NGUYỄN THU PHƯƠNG NGHIÊN cứu tác DỤNG hạ ACID URIC, CHỐNG VIÊM và độc TÍNH TRÊN THỰC NGHIỆM của VIÊN NANG CHỨA THỔ PHỤC LINH, HY THIÊM và một số dược LIỆU KHÁC KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THU PHƯƠNG
Mã sinh viên: 1701466

NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG HẠ ACID
URIC, CHỐNG VIÊM VÀ ĐỘC TÍNH
TRÊN THỰC NGHIỆM CỦA VIÊN NANG
CHỨA THỔ PHỤC LINH, HY THIÊM VÀ
MỘT SỐ DƯỢC LIỆU KHÁC
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. PGS.TS. Nguyễn Thùy Dương
2. ThS. Nguyễn Thị Thanh Nhài
Nơi thực hiện:
Bộ môn Dược lực

HÀ NỘI 2022


LỜI CẢM ƠN
Để hồn thành khóa luận này, với tình cảm chân thành nhất, em xin trân trọng
gửi lời cảm ơn tới Bộ môn Dược lực - Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện
cho em trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu tại trường.
Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến PGS.TS. Nguyễn Thùy Dương, ThS.
Nguyễn Thị Thanh Nhài đã cho em những lời khuyên quý báu, tận tình chỉ bảo, động
viên, giúp đỡ em trong suốt q trình thực hiện đề tài để có được kết quả cuối cùng ngày
hôm nay.
Em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới ThS. Trần Hồng Linh, người thầy ln
bên cạnh sát sao, nhiệt tình hướng dẫn em trong q trình thực hiện khóa luận tại bộ

mơn. Bên cạnh đó em cũng xin cảm ơn DS. Đinh Đại Độ, DS. Đinh Thị Kiều Giang,
DS. Nguyễn Thị Thủy, các bạn và các em sinh viên nghiên cứu tại bộ mơn Dược lực
đã hỗ trợ em hết mình trong q trình làm thực nghiệm. Em cũng xin gửi lời cảm ơn
chân thành tới tới các thầy, cô giáo đã dạy dỗ em trong suốt năm năm ở mái trường Đại
học Dược nói chung và bộ mơn Dược lực nói riêng, cảm ơn các thầy cơ vì sự tận tâm
với nghề, thầy cơ chính là những người truyền cảm hứng, là tấm gương sáng cả về lối
sống và đạo đức nghề nghiệp cho sinh viên chúng em.
Mặc dù đã cố gắng hết sức cũng như được tạo mọi điều kiện, song do thời gian
nghiên cứu còn ngắn, kiến thức bản thân cịn hạn chế nên chắc chắn khóa luận này cịn
nhiều thiếu sót. Rất mong nhận được những đóng góp quý báu của các thầy cơ và các
bạn để khóa luận được hoàn thiện hơn.
Em xin chân thành cảm ơn.

Hà nội, ngày 20 tháng 06 năm 2022
Sinh viên

Nguyễn Thu Phương


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ...................................................................................... 2
1.1.

Tổng quan về bệnh gút ................................................................................... 2

1.1.1.

Định nghĩa bệnh gút ....................................................................................... 2

1.1.2.

Cơ chế bệnh sinh bệnh gút.............................................................................. 2

1.1.3.

Nguyên nhân gây bệnh ................................................................................... 3

1.1.4.

Phân loại gút ................................................................................................... 4

1.1.5.

Triệu chứng lâm sàng của bệnh gút. ............................................................... 4

1.1.6.

Điều trị bệnh gút ............................................................................................. 6

1.1.7.

Thuốc điều trị bệnh gút ................................................................................... 8

1.2.

Tổng quan về chế phẩm nghiên cứu ............................................................. 11

1.2.1.

Thổ phục linh ................................................................................................ 12

1.2.2.

Hy thiêm ....................................................................................................... 13

1.2.3.

Một số dược liệu khác .................................................................................. 15

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................... 17
2.1. Đối tượng, nguyên vật liệu và thiết bị ................................................................. 17
2.1.1.

Đối tượng nghiên cứu ................................................................................... 17

2.1.2.

Động vật thí nghiệm ..................................................................................... 17

2.1.3.

Hóa chất, thuốc thử ....................................................................................... 18

2.1.4.

Thiết bị nghiên cứu ....................................................................................... 18

2.1.5.

Nội dung nghiên cứu .................................................................................... 18

2.2.

Phương pháp nghiên cứu .............................................................................. 20

2.2.1.

Phương pháp đánh giá tác dụng hạ acid uric của chế phẩm NC .................. 20

2.2.2.

Phương pháp đánh giá tác dụng chống viêm cấp của chế phẩm NC............ 22

2.2.3.

Phương pháp đánh giá độc tính của chế phẩm NC ....................................... 25

2.3.

Phương pháp xử lý số liệu ............................................................................ 28

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................... 29
3.1.

Kết quả đánh giá tác dụng hạ acid uric của chế phẩm NC trên mơ hình gây
tăng acid uric máu cấp bằng kalioxonat ....................................................... 29

3.1.1.

Đánh giá ảnh hưởng của chế phẩm nghiên cứu đến nồng độ acid uric huyết


thanh trên mơ hình gây tăng acid uric cấp bằng kalioxonat. ........................ 29
3.1.2.

Đánh giá ảnh hưởng của chế phẩm nghiên cứu đến hoạt độ của enzym
xanthin oxidase gan chuột thí nghiệm. ......................................................... 30

3.2.

Kết quả đánh giá tác dụng chống viêm cấp của chế phẩm NC .................... 31

3.2.1.

Kết quả đánh giá tác dụng chống viêm cấp trên mơ hình gây phù bàn chân
chuột bằng carrageenan ................................................................................ 31

3.2.2.

Kết quả đánh giá tác dụng chống viêm cấp trên mơ hình gây viêm màng
hoạt dịch khớp gối bằng tinh thể natri urat ................................................... 32

3.3.

Kết quả đánh giá độc tính của chế phẩm NC ............................................... 33

3.3.1.

Độc tính cấp .................................................................................................. 33

3.3.2.

Độc tính bán trường diễn .............................................................................. 34

CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................ 41
4.1. Về tác dụng hạ acid uric máu thực nghiệm của chế phẩm NC ........................... 41
4.2. Về tác dụng chống viêm cấp của chế phẩm NC trên thực nghiệm ..................... 43
4.3. Về độc tính của chế phẩm NC trên thực nghiệm ................................................ 45
KẾT LUẬN ............................................................................................................... 49
PHỤ LỤC 1: XÁC NHẬN CÔNG BỐ PHÙ HỢP QUY ĐỊNH AN TỒN
THỰC PHẨM
PHỤ LỤC 2: BẢN THƠNG TIN CHI TIẾT VỀ SẢN PHẨM


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
CPNC

Chế phẩm nghiên cứu

COX - 2

Cyclooxygenase - 2

DRESS

Hội chứng phát ban do thuốc với tăng bạch cầu ưa acid và những triệu

chứng toàn thân

EULAR

European League Against Rheumatism (Liên đoàn chống thấp khớp
Châu Âu)

IL

Interleukin

iNOS

Nitric oxide synthase

LOX

Lypoxygenase

LPS

Lipopolysaccarid

NaCMC

Natri carboxymethyl cellulose

NSAIDs

Non Steroid Anti Inflammation Drugs (Thuốc chống viêm không

steroid)

SCAR

Phản ứng bất lợi ở da

SOD

Superoxid effutase

TNF

Yếu tố hoại tử u

XO

Xanthin oxidase


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Trang

Bảng 2.1. Thang điểm đánh giá mức độ viêm dựa theo triệu chứng

25

Bảng 3.1. Ảnh hưởng của chế phẩm NC đến nồng độ acid uric huyết thanh
và tỷ lệ giảm acid uric huyết thanh so với lô chứng bệnh

29

Bảng 3.2. Ảnh hưởng của chế phẩm NC lên hoạt độ xanthin oxidase gan

30

chuột nhắt trắng thực nghiệm
Bảng 3.3. Ảnh hưởng của chế phẩm NC lên mức độ phù chân chuột theo

