TRẦN KHÁNH LY NGHIÊN cứu xây DỰNG CÔNG THỨC MÀNG BAO TAN tại RUỘT của VIÊN nén NATRI DICLOFENAC KHOÁ LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (939.27 KB, 59 trang )
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
TRẦN KHÁNH LY
NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC
MÀNG BAO TAN TẠI RUỘT
CỦA VIÊN NÉN NATRI DICLOFENAC
KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
HÀ NỘI - 2022
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
TRẦN KHÁNH LY
Mã sinh viên: 1701352
NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC
MÀNG BAO TAN TẠI RUỘT
CỦA VIÊN NÉN NATRI DICLOFENAC
KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
ThS. Bùi Thị Lan Phương
Nơi thực hiện:
Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia
HÀ NỘI - 2022
LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, em xin được bày tỏ sự kính trọng, sự ngưỡng mộ và lịng biết ơn sâu sắc
nhất tới thầy GS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến, người thầy giàu kinh nghiệm, giàu tâm huyết,
đã định hướng nghiên cứu và chia sẻ cho em nhiều kinh nghiệm quý báu, cũng như tạo mọi
điều kiện tốt nhất cho em từ những ngày đầu nghiên cứu khoa học và trong suốt q trình
thực hiện khóa luận này. Em cũng xin chân thành cảm ơn thầy ThS. Trần Ngọc Bảo, người
thầy vô cùng nhiệt huyết với khoa học, đã trực tiếp hướng dẫn, đưa ra nhiều ý tưởng hay
và giải đáp những thắc mắc mà em gặp phải trong quá trình thực hiện khóa luận.
Tiếp theo, em xin được gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới chị ThS. Bùi Thị Lan
Phương, người chị ln tràn đầy năng lượng, đã nhiệt tình hướng dẫn, cho em nhiều bài
học kinh nghiệm quý giá và ln động viên tinh thần để em có thể hồn thành khóa luận
này.
Em cũng xin được cảm ơn các anh chị cán bộ, kỹ thuật viên của Viện công nghệ Dược
phẩm quốc gia, Bộ môn Công nghiệp Dược, Bộ mơn Vật lý- Hóa lý, Bộ mơn Thực vật đã
sẵn sàng tạo điều kiện giúp đỡ em trong quá trình thực hiện khoá luận.
Em xin được gửi lời tri ân sâu sắc đến gia đình và bạn bè vì đã luôn luôn ở bên hỗ trợ,
ủng hộ và động viên em trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Cuối cùng, em xin được trích một câu nói của một người anh mà em rất ngưỡng mộ:
“Nếu ai đó đã dành thời gian cho mình nghĩa là họ đã dành một phần cuộc đời của họ cho
mình rồi”. Em thực sự rất biết ơn những cuộc gặp gỡ, những chia sẻ và những góp ý của
mọi người đã giúp em ngày một trưởng thành và hồn thiện bản thân mình hơn.
Hà Nội, ngày 20 tháng 06 năm 2022
Sinh viên
Trần Khánh Ly
MỤC LỤC
_Toc109055348_Toc109055349
DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
DANH MỤC CÁC BẢNG
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ........................................................................................ 2
1.1.
Tổng quan về màng bao phim .......................................................................... 2
1.1.1. Thành phần của màng bao phim .................................................................... 2
1.1.2. Giới thiệu về công nghệ nano và màng bao nano (nano-coating) ................. 3
1.2. Tổng quan về màng bao tại ruột và một số polyme bao tan tại ruột ................ 4
1.2.1. Mục đích thiết kế màng bao tan trong ruột.................................................... 4
1.2.2. Một số loại polyme bao tan ở ruột ................................................................ 4
1.2.3. Polyme có khả năng phân hủy sinh học (Biodegradable polyme) ................ 5
1.3. Tổng quan về alginat ............................................................................................. 8
1.3.1. Nguồn gốc và công thức cấu tạo ................................................................... 8
1.3.2. Ứng dụng của alginat trong bào chế các hệ phân phối thuốc ........................ 9
1.3.3. Đặc điểm, tính chất của natri alginat liên quan đến bào chế màng bao tan tại
ruột ................................................................................................................................. 9
1.3.4. Ưu, nhược điểm của natri alginat trong bào chế màng bao tan tại ruột ...... 10
1.3.5. Một số nghiên cứu về màng bao sử dụng natri alginat................................ 11
1.4. Tổng quan về dược chất ...................................................................................... 12
1.4.1. Natri diclofenac ........................................................................................... 12
1.4.2. Thiamin nitrat (Thiamin) ............................................................................. 13
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................... 14
2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị .................................................................................. 14
2.1.1. Nguyên vật liệu ............................................................................................ 14
2.1.2. Thiết bị ......................................................................................................... 14
2.2. Nội dung nghiên cứu ........................................................................................... 15
2.3. Phương pháp nghiên cứu .................................................................................... 15
2.3.1. Xây dựng công thức màng bao .................................................................... 15
2.3.2. Phương pháp đánh giá ................................................................................. 18
2.3.3. Ứng dụng màng bao vào bào chế viên natri diclofenac .............................. 22
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................................ 25
3.1. Kết quả xây dựng đường chuẩn định lượng dược chất bằng phương pháp đo
quang.................................................................................................................................. 25
3.2. Kết quả khảo sát xây dựng công thức màng bao ............................................. 25
3.2.1. Kết quả khảo sát các yếu tố thuộc về công thức màng bao ......................... 25
3.2.2. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nano lipid................................................. 29
3.2.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tác nhân tạo gel ....................................... 34
3.2.4. Kết quả khảo sát bề dày màng bao .............................................................. 36
3.2.5. Kết quả đánh giá một số đặc tính khác của màng bao ................................ 38
3.3. Kết quả ứng dụng màng bao vào bào chế viên natri diclofenac bao tan ở ruột
............................................................................................................................................ 40
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT........................................................................................ 43
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Ký hiệu
Nghĩa đầy đủ (tên Tiếng Anh)
ACS
Alcol cetostearylic
AS
Acid stearic
CaCl2
Calci clorid
CT
Công thức
D/N
Dầu trong nước
DC
Dược chất
DĐVN V
Dược điển Việt Nam V
G
Acid L-guluronic
KHV
Kính hiển vi
KT
Kích thước
KTTP
Kích thước tiểu phân
M
Acid D-mannuronic
NaAlg
Natri alginat
NaD
Natri diclofenac
PDI
Chỉ số đa phân tán (Polydispersity index)
SD
Độ lệch chuẩn (Standard deviation)
TB
Trung bình
TDKMM
Tác dụng khơng mong muốn
USP
Dược điển Mỹ (United States Pharmacopeia)
kl/tt
