Slide thuyết trình tương tác thuốc trong giai đoạn chuyển hóa và thải trừ

Sơ lược về tương tác thuốc


Khái niệm
Là hiện tượng mà tác dụng của thuốc có sự
thay đổi khi dùng chung với thuốc khác, thực
phẩm, nước uống, hay các yếu tố mơi
trường,...
Tương tác thuốc có thể có lợi hoặc bất lợi

Hậu quả
Tương tác thuốc bất lợi:
• Gây phản ứng có hại trên bệnh nhân
• Nguy cơ đe dọa tính mạng, tử vong
• Nhập viện, kéo dài thời gian nằm viện

TƯƠNG TÁC THUỐC

Phân loại
• Tương tác dược động học

• Tương tác dược lực học


Hấp thu
Tương tác dược động
Hấp thu Absorption → Phân bố Distribution →
Chuyển hóa Metabolism → Thải trừ
Elimination

Hậu quả lâm sàng
Tăng – giảm tác dụng trị liệu
Có phản ứng phụ khơng mong muốn
Xuất hiện độc tính


PHÂN LOẠI TƯƠNG
TÁC THUỐC
• Tương tác dược lực học
• Tương tác dược động học


PHÂN LOẠI TƯƠNG TÁC THUỐC

Tương tác dược lực học
Đây là loại tương tác thể hiện tại receptor hoặc trên cùng hướng tác dụng của
một hệ thống sinh lý. Kết quả của phối hợp thuốc có thể dẫn đến tăng hiệu quả
hoặc độc tính (hiệp đồng) hoặc ngược lại, giảm tác dụng (đối kháng).
• Tương tác hiệp đồng gặp khi phối hợp các thuốc có tác dụng trên cùng một
hệ thống sinh lý.
• Tương tác đối kháng là loại tương tác xảy ra khi dùng đồng thời hai thuốc
gắn trên cùng một thụ thể (receptor) hoặc các thuốc có tác dụng sinh lý đối
lập nhau. Hậu quả dẫn đến giảm hoặc mất tác dụng của thuốc. Ứng dụng của
loại tương tác này là để giải độc thuốc.


Tương tác dược động học

PHÂN LOẠI TƯƠNG TÁC THUỐC

Đây là tương tác xảy ra trong quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của thuốc; hậu
quả làm tăng hoặc giảm nồng độ thuốc trong máu dẫn đến quá liều hoặc ngược lại giảm hiệu
quả điều trị. Tương tác theo cơ chế dược động học có thể xảy ra ở cả 4 giai đoạn trong vịng
tuần hồn của thuốc.
Tương tác ở giai đoạn hấp thu: Đây là tương tác làm thay đổi tốc độ hoặc tổng lượng
thuốc vào được vịng tuần hồn; trong đó sự thay đổi tổng lượng thuốc dẫn đến thay đổi nồng
độ gây hậu quả lâm sàng quan trọng hơn việc thay đổi tốc độ hấp thu.
Tương tác ở giai đoạn phân bố: Đây là tương tác đẩy nhau ra khỏi vị trí liên kết tại protein
huyết tương, dẫn đến tăng nồng độ thuốc ở dạng tự do, kéo theo tăng tác dụng dược lý hoặc
độc tính của thuốc
Tương tác ở giai đoạn chuyển hóa: Với các thuốc chuyển hóa khi qua gan, sự tăng hoặc
giảm chuyển hóa của một thuốc do thuốc phối hợp gây ra dẫn đến sự thay đổi nồng độ chất
hoạt tính trong máu, hậu quả làm thay đổi tác dụng dược lý hoặc độc tính. Enzym chịu trách
nhiệm chính cho chuyển hóa thuốc là hệ cytochrom P450 chủ yếu ở microsom gan và tham gia
vào chuyển hóa ở pha I.


Tương tác trong hấp thu
• Thay đổi độ ion hóa hoặc độ tan của thuốc
• Tạo phức chelat
• Tạo lớp ngăn cơ học
• Biến đổi hệ vi khuẩn đường ruột
• Ảnh hưởng lên sự vận chuyển tích cực


TƯƠNG TÁC TRONG ĐÀO THẢI
Tương tác trong quá trình đào thải tại thận

Bài tiết chủ động
 Probenecid vs Penicillin → Probenecid tương tranh với

Penicillin tại vị trí gắn với protein trên ống tiết → kéo dài thời gian
tác dụng của Penicillin
 Quinidin – Digoxin → Quinidin tương tranh với Digoxin ở nơi
đào thải tại thận → tăng tác dụng Digoxin → Giảm ~ ½ liều
Digoxin


TƯƠNG TÁC CỦA THUỐC VÀ THỤ THỂ
Tính thân/kỵ nước/dầu của thuốc có thể ảnh hưởng lên sự tương tác
Tác dụng của thuốc có thể bị ảnh hưởng bởi:
• Cấu trúc phân tử receptor/cell
• Sự phân bố của receptor trong cơ thể
Các loại thụ thể: có 6 loại

• Kênh ion
• Thụ thể liên kết G-protein
• Thụ thể liên kết enzyme trong tế bào

• Thụ thể trong tế bào
• Thụ thể ngồi tế bào
• Thụ thể kết dính bề mặt tế bào


TƯƠNG TÁC CỦA THUỐC VÀ THỤ THỂ

Kênh Ion
Cần cho vận chuyển các

ion hoặc các phân tử thân
nước qua màng tế bào. Vd:

tín hiệu thần kinh, sự co
cơ...
Có 3 loại: phụ thuộc chất

gắn kết; phụ thuộc điện thế
màng; phụ thuộc chất
truyền tin thứ 2.