31

thời gian trên mơ hình gây viêm cấp bằng carrageenan
Bảng 3.4. Tác dụng chống viêm của chế phẩm NC trên mơ hình gây viêm

33

màng hoạt dịch khớp gối bằng natri urat
Bảng 3.5. Kết quả thí nghiệm cho thử nghiệm độc tính cấp của mẫu thử

34

NC
Bảng 3.6. Ảnh hưởng của chế phẩm NC liều 1980 mg/kg dùng liên tục 28

36

ngày đến các chỉ số huyết học trên chuột cống trắng.
Bảng 3.7. Ảnh hưởng của chế phẩm NC lên các thơng số sinh hóa của

37

chuột
Bảng 3.8. Ảnh hưởng của chế phẩm NC dùng liên tục 28 ngày đến khối

38

lượng các cơ quan của chuột cống trắng
Bảng 3.9. Ảnh hưởng của chế phẩm NC dùng liều lặp lại 28 ngày đến mô

39

bệnh học gan chuột
Bảng 3.11. Ảnh hưởng của chế phẩm NC dùng liều lặp lại 28 ngày đến
mô bệnh học thận chuột

40


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ
Hình

Trang

Hình 1.1. Quá trình tổng hợp acid uric trong cơ thể

2

Hình 1.2. Phác đồ điều trị đợt gút cấp

8

Hình 2.1. Sơ đồ thiết kế nội dung nghiên cứu

19

Hình 2.2. Quy trình đánh giá tác dụng của chế phẩm NC trên mơ hình
gây tăng acid uric cấp bằng kalioxonat

22

Hình 2.3. Quy trình đánh giá tác dụng chống viêm cấp bằng mơ hình
gây phù bàn chân chuột

23

Hình 2.4. Quy trình đánh giá tác dụng chống viêm trên mơ hình gây
viêm màng hoạt dịch khớp gối bằng tinh thể natri urat

25

Hình 2.5. Quy trình đánh giá độc tính bán trường diễn

27

Hình 3.1. Biểu đồ biểu diễn nồng độ acid uric huyết thanh trên mơ
hình gây tăng acid uric máu cấp bằng kalioxonat

29

Hình 3.2. Tác dụng chống viêm cấp của chế phẩm NC trên mơ hình
gây phù bàn chân chuột

31

Hình 3.3. Ảnh hưởng của viên nang NC liều 1980 mg/kg đến khối
lượng cơ thể chuột cống đực

35

Hình 3.4. Ảnh hưởng của viên nang NC liều 1980 mg/kg đến khối
lượng cơ thể chuột cống cái

35


ĐẶT VẤN ĐỀ
Gút là hậu quả của sự chuyển hóa acid uric bất thường, tăng nồng độ acid uric
máu và lắng đọng tinh thể urat ở các khớp, mô mềm và đường tiết niệu. Biểu hiện lâm
sàng của bệnh Gút thường là những cơn đau khớp cấp tính, khởi phát đột ngột với các
triệu chứng sưng đau dữ dội, nóng đỏ [8]. Các triệu chứng này ảnh hưởng không nhỏ tới
chất lượng cuộc sống người bệnh. Bệnh đang có xu hướng gia tăng trong một vài thập
kỷ gần đây, nhất là ở các nước đang phát triển [59].
Hiện nay, các thuốc hóa dược vẫn đóng vai trị chính trong điều trị bệnh gút với
mục tiêu là hạ acid uric máu và chống viêm. Ưu điểm của thuốc hóa dược là tác dụng
nhanh, sử dụng thuận tiện. Nhưng bên cạnh đó, các thuốc này thường đi kèm một số tác
dụng không mong muốn trên bệnh nhân khi sử dụng lâu dài như loét dạ dày, suy gan,
thận, độc tủy xương, hội chứng Stevens-Jonhnson… [65], [72]. Chính vì vậy, việc
nghiên cứu tìm ra các thuốc trị bệnh gút hiệu quả và an tồn hơn là rất cần thiết. Trong
q trình nỗ lực tìm kiếm, bên cạnh thuốc hóa dược, các dược liệu có nguồn gốc tự nhiên

vẫn ln là đối tượng quan tâm của các nhà nghiên cứu.
Các dược liệu được dùng theo kinh nghiệm để chữa các bệnh lý liên quan đến
gút như hy thiêm, thổ phục linh, bồ công anh, nhọ nồi, vỏ đậu xanh… đã có bằng chứng
in vitro và/hoặc in vivo trong chống viêm, ức chế enzym xanthin oxidase hỗ trợ giảm
acid máu [17]. Tuy nhiên, đến nay chưa có nghiên cứu dược lý nào được thực hiện để
đánh giá tác dụng điều trị gout cũng như độc tính khi phối hợp các dược liệu trên. Nhằm
xây dựng căn cứ khoa học trong việc sử dụng sản phẩm này trên lâm sàng, giúp bác sĩ
và bệnh nhân có thêm lựa chọn trong điều trị gút, nhóm nghiên cứu thực hiện đề tài
“Nghiên cứu tác dụng hạ acid uric, chống viêm và độc tính trên thực nghiệm của viên
nang chứa thổ phục linh, hy thiêm và một số dược liệu khác” với ba mục tiêu sau:
1. Đánh giá tác dụng hạ acid uric của chế phẩm nghiên cứu trên mơ hình thực
nghiệm.
2. Đánh giá tác dụng chống viêm cấp của chế phẩm nghiên cứu trên mơ hình thực
nghiệm.
3. Đánh giá độc tính cấp và độc tính bán trường diễn của chế phẩm nghiên cứu
trên mơ hình thực nghiệm.

1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1.

Tổng quan về bệnh gút

1.1.1. Định nghĩa bệnh gút
Gút là bệnh rối loạn chuyển hóa purin và dẫn đến sự lắng đọng các tinh thể urat
do tăng acid uric kéo dài [2]. Các rối loạn xảy ra riêng lẻ hay kết hợp bao gồm: Tăng
acid uric máu; Cơn viêm khớp, đau khớp điển hình, cấp tính; Lắng đọng đơn tinh thể
natri urat trong các tổ chức: bên trong hoặc xung quanh các khớp, sụn xương, gân, tổ

chức dưới da, khoảng kẽ hoặc nhu mô thận; Sỏi tiết niệu [6].
Đặc trưng của bệnh là những đợt viêm cấp, tái phát gây đau dữ dội, lâu dài bệnh
trở thành mạn tính [3].
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh bệnh gút
1.1.2.1. Quá trình sinh tổng hợp acid uric
Acid uric là sản phẩm của q trình thối giáng các nucleo-protein có chứa nhân
purin (adenin, guanin) trong cơ thể với sự tham gia của các enzym: phosphoribosyl,
pyrophosphatase (PRPP), nucleosid phosphorylase, xanthin oxidase (XO) [38].
Quá trình sinh tổng hợp acid uric trong cơ thể được trình bày tóm tắt ở sơ đồ hình
1.1 [50].

Hình 1.1. Quá trình tổng hợp acid uric trong cơ thể
2


1.1.2.2.

Cơ chế bệnh sinh bệnh gút

Khi hàm lượng purin trong cơ thể tăng, dẫn đến q trình chuyển hóa purin thành
acid uric tăng. Khi cơ thể tạo ra quá nhiều acid uric hoặc giảm thải trừ acid uric, nồng
độ acid uric máu lại tăng lên. Khi nồng độ acid uric máu tăng cao vượt quá nồng độ bão
hoà dẫn (khoảng 6,8mg/dL) đến tích luỹ vơ triệu chứng tinh thể urat trong các mơ khơng
có mạch máu, tạo thành các microtophus (vi hạt tophi) [6]. Sự lắng đọng các hạt này ở
các vị trí khác nhau gây nên các tổn thương khác nhau. Khi microtophus ở sụn khớp bị
vỡ ra, tinh thể urat tiếp xúc với mạch máu màng hoạt dịch làm khởi động quá trình viêm
gây cơn gút cấp. Sự lắng đọng vi tinh thể cạnh khớp, trong màng hoạt dịch, mô sụn và
mô xương sẽ dẫn đến bệnh xương khớp mạn tính do gout [50]. Tinh thể urat lắng đọng
tại tổ chức kẽ của thận dẫn đến viêm thận kẽ; acid uric niệu tăng và sự toan hoá nước
tiểu dẫn đến sỏi tiết niệu [6].

