Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, vi khuẩn gây bệnh và biến đổi cytokine huyết thanh ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng nhập viện tại Hải Phòng.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

LÊ THỊ DIỆU HIỀN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG,
VI KHUẨN GÂY BỆNH VÀ BIẾN ĐỔI
CYTOKINE HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN
VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG NHẬP VIỆN TẠI HẢI PHÒNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2021
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG


HỌC VIỆN QUÂN Y

LÊ THỊ DIỆU HIỀN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG,
VI KHUẨN GÂY BỆNH VÀ BIẾN ĐỔI
CYTOKINE HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN
VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG NHẬP VIỆN TẠI HẢI PHỊNG
Chun ngành : Nội khoa
Mã sớ : 9720107

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC :
1. PGS.TS. Tạ Bá Thắng
2. PGS.TS. Mai Xuân Khẩn

HÀ NỘI - 2021


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi với sự hướng
dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn.
Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần
trong các bài báo khoa học. Luận án chưa từng được cơng bớ trong bất kỳ một
cơng trình khoa học nào khác.
Nếu có điều gì sai tơi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.
Tác giả luận án

Lê Thị Diệu Hiền


LỜI CÁM ƠN
Em xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đớc Học viện Qn Y,
Phịng SĐH, các phịng ban, bộ môn và trung tâm khác của Học viện, các thầy
cô đã tạo điện kiện giúp đỡ em trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Em xin trân trọng cảm ơn hai Thầy hướng dẫn, PGS.TS Tạ Bá Thắng và
PGS.TS Mai Xuân Khẩn, hai thầy đã tận tình hướng dẫn em trong śt q
trình học tập nghiên cứu. Em cũng xin cảm ơn tập thể lãnh đạo và nhân viên
Bộ môn - Trung tâm Nội hô hấp, bệnh viện Quân y 103, Học viện Quân y

AM3 đã tạo điều kiện tớt nhất cho em trong q trình học tập và nghiên cứu.
Em xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban giám hiệu Trường Đại học Y
Dược Hải Phòng và Bệnh viện Đại học Y Hải Phòng; lãnh đạo bộ môn, thầy
cô và các đồng nghiệp Bộ môn Nội; đồng nghiệp tại Khoa Hồi sức cấp cứu đã
luôn chia sẻ động viên, hỗ trợ em rất nhiều về thời gian, tinh thần và những
giúp đỡ quý báu trong quá trình học tập.
Em xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy- Ban lãnh đạo của Bệnh viện Hữu
Nghị Việt Tiệp Hải Phòng và Khoa Nội 2 đã hết sức ủng hộ để em thực hiện
luận án nghiên cứu. Trân trọng cảm ơn các bệnh nhân nghiên cứu, đã cho
phép sử dụng thông tin về sức khỏe để em được nghiên cứu phục vụ việc học
tập.
Lời cảm ơn sâu sắc nhất xin để dành tặng cho Cha mẹ và gia đình, họ
hàng, bạn bè và những tình cảm rất chân thành đã ln động viên là hậu
phương vững chắc, là nguồn động viên tuyệt vời cho em hoàn thành nghiên
cứu.
Nghiên cứu sinh


Lê Thị Diệu Hiền


MỤC LỤC
TRANG PHỤ BÌA
LỜI CAM ĐOAN
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC HÌNH ẢNH

ĐẶT VẤN ĐỀ
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG
1.1.1. Định nghĩa viêm phổi cộng đồng
1.1.2. Dịch tễ học viêm phổi cộng đồng
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh viêm phổi cộng đồng
1.1.4. Triệu chứng lâm sàng viêm phổi cộng đồng
1.1.5. Triệu chứng cận lâm sàng viêm phổi cộng đồng
1.1.6. Chẩn đoán viêm phổi cộng đồng
1.2. CĂN NGUYÊN VI KHUẨN VÀ TÌNH HÌNH ĐỀ KHÁNG KHÁNG
SINH CỦA VI KHUẨN GÂY BỆNH VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG

1.2.1.
1.2.2.
1.2.3.
1.3.

Các căn nguyên vi khuẩn gây bệnh viêm phổi cộng đồng
Các phương pháp phát hiện vi khuẩn
Tình hình đề kháng kháng sinh
VAI TRÒ CỦA MỘT SỐ CYTOKINE HUYẾT THANH TRONG BỆNH
VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG
1.3.1. Khái niệm, vai trò và nguồn gốc của cytokine
1.3.2. Nguồn gốc của Tumour necrosis factor- Alpha, Interleukine-6
và Interleukine-10
1.3.3. Phương pháp xét nghiệm cytokine
1.3.4. Vai trò của cytokine trong viêm phổi cộng đồng
1.4. CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI
1.4.1. Nghiên cứu về triệu chứng lâm sàng, đặc điểm vi khuẩn và
tiên lượng bệnh viêm phổi cộng đồng

1.4.2. Nghiên cứu biến đổi nồng độ cytokine huyết thanh
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1
3
3
3
3
5
7
8
10
12

12
21
23
30
30
31
35
36
40
40
42
46


2.1.
2.1.1.

2.1.2.
2.2.
2.2.1.

ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu
Tiêu chuẩn loại trừ
NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tính đề
kháng kháng sinh ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng do vi
khuẩn
2.2.2. Đánh giá sự biến đổi nồng độ TNF-α, IL- 6, IL-10 huyết thanh
và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm
sàng
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
2.3.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
2.3.3. Cỡ mẫu
2.3.4. Các phương pháp nghiên cứu
2.3.5. Phương pháp đánh giá kết quả
2.4. PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU
2.4.1. Phân tích số liệu
2.4.2. Phương pháp khống chế sai số
2.5. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU
SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ TÍNH ĐỀ KHÁNG
KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN Ở BỆNH NHÂN VIÊM PHỔI CỘNG
ĐỒNG
3.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu

3.1.2. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu
3.1.3. Kết quả điều trị của bệnh nhân nghiên cứu
3.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu
3.1.5. Đặc điểm vi khuẩn của bệnh nhân nghiên cứu
3.2. BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ CYTOKINE HUYẾT THANH VÀ MỐI LIÊN
QUAN VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở
BỆNH NHÂN VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG
3.2.1. Biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh
3.2.2. Liên quan giữa nồng độ các cytokine với triệu chứng lâm
sàng
3.2.3. Liên quan nồng độ các cytokine với một số xét nghiệm cận
lâm sàng
3.2.4. Phân tích đa biến tình trạng tăng cytokine và các yếu tố tiền

46
46
47
47
47
47
47
47
48
48
48
57
65
65
66
67

68
69
69
69
71
78
80
84
92
92
96
101
106


sử, triệu chứng lâm sàng và tổn thương trên Xquang
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ TÍNH ĐỀ KHÁNG
KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN Ở BỆNH NHÂN VIÊM PHỔI CỘNG
ĐỒNG
4.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu
4.1.3. Kết quả điều trị của bệnh nhân nghiên cứu
4.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu
4.1.5. Đặc điểm vi khuẩn của bệnh nhân nghiên cứu
4.2. BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ CYTOKINE HUYẾT THANH VÀ MỐI LIÊN
QUAN VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG Ở
BỆNH NHÂN VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG
4.2.1. Biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh
4.2.2. Liên quan giữa nồng độ các cytokine với triệu chứng lâm

sàng
4.2.3. Liên quan nồng độ các cytokine với một số xét nghiệm cận
lâm sàng
4.2.4. Liên quan giữa tình trạng tăng cytokine và các yếu tố tiền sử,
triệu chứng lâm sàng và tổn thương trên Xquang
4.2.5. Những hạn chế của đề tài
KẾT LUẬN
KIẾN NGHỊ
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1 (BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU)
PHỤ LỤC 2 (DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU)
PHỤ LỤC 3 (DANH SÁCH NHÓM CHỨNG)

111
111
111
114
116
118
120
126
126
128
132
139
139
140
142

143
144
161


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN
TT Phần viết tắt
1 ATS
2
3

Phần viết đầy đủ
American Thoracic Society

AUC

(Hiệp hội lồng ngực Mỹ)
Area Under the Curve

ARDS

(Diện tích dưới đường cong)
Acute Respiratory Distress Syndrom
(Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển)

4

A.baumannii

5

ABR

6

BN

7
8

BC
COPD

9

CRP

11
12

CS
DNA

13

ESBL

14

FQ

15
16

GARP-VN
H.influenza

Acinotebacter baumannii
Antibiotic resistance (Đề kháng kháng sinh)
Bệnh nhân
Bạch cầu
Chronic Obstructive Pulmonary Disease
(Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính)
C-Reactive Protein (Protein phản ứng C)
Confusion Ure Respiratory rate Blood pressure
Age 65 (thang điểm đánh giá mức độ nặng)
Cộng sự
Deoxyribonucleic acid
Extended-Spectrum Beta-Lactamase
(Beta- Lactamase phổ rộng)
Fluoroquinolone
Global Atmospheric Research Program Việt Nam
Haemophilus influenza
Intensive Care Unit (Đơn vị hồi sức tích cực)
Kháng sinh đồ
Klebsiella pneumoniae
Minimum Inhibitory Concentration
(Nồng độ ức chế tối thiểu)
Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus
(Tụ cầu kháng Methicilin)

TT Phần viết tắt
22 M.pneumoniae
23
24

Phần viết đầy đủ
Mycoplasma pneumoniae

PSI

Pneumonia Severity Index

PCR

(Chỉ số viêm phổi nặng)
Polymerase Chain Reaction
(Phản ứng khuếch đại gen)

25

P.aeruginosa

26

PES

Pseudomonas aeruginosa
P.aeruginosa, Enterobacteriaceae extendedspectrum beta-lactamase-positive và methicillin

27
28
29
30

RNA
TNF
The NEJM
S.pneumoniae

31

SOAR

32
33

S.aureus
VPCĐ

resistant S.aureus
Ribonucleic acid
Tumour Necrosis Factor (Yếu tố hoại tử u)
The New England Journal of Medicine
Streptococcus pneumoniae
Survey of antibiotic resistance
Staphylococcus aureus
Viêm phổi cộng đồng

DANH MỤC BẢNG
Bảng
1.1.
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
2.5.
3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
3.5.
3.6.
3.7.
3.8.
3.9.
3.10.
3.11.
3.12.
3.13.
3.14.
3.15.
3.16.
3.17.
3.18.
3.19.

