delpech M. (1993),
Syndrome, Obstetric Genetics, Akademiai "Génétique moléculaire de quelques

kiado Budapest, pp. 521-525. maladies constitutionnelles", Biologie
Moléculaire et médecine, Médecine -
8. Pesso R., Berkenstadt M., Cuckle H.,
Sciences, (2), pp. 404-408.
Gak E., Peleg L., Frydman M. (2000),
Ghi chú: Nam, Nữ CPTTT
Nam, Nữ CPTTT bị chết
Phả hệ: Gia đình ông Nguyễn Văn B. (II.9), bà Trần Thị Nh. (II.18), địa chỉ thôn
Ph. K., xã 6, vùng dân c- I có 2 con đều bị CPTTT, đó là con gái III.4 và con trai
III.7.
Phả hệ này có hai thế hệ đều có ng-ời CPTTT và trong
một thế hệ có gần 50% số ng-ời bị CPTTT.




Hình 4.
Hình ảnh fragile X
(con trai CPTTT - III.7)
Hình 3.
Bệnh nhân
CPTTT (III.7)
Summary
chromosome abnormalities of familial mental retardation
in some VietNamese population areas
Luong Thi Lan Anh, Phan Thi Hoan, Trinh Van Bao
Department of Medical Biology and Genetics - Hanoi Medical University
This is the first time in Vietnam we conducted chromosomes analysis using modified culture
techniques to induce fragile X in familial mental retardation patients, we used two specific culture
mediums those are low level of acid folic medium (TC 199) and excess thymidine medium (RPMI 1640

added thymidine in) to culture peripheral blood lymphocyte of 55 persons. Result: Chromosome analysis
was performed in 29 cases: 21 of familial mental retardation and 8 of their relatives with total of 2,895
observed cells. The rate of fragile X in familial mental retardation patients and their first - degree relatives
is 47.62%, and 25.00% respectively. Chromosome analysis was performed in 26 cases: 11 of mental
retardation with fragile X syndrome and 15 of their relatives with total of 2,577 observed cells. The rate of
fragile X in mental retardation patients and their first - degree relatives is 45.45%, and 26.67%,
respectively. The rate of fragile X in total of observed cells is 1.78%.
minh hoạ Một phả hệ CPTTT có tính gia đình do fragile x
123456789
12 456789
3
11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
3 41 2
I
II
III
TCNCYH 30 (4) - 2004
7