1.1.3. Nguyên nhân gây bệnh
Có nhiều nguyên nhân gây bệnh gút nhưng chủ yếu là do tăng acid uric máu.
Nồng độ acid uric máu của người Việt Nam khoảng 4,5 - 1,0 mg/L (208 - 327 µmol/L)
[6]. Khi nồng độ trên 7,0 mg/L (420 µmol/L) thì được coi là tăng acid uric máu [50].
Tăng acid uric máu chưa hẳn đã bị gút vì bệnh gút chỉ chiếm dưới 25% tổng số bệnh
nhân có tăng acid uric máu nhưng trên thực tế nếu mắc bênh gút chắc chắn có tăng acid
uric máu [6], [60].
Tăng acid uric máu có thể do nhiều nguyên nhân: tăng tổng hợp, giảm tiết hoặc
đồng thời cả hai.
1.1.3.1. Tăng tổng hợp acid uric máu
Tăng tổng hợp acid uric có thể đến từ 3 yếu tố chính: ngoại sinh, nội sinh và tăng
thối hóa các nucleo – protein tế bào.
-

Nguyên nhân ngoại sinh đến từ việc ăn nhiều thức ăn chứa purin như nội tạng,
hải sản, thịt bò... [1], [2].

-

Nguyên nhân nội sinh có thể do rối loạn các enzym tổng hợp acid uric như sự
thiếu hụt HGPR transferase, enzym có vai trị bắt giữ các base purin, làm chậm
sự tạo vòng mới nên làm chậm quá trình chuyển các gianin và hypoxanthin thành
acid uric. Vì vậy, thiếu hụt enzym này gây hội chứng Lesch – Nyhan. Hay sự
tăng hoạt động của PRPP synthetase là enzym đầu tiên trong con đường tạo vòng
mới. Vì vậy, khi tăng hoạt động của enzym này gây tăng sản xuất quá mức purin
dẫn đến tăng acid uric máu và bị sỏi urat [11].

-

Tăng thối hóa nucleo – protein tế bào: trong trường hợp tế bào thay nhanh, tăng

sinh, hoặc chết như bệnh bạch cầu, tan huyết, liệu pháp độc tế bào điều trị bệnh
ác tính, hoặc do thối hóa q mức ATP của cơ vận động [6].
3


1.1.3.2.

Giảm bài tiết acid uric

Sự giảm bài tiết acid uric có thể đến từ các bệnh đang gặp phải như các bệnh thận
nội sinh: suy thận, viêm cầu thận…Bên cạnh đó, việc sử dụng các thuốc lợi tiểu (thiazid,
probrnecid,…), tăng acid lacti máu (nhiễm toan acid lactic), tăng ceton máu (nhiễm toan
ceton do đái tháo đường), đái tháo nhạt cũng sẽ làm suy giảm chức năng vận chuyển ở
ống thận từ đó cũng làm giảm tốc độ lọc của cầu thận và giảm bài tiết urat ở ống lượn
gần, tăng tái hấp thu ở ống lượn xa. Ngoài ra, giảm phân hủy acid uric do vi khuẩn trong
phân cũng là một trong nhưng nguyên nhân hiếm gặp [21], [26].
1.1.3.3.

Nguyên nhân kết hợp

Sự thiếu hiếu hụt glucose–6-phosphatase, fructose-1-phosphat aldolase là một
trong những lý do gây tặng acid uric từ lúc còn nhỏ và gây khởi phát gút sớm. Bên cạnh
đó, tăng acid uric máu cịn có thể do gen di truyền và các nguyên nhân phối hợp như:
vận động quá mức, sốc, uống nhiều rượu có độ cồn cao... [21].
1.1.4. Phân loại gút
1.1.4.1. Gút nguyên phát
Nguyên nhân của gút nguyên phát cịn chưa rõ. Loại này thường có tính chất gia
đình, khởi phát do ăn thức ăn có chứa nhiều nhân purin và uống quá nhiều rượu (30%
tăng tạo acid uric, 70% giảm bài tiết acid uric). Đa số các trường hợp là gút ngun phát,
do đó, thơng thường khi nói đến gút, tức là nói đến gút nguyên phát [1], [6].

1.1.4.2.

Gút thứ phát

Ngun nhân chính của gút thứ phát có thể do suy thận mạn hay các thuốc đang
sử dụng. Tính đến năm 2020, các con số thống kê đã chỉ ra có khoảng 20 thuốc có thể
gây gút thứ phát và 70 thuốc khác cũng bị nghi gây nên gút [6]. Các thuốc gây gút thứ
phát thường gặp như: corticoid (Prednisolon, dexamethason, K-cort), thuốc lợi tiểu,
thuốc chống lao, thuốc điều trị ung thư. Ngoài ra, một số bệnh như lơ xe mi thể tủy mạn
tính, thiếu máu huyết tán, bệnh vẩy nến diện rộng, đều có thể dẫn đến tiêu tế bào quá
mức gây tăng acid uric [2], [6].
1.1.4.3.

Gút do bất thường về enzym

Đây là loại bệnh rất hiếm gặp. Bệnh xảy ra do di truyền do thiếu hụt hoàn toàn
hoặc một phần enzym HGRT (ở gan), hoặc tăng hoạt tính của enzym PRPP [6].
1.1.5. Triệu chứng lâm sàng của bệnh gút.
1.1.5.1. Gút cấp tính
➢ Cơn điển hình
Triệu chứng lâm sàng thường gặp các khớp ở chi dưới như ngón chân cái, gối
bàn ngón và các khớp khác. Các khớp thường đều có đặc điểm như dưới đây:

4


-

Hoàn cảnh xuất hiện: Cơn xuất hiện tự phát hoặc sau một bữa ăn nhiều chất đạm
hặc uống rượu quá mức; một chấn thương; một can thiệp phẫu thuật, một đợt

dùng thuốc: aspirin, lợi tiểu (thiazid, furosemmid, thuốc gây hủy tế bào,

-

penicilline…) [1], [3].
Thời điểm khởi phát: Cơn khởi phát đột ngột vào nửa đêm [2].

-

Tính chất: Khớp đau ghê gớm, bỏng rát, thường xuyên đau đến cực độ, đau làm
mất ngủ, mất ngủ càng tăng thêm do tăng cảm giác đau của da. Đau chủ yếu về
đêm, ban ngày có giảm đau. Thường kèm theo cảm giác mệt mỏi, đơi khi sốt 3838,5 độ C, có thể kèm rét run. Đau tăng về đêm trong 5-6 ngày đêm tiếp đó. Ban

ngày đau giảm dần, có thể hết đau hồn tồn vào ban ngày [6].
➢ Cơn khơng điển hình
Loại này khá thường gặp, do vị trí tổn thương và đặc điểm của thể này mà vấn
đề chẩn đoán phân biệt được đặt ra [6], [26].
-

Biểu hiện tại chỗ chiếm ưu thế: dễ nhầm với viêm khớp nhiễm khuẩn.

-

Biểu hiện tràn dịch chiếm ưu thế: thường ở khớp gối, diễn biến bán cấp, dễ nhầm
với lao khớp.

-

Biểu hiện toàn thân là chính: cơ thể suy nhược, trong khi hiện tượng viêm tại chỗ
không đáng kể.