TƯƠNG TÁC CỦA THUỐC VÀ THỤ THỂ

Thụ thể liên kết G-Protein
• Có hoạt động do kết nối với
GTP, GDP bên trong tế bào
• Các q trình liên quan: thị giác,
khứu giác và dẫn truyền thần kinh
khác.
• Thường hoạt động như là 1 chất
truyền tin thứ 2.


TƯƠNG TÁC CỦA THUỐC VÀ THỤ THỂ

Thụ thể liên kết
Enzym trong tế bào
• Hoạt hóa enzyme
bên trong tế bào
thơng qua tín hiệu
(drug-receptor
binding) kích hoạt từ

bên ngồi.


TƯƠNG TÁC CỦA THUỐC VÀ THỤ THỂ

Thụ thể trong tế bào
• Hoạt hóa enzyme bên trong tế bào
• Cần phải qua được màng tế bào
• Quan trọng cho các quá trình sinh trưởng và biệt
hóa tế bào


Ví dụ: Tác dụng đối kháng

Thuốc tương tác
Vitamin K

Thuốc chịu ảnh
hưởng
Uống thuốc chống
đông

Cafein, theophylin, cà
Thuốc ngủ, an thần
phê, nước trà
Corticoid

Thuốc hạ glucose
máu

Kết quả của tương
tác
Tác dụng chống đông
bị ảnh hưởng

Giảm buồn ngủ
Giảm tác dụng chống
tiểu đường


Ví dụ: Tác dụng hiệp đồng

Cách phối hợp

Kết quả của tương tác

Thuốc hạ huyết áp + thuốc gây
Tăng tác dụng làm hạ huyết áp;
giảm huyết áp (thuốc giãn mạch,
Giảm huyết áp tư thế đứng
phenothiazin, chống đau thắt ngực)
Methotrexat + co-trimoxazol

Tạo nguyên hồng cầu khổng lồ ở
tủy xương do đối kháng acid folic

Thuốc độc với thận + Thuốc độc
với thận (gentamicin hoặc
streptomycin, hoặc tobramycin
dùng cùng cephalothin)

Tăng độc tính với thận


Ví dụ: Tương tác do ức chế enzym chuyển hóa thuốc

Thuốc ức chế enzym
Erythromycin

Thuốc bị ức chế
Corticoid

Hậu quả lâm sàng
Tăng tác dụng và độc
tính của corticoid
Phản ứng "giống
disulfiram" do tăng
nồng độ acetaldehyd

Clopropamid,
disulfiram, latamoxef,
metronidazol

Rượu ethylic

Metronidazol,
phenylbutazon,
cloramphenicol,
sulphinpyrazon,
cimetidin

Uống thuốc chống
Dễ chảy máu
đông máu


TƯƠNG TÁC THUỐC TRONG
GIAI ĐOẠN CHUYỂN HÓA


Mục đích của chuyển hóa thuốc
-Để thải trừ chất lạ (thuốc) ra khỏi cơ thể. Thuốc là những phân
tử tan được trong mỡ, khơng bị ion hóa, dễ thấm qua màng tế
bào, gắn vào protein huyết tương và giữ lại trong cơ thể. Muốn
thải trừ, cơ thể phải chuyển hóa những thuốc này sao cho chúng
trở nên các phức hợp có cực, dễ bị ion hóa, do đó trở nên ít tan
trong mỡ, khó gắn vào protein, khó thấm vào tế bào, và vì thế,
tan hơn ở trong nước, dễ bị thải trừ (qua thận, qua phân).


Nơi chuyển hóa và các enzym chính xúc tác cho chuyển hóa:
●

●
●
●
●

●

Niêm mạc ruột: protease, lipase, decarboxylase
Huyết thanh: esterase
Phổi: oxydase
Vi khuẩn ruột: reductase, decarboxylase
Hệ thần kinh trung ương: monoaminoxydase,
decarboxylase
Gan: là nơi chuyển hóa chính, chứa hầu hết các enzym
tham gia chuyển hóa thuốc


Các phản ứng chuyển hóa chính


PHA I
-Qua pha này, thuốc đang ở dạng tan được trong mỡ sẽ trở
nên có cực hơn, dễ tan trong nước hơn. Nhưng về mặt tác
dụng sinh học, thuốc có thể mất hoạt tính, hoặc chỉ giảm hoạt
tính, hoặc đơi khi là tăng hoạt tính, trở nên có hoạt tính.
Tiền dược

Có hoạt tính

Phenylbutazone
(có hoạt tính)

Oxyphenbutazon
e
(cịn ít hoạt tính)

Các phản ứng chính ở pha này gồm:
●

●

●

Phản ứng oxy hóa: là phản ứng rất thường gặp,
được xúc tác bởi các enzym của microsom gan,đặc
biệt là hemoprotein, cytocrom P 450.
Phản ứng thuỷ phân do các enzym esterase,
amidase, protease... Ngoài gan, huyết thanh và các
mơ khác (phổi, thận...) cũng có các enzym này.
Phản ứng khử.


Phản ứng oxy hóa
-Đây là phản ứng phổ biến nhất, được xúc tác bởi các enzym oxy hóa (mixedfunction oxydase enzym system- mfO), thấy có nhiều trong microsom gan, đặc
biệt là họ enzym cytochrom P 450 (Cyt- P450), là các protein màng có chứa hem
(hemoprotein) khu trú ở lưới nội bào nhẵn của tế bào gan và vài mô khác.
-Trong cơ thể người hiện đã thấy có tới 17 typ và rất nhiều dưới typ cytochrom
P450 tham gia chuyển hóa các chất nội sinh và ngoại sinh từ môi trường, thuốc.
Phản ứng oxy hóa loại này địi hỏi NADPH và O2 theo phác đồ sau:


Phản ứng được thực hiện theo nhiều bước