Khối lượng trên thể tích
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của các polyme phân hủy sinh học ........................................... 6
Hình 1.2. Cấu trúc của alginat: (a) cấu trúc chuỗi và (b) phân bố khối .............................. 8
Hình 1.3. Cơng thức phân tử của natri diclofenac .............................................................. 12
Hình 1.4. Cơng thức phân tử Thiamin nitrat ...................................................................... 13
Hình 3.1. Đồ thị thử hòa tan giai đoạn acid khi khảo sát tỉ lệ talc ..................................... 26
Hình 3.2. Đồ thị đánh giá khả năng trương nở của viên bao trong môi trường acid khi khảo
sát tỉ lệ talc .......................................................................................................................... 26
Hình 3.3. Đồ thị thử hòa tan giai đoạn acid khi khảo sát chất hóa dẻo .............................. 28
Hình 3.4. Đồ thị đánh giá khả năng trương nở của viên bao trong môi trường acid khi khảo
sát chất hóa dẻo................................................................................................................... 29
Hình 3.5. Đồ thị thử hòa tan giai đoạn acid khi khảo sát loại lipid .................................... 31
Hình 3.6. Đồ thị đánh giá khả năng trương nở của viên bao trong môi trường acid khi khảo
sát loại lipid ........................................................................................................................ 31
Hình 3.7. Đồ thị thử hịa tan giai đoạn acid khi khảo sát KTTP nano lipid ....................... 33
Hình 3.8. Đồ thị đánh giá khả năng trương nở của viên bao trong môi trường acid khi khảo
sát KTTP nano lipid ............................................................................................................ 33
Hình 3.9. Đồ thị thử hịa tan giai đoạn acid khi khảo sát chất tạo gel ................................ 35
Hình 3.10. Đồ thị đánh giá khả năng trương nở của viên bao trong môi trường acid khi khảo
sát chất tạo gel .................................................................................................................... 35
Hình 3.11. Đồ thị thử hịa tan giai đoạn acid khi khảo sát bề dày màng bao ..................... 37
Hình 3.12. Đồ thị đánh giá khả năng trương nở của viên bao trong môi trường acid khi khảo
sát bề dày màng bao ........................................................................................................... 37
Hình 3.13. Hình thái bề mặt viên bao dưới KHV soi nổi: bên trái CT F4, bên phải là CT A6
............................................................................................................................................ 38
Hình 3.14. Phân bố các thành phần rắn trong màng bao quan sát dưới KHV: bên trái là CT
F4, bên phải là CT A6 ........................................................................................................ 38
Hình 3.15. Hình thái bề mặt viên bao: hình ảnh SEM của CT F4 (A) và CT A6 (B), và dựng
cấu trúc 3D cho bề mặt viên CT F4 (C) và CT A6 (D) ...................................................... 39
Hình 3.16. Phổ FT-IR của natri alginat và các màng bao .................................................. 40
Hình 3.17. Đồ thị thử hòa tan khảo sát màng natri alginat trên viên diclofenac ................ 41
Hình 3.18. Đồ thị đánh giá khả năng trương nở của viên bao trong môi trường acid khi khảo
sát khảo sát màng bao natri alginat trên viên diclofenac .................................................... 41
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu ............................................................. 14
Bảng 2.2. Công thức màng bao khảo sát chất hóa dẻo và chất chống dính ....................... 15
Bảng 2.3. Công thức màng bao khảo sát ảnh hưởng của nano lipid .................................. 16
Bảng 2.4. Công thức màng bao khảo sát ảnh hưởng của tác nhân tạo gel ......................... 17
Bảng 3.1. Các công thức khảo sát tỉ lệ talc ........................................................................ 25
Bảng 3.2. Kết quả thử độ rã và độ hòa tan khi khảo sát tỉ lệ talc ....................................... 26
Bảng 3.3. Các cơng thức khảo sát chất hóa dẻo ................................................................. 28
Bảng 3.4. Kết quả thử độ rã và độ hòa tan khi khảo sát chất hóa dẻo................................ 28
Bảng 3.5. Các cơng thức khảo sát loại lipid ....................................................................... 30
Bảng 3.6. Đánh giá KTTP và PDI của hệ nano khi khảo sát loại lipid .............................. 30
Bảng 3.7. Kết quả thử độ rã và độ hòa tan khi khảo sát loại lipid ..................................... 30
Bảng 3.8. Các cơng thức khảo sát kích thước nano lipid ................................................... 32
Bảng 3.9. Đánh giá KTTP và PDI của hệ nano khi khảo sát ảnh hưởng của KT nano ..... 32
Bảng 3.10. Kết quả thử độ rã và độ hòa tan khi khảo sát KTTP nano lipid ....................... 32
Bảng 3.11. Các công thức khảo sát ảnh hưởng của tác nhân tạo gel ................................. 34
Bảng 3.12. Kết quả thử độ rã và độ hòa tan khi khảo sát tác nhân tạo gel......................... 34
Bảng 3.13. Kết quả thử độ rã và độ hòa tan khi khảo sát bề dày màng bao....................... 36
Bảng 3.14. Kết quả thử độ bền kéo của các màng bao ....................................................... 39
Bảng 3.15. Kết quả thử khả năng chống ẩm của màng bao ............................................... 40
Bảng 3.16. Kết quả thử độ rã khi khảo sát màng bao NaAlg trên viên NaD ..................... 40
Bảng 4.1. Công thức bao tối ưu .......................................................................................... 43
ĐẶT VẤN ĐỀ
Việc sử dụng các polyme tự nhiên và các dẫn xuất của chúng trong hệ phân phối thuốc
là một lĩnh vực nghiên cứu hấp dẫn mặc cho sự ra đời của nhiều loại polyme tổng hợp.
Polyme tự nhiên, đặc biệt các loại polyme có khả năng phân hủy sinh học (biodegradable
polymers) được đánh giá cao do tương thích với cơ thể và thân thiện với môi trường trong
quá trình sản xuất. Trong đó, natri alginat được coi là một polyme phân hủy sinh học, là
một tá dược có nguồn gốc tự nhiên, có tính sinh học cao, đặc biệt có khả năng tạo gel acid
khơng tan trong mơi trường acid dịch vị. Ứng dụng tính chất này, natri alginat được phối
hợp để bào chế màng bao tan trong ruột nhằm bảo vệ dược chất khỏi ảnh hưởng của acid
dịch vị và để tránh tác động bất lợi của dược chất lên dạ dày. Do đó, sử dụng natri alginat
để làm màng bao tan tại ruột là một hướng tiếp cận mới hứa hẹn nhiều tiềm năng.
Ứng dụng công nghệ nano trong dược phẩm đang ngày càng phát triển, trong đó trong
đó màng bao nano là một hướng nghiên cứu mới đáng được quan tâm. Màng bao nano được
bào chế kết hợp với các hệ tiểu phân nano có thể cải tiến một số đặc tính bề mặt, tăng khả
năng kiểm sốt giải phịng dược chất (thậm chí tạo ra các chức năng mới). Ngoài ra, các
tiểu phân nano giúp thay đổi đặc tính bề mặt nhằm tăng độ bền cơ học cho viên.
Từ những thơng tin tìm hiểu được ở trên, nhóm nghiên cứu quyết định thực hiện đề tài
"Nghiên cứu xây dựng công thức màng bao tan tại ruột cho viên nén natri diclofenac"
với mục tiêu:
(1) Xây dựng được công thức màng bao natri alginat và đánh giá được một số đặc tính
của màng.
(2) Ứng dụng bào chế viên nén natri diclofenac bao tan trong ruột.