Tên bảng

Thang điểm CURB-65
Thang đo kết quả test ELISA của IL-6, IL-10 và TNF-α
(bước sóng 450 nm)
Thang điểm CURB-65 chẩn đoán mức độ nặng
Hướng dẫn nhận định và báo cáo kết quả số lượng tác
nhân gây bệnh
Các kháng sinh, chữ viết tắt và nồng độ khoanh giấy
kháng sinh
Phân loại kết quả điều trị khi ra viện theo ATS (2001)
Đặc điểm tuổi giới của bệnh nhân nghiên cứu
Đặc điểm địa dư và nghề nghiệp của bệnh nhân
nghiên cứu
Đặc điểm tiền sử điều trị kháng sinh và bệnh kết hợp
Triệu chứng cơ năng của bệnh nhân nghiên cứu
Triệu chứng toàn thân của bệnh nhân nghiên cứu
ngày vào viện
Triệu chứng thực thể hô hấp của bệnh nhân nghiên
cứu ngày vào viện
Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu
theo nhóm tuổi
Các biện pháp điều trị của bệnh nhân nghiên
Đặc điểm sinh hóa máu và các dấu ấn viêm
Đặc điểm cơng thức máu của bệnh nhân nghiên cứu
Đặc điểm hình ảnh Xquang phổi
Một số đặc điểm cận lâm sàng theo nhóm tuổi
Kết quả phân lập vi khuẩn từ bệnh phẩm đờm
Kết quả phân lập vi khuẩn theo điểm CURB-65
Tính đề kháng kháng sinh của vi khuẩn gây bệnh
Thay đổi nồng độ các cytokine theo thời gian điều trị
so với nhóm chứng

Biến đổi giá trị trung bình cytokine huyết thanh theo
thời gian điều trị
Biến đổi nồng độ cytokine huyết thanh ngày thứ 7 so
với ngày thứ 1
Mối tương quan nồng độ giữa các cặp cytokine huyết
thanh nghiên cứu

Trang
11
52
58
61
64
65
69
70
70
72
73
74
77
78
80
81
82
83
84
86
86
92

93
94
95


Bảng
3.20.
3.21.
3.22.
3.23.
3.24.
3.25.
3.26.
3.27.
3.28.
3.29.
3.30.
3.31.
3.32.
3.33.

3.34.

Tên bảng
Liên quan giữa thay đổi nồng độ các cytokine huyết
thanh ngày 1 với sốt
Liên quan giữa nồng độ các cytokine huyết thanh
ngày 1 với nhóm tuổi
Liên quan giữa nồng độ các cytokine huyết thanh
ngày 1 với mức độ bệnh

Liên quan giữa nồng độ các cytokine huyết thanh
ngày 1 với các biến chứng
Liên quan giữa nồng độ các cytokine huyết thanh
ngày 1 với kết quả điều trị
Liên quan giữa nồng độ trung bình các cytokine huyết
thanh ngày 1 với số lượng bạch cầu máu
Liên quan giữa nồng độ các cytokine ngày 1 với diện
tổn thương trên Xquang phổi
Liên quan giữa nồng độ cytokine huyết thanh ngày 1
với nhóm vi khuẩn
Liên quan giữa thay đổi nồng độ các cytokine huyết
thanh ngày 1 với các loại vi khuẩn phổ biến
Tương quan giữa nồng độ cytokine ngày 1 với nồng
độ CRP và PCT huyết thanh
Phân tích hồi quy logistic giữa giới, khạc đờm, đặc
điểm Xquang, xét nghiệm máu với tăng nồng độ TNFα huyết thanh
Phân tích hồi quy logistic giữa giới, khạc đờm, đặc
điểm Xquang, xét nghiệm máu với tăng nồng độ IL-6
huyết thanh
Phân tích hồi quy logistic giữa giới, khạc đờm, đặc
điểm Xquang, xét nghiệm máu với tăng IL-10 huyết
thanh
Phân tích hồi quy logistic giữa nồng độ cytokine huyết
thanh, số lượng bạch cầu, diện tổn thương trên
Xquang phổi, tràn dịch màng phổi với loại vi khuẩn
Gram âm
Phân tích hồi quy logistic giữa nồng độ cytokine huyết
thanh, số lượng bạch cầu, diện tổn thương trên
Xquang phổi, tràn dịch màng phổi, các vi khuẩn với
tiên lượng bệnh nặng (CURB-65≥2 điểm)

Trang
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109

110



DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ
3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
3.5.
3.6.
3.7.

3.8.
3.9.
3.10.

Tên biểu đồ
Lý do vào viện của bệnh nhân nghiên cứu
Các biến chứng của bệnh nhân nghiên cứu
Phân bố điểm CURB-65 ở bệnh nhân nghiên cứu
Kết quả sau 1 tuần điều trị của bệnh nhân nghiên cứu
Kết quả phân lập vi khuẩn phân chia theo nhóm tuổi
Kết quả kháng sinh đồ của K.pneumoniae
Kết quả kháng sinh đồ của A.baumannii
Kết quả kháng sinh đồ của E.coli
Kết quả kháng sinh đồ của P.aeruginosa
Kết quả kháng sinh đồ của S.pneumoniae

Trang
71
75
76
79
85
87
88
89
90
91


DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình
1.1.
1.2.
1.3.
1.4.
1.5.
1.6.
1.7.
1.8.
1.9.
1.10.
1.11.
1.12.
2.1.