-

Biểu hiện bằng viêm nhiều khớp cấp tính: biểu hiện cạnh khớp có thể đơn độc
hoặc kèm theo cơn gút cấp có triệu chứng khớp điển hình. Biểu hiện chính là
viêm gân do gút, nhất là viêm gân Achille, viêm túi thanh mạc khuỷu tay, hoặc

hiếm hơn, có thể gặp viêm tĩnh mạch.
1.1.5.2. Gút mạn tính
Thời gian tiến triển thành gút mạn tính thường sau vài năm đến vài chục năm.
Nếu không được điều trị, cơn gút có thể diễn biến từ cơn thưa hoặc vài tháng, thậm chí
vài năm mới có một cơn đến các cơn liên tiếp: cơn càng mau, mức độ càng trầm trọng
hơn [2]. Tổn thương có thể ở khớp ban đầu, song thường gặp là tổn thương thêm các
khớp khác: ngón chân cái bên đối diện, khớp bàn – ngón, khớp cổ chân, gối. Các khớp
khuỷu, cổ tay hiếm gặp hơn; các khớp ở bàn tay càng hiếm, không gặp khớp vai, háng,
cột sống [3], [26].
Lúc này, các biểu hiện lâm sàng, hóa sinh, X-quang là biểu hiện của sự tích lũy
urat ở các mơ, chứng tỏ q trình mạn tính. Gút mạn tính có các biểu hiện sau: hạt tophi,
bệnh khớp mạn tính do muối urat, bệnh thận do gút [6].
➢ Hạt tơphi
Nguồn gốc của hạt là do tích lũy muối urat sodium kết tủa trong mô liên kết: Các
muối này kết tủa từng đàn, sau nhiều năm. Tạo thành các khối nổi lên dưới da, mang
các đặc điểm sau [2], [6]:
5


-

Khơng đau, rắn, trịn, số lượng và kích thước thay đổi.

-

Da phủ trên đó bình thường, mỏng, có thể nhìn thấy màu trắng nhạt của các tinh
thể urat trong hạt toophi.

-

Vị trí thường gặp: vành tai, mỏm khuỷu, cạnh các khớp tổn thương, ở bàn chân,
bàn tay, cổ tay. Hạt có thể ở trong các gân, nhất là gân Achille.

-

Hạt có thể ở tình trạng viêm cấp, hoặc dị ra chất nhão và trắng như phấn.

-

Hạt thường là nguyên nhân gây biến dạng và hạn chế vận động chức năng của

bàn tay và bàn chân trong trường hợp tiến triển lâu năm và bệnh nặng.
➢ Bệnh khớp mạn tính do muối urat
Nguyên nhân của bệnh đến từ việc tích lũy muối urat trong mô cạnh khớp, trong
sụn và trong xương. Triệu chứng lâm sàng thường xuất hiện chậm và không hằng định
trong các thể nặng, thể tiến triển, điều trị chưa thích đáng [6], [26].
-

Vị trí tổn thương: chủ yếu ở các khớp bị tổn thương trong cơn gút cấp.
Tính chất: đau khớp kiểu cơ học, tiến triển bán cấp.
Khớp sưng kèm biến dạng do hủy hoại khớp và do các tôphi: Kèm theo cứng

khớp.

➢ Biểu hiện thận
Các biểu hiện trên thận bao gồm 3 loại tổn thương chính là sỏi uric và bệnh thận
do gút (tổn thương viêm thận kẽ), suy thận [1], [2], [6].
-

Sỏi uric: Thường biểu hiện bằng cơn đau quặn thận, hoặc chỉ đái máu. Hiếm gặp
các đợt nhiễm trùng tiết niệu, có thể biểu hiện bằng biến chứng tắc nghẽn (vơ
niệu do sỏi). Sỏi có đặc điểm không cản quang, chỉ thấy được trên UIV và siêu
âm, thường 2 bên. Ở giai đoạn muộn, sỏi có thể cản quang do lắng đọng calci.

-

Bệnh thận do gút: Ít găp, bệnh có thể độc lập, khơng kết hợp với sỏi thận. Triệu
chứng điển hình là protein niệu không thường xuyên và vừa phải; đái máu, bạch

cầu niệu vi thể. Toan máu có tăng clo máu biểu hiện khá sớm; thường kết hợp
tăng huyết áp.
1.1.5.3. Các thể không điển hình của bệnh gút
Các thể khơng điển hình có thể kể đến như: giả viêm khớp dạng thấp, giả viêm
cột sống dính khớp, giả viêm khớp nhiễm khuẩn, viêm khớp hủy hoại, giả lao khớp, giả
thối hóa khớp, sỏi thận đơn thuần, hạt tophi đơn thuần, u sụn màng hoạt dịch khớp,
viêm bao thanh dịch khớp, viêm gân bám tận, đứt gân, đau cơ đơn thuần, … [6].
1.1.6. Điều trị bệnh gút
1.1.6.1. Mục tiêu điều trị
Mục tiêu điều trị bệnh gút gồm điều trị triệu chứng và điều trị nguyên nhân đồng
thời kiểm soát tốt các bệnh kèm theo. Phòng cơn gút cấp tái phát, tránh chuyển thành
6


mạn tính nếu ở giai đoạn đầu. Nếu ở giai đoạn mạn, điều trị các tổn thương ở giai đoạn

mạn tính (hạt tophi, tổn thương khớp, thận) [2], [3], [6].
Mục tiêu cụ thể là:
-

Chống viêm khớp khi có cơn gút cấp một cách nhanh chóng.

-

Duy trì lượng acid uric máu ở mức bình thường để khỏi tái phát cơn viêm khớp.

-

Phịng ngừa các bệnh có nguy cơ gây bệnh gút như béo phì, tăng triglyceride

máu, tăng huyết áp….
- Bảo vệ thận khỏi bị sỏi và suy giảm chức năng thận.
1.1.6.2. Nguyên tắc điều trị
Để đạt được hiệu quả điều trị tối ưu nhất, việc tuân thủ đúng các nguyên tắc điều
trị là vô cùng cần thiết. Các nuyên tắc điều trị chính được đặt ra là [2], [3], [23]:
-

Chẩn đốn và điều trị bệnh sớm và chính xác.

-

Chống viêm khớp khi có cơn gút cấp, sau khi tình trạng viêm khớp đã hết hoặc
thuyên giảm mới bắt đầu dùng thuốc hạ acid uric máu.

-

Điều trị các bệnh lý kèm theo, đồng thời kiểm soát tác dụng phụ của thuốc.

- Dự phòng cơn gút cấp tái phát, dự phòng lắng đọng urat trong các tổ chức.
1.1.6.3. Biện pháp khơng dùng thuốc
Ngồi việc sử dụng thuốc theo đúng nguyên tắc trên, cần hướng dẫn bệnh nhân
thực hiện các biện pháp khôn dùng thuốc. Biện pháp này có thể áp dụng cho mọi bệnh
nhân được chẩn đoán gút và là biện pháp giúp cải thiện bệnh với các bệnh nhân không
được chỉ định thuốc hạ acid uric máu (ULT).
Đầu tiên, mỗi BN Gout nên được giáo dục về tính chất bệnh, đặc biệt về vấn đề
tuân thủ điều trị. Giáo dục BN về sinh lý bệnh và tính chất tái phát của bệnh, về các
bệnh mắc kèm có thể gặp và các nguyên tắc điều trị cơn cấp. Đồng thời, cần nêu rõ cho
BN mục tiêu của các biện pháp điều chỉnh lối sống hoặc chế độ ăn uống và điều trị bằng
thuốc để duy trì nồng độ acid uric huyết thanh mục tiêu suốt đời [50], [57].
Thứ hai, BN Gout cần thay đổi chế độ ăn, lối sống để cải thiện bệnh [3], [50],
[57] như: Hạn chế cung cấp thực phẩm chứa purin: Thịt, nội tạng động vật, cá, tôm, cua;
Không/hạn chế uống rượu; Hạn chế thực phẩm chứa fructose như siro ngơ; Có thể ăn
trứng, hoa quả; Ăn thịt khơng q 150g/24 giờ. Ăn rau, trái cây, ngũ cốc nguyên hạt,
sữa giảm chất béo, thịt nạc, đậu và các loại hạt; Giảm cân (nếu cần), tập thể dục thường
xuyên; Uống nhiều nước, khoảng 2 - 4 lít/24 giờ, đặc biệt là các loại nước khống có
kiềm; Tránh các yếu tố làm khởi phát cơn gút cấp như stress, chấn thương…
Cuối cùng, có thể cân nhắc nguyên nhân thứ phát gây bệnh gút như một số bệnh
lý chuyển hóa (tăng huyết áp, bệnh thận mạn, béo phì, tình trạng tăng kháng Insulin,
tăng đường huyết, nhiễm toan lactic,…), bệnh lý huyết học (tăng sinh tủy…) để cải thiện
[32].
7