1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về màng bao phim
Bao phim là quá trình tạo một lớp màng mỏng đồng nhất bao gồm polyme, chất hóa
dẻo, chất màu và các chất phụ khác trên bề mặt của viên, hạt, pellet, tiểu phân. Lớp bao
phim rất mỏng, chỉ từ 10 – 100 µm. Bao viên nhằm mục đích sau:
- Che dấu mùi vị của dược chất.
- Bảo vệ dược chất, tránh các yếu tố tác động ngoại môi như: độ ẩm, ánh sáng, oxy
khơng khí..., làm tăng độ ổn định của chế phẩm.
- Tăng khả năng phân biệt, tránh nhầm lẫn khơng chỉ trong q trình sản xuất mà cịn
cho người sử dụng.
- Thuận lợi trong q trình đóng gói vì không gây bẩn thiết bị, nhiễm chéo do bay bụi.
- Cải thiện hình thức viên, tăng độ cứng cho viên.
- Kiểm sốt giải phóng dược chất: bao tan ở ruột, bao giải phóng dược chất kéo dài, giải
phóng tới đại tràng... [1].
1.1.1. Thành phần của màng bao phim
Thành phần của một cơng thức màng bao điển hình gồm có:
- Polyme: là thành phần chính của màng bao, tùy theo mục đich sử dụng có thể chia thành
ba nhóm: bao bảo vệ, bao tan trong ruột và bao kiểm soát giải phóng dược chất.
+ Polyme dùng bao bảo vệ: hydroxy propyl methyl celulose (HPMC), hydroxy propyl
celulose (HPC), hydroxy ethyl celulose (HEC), Eudragit E, alcol polyvinylic (PVA)...
+ Polyme dùng để bao tan ở ruột: celulose acetat phtalat (CAP), polyvinyl acetat phtalat
(PVAP), hydroxylpropyl methylcelulose phtalat (HPMCP), shellac, Eudragit L,
Eudragit S, zein...
+ Polyme dùng bao kéo dài giải phóng dược chất: ethyl celulose (EC), Eudragit RL,
RS...
- Chất hóa dẻo: có tác dụng làm tăng độ mèm dẻo của màng bao, chống nứt vỡ và tăng độ
bám dính của màng bao vào nhân bao.
- Chất màu: làm tăng vẻ đẹp cho sản phẩm, dễ dàng phân biệt sản phẩm, cản sáng để tăng
độ ổn định của thuốc.
- Chất rắn vô cơ: cải thiện màu sắc màng bao, chống dính khi bao và tăng độ dày màng bao,
giảm lượng polyme cần sử dụng.
- Dung môi: dung mơi hịa tan và phân tán polyme và các chất khác để thu được màng bao
liên tục, nhẵn và có độ bền thích hợp. Dung mơi có thể là nước hoặc dung mơi hữu cơ. Tuy
nhiên, ngày càng có xu hướng hướng đến sử dụng dung môi nước do an toàn và thân thiện
2
với mơi trường. Vì vậy, người ta tìm kiếm các polyme tan trong nước, hoặc bào chế dịch
bao dưới dạng giả nhựa (pseudolatex) với polyme không tan trong nước. Pseudolatex trong
nước có một số ưu điểm hơn polyme hịa tan trong dung môi hữu cơ, bao gồm độ nhớt phun
thấp hơn, tải chất rắn cao hơn, tốc độ phun cao hơn, khơng có các vấn đề về bay dung mơi,
độc tính hoặc cháy nổ [1], [16].
Một số cơng ty dược phẩm sản xuất các công thức bao của riêng họ, nhưng nhiều cơng
ty khác thay vào đó mua bột có cơng thức đầy đủ vì lý do tiết kiệm chi phí, cải thiện hiệu
quả và tính nhất quán của sản phẩm [22].
1.1.2. Giới thiệu về công nghệ nano và màng bao nano (nano-coating)
Công nghệ nano là một lĩnh vực liên quan đến nghiên cứu và ứng dụng các vật liệu có
kích thước cực nhỏ (10 – 100 nm), dựa vào tính chất khác biệt của vật liệu khi ở kích thước
này so với kích thước thơng thường của cùng một hợp chất và có thể ứng dụng cho tất cả
các lĩnh vực khác nhau như vật lý, hóa học, dược học, y học, sinh học... [5], [24]. Tỉ lệ diện
tích bề mặt trên thể tích lớn thường được thấy ở vật liệu nano và ảnh hưởng của các tương
tác vật lý, hóa học ở quy mơ nano đóng vai trị quan trọng đối với các thuộc tính tổng thể
của hệ nano đó. Các yếu tố đó có thể cung cấp các chức năng khác hoặc mới đối với sản
phẩm hiện có như cho phép phân tán các chất khơng tan trong nước (ví dụ như các acid béo,
alcol béo...), tăng tính ổn định, cho phép phân phối tới đích và giải phóng có kiểm sốt các
chất có hoạt tính sinh học.
Ứng dụng công nghệ nano trong dược phẩm đang ngày càng phát triển và đa dạng, và
màng bao nano là một hướng nghiên cứu mới mẻ đáng được quan tâm. Màng bao nhằm cải
thiện đặc tính bề mặt (ví dụ: độ bền và khă năng chống mài mòn), đồng thời bảo vệ các sản
phẩm được bao bên trong nó. Màng bao nano được bào chế thơng qua một quy trình được
kiểm sốt ở cấp độ nano và có thể cải tiến một số đặc tính bề mặt, thậm chí tạo ra các chức
năng mới [24].
Các nguyên liệu ứng dụng trong bào chế hệ nano nên là các nguyên liệu tương hợp sinh
học và có khả năng phân hủy sinh học để tránh nguy cơ tích lũy trong cơ thể. Các polyme
có thể phân hủy sinh học (ví dụ alginat, pectin, chitosan, zein...) và lipid khơng độc với cơ
thể, có cấu tạo gần giống với lipid sinh lý (ví dụ glyceryl monostearat, acid stearic,
cholesterol...) đã được lựa chọn và là xu hướng tương lai của ngành dược phẩm.
3
1.2. Tổng quan về màng bao tại ruột và một số polyme bao tan tại ruột
1.2.1. Mục đích thiết kế màng bao tan trong ruột
Việc giải phóng thuốc từ một dạng bào chế đường uống có thể bị cố ý trì hỗn cho đến
khi nó đến ruột vì một số lý do:
- Bảo vệ dược chất, tránh phân hủy dược chất trong mơi trường dịch vị dạ dày như
enzym, nhóm ức chế bơm H+/K+ ATPase (omeprazol, lansoprazol…).
- Tránh kích ứng dạ dày, áp dụng cho dược chất gây kích ứng với niêm mạc dạ dày như
aspirin, các thuốc chống viêm NSAIDs (diclofenac, ketoprofen…).
- Các thuốc hấp thụ tại chỗ như các thuốc kháng khuẩn đường ruột.
- Các thuốc hấp thu tại ruột cần nồng độ dược chất cao tại vùng hấp thu như riboflavin.
Vì vậy, màng bao tan ở ruột ngăn cản sự giải phóng thuốc trong dạ dày nhưng cho phép
thuốc giải phóng ở ruột non là giải pháp hữu hiệu [21]. Lớp màng bao tan trong ruột có thể
thiết kế phụ thuộc vào độ pH, bị phá vỡ trong mơi trường ít acid hơn của ruột; phụ thuộc
vào thời gian, bị xói mịn bởi ẩm theo thời gian trong q trình vận chuyển trong đường
tiêu hóa; hoặc phụ thuộc vào enzym, bị phân hủy bởi hoạt động xúc tác thủy phân của các
enzym đường ruột [18].