Tên hình
Hình ảnh viêm thùy dưới phổi trái
Hình ảnh viêm thùy dưới phổi phải
Ảnh vi khuẩn Streptococcus pneumoniae
Ảnh vi khuẩn Haemophilus Influenzae
Ảnh vi khuẩn Klebsiella pneumoniae
Ảnh vi khuẩn Staphylococcus aureus
Ảnh vi khuẩn Acinetobacter baumannii
Ảnh vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa
Cấu trúc của TNF-α
Cấu trúc của Interleukine- 6
Cấu trúc phân tử Interleukine- 10
Nguyên lý phản ứng phát hiện cytokine
Kỹ thuật cấy phân vùng trên đĩa môi trường

Trang
10
10
13
15
16
17
18
19
32
33
35
36
55


16

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm phổi cộng đồng (VPCĐ) là một trong những bệnh nhiễm trùng
đường hơ hấp dưới có tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong cao trên toàn thế giới, đặc
biệt ở những người cao tuổi và mắc kèm theo các bệnh mạn tính. Trên thế
giới, mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đốn và điều trị nhưng VPCĐ vẫn
là một trong những nguyên nhân gây tử vong ngày càng tăng trong các bệnh
nhiễm trùng từ năm 1990- 2012 [1]. Ở Mỹ, tỷ lệ bệnh nhân (BN) VPCĐ nhập
viện tăng từ 1525 ca/100.000 người dân năm 1998 lên 1667 ca/100.000 người
dân năm 2005, trong đó 10 - 20% số BN phải điều trị tại các đơn vị hồi sức
tích cực và tỷ lệ tử vong trong vịng 30 ngày là khoảng 23% [2]. Ở Tây Ban
Nha, tỷ lệ VPCĐ là 1,6 - 2,6 ca/1000 người dân/năm, tỷ lệ tượng tự ở Phần
Lan là 4,7 ca và ở Anh là 9 ca. Năm 2013, tỷ lệ VPCĐ phải nhập viện trong 1

năm theo một nghiên cứu tại Việt Nam là 0,81 ca/1.000 dân [3].
Hiện nay căn nguyên VPCĐ vẫn phổ biến do vi khuẩn, trong đó hàng đầu do
các vi khuẩn điển hình (Streptococcus pneumoniae và Heamophilus influenzae
…). Tuy nhiên có sự thay đổi về sự phân bớ các vi khuẩn cũng như tính nhạy cảm
kháng sinh theo địa dư, mức độ viêm phổi cũng như cơ địa bệnh nhân. Các nghiên
cứu cho thấy ở những bệnh nhân VPCĐ nhẹ căn nguyên chủ yếu vẫn do
Streptococcus pneumoniae và vi khuẩn khơng điển hình, tỷ lệ gặp
Staphylococcus aureus và vi khuẩn gram âm rất thấp, ngược lại ở bệnh nhân
VPCĐ nhập viện căn nguyên do Staphylococcus aureus và vi khuẩn gram âm gặp
chủ yếu [4]. Tính nhạy cảm kháng sinh của các vi khuẩn gây VPCĐ cũng thay đổi
theo địa dư, thời gian và mức độ nặng của bệnh viêm phổi: nghiên cứu tại châu
Âu và châu Á cho thấy tỷ lệ Streptococcus pneumoniae đề kháng với penicillin và
macrolide gia tăng theo thời gian. Tại Việt Nam, kết quả nghiên cứu của mạng
lưới giám sát các căn nguyên kháng thuốc Châu Á (nghiên cứu ANSORP:
Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens) cũng cho thấy tương
tự: Tỷ lệ kháng penicillin cao: 61% năm 1996 và 50% năm 1998, 92% kháng


17
penicillin năm 2001; đề kháng đối với macrolide (96-97%) [5]. Do vậy đánh giá
tình trạng phân bớ vi khuẩn và tính nhạy cảm kháng sinh của vi khuẩn trong
VPCĐ vẫn ln là vấn đề thời sự trên lâm sàng.
Hải Phịng là thành phố trực thuộc trung ương, là tỉnh trung tâm của vùng
duyên hải Bắc Bộ. Bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp-Hải Phòng là bệnh viện đa khoa
trung ương thuộc tỉnh là tuyến cuối điều trị cho các tỉnh duyên hải Bắc Bộ. Do vậy
những bệnh nhân VPCĐ nhập viện điều trị thường đã qua điều trị ở các tuyến
bệnh viện và rất đa dạng đới tượng BN. Đã có một số nghiên cứu về đặc điểm lâm
sàng, cận lâm sàng và căn nguyên VPCĐ tại một số bệnh viện tại Hải Phịng, tuy
nhiên chưa có nghiên cứu đi sâu về VPCĐ [6].
Đáp ứng viêm trong VPCĐ khác nhau ở mỗi cá thể, tùy thuộc vào