1.1.7. Thuốc điều trị bệnh gút
1.1.7.1 Thuốc điều trị gút theo y học hiện đại
➢ Thuốc chống viêm

Các thuốc chống viêm được chỉ định để lập tức cải thiện triệu chứng các cơn gút
cấp, dự phòng cơn gút cấp hoặc điều trị các tổn thương xương khớp mạn tính do gút.
Theo khuyến cáo của EULAR 2020, các thuốc sử dụng trong điều trị gút cấp bao gồm
colchicin, glucocorticoid, nhóm chống viêm khơng steroid (NSAIDs), và nhóm ức chế
IL–1. Phác đồ điều trị gút cấp được trình bày trong hình 1.2 [57].
Giáo dục bệnh nhân
Sàng lọc các bệnh phối hợp
và các thuốc đang điều trị

Có dùng thuốc ức chế
mạnh CYP3A4 hoặc
glycoprotein

Suy thận nặng

LỰA CHỌN
ĐIỀU TRỊ

Tránh dùng colchicin
và các NSAID

Colchicin

Tránh dùng colchicin

NSAID

Prednisolone

Tiêm

corticosteroid
nội khớp

Chống chỉ đinh với colchicin
NSAID và corticoid
(đường uống và đường tiêm)

Cân nhắc thuốc ức chế IL-1

Hình 1.2 Phác đồ điều trị đợt gút cấp

8

Phối hợp các
phương pháp


-

Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs)
Thuốc chống viêm không steroid thường được sử dụng để điều trị gút cấp ở hầu

hết các bệnh nhân. Một số NSAIDs thường dùng là diclofenac, meloxicam, etoricoxib,
indomethacin, naproxen [6], [21]. Các NSAIDs thường được chỉ định đơn trị liệu hay
phối hợp với colchicin nhằm giảm đau trong các cơn gút cấp. Các thuốc này có hiệu quả
điều trị tốt nhưng do tác dụng phụ nhiều nên hạn chế dùng [6].
Việc lựa chọn thuốc phải dựa trên sự cân nhắc các yếu tố hiệu quả, độ an toàn,
giá cả và các yếu tố liên quan đến bệnh nhân [3],[21]. Không phối hợp các thuốc trong
cùng nhóm, do kết hợp các NSAIDs khơng làm tăng hiệu quả điều trị mà làm tăng các
tác dụng phụ [6], [36], [58]. Thuốc cần tránh dùng đối với bệnh nhân đang bị suy gan,

suy thận, suy tim, viêm loét dạ dày – tá tràng tiến triển hay đang dùng thuốc kháng kết
tập tiểu cầu hay chống đông. Ở những bệnh nhân có nguy cơ cao gặp các biến chứng
trên tiêu hóa, nên kê đơn kèm theo thuốc ức chế bơm proton (PPI) [4].
Tác dụng không mong muốn của thuốc chống viêm không steroid chủ yếu liên
quan đến tác dụng ức chế tổng hợp prostaglandin như: gây kích ứng, đau thượng vị,
nặng hơn có thể gây loét dạ dày tá tràng, xuất huyết tiêu hóa; kéo dài thời gian chảy máu
do ức chế kết tập tiểu cầu, giảm tiểu cầu và giảm prothrombin; giảm sức lọc cầu thận,
tăng kali máu và viêm thận kẽ, gây độc với gan… [3], [4].
-

Colchicin
Colchicin có tác dụng giảm đau và chống viêm đặc hiệu với con gút cấp hoặc đợt

cấp của gút mạn tính. Chỉ định của thuốc bao gồm: điều trị cơn gút cấp trong vòng 12
giờ đầu khởi phát và dự phòng ngắn hạn cơn gút cấp trong giai đoạn đầu điều trị bằng
thuốc hạ acid uric máu. Ngồi ra, colchicin cịn được coi là một test quan trọng giúp
chẩn đoán gút [3], [4], [6], [34]. Phối hợp colchicin với một thuốc nhóm chống viêm
khơng steroid (nếu khơng có chỉ định với nhóm thuốc này) để đạt hiệu quả cắt cơn gút.
Thuốc có phạm vị điều trị hẹp, không được sử dụng liều cao hơn 4 mg/ngày (liều
cao không làm tăng hiệu quả điều trị mà làm tăng các tác dụng phụ trên đường tiêu hoá)
[3], [34].
Ở những bệnh nhân suy thận, khuyến cáo sử dụng liều khởi đầu thấp hơn hoặc
kéo dài khoảng cách giữa các liều. Theo EULAR 2020, colchicin không nên sử dụng ở
bệnh nhân có eGFR < 30 ml/phút/1,73m2. Ở bệnh nhân đang sử dụng các thuốc ức chế
cytochrom P450 3A4 (như ritonavir, clarithromycin và ketoconazol) hoặc chất ức chế
p-glycoprotein (như ciclosporin), liều colchicin nên được giảm 50% hoặc 70% tùy theo
tương tác thuốc.
Tác dụng không mong muốn: Biểu hiện gây độc toàn thân nếu quá liều; rối loạn
tiêu hóa (buồn nơn, nơn, đau bụng, tiêu chảy); mề đay, phát ban dạng sởi, giảm bạch
9

cầu, tiểu cầu, rối loạn thần kinh cơ. Liều cao gây ức chế tủy xương, viêm dây thần kinh,
độc với gan, thận, gây đông máu nội mạch rải rác, rụng tóc… [4], [58].
-

Glucocorticoid
Glucocorticoid đường uống (prednisolon liều 30 – 35 mg/ngày) được khuyến cáo

sử dụng trong thời gian ngắn (3-5 ngày) nếu bệnh nhân sử dụng NSAIDs và colchicin
không hiệu quả hoặc có chống chỉ định. Tuy nhiên, việc sử dụng glucocorticoid cần hạn
chế và chỉ nên sử dụng ngắn ngày. Đường tại chỗ (tiêm glucocorticoid trực tiếp vào ổ
khớp) phải được thực hiện bởi thầy thuốc chuyên khoa xương khớp sau khi loại trừ viêm
khớp nhiễm khuẩn [3], [34], [57]. Theo hướng dẫn điều trị của EULAR 2020, tiêm nội
khớp một glucocorticoid tác dụng kéo dài được cho là hiệu quả và an tồn, giúp phịng
tránh được tác dụng tồn thân của glucocorticoid uống [57].
Glucocorticoid có tác dụng chống viêm mạnh nhưng nhiều tác dụng phụ, làm
giảm thải acid uric, tăng acid uric máu, bệnh dễ tái phát và trở thành mạn tính [26]. Một
số biểu hiện có thể thấy như: phù, tăng huyết áp do giữ natri và nước; loét dạ dày tá
tràng; nhược cơ, teo cơ, mỏi cơ, loãng xương; rối loạn phân bố mỡ; suy thượng thận cấp
khi ngừng thuốc đột ngột, vết thương chậm lên sẹo, dễ nhiễm trùng, tăng đường huyết
hoặc làm nặng thêm bệnh đái đường. Các tác dụng phụ khác như: đục thủy tinh thể, mất
ngủ…Ở Việt Nam, glucocorticoid không được khuyến khích sử dụng để điều trị gút do
tình trạng lạm dụng thuốc và tự điều trị rất phổ biến [26].
-

Thuốc ức chế Interleukin 1
Tinh thể urat gây viêm thông qua hoạt hóa phức hợp gây viêm NALP 3, từ đó

hoạt hóa hoạt động của caspalse-1, tăng tạo thành và giải phóng IL-1β. Như vậy, tác

dụng gây viêm của tinh thể urat phụ thuộc vào IL-1β và có thể bị ức chế bới các chất ức
chế IL-1β. Các thuốc ức chế IL-1 được cho là có hiệu quả trong điều trị cơn gút cấp.
Thuốc này được chỉ định trên bệnh nhân có chống chỉ định với NSAIDs, colchicin và
glucocorticoid. Anakinra và canakinumab là hai thuốc được sử dụng, tuy nhiên vẫn còn
hạn chế do giá thành cao [52], [54], [55].
Các tác dụng không mong muốn thường gặp bao gồm: rối loạn tiêu hố, giảm
bạch cầu, nhiễm trùng, chóng mặt, phản ứng quá mẫn [34].
➢ Thuốc hạ acid uric máu
Thuốc hạ acid uric máu được chỉ định ở các đối tượng: có cơn gút cấp tái phát
nhiều lần, hạt tophi, bệnh khớp hoặc sỏi thận do urat. Duy trì sử dụng nhóm thuốc này
đến khi acid uric máu đạt dưới 6 mg/dl, thậm chí 5 mg/dl trong trường hợp gút mạn tính
có hạt tophi [6], [52].
• Thuốc ức chế xanthin oxidase
-