1.2.2. Một số loại polyme bao tan ở ruột
Một số loại polyme hay được sử dụng để làm màng bao tan trong ruột:
➢ Celulose acetat phtalat (CAP):
Là este của acid acetic và acid phtalic với celulose. Trong môi trường dịch ruột, CAP
bị men esterase phân hủy làm rã màng bao. Có thể dùng một trong các loại dung môi sau
để bao: aceton, ethyl acetat- isopropanol (1:1), aceton- ethanol (1:1), aceton- methanol (1:1
hoặc 2:3), aceton- methylen clorid (1:3). CAP có thể háo ẩm và kháng dịch vị, nếu thêm
các chất hóa dẻo hoặc các polyme sơ nước có thể chống ẩm tốt hơn một mình.
➢ Polyme acrylic:
Polymethacrylat dùng để bao tan ở ruột là Eudragit L, Eudragit S, Eudragit FS, Eudragit
L 30 D-55,… Các polyme này đều tan ở pH trên 5, như Eudragit L tan được trong dịch ruột
từ pH 6, Eudragit S/FS tan trong dịch ruột từ pH 7. Nguyên liệu được cung cấp dưới dạng
bột; dung dịch trong dung môi hữu cơ và hỗn dịch trong nước.
➢ Hydroxy propyl methyl celulose phtalat (HPMCP):
HPMCP là dẫn chất của celulose có đặc tính không tan trong nước nhưng tan trong
dung dịch kiềm và hỗn hợp dung môi aceton/ nước (95:5). Trên thị trường có một số loại
HPMCP có độ nhớt khá nhau: HP-50, HP-55, HP-55S (Neo Unicap Co., Ltd), trong đó
dạng HP-55S có KL phân tử cao hơn cả, tạo màng bao có độ bền cơ học cao, ít thấm ẩm.
4
➢ Shellac:
Shellac là polyme không tan trong nước, không tan trong dung dịch kiềm nên thích hợp
cho màng bao tan ở ruột. Shellac được dùng từ rất lâu với nhiều mục đích khác nhau như:
bao nền để chống ẩm, bao tan ở ruột, bao giải phóng kéo dài. Shellac tan tốt trong ethanol
nóng, thường dùng dung dịch 35-40% trong ethanol để bao.
➢ Zein:
Zein là prolamin không tan trong nước, tan trong ethanol, được tách từ gluten của tinh
bột ngô. Đây là loại polyme mới được dùng trong công nghệ dược phẩm và thực phẩm và
ngày càng được sử dụng rộng rãi hơn do đặc tính an tồn và tương hợp sinh học cao. Zein
có đặc tính rất ưu việt là chống ẩm tốt, bền vững và dễ phối hợp với các polyme khác. Zein
có thể dùng để bao cách ly trong bao đường, bao tan ở ruột và bao để kéo dài giải phóng
dược chất. Ngồi ra, có thể dùng zein để bào chế hệ cốt, vi cầu, vi nang, hệ nano và nhiều
hệ giải phóng có kiểm sốt khác do tương hợp tốt với cả dược chất thân dầu và thân nước.
Zein có thể sử dụng dạng dung dịch trong dung môi hữu cơ hoặc hỗn dịch nước hoặc bột
khô trong phương pháp bao không dùng dung môi [1].
Natri alginat không được nhắc đến như một loại polyme bao tan ở ruột, và thực tế ở
Việt Nam chưa có một nghiên cứu nào sử dụng loại polyme này với chức năng như thế. Do
đó, nghiên cứu này lựa chọn natri alginat để tạo lớp màng bao tan trong ruột với mong
muốn cung cấp thêm một sự lựa chọn mới cho lĩnh vực nghiên cứu dạng thuốc giải phóng
biến đổi.
1.2.3. Polyme có khả năng phân hủy sinh học (Biodegradable polyme)
1.2.3.1. Định nghĩa và ưu nhược điểm
Polyme phân hủy sinh học là loại polyme đặc biệt bị phân hủy bởi vi khuẩn tạo thành
các sản phẩm phụ tự nhiên: khí (CO2, N2), nước, sinh khối và muối vô cơ [19], [28]. Chúng
trải qua quá trình phân hủy sinh học in vivo và tạo ra các chất không gây hại cho cơ thể
cũng như môi trường khi bị đào thải ra khỏi cơ thể. Đây là ưu điểm nổi bật so với polyme
khơng phân hủy sinh học có nguy cơ gây độc do tích lũy trong cơ thể và gây ơ nhiễm mơi
trường khi chúng phân tán trong tự nhiên. Ngồi ra, nhiều polyme phân hủy sinh học có
sẵn trong tự nhiên, giá thành rẻ [31], trong khi các polyme tổng hợp ngày nay được sản xuất
từ hóa dầu và khơng có khả năng phân hủy sinh học. Do đó, trong những năm gần đây, các
sản phẩm có nguồn gốc sinh học và phân hủy sinh học đã được quan tâm nhiều do việc dự
trữ nhiên liệu hóa thạch ngày càng giảm và mối quan tâm ngày càng tăng đối với môi trường.
Tuy nhiên, cho đến nay, polyme phân hủy sinh học vẫn chưa được ứng dụng rộng rãi trong
5
các ngành công nghiệp để thay thế phần lớn các vật liệu nhựa thơng thường, lý do là chi
phí sản xuất cao và đơi khi là tính chất kém hiệu quả của chúng [19].
1.2.3.2. Cấu trúc của polyme phân hủy sinh học
Các polyme phân hủy sinh học có xu hướng bao gồm các liên kết este, amid hoặc ete.
Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của các polyme phân hủy sinh học
Nói chung, các polyme phân hủy sinh học có thể được nhóm thành hai nhóm lớn dựa
trên cấu trúc và sự tổng hợp ra chúng [19]:
- Các polyme nông nghiệp bao gồm polysaccharid (ví dụ như tinh bột, chitin, chitosan
và pectin...), và protein (gồm protein thực vật như zein, gluten,... hay protein động vật như
gelatin, collagen...) [19]. Polysaccharid bao gồm các đơn vị monosaccharid liên kết với
nhau bằng liên kết ete O-glycosidic. Đây là những chất rất ổn định, ưa nước, tương thích
sinh học, khơng độc hại và dễ sửa đổi, cung cấp nhiều ứng dụng trong phân phối thuốc
nhắm mục tiêu. Protein được tạo ra từ các acid amin, chứa nhiều nhóm chức năng khác
nhau. Các acid amin này lại kết hợp với nhau thông qua phản ứng trùng ngưng để tạo thành
liên kết peptid , bao gồm các nhóm chức amid [17].
6
- Các polyme phân hủy sinh học tổng hợp bao gồm poly (acid lactic) (PLA), poly (acid
glycolic) (PGA), poly (acid lactic-co-glycolic) (PLGA), polycaprolacton (PCL),
polyurethanes (PU) có chứa các liên kết este, polyanhydrides có chứa liên kết ete... [31].