nguyên nhân gây bệnh và mức độ nặng của bệnh. Các cytokine có vai trị
trung tâm trong đáp ứng viêm ở bệnh nhân VPCĐ. Các cytokine Tumor
necrosis factor-alpha (TNF-α), Interleukine-6 (IL-6), Interleukine-10 (IL-10)
có vai trị chủ yếu trong cơ chế viêm ở VPCĐ: TNF-α tham gia chủ yếu trong
các chuỗi đáp ứng miễn dịch của cơ thể với mầm bệnh; IL-6 là một cytokine
tiền viêm và IL-10 là một cytokine kháng viêm quan trọng nhất trong cơ viêm
ở bệnh nhân VPCĐ. Sự thay đổi của các cytokine này có liên quan đến mức
độ viêm phổi cũng như kết cục điều trị [7]. Tuy nhiên kết quả về biến đổi của
các cytokine huyết thanh còn khác nhau trong các nghiên cứu, và chưa có kết
quả riêng về thay đổi các cytokine huyết thanh ở nhóm bệnh nhân VPCĐ do
vi khuẩn. Từ những lí do trên chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc
điểm lâm sàng, cận lâm sàng, vi khuẩn gây bệnh và biến đổi cytokine
huyết thanh ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng nhập viện tại Hải Phịng”
với các mục tiêu sau:
1. Mơ tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tính đề kháng kháng
sinh của vi khuẩn ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng nhập viện tại Hải
Phòng.


18
2. Đánh giá biến đổi nồng độ TNF-α, IL- 6, IL-10 huyết thanh và mối
liên quan với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm
phổi cộng đồng nhập viện tại Hải Phòng.


19

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG

1.1.1. Định nghĩa viêm phổi cộng đồng
Viêm phổi là tình trạng nhiễm trùng cấp tính của nhu mơ phổi, vị trí tổn
thương bao gồm phế nang, ống và túi phế nang, tiểu phế quản tận hoặc tổ chức
kẽ của phổi. BN có hội chứng đơng đặc phổi và bóng mờ đơng đặc phế nang
hoặc tổn thương mô kẽ trên phim Xquang phổi. Bệnh thường do vi khuẩn, virus,
nấm và một số tác nhân khác, nhưng không do trực khuẩn lao [8].
Hội Hô hấp Châu Âu (2011) định nghĩa VPCĐ như sau: là tình trạng
nhiễm khuẩn đường hơ hấp dưới cấp tính trên một người khơng ở trong bệnh
viện trước đó 14 ngày với triệu chứng ho và kèm một trong các biểu hiện sau:
hình mờ thâm nhiễm mới trên Xquang phổi, sớt trên 4 ngày, khó thở hoặc thở
nhanh và khơng có các nguyên nhân nào khác có trước có thể giải thích các
triệu chứng trên [9].
1.1.2. Dịch tễ viêm phổi cộng đồng
Trên thế giới: VPCĐ là một căn bệnh phổ biến ảnh hưởng đến khoảng
450 triệu người/năm và xảy ra ở tất cả các quốc gia, vùng lãnh thổ. Đây là
một trong những nguyên nhân chính gây tử vong khoảng 4 triệu ca/năm
(chiếm khoảng 7% tổng số tử vong trên thế giới). Tỷ lệ tử vong cao nhất là ở
trẻ em dưới 5 tuổi và người lớn >75 tuổi [10]. Tỷ lệ VPCĐ khác nhau tùy theo
khu vực, theo mùa và theo đặc điểm dân số. Tại Mỹ tỷ lệ mắc VPCĐ hàng
năm là 5 - 11/1.000 người dân, tỷ lệ này tăng cao hơn ở những người cao tuổi.
Vào năm 2006 đã có 1,2 triệu người phải nhập viện vì VPCĐ trong đó có
55.477 người đã tử vong. Sau đó 3 năm, theo nghiên cứu của tác giả Melonie
H. và cộng sự (CS) thì VPCĐ là nguyên nhân tử vong đứng thứ 8 tại Mỹ [11].
Trong một nghiên cứu khác trên toàn nước Đức năm 2009, tỷ lệ nhập viện do


20
VPCĐ là 2,96/1.000 người dân, tỷ lệ mắc cao hơn ở những BN trên 60 tuổi
(7,65/1.000 người dân) [12]. Chi phí ước tính hàng năm cho VPCĐ tại Đức là
hơn 12 tỷ USD/năm [13]. Theo kết quả nghiên cứu của Derek C. và CS trên