Allopurinol
10


Allopurinol là lựa chọn hàng đầu để điều trị gút dài hạn. Khơng dùng allopurinol
ngay khi có cơn gút cấp, thuốc được chỉ định 1-2 tuần sau khi tình trạng viêm đã thuyên
giảm [3], [6], [52].
Tuy nhiên, có tới 0,1 - 0,4% bệnh nhân gặp các tác dụng không mong muốn
nghiêm trọng của allopurinol, bao gồm hội chứng Steven Johnson, phản ứng có hại
nghiêm trọng trên da (SCAR) và hội chứng DRESS. Các yếu tố nguy cơ dẫn đến các tác
dụng không mong muốn này bao gồm: suy giảm chức năng thận, sử dụng liều cao
allopurinol, mang cặp allen HLAB 5801 (đặc biệt ở quần thể bệnh nhân là người châu
Á) [54], [61].
-

Febuxostat

Febuxostat là lựa chọn thứ hai sau allopurinol, khi bệnh nhân dị ứng hoặc không
đáp ứng với allopurinol [35], [52].
Febuxostat có thể gây ra các biến cố trên tim mạch, vì vậy cần cân nhắc khi lựa
chọn sử dụng thuốc này dài hạn [41], [51], [71].
• Thuốc tăng thải acid uric qua thận
Các thuốc gây tăng thải acid uric được sử dụng để thay thế cho allopurinol, khi
bệnh nhân không dung nạp hoặc không đáp ứng với allopurinol. Nhóm thuốc này cũng
được phối hợp với nhóm thuốc ức chế xanthin oxidase để điều trị những bệnh nhân gút
nặng có hạt tophi [55], [57].
Thuốc kém hiệu quả trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận và có thể gây ra
sỏi thận urat. Vì thế, trước khi sử dụng thuốc cần đánh giá chức năng thận và mức độ
thải trừ acid uric của bệnh nhân [57].
Các thuốc trong nhóm bao gồm: probenecid, lesinurad, benzbromaron và
sulfinpyrazon [55]. Benzbromaron gây độc gan (hiếm gặp nhưng nghiêm trọng) nên
không được sử dụng ở Châu Âu và Hoa Kỳ [46].
Losartan, fenofibrat và các statin phù hợp với những bệnh nhân gút kèm tăng
huyết áp, tăng lipid máu hoặc mắc hội chứng chuyển hoá [54], [55].
1.2.

Tổng quan về chế phẩm nghiên cứu
Nguồn tài nguyên cây thuốc ở nước ta vô cùng đa dạng và phong phú, chính bởi

thế nên cũng tạo ra khơng ít các bài thuốc có khả năng điều trị bệnh. Y học cổ truyền ít
khi sử dụng đơn độc một vị thuốc mà thường phối hợp các vị thuốc với nhau. Căn cứ để
xây dựng các bài thuốc này thường dựa trên kinh nghiệm dân gian cũng như các nghiên
cứu, công bố hiện đại liên quan đến tác dụng điều trị bệnh.
Trong đề tài này, nhóm nghiên cứu tiến hành nghiên cứu tác dụng chữa bệnh gút
của viên nang chứa thổ phục linh, hy thiêm và một số dược liệu khác dựa trên các bài

thuốc kinh nghiệm theo y học cổ truyền như độc hoạt tang ký sinh, khu phong thanh
11


nhiệt trừ thấp nhang... và một số nghiên cứu hiện đại của Vĩ Quang Nghiệp (2010), Jiang
và cộng sự (năm 1997) … liên quan đến tác dụng điều trị gút/ thống phong. Các dược
liệu chính trong thành phần của viên nang chứa Thổ Phục Linh, Hy Thiêm và một số
dược liêu khác được tóm tắt thơng tin dưới đây.
1.2.1. Thổ phục linh
➢ Tên khoa học: Smilax glabra Roxb. (Smilax hookeri Kunth), họ Hành (Liliaceae)
[8], [23].
➢ Bộ phận dùng: thân rễ đã phơi hay sấy khô [8], [23].
➢ Các tác dụng theo y học cổ truyền
Thổ phục linh thuộc nhóm khử phong thấp, cường gân cốt có vị ngọt, nhạt, tính
bình, quy kinh can và vị, có tác dụng khử phong thấp, lợi gân cốt [45]. Trong dân gian,
loài cây này được dùng để tẩy độc cơ thể, bổ dạ dày, giảm đau xương khớp và làm cho
ra mồ hôi [15], [31]. Thổ phục linh cũng được phối hợp trong nhiều bài thuốc trị phong
thấp như:
• Độc hoạt tang ký sinh gia giảm [1],[17]
Độc hoạt 8g

Tần giao 12g

Quế tâm 4g

Phòng phong 8g

Phục linh 12g

Đảng sâm 8g

Ngưu tất 8g

Đương quy 12g

Sinh địa 8g

Bạch thược 12g

Tang ký sinh 20g

Cam thảo 6g

Đỗ trọng 12g

Tế tân 4g

Xuyên khung 8g

-

Công dụng: Trừ phong thấp, chữa đau khớp, bổ can thận, bổ khí huyết.

-

Cách dùng: Sắc 1 thang, uống 3 lần trong ngày

• Phịng kỷ hồng kỳ thang gia vị [17]
Hoàng kỳ 24g

Ý dĩ 24g

Thổ phục linh 24g

Phòng kỷ 12g

Cam thảo 6g

Tàm sa 12g

Bạch truật 12g

Tỳ giải 24g

Xích thược 12g

-

Cơng dụng: chữa phong thấp, các khớp nặng nề đau nhức, cử động không linh
hoạt tay chân tê bì, nổi u cục.

-

Cách dùng: Sắc với nước uống hằng ngày.

➢ Các tác dụng theo y học hiện đại
• Một số thành phần trong Thổ phục linh đã được chứng minh tác dụng trên thực
nghiệm:
Theo y học hiện đại, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng: Có khoảng 200 hợp chất
hóa học đã được phân lập từ S. glabra Roxb. Các thành phần chính đã được xác định là

flavonoid, flavonoid glycosid, axit phenolic và steroid. Các chất này đã được chứng
minh là có tác dụng làm giảm nồng độ acid uric huyết thanh chuột bằng cách ức chế các
12


hoạt động của enzym xanthin oxidase đồng thời làm giảm phản ứng viêm thông qua ức
chế các chất trung gian gây viêm [40], [41].
• Một số bài thuốc chứa Thổ phục linh cũng đã được chứng minh tác dụng trên
thực nghiệm:
Năm 1997, Jiang và cộng sự nghiên cứu tác dụng của dịch chiết nước thổ phục
linh, kết quả cho thấy sự ức chế đáng kể phù nề trên chân viêm thứ cấp của chuột trong
mơ hình gây phù bằng carrageenan [45]. Cùng với đó, Lu và cộng sự (2015) cũng đã
chứng minh tác dụng chống viêm của dịch chiết phenolic của thổ phục linh, trong đó chỉ
ra vai trị lớn của các hoạt chất flavonoid [49].
Chế phẩm cao nước Thấp khớp II là một bài thuốc nghiệm phương do lương y
Tống Trần Luân xây dựng. Thành phần bài thuốc gồm các vị thổ phục linh, hy thiêm và
một số dược liệu khác như: cây xấu hổ, kê huyết đằng, dây gắm, thiên niên kiện, tục
đoạn. Năm 1981, Tống Trần Luân và cộng sự đã tiến hành đánh giá bước đầu tác dụng
của bài thuốc trên 64 bệnh nhân viêm khớp tại Bệnh viện Y học Cổ truyền Trung ương.
Kết quả cho thấy bài thuốc có hiệu quả chống viêm [24].
Hồng Bảo Châu và cộng sự (năm 1987) nghiên cứu tác dụng của bài Độc hoạt
II (thành phần gồm có gia hy thiêm, thổ phục linh, ngồi ra cịn có phịng phong, tế tân,
tần giao, tang ký sinh, bạch linh, hà thủ ơ, kê huyết đằng, cốt tối, can khương và kim
ngân). Kết quả nghiên cứu cho thấy, bài thuốc có tác dụng chống viêm, giảm đau trên
bệnh nhân viêm khớp với tỷ lệ khá tốt là 75%. Bài thuốc có tác dụng tốt trên thể phong
hàn thấp tý [7].
Nguyễn Văn Tâm, Trần Ngọc Ân (năm 2002) đánh giá tác dụng điều trị viêm
khớp dạng thấp của viên nang “Phong tê thấp” (có thành phần gồm thổ phục linh, hy
thiêm, thiên niên kiện, huyết giác, ké đầu ngựa, hà thủ ô và phịng kỷ) trên người do xí
nghiệp dược phẩm trung ương III sản xuất. Kết quả cho thấy, viên nang “phong tê thấp”