1.2.3.3. Cơ chế phân hủy
Các polyme phân hủy sinh học bị phân hủy để tạo thành khí, muối và sinh khối. Sự
phân hủy sinh học hoàn toàn được cho là xảy ra khi khơng cịn các oligome hoặc monome
[14]. Sự phân hủy của các polyme này phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau, bao gồm cả
polyme và yếu tố môi trường. Các đặc tính của polyme ảnh hưởng đến sự phân hủy là loại
liên kết, độ hòa tan và đồng trùng hợp... [28]. Môi trường xung quanh của polyme cũng
quan trọng, bao gồm độ pH, nhiệt độ, vi sinh vật hiện diện và nước [20], [25].
Có hai cơ chế phân hủy chính: một là thông qua sự phân hủy vật lý thông qua các phản
ứng như thủy phân và phân hủy quang học, có thể dẫn đến sự phân hủy một phần hoặc hồn
tồn; hai là thơng qua các q trình sinh học, có thể được chia nhỏ hơn nữa thành các q
trình hiếu khí và kỵ khí [28].
Có rất nhiều sinh vật có khả năng phân hủy các polyme tự nhiên. Những vi sinh vật này
thường đưa các đoạn polyme, chẳng hạn như oligome hoặc monome, vào tế bào nơi các
enzym hoạt động để tạo ra adenosine triphosphate (ATP) và các sản phẩm cuối cùng của
polyme là carbon dioxid, khí nitơ, methan, nước, khoáng chất và sinh khối [28]. Như vậy,
cơ chế phân hủy và sản phẩm cuối cùng của quá trình phân hủy đã cho thấy rõ sự thân thiện
với môi trường của các polyme phân hủy sinh học, hướng tới mục tiêu phát triển bền vững.
1.2.3.4. Một số polyme có khả năng phân hủy sinh học và ứng dụng
- Chitosan: là một polyme cation thuộc polysaccharid khơng có nguồn gốc từ con người,
có khả năng tạo liên kết chéo với các polyme khác. Nó được FDA chấp thuận khơng độc
hại và được sử dụng như một chất phụ gia thực phẩm và đã được nghiên cứu để băng vết
thương từ 20 năm nay [12], [31]. Tính chất tích điện dương giúp chitosan hoạt động như
một chất bám dính sinh học, có khả năng bám vào các bề mặt tích điện âm như màng nhầy
[5].
- Acid hyaluronic (HA) là mucopolysaccharid được tìm thấy trong chất nền tế bào, bao
gồm các đơn vị acid D-glucuronic và (1-b-3) N-acetyl-D-glucosamin xen kẽ. Tính tương
thích sinh học, tính khơng sinh miễn dịch, khả năng phân hủy sinh học và bản chất đàn hồi
của HA khiến nó là thành phần thuận lợi trong hệ phân phối thuốc nano, phân phối vắc xin
và hệ phân phối niêm mạc, cùng với ứng dụng trong phẫu thuật, chữa lành và tái tạo vết
thương, và như một chất bổ sung cho dịch khớp [31].
7
- Poly (acid lactic-co-glycolic) (PLGA) là chất đồng trùng hợp của PLA và PGA được
sử dụng rộng rãi do có thể phân hủy sinh học, không gây miễn dịch và không độc hại, ứng
dụng trong các thiết bị phẫu thuật, hệ phân phối thuốc, cung cấp khả dụng sinh học vượt
trội, mơ hình giải phóng có kiểm sốt. PLGA được gọi là “polyme thông minh” bởi hành
vi nhạy cảm với kích thích. Các túi PLGA chứa thuốc điều trị ung thư và các hạt nano từ
tính đã được phát triển cho hệ phân phối thuốc nhắm mục tiêu [31].
- Rosin và các dẫn xuất của rosin: rosin là một polyme sinh học, sản phẩm phổ biến từ
cây thông, được nghiên cứu ứng dụng trong hệ phân phối kiểm soát giải phóng thuốc. P.M.
Satturwar và cộng sự (2003) [29] đã nghiên cứu các vật liệu tạo màng mới với ứng dụng
tiềm năng trong phân phối thuốc duy trì, sử dụng rosin và hai dẫn xuất tổng hợp mới của
rosin. Các dẫn xuất được bao lên một loại thuốc mẫu (NaD), thử hịa tan cho kết quả thuốc
duy trì giải phóng đến 10 giờ.
Các polyme có khả năng phân hủy sinh học cho thấy tiềm năng to lớn và khả năng ứng
dụng trên nhiều lĩnh vực. Thật vậy, nó đã và đang trở thành chủ đề của nhiều nghiên cứu
và có tốc độ phát triển nhanh chóng (10 - 20 %/năm) [19].
1.3. Tổng quan về alginat
1.3.1. Nguồn gốc và công thức cấu tạo
Alginat là các polysaccharid thu được tự nhiên được phân lập từ tảo nâu bằng cách chiết
xuất bằng kiềm. Acid alginic là một polyme mạch thẳng bao gồm các đơn vị của acid Dmannuronic (M) và acid L-guluronic (G) liên kết với nhau bằng liên kết 1,4 - glycosid. Lõi
polyme được tạo thành từ các vùng homopolyme với trình tự xen kẽ của các khối M và G,
được ngăn cách bởi các khối MG dị trùng hợp [10], [6].
Hình 1.2. Cấu trúc của alginat: (a) cấu trúc chuỗi và (b) phân bố khối [33]
8
1.3.2. Ứng dụng của alginat trong bào chế các hệ phân phối thuốc
- Phân phối protein: Alginat đóng một vai trò quan trọng trong việc bao bọc các loại
thuốc protein vì nó giúp tránh hoặc giảm thiểu sự biến tính và có thể bảo vệ protein khỏi sự
biến chất cho đến khi protein được giải phóng. Tốc độ giải phóng protein cũng có thể được
kiểm sốt bằng gel alginat. Các yếu tố tăng trưởng liên kết với heparin như yếu tố tăng
trưởng nội mô mạch máu hoặc yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi liên kết ngược với
hydrogel alginat và dẫn đến sự giải phóng duy trì do đặc tính thích nghi của nó. Các protein
có chỉ số đa phân tán cao, chẳng hạn như lysozym và chymotrypsin, được liên kết chéo một
cách hiệu quả vào vi cầu alginat. Natri alginat được sử dụng như một chất liên kết chéo cho
các dạng thuốc giải phóng liên tục [23].
- Phân phối thuốc dùng đường uống: Viên nén và viên nang là các dạng bào chế uống
thơng thường và có thể được bào chế thành dạng thuốc giải phóng ngay để thuốc được hấp
thu nhanh chóng. Alginat thường được sử dụng để bao lên dạng thuốc giải phóng ngay để
làm giảm tốc độ giải phóng của thuốc. Đối với các dạng bào chế giải phóng ngay, acid
alginic được sử dụng làm tá dược rã và natri alginat có thể được sử dụng làm tá dược dính
[1], [11].