1339 BN VPCĐ thì có đến 13,5% BN được chăm sóc tại chun khoa hồi sức
tích cực (Intensive Care Unit-ICU) và chiếm 42,9% tổng chi phí điều trị nội
trú [14]. Tỷ lệ mắc VPCĐ theo hình chữ U, nghĩa là nó phổ biến ở trẻ em
dưới 5 tuổi và ở người lớn trên 65 tuổi. Tỷ lệ này ở nam giới cao hơn nữ giới.
Trong một nghiên cứu hồi cứu của tác giả Forest W.A. và CS được đăng tải
năm 2012 khi so sánh tỷ lệ tử vong do VPCĐ tại 3 khu vực (Bắc Mỹ, Châu
Mỹ La Tinh và Châu Âu) cho thấy kết quả tương ứng là: 7,3%; 13,3% và
9,1%, sự khác biệt với p< 0,001 [15]. Trong một nghiên cứu giám sát đa trung
tâm đăng tải năm 2018, tỷ lệ VPCĐ ở Châu Á mắc hàng năm ước tính là 16,9
ca/1.000 người và tỷ lệ này ở nam giới cao hơn nữ giới cho mọi lứa tuổi nhóm
(15,6 so với 9,3 /1.000 người). Cũng trong nghiên cứu này, tỷ lệ mắc VPCĐ
tại Nhật Bản là 3,4; 10,7; và 42,9/1.000 người/năm tương ứng nhóm tuổi 15 64 tuổi, nhóm 65 - 74 tuổi và nhóm ≥75 tuổi [16]. Gánh nặng về bệnh VPCĐ
ở các nước Đông Nam Á hàng năm cũng nhiều thách thức, tại Thái Lan tỷ lệ
nhập viện do VPCĐ được báo cáo là 177 đến 580/100.000 người. Tại
Indonesia trong năm 1998 đến 1999 đã công bố tỷ lệ mắc bệnh, tỷ lệ nhập
viện và tử vong ở trẻ nhỏ (2 tuổi) lần lượt là 21.000, 5.300 và 3.300/100.000
trẻ em. Một cuộc khảo sát khác ở Philippines được công bố tỷ lệ mắc tương
tự: 10.500 trẻ bị viêm phổi, 6.100 trẻ phải nhập viện và 90 trẻ tử
vong/100.000 ca/ năm [17].
Tại Việt Nam: VPCĐ là một bệnh lý nhiễm khuẩn thường gặp nhất trong
các bệnh nhiễm khuẩn trên thực hành lâm sàng, chiếm tỷ lệ khoảng 12%
trong các bệnh lý hô hấp. Năm 2014, tỷ lệ mắc VPCĐ ở nước ta là
561/100.000 người dân, đứng hàng thứ 2 sau bệnh tăng huyết áp và tỷ lệ tử
vong VPCĐ là 1,32/100.000 người dân, đứng hàng đầu trong các nguyên


21
nhân gây tử vong do nhiễm trùng đường hô hấp dưới [10]. Tại khoa Hô Hấp
bệnh viện Bạch Mai theo thớng kê từ 1996 - 2000 thì tỷ lệ bệnh VPCĐ chiếm
9,57%, đứng hàng thứ tư sau các bệnh: bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

(Chronic Obstructive Pulmonary Disease- COPD), lao, ung thư phổi [10].
Môt nghiên cứu được công bố năm 2013 tại Khánh Hòa (Miền Trung Việt
Nam), tỷ lệ tử vong của BN VPCĐ nhập viện là 9,8%/năm [3]. Nghiên cứu
gánh nặng bệnh tật toàn cầu năm 2013 cũng cho thống kê rằng VPCĐ là bệnh
lý nhiễm trùng đường hô hấp dưới đứng hàng thứ 2 gây tử vong và làm giảm
tuổi thọ [1]. Các nghiên cứu đều cho thấy VPCĐ gây gánh nặng lớn có các
q́c gia về tỷ lệ mắc bệnh, tỷ lệ tử vong và chi phí điều trị rất lớn.
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh viêm phổi cộng đồng
Ở người khỏe mạnh, các vi sinh vật sống cộng sinh tại đường hơ hấp trên
có tác dụng bảo vệ cơ thể bằng cách cạnh tranh với các mầm bệnh về dinh
dưỡng và tương tác với các thụ thể trên tế bào biểu mô phế quản. Vi khuẩn
gây bệnh có thể xâm nhập vào cơ thể con người qua đường hơ hấp (do hít phải
các loại vi khuẩn, virus gây bệnh tồn tại trong khơng khí hoặc trong các giọt bắn
của người bệnh ho, hắt hơi ra môi trường; hoặc do hít phải mầm bệnh từ ổ
nhiễm khuẩn ở vùng tai mũi họng, viêm xoang; các vi khuẩn kỵ khí thường xuất
phát từ các kẽ răng và các mảng bám răng); vi khuẩn cũng có thể theo đường
máu từ ổ nhiễm trùng ban đầu tới phổi, thường gặp phải sau nhiễm tụ cầu
vàng, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, viêm tắc tĩnh mạch do nhiễm khuẩn và
cũng có thể nhiễm khuẩn theo đường bạch huyết [8]. Hệ hô hấp sẽ chống đỡ
bằng cách xuất hiện các phản xạ thanh hầu đẩy căn nguyên ra ngoài bằng hắt
hơi hoặc ho, đồng thời sản xuất các globulin miễn dịch, bài tiết các peptide có
hoạt tính kháng khuẩn và ức chế sự gắn kết của các vi khuẩn lên bề mặt niêm
mạc đường hô hấp. Mức độ lây nhiễm phụ thuộc vào khả năng gây bệnh của
vi khuẩn và sức chống đỡ của hàng rào bảo vệ: đó là hệ thớng vi lông chuyển