có tác dụng giảm đau, chống viêm, tỷ lệ đạt loại tốt và khá là 73,3% [29].
➢ Tính an toàn
Bên cạnh các nghiên cứu chứng minh về tác dụng, Thổ phụ linh đã được thử
nghiệm tính an tồn tiền lâm sàng [5]. Nghiên cứu này cho thấy LD50 đường tiêm màng
bụng của cao khô EtOH là 2,5g/kg chuột nhắt. Thử nghiệm độc tính bán trường diễn
cho thấy, cao khô liều 1,25g/kg và 2,5g/kg thỏ trong 30 ngày không thể hiện các biểu
hiện của độc tính.
1.2.2. Hy thiêm
➢ Tên khoa học: Siegesbeckia orientalis L. (S. glutinosa
Minyranthes heterophylla Turez.), họ Cúc (Asteraceae) [8], [23].
➢ Bộ phận dùng: toàn cây [8], [23].
13

Wall.,


➢ Các tác dụng theo y học cổ truyền
Theo y học cổ truyền, Hy thiêm thuộc nhóm khử phong thấp, thanh nhiệt có vị
đắng, tính hàn, hơi có độc, quy kinh can và thận. Tác dụng nổi bật của nó là khử phong
thấp, lợi gân cốt, giảm đau, giảm độc [30]. Chính vì vậy, hy thiêm được phối hợp trong
nhiều các bài thuốc trị phong thấp như:
• Khu phong tán hàn trừ thấp thang [30]
Hy thiêm 12g

Rễ cỏ xước (sao) 12g

Bạch giải 12g

Rễ lá lốt 12g

Bồ công anh 16g

Đơn tướng quân 12g

Kim ngân 16g

Ích mẫu 12g

Gừng tươi 10g

Ké đầu ngựa 12g

Cốt khí muồng 12g

-

Cơng dụng: trị thấp khớp mạn

-

Cách dùng: 1 thang sắc với 800 ml nước, được 200 ml nước thuốc uống 2 lần
trong ngày

• Khu phong thanh nhiệt trừ thấp thang [30]
Hy thiêm 12g

Bồ công anh 16g

Bạch giải 12g

Kim ngân 16g

Cây dây 20g

Đơn tướng quân 12g

Rễ cỏ xước (sao) 12g

Ích mẫu 12g

Cà gai leo 20g

Ké đầu ngựa 12g

Cốt khí muồng 12g

-

Cơng dụng: Điều trị đợt cấp của viêm đa khớp, khớp xương sưng, nóng, đỏ, đau
đột ngột.

-

Cách dùng: Một thang sắc với 800 ml nước, được 200 ml nước uống 2 lần trong
ngày.

➢ Các tác dụng theo y học hiện đại
• Một số vị thuốc và bài thuốc chứa Hy Thiêm cũng đã được chứng minh tác dụng
trên thực nghiệm:
Theo y học hiện đại, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng hy thiêm có những đặc tính

phù hợp để điều trị gút. Tiêu biểu phải kể đến nghiên cứu của Nguyễn Thùy Dương và
cộng sự đã chứng minh hy thiêm với liều 600 mg/kg, uống liên tục trong 5 ngày có tác
dụng hạ acid uric huyết thanh trên mơ hình hạ acid uric cấp và ức chế hoạt độ enzym
xanthin oxidase ở gan chuột cống trắng có ý nghĩa thống kê [10], [12]. Ngồi ra, có bằng
chứng đã chỉ ra rằng, chiết xuất ethanol của hy thiêm có thể làm giảm viêm bằng cách
ức chế các chất trung gian gây viêm thông qua việc ức chế các con đường phụ thuộc
KAPKs và NF – B [37].
Vĩ Quang Nghiệp (2010) ở Trung Quốc đã tiến hành nghiên cứu tác dụng của bài
thuốc Ơ đầu thang gia giảm có chứa thành phần hy thiêm trên 70 bệnh nhân được chẩn
14


đốn viêm khớp. Sau 1 tháng điều trị có 7 BN đạt kết quả tốt, 15 khá, 20 trung bình, 8
kém, điều trị có hiệu quả chiếm 84% [25].
Đỗ Thị Phương và Phó Đức Thuần (năm 1986) đánh giá tác dụng của viên Hy
đan (có thành phần gồm hy thiêm, ngũ gia bì và mã tiền chế) do Xí nghiệp Dược phẩm
Thanh Hóa sản xuất. Nghiên cứu được thực hiện trên 60 bệnh nhân viêm khớp. Tỷ lệ
đạt kết quả tốt là 80% và thuốc tác dụng tốt trên bệnh nhân viêm khớp giai đoạn I và II,
thể phong thấp nhiệt tý [28].
1.2.3. Một số dược liệu khác
• Bồ cơng anh
Tên khoa học: Lactuca indica L, họ Cúc (Asteraceae) [8], [23].
Bộ phận dùng: toàn cây [8], [23].
Tác dụng sinh học:
Tác dụng theo y học cổ truyền: Theo y học cổ truyền, bồ cơng anh có vị ngọt,
hơi đắng, tính hàn, quy vào hai kinh can, vị. Loài này được chứng minh là có tác dụng
giải độc, tiêu viêm, thanh nhiệt, tán kết, lợi tiểu tiện, từ lâu được sử dụng trong dân gian
để phối hợp với các vị thuốc khác tạo nên bài thuốc chữa ăn uống kém tiêu, đau dạ dày,
mụn nhọt áp xe, tiêu chỗ sưng đau, khỏe mạnh gân cốt mà khơng phát hiện độc tính [8],
[23].

Tác dụng theo y học hiện đại: Theo y học hiện đại, các nghiên cứu cũng đã chỉ
ra thành phần flavon, luteolin chiết xuất từ lá bồ cơng anh có tác dụng chống oxi hóa
đồng thời ức chế biểu hiện COX-2 trong viêm nên làm giảm phản ứng viêm [39], [44].
• Vỏ đậu xanh
Vỏ của hạt đậu xanh (còn gọi là lục đậu bì, lục đậu y, lục đậu xác) thu được bằng
cách xay đậu, gạn lấy vỏ phơi hoặc sấy khơ.
Thành phần: Định tính nhóm chất hữu cơ trong vỏ đậu xanh cho thấy, vỏ đậu
xanh chứa flavonoid, tannin, acid hữu cơ, đường khử, tinh bột, trong đó thành phần
chính là flavonoid [20]. Nhóm nghiên cứu của Trần Lưu Vân Hiền chỉ ra flavonoid trong
vỏ đậu xanh có chứa đến 90,5% là vitexin và 9,5% là isovitexin [19].
Tác dụng theo y học cổ truyền: Vỏ đậu xanh có vị ngọt, tính mát, khơng độc, có
tác dụng thanh nhiệt giải độc tốt [18].
Tác dụng theo y học hiện đại: Có rất nhiều cơng trình nghiên cứu đã cơng bố về
tác dụng sinh học của vỏ đậu xanh như bảo vệ cơ thể chống phóng xạ, chống peroxid
hóa lipid [16], chống đột biến [27], hạ đường huyết trên chuột bị tiểu đường typ II... Một
số nghiên cứu chứng minh tác dụng của vỏ hạt đậu xanh liên quan đến bệnh gout:
- Năm 2014, theo kết quả nghiên cứu của Nguyễn Thu Hằng và cộng sự, dịch
chiết ethanol toàn phần và các phân đoạn ethyl acetat, chloroform từ vỏ hạt đậu xanh ở
15


cả 3 nồng độ 10 µg/ml, 50 µg/ml, 100 µg/ml đều thể hiện tác dụng ức chế XO in vitro,
đặc biệt là phân đoạn ethyl acetat ức chế rõ rệt với % ức chế cao (p < 0,01) [18].
- Vỏ đậu xanh có tác dụng ức chế các cytokin gây viêm trong các đại thực bào bị
kích thích bởi LPS. Trong nghiên cứu của mình, Lee Suk Jun và cộng sự cho các đại
thực bào này ủ với dịch chiết F3 (thành phần chính là vitexin, isovitexin và acid galic),
kết quả tất cả các cytokin gây viêm bao gồm interleukin (IL) - 1β, IL - 6, IL - 12β, yếu
tố hoại tử khối u (TNF) - α và tính chất cảm ứng enzym tổng hợp NO (iNOS) đều giảm
đáng kể trên các tế bào điều trị với 3,7 mg/ml F3 [47]
• Nhọ nồi