- Dạng giải phóng có kiểm sốt: Dược chất được giải phóng kiểm sốt bằng cách sử
dụng hàng rào vật lý hoặc hóa học. Ở mỗi dạng bào chế đường uống, hàng rào có thể được
tạo ra bằng cách sử dụng các phương pháp khác nhau như bao màng hoặc đóng gói hoạt
chất vào cốt polyme [11]. Alginat thường được sử dụng trong các dạng bào chế như dạng
giải phóng ngay và dạng giải phóng có kiểm sốt. Trong q trình trương nở hệ alginat liên
kết chéo, chênh lệch áp suất thẩm thấu giữa gel alginat và mơi trường đóng một vai trị quan
trọng. Sự phồng lên của hạt calci alginat hiếm khi xảy ra trong mơi trường acid, trong khi
nó lại trương nở và giải phóng có kiểm sốt trong mơi trường trung tính [13], [15].
1.3.3. Đặc điểm, tính chất của natri alginat liên quan đến bào chế màng bao tan tại
ruột
Độ nhớt: Độ nhớt của các loại natri alginat khác nhau phụ thuộc vào tỷ lệ block M và
G có mặt trong các chuỗi polyme và theo thứ tự sau: GG > MM > MG. Ngồi ra, độ nhớt
của natri alginat cịn thay đổi phụ thuộc vào nồng độ, nhiệt độ, pH và sự có mặt của các ion
kim loại [27].
Độ tan: thực tế không tan trong cồn và hỗn hợp cồn nước với nồng độ cồn trên 30%,
không tan trong dung dịch acid có pH dưới 3 [27]. Điều này cho phép mở ra ý tưởng sử
dụng natri alginat làm nguyên liệu cho màng bao tan tại ruột. Natri alginat hòa tan trong
nước, độ hòa tan trong nước được điều chỉnh bởi ba thông số: pH, cường độ ion môi trường
9
và sự hiện diện của các ion tạo gel trong dung mơi. Để tạo natri alginat hịa tan, điều cần
thiết là độ pH lớn hơn 3 và các nhóm acid carboxylic được deproton hóa. Natri alginat tạo
gel khi có mặt các ion hóa trị 2, do đó, dung mơi nước cần khơng chứa các ion này để có
thể hịa tan natri alginat [33].
Khả năng tạo gel: Alginat có khả năng tạo thành hai loại gel phụ thuộc vào pH, tức là
gel acid và gel ionotropic, mang lại cho polyme những đặc tính độc đáo so với các đại phân
tử trung tính. Ở pH thấp, q trình hydrat hóa acid alginic dẫn đến sự hình thành “gel acid”
có độ nhớt cao. Natri alginat cũng dễ dàng tạo gel khi có mặt các cation đa hóa trị, tạo ra
một hàng rào khuếch tán làm giảm lượng di chuyển của các phân tử nhỏ (ví dụ: thuốc) [10].
Gel liên kết chéo ion: Một trong những đặc tính quan trọng nhất của natri alginat là khả
năng tạo gel thuận nghịch với khả năng giữ nước lớn, do liên kết chéo khi tương tác với
cation hóa trị hai, chẳng hạn như Ca2+. Ái lực của alginat đối với kim loại kiềm thổ tăng
theo thứ tự Mg << Ca < Sr < Ba. Độ bền của gel tạo thành phụ thuộc nhiều vào hàm lượng
khối G và độ dài trung bình của nó. Các gốc M khơng đóng một vai trị quan trọng như vậy
trong q trình hình thành gel do ái lực của chúng đối với các ion hóa trị hai yếu hơn. Tuy
nhiên, các đặc tính của gel bị ảnh hưởng bởi cả khối M và G và tỷ lệ của chúng trong chuỗi
polyme [10], [6].
Gel acid alginic: khi pH của dung dịch natri alginat được hạ xuống dưới pKa của các
acid uronic, các gel acid được hình thành và được ổn định bằng liên kết hydro giữa các
phân tử mạng. Có hai phương pháp thường được sử dụng để tạo gel acid. Ở phương pháp
đầu tiên, một lacton thủy phân chậm như D-glucono-h-lacton (GDL) được thêm vào dung
dịch natri alginat để giảm pH. Ở phương pháp thứ hai, gel calci alginat hình thành trước
được chuyển thành gel acid bằng cách trao đổi proton [33], [9].
Đặc tính tạo gel đã làm cho natri alginat trở thành một trong những tá dược được sử
dụng rộng rãi nhất trong ngành công nghiệp mỹ phẩm và dược phẩm, được áp dụng để cải
thiện các đặc tính ổn định, liên kết của các hợp chất khác nhau. Thêm vào đó, natri alginat
đang được khảo sát để ứng dụng tiềm năng trong hệ phân phối thuốc.
1.3.4. Ưu, nhược điểm của natri alginat trong bào chế màng bao tan tại ruột
Ưu điểm:
NaAlg là polyme tự nhiên rất dồi dào, rẻ tiền, phổ biến rộng rãi ở nhiều quốc gia và có
thể tái tạo được [34]. Chúng cũng có các đặc tính sinh học, hóa học như khơng độc hại, độ
tương thích sinh học, khả năng phân hủy sinh học, thân thiện với môi trường và cơ thể
người [30], [29]. NaAlg khơng tan trong mơi trường acid có pH < 3, do đó bền trong acid
dịch vị dạ dày.
10
Nhược điểm:
NaAlg có tính chất hút nước mạnh do các nhóm hydroxyl trong chuỗi [30], vì vậy dễ
thấm nước vào trong viên nhân, gây hòa tan hoặc phân hủy dược chất. Do vậy, cần có biện
pháp nhằm hạn chế khả năng hút nước của màng bao NaAlg.
1.3.5. Một số nghiên cứu về màng bao sử dụng natri alginat
Chetan Rajsharad và các cộng sự (2006) [7] đã tiến hành bào chế màng bao phim sử
dụng NaAlg có độ nhớt khác nhau trong khoảng 5-30 cps. Chuẩn bị hỗn dịch bao bằng cách
trộn 300 g natri alginat, 44 g bột polyethylen glycol 6000, 400 g bột talc, 250 g titanium
dioxyd, 1,0 g natri benzoat và 5,0 g methyl paraben trong máy trộn với chu kỳ trộn và thời
gian trộn thích hợp. Bột hỗn hợp khơ thu được sau đó được rây qua rây 300. Phân tán 50 g
bột hỗn hợp này vào cốc một lít có chứa 300 g nước (pH 7) được khuấy bằng cánh khuấy
để tránh hiện tượng vón cục. Hỗn hợp được khuấy khoảng 45 phút, sau đó lọc qua rây 500
để loại các cục vón nếu có, thu được hỗn dịch bao. Dịch bao sau đó bao lên viên nén
Ibuprofen hàm lượng 200 mg, sử dụng nồi bao cổ điển với các thơng số bao thích hợp. Viên
bao thu được có màu trắng, bề mặt nhẵn bóng, độ tăng KL viên là 2 %. Độ cứng ban đầu
trung bình của viên nén Ibuprofen có bao là 7,0 kg. Thử độ mài mòn của viên nén đã bao
là 0% sau 4 phút, và thời gian rã ít hơn hơn 5 phút trong nước khử ion tại 37°C. Sau hai
tháng bảo quản ở nhiệt độ phòng, độ cứng vào khoảng 6,5 kg, và thời gian rã là ít hơn hơn
5 phút. Còn sau hai tháng bảo quản ở 40°C và độ ẩm tương đối 75%, độ cứng 6,6 kg và
thời gian rã nhỏ hơn 5 phút.