22
trên niêm mạc phế quản, chất nhầy và hệ thống miễn dịch bẩm sinh [8]. Các
vi lông chuyển trên niêm mạc phế quản giúp làm sạch đường thở thường
xuyên. Chất nhầy tại niêm mạc phế quản làm ngưng kết các hạt bụi, vi khuẩn,

virus và ngăn cản sự tiếp xúc với các chất kích thích với niêm mạc đường thở.
Hệ thống miễn dịch bẩm sinh cung cấp khả năng bảo vệ vật chủ ngay lập tức,
thông qua tế bào và các phản ứng miễn dịch dịch thể. Bản chất của phản ứng
miễn dịch bẩm sinh phụ thuộc vào loại vi sinh vật, số lượng vi sinh vật, cũng
như đường vào của vi sinh vật gây bệnh. Các chất miễn dịch trung gian hịa
tan của hệ thớng miễn dịch bẩm sinh bao gồm bổ thể, protein phản ứng cấp và
các cytokine có tác dụng tăng khả năng hoạt động của thực bào và kháng thể
để loại bỏ mầm bệnh ra khỏi cơ thể. Protein phản ứng là các phân tử tăng
cường khả năng chống lại nhiễm trùng và thúc đẩy quá trình sửa chữa tổn
thương mơ: bao gồm phản ứng C protein (C Reaction Protein - CRP), các
thành phần bổ thể và protein đông máu… [18], [19]. Các thành phần tham gia
miễn dịch tế bào bao gồm: Đại thực bào phế nang, tế bào lympho T hỗ trợ, tế
bào lympho T ức chế,... Một số bạch cầu (BC) lympho B chuyển dạng thành
các tế bào ghi nhớ, mang ký ức miễn dịch để lần sau khi có sự xâm nhập của
kháng nguyên tương tự sẽ có đáp ứng miễn dịch nhanh và mạnh hơn. Các tế
bào lympho T ức chế và lympho T hỗ trợ giúp điều hòa sản xuất kháng thể
của các BC lympho B, các lympho T gây độc tế bào giúp phá hủy các tế bào
mang kháng nguyên.
Một loạt các cytokine tiền viêm, chống viêm tham gia vào việc điều
chỉnh phản ứng viêm do nhiễm trùng tại nhu mô phổi. Nồng độ của TNF-α,
IL-6 và IL-10 phản ánh các phản ứng viêm và chống viêm tương ứng. IL-6
được tiết ra bởi nhiều loại tế bào như tế bào lympho T, đại thực bào, tế bào
nội mô và tế bào biểu mô. Trong các phản ứng viêm, sự gia tăng nồng độ IL-6
đứng trước hầu hết các cytokine khác. IL-10 là một cytokine chống viêm


23
được sản xuất chủ yếu bởi BC đơn nhân và ở mức độ thấp hơn là tế bào
lympho Th-2. IL-10 ức chế sự tổng hợp các cytokine tiền viêm và ngăn chặn
sự trình bày kháng nguyên [20]. TNF-α được sản xuất bởi nhiều loại tế bào

trong đó có đại thực bào phế nang hoạt hóa. Các cytokine tiền viêm, các
cytokine chớng viêm, được tạo ra để điều hịa phản ứng viêm bằng cách ức
chế thâm nhập và kích hoạt đại thực bào và BC đa nhân trung tính đến ổ
viêm. Sự cân bằng về nồng độ các yếu tố viêm và chớng viêm cục bộ tại vị trí
nhiễm khuẩn góp phần quan trọng là để bảo vệ cơ thể trong VPCĐ [21]. Nồng
độ các cytokine này trong máu tăng cao và sự cân bằng về tỷ lệ nồng độ IL-6
và IL-10 cũng phản ánh mức độ trầm trọng của bệnh [22], [23].
1.1.4. Triệu chứng lâm sàng viêm phổi cộng đồng
1.1.4.1. Triệu chứng cơ năng và toàn thân
Triệu chứng của VPCĐ có thể khởi phát đột ngột cấp tính trong một vài
ngày với các triệu chứng như sớt cao, sớt nóng liên tục hoặc rét run hoặc gai
rét, mệt mỏi, chán ăn, nhức đầu, sụt cân, đau cơ, đau họng, buồn nơn...
Triệu chứng hay gặp là sớt: sớt có thể thành cơn hoặc liên tục cả ngày, kèm
theo rét run hoặc khơng rét run, có khi sớt nóng, nhiệt độ có thể đến tới 40 - 41oC,
nhưng cũng có trường hợp cũng chỉ sốt nhẹ. Những trường hợp sốt nhẹ
thường xảy ra ở những BN có sức đề kháng suy giảm như: suy giảm miễn
dịch ở người già, trẻ nhỏ hoặc BN có các bệnh mạn tính kèm theo (ung thư,
xơ gan, suy thận mạn…). Trường hợp VPCĐ do vi khuẩn Gram âm có các
dấu hiệu sau: da tái lạnh, vã mồ hôi và sốc nhiễm khuẩn [8], [21]. Triệu chứng
ho gặp ở 80% trường hợp VPCĐ nhưng lại ít gặp ở những BN lớn tuổi, có
bệnh lý nền kèm theo. Khạc đờm có thể có màu gỉ sắt, các trường hợp khác có
màu vàng hoặc xanh, đơi khi khạc đờm như mủ, đờm có thể có mùi hơi hoặc
thới. Triệu chứng đau ngực kiểu màng phổi cũng thường gặp ở BN VPCĐ,
thường đau ở vùng tổn thương, mức độ đau tùy từng BN, có khi đau rất dữ
dội. Những trường hợp VPCĐ nặng, ngoài các dấu hiệu trên, BN có thể có