Tên khoa học: Eclipta alba Hassk. (Eclipta erecta Lamk.), họ Cúc (Asteraceae)
[8], [23].
Bộ phận dùng: toàn cây [8], [23].
Tác dụng theo y học cổ truyền: Theo y học cổ truyền, cỏ nhọ nồi có vị ngọt,
chua, tính lương, quy vào hai kinh can, thận giúp bổ can thận, thanh nhiệt, giải độc, mát
huyết, cầm máu. Vì vậy, nó được phối hợp với các vị thuốc khác trong những bài thuốc
đơng y chữa râu tóc bạc sớm, trĩ, xuất huyết dạ dày – tá tràng, chảy máu cam, rong kinh,
… [23].
Tác dụng theo y học hiện đại: Theo y học hiện đại, bằng các kỹ thuật tách chiết
hiện đại, hiện nay đã có thể phân lập được nhiều dẫn xuất thiophen, steroid, triterpen,
flavonoid, polyacetylen, polypeptid và coumestans từ cỏ nhỏ nồi [43]. Một số thành
phần như wedelolactone, eclalbasaponin, axit ursolic, axit oleanolic, luteolin và
apigenin là cơ sở của các loại thuốc mới chống ung thư, viêm khớp, rối loạn tiêu hóa,
bệnh ngồi da và rối loạn chức năng gan. Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng liều uống cỏ
nhọ nồi 200 mg/kg được chứng minh làm giảm viêm đáng kể trên chuột trong tất cả các
mơ hình thí nghiệm [43].

16


CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng, nguyên vật liệu và thiết bị
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1.1. Thông tin về chế phẩm
Chế phẩm viên nang chứa thổ phục linh, hy thiêm và một số dược liệu khác do
Công ty cổ phần Khoa học kỹ thuật bách khoa sản xuất với số công bố
7/2017/0106400103-CBPH (Phụ lục 1).
Chế phẩm nghiên cứu được dùng với tên mã hóa là NC.
Thành phần: Mỗi viên NC có chứa 500mg cao khơ tương ứng với các cao dược
liệu sau:

• Thổ phục linh: 100 mg;
• Hy thiêm: 120 mg;
• Ngồi ra cịn có một số dược liệu khác gồm: Bồ công anh, nhọ nồi, vỏ đậu xanh
(với hàm lượng trong bản thông tin chi tiết về sản phẩm tại Phụ lục 2).
Dạng bào chế: viên nang cứng, khối lượng trung bình viên 500 mg/viên.
Quy cách đóng gói: hộp 60 viên.
2.1.1.2. Mức liều thử chế phẩm
Liều mẫu thử NC được xây dựng dựa trên liều của các dược liệu thổ phục linh,
hy thiêm đã được cơng bố có tác dụng trên thực nghiệm và liều của viên nang cứng chứa
thổ phục linh, hy thiêm đã được nhóm nghiên cứu thực hiện trước đó [13].
Các mức liều thử trong nghiên cứu này cụ thể như sau:
• Liều trên chuột nhắt trắng:
-

Liều thử 1: chuột nhắt trắng được uống chế phẩm NC với liều 600 mg/kg.

-

Liều thử 2: chuột nhắt trắng được uống chế phẩm NC với liều 1200 mg/kg.

• Liều trên chuột cống trắng:
- Liều thử 1: chuột cống trắng được uống chế phẩm NC với liều 330 mg/kg (tương
đương liều 600 mg/kg trên chuột nhắt, sử dụng phương pháp ngoại suy liều giữa
-

các loài động vật thí nghiệm).
Liều thử 2: chuột cống trắng được uống chế phẩm NC với liều 660 mg/kg (tương
đương liều 1200 mg/kg trên chuột nhắt, sử dụng phương pháp ngoại suy liều giữa
các lồi động vật thí nghiệm).

2.1.2. Động vật thí nghiệm
Chuột cống trắng chủng Wistar, cả hai giống (đực và cái), cân nặng 150 - 200 g,
khỏe mạnh, do Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương cung cấp.
Động vật được ni ổn định trong điều kiện phịng thí nghiệm 5 ngày trước khi
17


thực hiện nghiên cứu tại phịng ni động vật thí nghiệm của bộ môn Dược lực, trường
Đại học Dược Hà Nội và sử dụng thức ăn tiêu chuẩn do Viện Vệ sinh dịch tễ Trung
ương cung cấp, uống nước tự do.
2.1.3. Hóa chất, thuốc thử
• Allopurinol (Zyloric, Aspen Pharma), LOT: A880942, HSD: 06/2023
• Bộ hóa chất định lượng acid uric (BioSystem) gồm hóa chất phản ứng, LOT:
223XA, HSD: 31/3/2022 và acid uric chuẩn, LOT: 081XB, HSD: 31/3/2022.
• Carrageenan (Sigma Aldrich – Pcode: 1001606651).
• Diclofenac (Voltaren, Novartis), LOT: KDY28, HSD: 31/10/2023.
• Hóa chất pha đệm Na2HPO4.2H2O, KH2PO4, HCl, NaOH (Sigma Aldrich).
• Kalioxonat (Sigma Aldrich).
• Xanthin ≥ 99% (Sigma Aldrich).
• Các hóa chất và thuốc thử khác đạt chuẩn nghiên cứu
2.1.4. Thiết bị nghiên cứu
-

Cân phân tích (AND-GR200, Nhật).

-

Cân kỹ thuật (Precisa-BJ610C, TE 412, Sartorius).

-

Đĩa UV 96 giếng đáy phẳng Costar 3635 (Corning, Mỹ).

-

Hệ thống máy ELISA bao gồm máy đọc khay vi tinh thể (Biotek, Hoa Kỳ) và máy
ủ lắc khay (Awareness, Hoa Kỳ).

-

Máy đo pH (Eutech).

-

Máy ly tâm EBA 20 (Hettich Zentrifugen, Đức).

-

Máy ly tâm lạnh (Centrifuge 5702R, Mỹ).
Máy nghiền dịch đồng thể (Wisestir HS-30E, Mỹ).

-

Máy sinh hóa TC - 3300 Plus (Teco Diagnostics USA).

-

Thiết bị đo độ phù chân chuột Plethysmometer LE 7500 (Letica Scientific
Instruments).

-

Tủ ấm điều nhiệt (Memmert).
Máy móc và các dụng cụ khác thuộc phịng thí nghiệm bộ môn Dược lực Trường
Đại học Dược Hà Nội.

2.1.5. Nội dung nghiên cứu
Để giải quyết 3 mục tiêu đã đề ra, nghiên cứu gồm 3 nội dung:
Nội dung 1: Đánh giá tác dụng hạ acid uric của NC trên mô hình gây tăng acid
uric cấp bằng kalioxonat
-

Đánh giá ảnh hưởng của chế phẩm nghiên cứu đến nồng độ acid uric huyết thanh
trên mơ hình gây tăng acid uric cấp bằng kalioxonat

-

Phương pháp đánh giá ảnh hưởng của chế phẩm nghiên cứu đến hoạt độ của enzym
18