Bodinge và các cộng sự (2012) [32] đã nghiên cứu màng bao kháng acid dịch vị và
kháng cồn, cho phép giải phóng dược chất khơng quá 15% trong điều kiện in vitro ở môi
trường pH 1,2 trong 2 giờ (USP), có và khơng bổ sung 40% (tt/tt) ethanol, trong đó sử dụng
một hoặc nhiều muối của acid alginic có độ nhớt từ 30 đến 720 cps, và có thể thêm một số
polyme khơng tan trong nước (ví dụ như Eudragit NE/NM, Eudragit RL/RS,
polyvinylacetat) và bề dày màng ít nhất là 4 mg/cm2.
Rober Habashy và các cộng sự (2020) [26] đã nghiên cứu màng bao trong ruột mới dựa
trên sáp tự nhiên và Alg, bao lên viên nén theophylline bằng kỹ thuật phun tầng sôi. Dịch
bao dạng nhũ tương nóng D/N được chuẩn bị như sau: đầu tiên, NaAlg, sáp và glyceryl
monostearat (GMS) được trộn với các tỉ lệ khác nhau, hỗn hợp thu được sau đó được phân
tán vào nước nóng 70°C khuấy từ 150 vịng/phút trong 45 phút để được dịch bao có nồng
độ 2,25 % (kl/tt). Các tác giả cho biết màng bao sử dụng sáp ceresin cho thấy hiệu quả vượt
trội trong việc ức chế hấp thu acid (< 5 %) và cho phép giải phóng thuốc đáp ứng với độ
pH cao so với các sản phẩm lớp phủ GRAS thương mại khác nhau (Eudraguard® Control,
11
Swanlac® ASL10 và Aquateric ™ N100). Lớp phủ ổn định trong 6 tháng ở 30°C và 65 %
RH.
Từ kết quả trên của những nghiên cứu trên, nhóm nghiên cứu xây dựng công thức màng
bao tan ở ruột sử dụng natri alginat áp dụng kỹ thuật bao màng mỏng và ứng dụng bào chế
viên bao NaD.
1.4. Tổng quan về dược chất
1.4.1. Natri diclofenac
1.4.1.1. Tính chất vật lý
Hình 1.3. Cơng thức phân tử của natri diclofenac
− Cảm quan: Bột kết tinh màu trắng hoặc gần vàng nhạt.
− Độ tan: Hơi tan trong nước, độ tan trong nước ở 25℃ thay đổi tuỳ theo giá trị pH;
tan tốt trong methanol (24 mg/ml); tan trong ethanol; aceton; thực tế không tan trong
ether.
− Cực đại hấp thụ tia UV trong dung môi methanol (MeOH): 283 nm; trong đệm
phosphat pH 6,8: 276 nm [2].
1.4.1.2. Tác dụng dược lý
NaD là dẫn xuất phenylacetic, thuộc nhóm các thuốc giảm đau, hạ sốt chống viêm không
steroid (NSAIDs) với tác dụng giảm đau, chống viêm nổi trội [4].
Tác dụng không mong muốn chủ yếu liên quan tới tác dụng ức chế tổng hợp
prostaglandin [3], [4]. Trong đó đáng chú ý là TDKMM trên hệ tiêu hóa, gây kích ứng, đau
thượng vị, nặng hơn có thể là loét dạ dày tá tràng, xuất huyết tiêu hố… Do đó để giảm
TDKMM và cải thiện hiệu quả điều trị cần tạo các dạng bào chế bao tan tại ruột của viên
NaD.
1.4.1.3. Một số dạng bào chế của natri diclofenac trên thị trường dùng đường uống
Sau khi tham khảo các tài liệu và tìm hiểu trên thị trường, các dạng bào chế được chia
thành các mức liều như sau:
− Liều NaD 25 mg: dạng bào chế là viên nén kháng acid dịch vị.
− Liều NaD 50 mg: dạng bào chế là viên nén kháng acid dịch vị.
12
− Liều NaD 75mg: dạng bào chế là viên nén giải phóng kéo dài (prolonged-release)
hoặc viên nén thay đổi giải phóng (modified-release).
− Liều NaD 100 mg: dạng bào chế là viên giải phóng kéo dài (prolonged-release).
1.4.2. Thiamin nitrat (Thiamin)
Hình 1.4. Công thức phân tử Thiamin nitrat
− Cảm quan: tinh thể không màu hoặc bột kết tinh màu trắng, nhỏ.
− Độ tan: dễ tan trong nước, khó tan trong ethanol, khơng tan trong ether, benzen và
cloroform.
− Hấp thụ bước xạ vùng tử ngoại, ứng dụng để định lượng bằng phương pháp đo quang
phổ hấp thụ tử ngoại [2].
➢ Vai trò của Thiamin nitrat trong nghiên cứu này:
Với tính chất tan tốt trong nước và trong mơi trường HCl 0,1 N, nó là loại thuốc lý tưởng
để kiểm tra hiệu quả của lớp màng bao tan trong ruột. Mặt khác, do nguồn ngun liệu có
sẵn trong phịng thí nghiệm và quy trình định lượng thiamin nitrat nhanh, đơn giản, vì vậy,
nghiên cứu này sử dụng thiamin nitrat như một thuốc mẫu (model drug) khi khảo sát các
yếu tố ảnh hưởng đến màng bao.
13
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị
2.1.1. Nguyên vật liệu
Bảng 2.1. Nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu
STT
Nguyên vật liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Natri alginat, 40 cps
Trung Quốc
TCNSX
2
Alcol cetostearylic
Thái Lan
TCNSX
3
Acid stearic
Trung Quốc
TCNSX
4
Lecithin đậu nành, HLB=7
Trung Quốc
TCNSX
5
Tween 80
Trung Quốc
TCNSX
6
Natri diclofenac
Trung Quốc
USP
7
Thiamin nitrat
Trung Quốc
TCNSX
8
Starch 1500
Trung Quốc
TCNSX
9
Avicel PH 101
Ấn Độ
BP 2020
10
Natri croscarmellose
Ireland
USP 43
11
PVP K30
Mỹ
TCNSX
12
Talc
Trung Quốc
TCNSX
13
Magnesi stearat
Ấn Độ
BP 2020
14
Aerosil 200
Trung Quốc
TCNSX
15
PEG 6000
Trung Quốc
TCNSX
16
D&C yellow #10
Trung Quốc
TCNSX
17
Ethanol 96%
Việt Nam
TCNSX
18
Acid hydrocloric
Việt Nam
TCNSX
19
Natri hydroxyd
Trung Quốc
TCNSX
20
Natri clorid
Việt Nam
TCNSX
21
Natri phosphat tribasic
Trung Quốc
TCNSX
22
Nước tinh khiết
Việt Nam
DĐVN V
2.1.2. Thiết bị
- Cân kĩ thuật OHAUS (Đức).
- Cân phân tích Sartorius (Đức).
- Máy bao phim mini Caleva (Anh).
- Máy đo kích thước tiểu phân nano Zetasize (Anh).
- Máy dập viên 1 lớp SHAKTI (Ấn Độ).
14
- Máy đo lực gây vỡ viên Pharma Test (Đức).
- Máy đo độ mài mòn Erweka TA 10 (Đức).