24
khó thở. BN lớn tuổi thường ít có biểu hiện triệu chứng hô hấp hơn so với
người trẻ và các triệu chứng hô hấp thường không đầy đủ. BN không có tình

trạng sớt là một trong những yếu tớ tiên lượng tử vong cao nguyên nhân
thường gặp do đáp ứng miễn dịch suy giảm. Một sớ BN có thể có các triệu
chứng khác như lo lắng, suy kiệt, suy nhược, hoặc có biểu hiện của bệnh lý
nền nặng kèm theo [8], [24].
1.1.4.2. Triệu chứng thực thể
Triệu chứng toàn thân hay gặp là hội chứng nhiễm trùng cấp tính bao gồm:
Sớt (sớt cao đột ngột, đặc điểm là sớt nóng hoặc có thể khởi phát sớt rét run),
mơi khơ, lưỡi bẩn…, ở trên BN suy giảm miễn dịch hoặc BN cao tuổi có thể
triệu chứng khơng rầm rộ. Triệu chứng khó thở với biểu hiện thở nhanh, tần số
thở tăng trên 30 lần/phút là một trong những triệu chứng liên quan với tăng nguy
cơ tử vong. Ở người lớn tuổi, tần số thở tăng là dấu hiệu đầu tiên của VPCĐ, sau
đó mới đến các triệu chứng lâm sàng khác xuất hiện như tím mơi và đầu chi,
nặng hơn nữa có thể suy hô hấp hoặc biểu hiện của sốc nhiễm khuẩn [24], [25].
Khám phổi có hội chứng đơng đặc (rung thanh tăng, gõ đục, rì rào phế
nang giảm, ran nổ). Có thể có dấu hiệu của tràn dịch màng phổi.
Trường hợp viêm phổi nặng BN có tụt huyết áp, mạch nhanh nhỏ và có
thể đi vào sớc rất nhanh. Nếu BN có nhiễm khuẩn huyết kèm theo, khám sẽ
thấy gan lách to, thường chỉ mấp mé bờ sườn [26], [27].
1.1.5. Triệu chứng cận lâm sàng viêm phổi cộng đồng
1.1.5.1. Xét nghiệm dấu ấn viêm
Ở BN VPCĐ, các xét nghiệm công thức máu số lượng BC, tỷ lệ % BC
đa nhân trung tính, CRP, procalcitonin (PCT) có thể cung cấp thơng tin về
tình trạng viêm [28]. Sớ lượng BC thường tăng, tỷ lệ BC đa nhân trung tính
tăng, nhưng có trường BC đa nhân trung tính hợp giảm. Sớ lượng BC ái toan
tăng trong các trường hợp viêm phổi do ký sinh trùng hoặc hội chứng
Loeffler. Khi nồng độ CRP tăng thường là biểu hiện của hiện tượng viêm do
nhiễm khuẩn: đánh giá mức độ viêm cấp theo độ tăng nồng độ CRP huyết


25

thanh chia ra làm 3 mức độ là mức độ nhẹ (0,5 - 4 mg/l), mức độ trung bình
(4 - 20 mg/l), mức độ nặng (trên 20 mg/l) [29].
Chỉ số PCT có độ nhạy cao nhưng độ đặc hiệu vừa phải trong phân biệt
nhiễm khuẩn và nhiễm virus. Mức tăng PCT có giá trị trong hướng dẫn chỉ
định dùng kháng sinh: cân nhắc dùng kháng sinh ở BN viêm phổi khi PCT
>0,25 ng/ml, chỉ định ngay khi PCT >0,5 ng/ml. Sử dụng PCT trong chỉ định
điều trị đã làm giảm việc sử dụng kháng sinh trung bình từ 8 x́ng 4 ngày mà
khơng có sự gia tăng tử vong hoặc điều trị thất bại bên cạnh đó cịn giúp tiết
kiệm chi phí điều trị cho BN [30],[31], [32] .
1.1.5.2. Xét nghiệm căn nguyên vi sinh
- Nuôi cấy phân lập xác định vi khuẩn: Nuôi cấy, phân lập, xác định vi
khuẩn và làm kháng sinh đồ nhằm chẩn đoán xác định căn nguyên và đánh
giá độ nhạy cảm của vi khuẩn với các kháng sinh là xét nghiệm quan trọng
trong chẩn đoán và điều trị VPCĐ. Bệnh phẩm thường được lấy để làm xét
nghiệm là dịch tiết từ đường hô hấp dưới như dịch rửa phế quản, dịch hút
qua nội khí quản hoặc đờm. Đờm là bệnh phẩm thường được sử dụng để
chẩn đoán căn nguyên gây VPCĐ và để chẩn đoán các trường hợp viêm phổi
nhập viện điều trị [33], [34]. Bệnh phẩm để nuôi cấy vi sinh cần được lấy,
bảo quản đúng quy trình tránh bội nhiễm và cho kết quả sai lệch vì vi khuẩn
hơ hấp rất phức tạp.
- Kỹ thuật chẩn đoán gián tiếp: Kỹ thuật xét nghiệm phát hiện kháng
nguyên có thể được thực hiện trên các bệnh phẩm đường hô hấp trên là đờm,
ngoài ra có thể tìm kháng thể trong huyết thanh của BN VPCĐ. So với
phương pháp nuôi cấy vi khuẩn, phân lập vi khuẩn bằng kỹ thuật xét nghiệm
phát hiện kháng nguyên có nhiều ưu điểm hơn do ít bị ảnh hưởng của việc sử
dụng kháng sinh trước khi lấy được bệnh phẩm và do kháng nguyên thường tồn
tại một thời gian dài sau khi bắt đầu điều trị [34].
1.1.5.3. Xquang phổi