- Máy đo pH Satorius TE 412 (Đức).
- Máy khuấy từ IKA RH (Mỹ).
- Máy siêu âm Ultrasonic LC60H (Đức).
- Máy thử độ hòa tan PHARMATEST (Đức).
- Máy thử độ mài mòn ERWEKA TAR 120 (Đức).
- Máy đo quang phổ UV-VIS HITACHI U-5100 (Nhật Bản).
- Máy xác định độ ẩm Moisture Analyzer (Nhật Bản).
- Kính hiển vi soi nổi Labomed Luxeo-4Z (Mỹ).
- Máy quang phổ FT-IR 6700 Jasco.
- Bộ rây các cỡ
- Bình định mức, pipet các loại....
2.2. Nội dung nghiên cứu
➢ Xây dựng công thức màng bao tan ở ruột:
- Khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố thuộc về công thức màng bao NaAlg, ảnh hưởng
của tiểu phân nano lipid rắn, chất tạo gel và bề dày màng bao đến chỉ tiêu chất lượng
viên bao.
- Khảo sát một số tính chất cơ-lý của màng bao: độ bền cơ học, hình thái màng bao và
bề mặt viên bao (sử dụng kính hiển vi và kính hiển vi điện tử quét SEM), phổ hồng ngoại
IR.
➢ Ứng dụng màng bao vào bào chế viên NaD.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Xây dựng công thức màng bao
2.3.1.1. Khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố thuộc về công thức màng bao
- Tiến hành pha chế các công thức dịch bao với các thành phần thay đổi như trong bảng:
Bảng 2.2. Công thức màng bao khảo sát chất hóa dẻo và chất chống dính
Thành phần
Tá dược
KL (cho 200 viên)
Polyme
Natri alginat
2g
Chất hóa dẻo
PEG 6000/ lecithin
Thay đổi
Chất chống dính
Talc
Thay đổi
Chất màu
D&C yellow #10
2,5 mg
Dung mơi
Nước tinh khiết
80 ml
15
Cách pha dịch bao:
• Cân NaAlg, rắc từ từ vào khoảng 50 ml nước trên máy khuấy từ, khuấy khoảng 30
phút đến khi tan hoàn toàn, thu được dung dịch trong suốt có nồng độ NaAlg 4%.
• Hịa tan/phân tán chất hóa dẻo vào một lượng nước, rồi phối vào dung dịch NaAlg
trên, khuấy đều, thu được dịch A.
• Nghiền mịn talc, rây qua rây 150. Cân talc, chất màu cho vào cối sứ, thêm lượng
nước còn lại tạo bột nhão và kéo talc, chất màu vào dịch A, tiếp tục khuấy thêm 30
phút.
• Lọc dịch qua rây 150, thu được hỗn dịch bao.
- Sau khi pha chế được dịch bao, tiến hành bao viên sử dụng thiết bị bao phim mini Caleva
(mỗi mẻ khoảng 50 viên) với các thông số kỹ thuật như sau:
✓ Tốc độ rung: 3-5%
✓ Dung lượng khí thổi vào buồng bao: 90-100%
✓ Nhiệt độ khí vào: 45-50°C
✓ Bơm đẩy dịch: 2-3 rpm (tương ứng với tốc độ phun dịch 0,5-0,75 ml/phút)
✓ Áp suất khí phun: 1,2-1,5 bar
Viên trước khi bao được sấy nóng ở 45°C trong 10 phút, sau khi bao tiếp tục sấy ở 45°C
trong 10 phút. Dịch bao được duy trì khuấy từ trong suốt quá trình bao với tốc độ phù hợp.
Bề dày màng bao tăng khối lượng 10%.
Cách tính độ dày màng bao: cân KL viên trước (m1) và sau (m2) khi bao.
𝑚2−𝑚1
% KL tăng lên so với viên nhân =
x 100 %
𝑚1
Viên sau bao được bảo quản trong túi bóng nhựa, ở nhiệt độ phịng, có bổ sung silicagel
hút ẩm.
2.3.1.2. Khảo sát ảnh hưởng của nano lipid
- Tiến hành pha chế các công thức dịch bao với các thành phần thay đổi như trong bảng:
Bảng 2.3. Công thức màng bao khảo sát ảnh hưởng của nano lipid
Tá dược
Khối lượng
(cho 150 viên)
Polyme
Natri alginat
1g
Dung môi
Nước tinh khiết
Thay đổi
Lipid
Alcol cetostearylic/acid stearic
0,5 g
Chất diện hoạt
Lecithin
0,2 g
Chất diện hoạt
Tween 80
Thay đổi
Thành phần
Dung dịch
NaAlg
Hỗn dịch nano
lipid rắn
16
Nước tinh khiết
Thay đổi
Chất chống dính
Talc
1g
Chất màu
D&C yellow #10
2,5 mg
Dung mơi
Cách pha dịch bao:
• Chuẩn bị dung dịch NaAlg: Cân NaAlg, rắc từ từ vào một lượng nước trên máy
khuấy từ, khuấy khoảng 30 phút đến khi tan hồn tồn.
• Chuẩn bị hỗn dịch nano lipid rắn bằng kỹ thuật đồng nhất hóa kết hợp siêu âm [5]:
• Pha dầu: cân lipid, lecithin, đun chảy hỗn hợp, trộn đều, duy trì nhiệt độ 75oC.
• Pha nước: đun nóng một lượng nước (khơng hoặc có thêm tween 80, khuấy đều),
duy trì nhiệt độ 80oC.
• Phối hợp hai pha: nhỏ từ từ pha dầu vào pha nước với tốc độ nhỏ 2,5 mL/phút trên
máy khuấy từ, kết hợp siêu âm đầu dò cơng suất phù hợp trong 7 phút, sau đó làm
nguội hỗn dịch về nhiệt độ phịng.
• Phối hợp hỗn dịch nano lipid vào dung dịch NaAlg, khuấy từ 15 phút.
• Nghiền mịn talc, rây qua rây 150. Cân talc, chất màu cho vào cối sứ, dùng lượng
nước còn lại tạo bột nhão và kéo talc, chất màu vào dịch A, tiếp tục khuấy thêm 30
phút.
• Lọc dịch qua rây 150, thu được hỗn dịch bao.
- Quy trình bao viên tương tự như mô tả ở mục 2.3.1.1.
2.3.1.3. Khảo sát ảnh hưởng của tác nhân tạo gel
- Tiến hành pha chế các công thức dịch bao với các thành phần thay đổi như trong bảng:
Bảng 2.4. Công thức màng bao khảo sát ảnh hưởng của tác nhân tạo gel
Tá dược
Khối lượng
(cho 150 viên)
Natri alginat
1g
Thành phần
Polyme
Dung dịch
NaAlg
Hỗn dịch nano
lipid rắn
Chất tạo gel
Calci clorid, acid hydrocloric,
acid fumaric, acid acetic
Thay đổi
Dung môi
Nước tinh khiết
35 ml
Lipid
Alcol cetostearylic
0,5 g
Chất diện hoạt
Lecithin
0,2 g
Chất diện hoạt
Tween 80
0,075 g
Dung mơi
Nước tinh khiết
30 ml
Talc
1g
Chất chống dính
17
