TRƢƠNG THỊ KIM LƢƠNG NGHIÊN cứu TỔNG hợp MOLNUPIRAVIR từ CYTIDIN KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dƣợc sĩ

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
:

TRƢƠNG THỊ KIM LƢƠNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP
MOLNUPIRAVIR TỪ CYTIDIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI – 2022


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

TRƢƠNG THỊ KIM LƢƠNG
1701348

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP
MOLNUPIRAVIR TỪ CYTIDIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. GS. TS. Nguyễn Đình Luyện
2. TS. Nguyễn Văn Giang
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp dƣợc
Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội

HÀ NỘI – 2022

LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin được bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến thầy GS.TS Nguyễn
Đình Luyện và thầy TS. Nguyễn Văn Giang, những người thầy đã tận tình hướng
dẫn, chỉ bảo tơi ngay từ những ngày đầu tiếp xúc với khoa học. Sự hiểu biết, đam mê
và nhiệt huyết của các thầy luôn là động lực và chỗ dựa vững chắc cho tôi để vượt qua
mọi khó khăn trên con đường tìm kiếm ánh sáng của khoa học. Nếu khơng có các thầy,
có lẽ tơi sẽ khơng thể hồn thành được khóa luận này.
Tơi cũng xin chân thành cảm ơn thầy TS. Nguyễn Văn Hải và cô TS. Đào
Nguyệt Sương Huyền đã giúp đỡ, động viên khích lệ và tạo điều kiện tốt nhất để tơi
hồn thành khóa luận này.
Tơi xin chân thành cảm ơn tồn thể thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội,
các cán bộ khoa Hóa học-trường Đại học Khoa học tự nhiên đã tạo điều kiện thuận
lợi nhất cho tôi được học tập và hồn thành khố luận.
Để hồn thành khóa luận này, không thể không nhắc tới sự giúp đỡ nhiệt tình
của bạn Trần Thu Thủy, các bạn, các em cùng thực hiện khóa luận và tham gia
nghiên cứu khoa học tại phịng thí nghiệm tổng hợp hóa dược, bộ mơn Cơng nghiệp
dược đã ln gắn bó, động viên, chia sẻ với tơi trong suốt q trình thực hiện khóa
luận.
Cuối cùng, những lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất xin được gửi tới bố
mẹ và những người thân trong gia đình tơi; những người ln ln động viên, chia sẻ
và là chỗ dựa tinh thần vững chắc cho tôi trên mọi con đường.
Mặc dù đã cố gắng hết sức cũng như được tạo mọi điều kiện song do thời gian
nghiên cứu còn ngắn, kiến thức bản thân còn hạn chế nên chắc chắn khóa luận này
cịn nhiều thiếu sót. Rất mong nhận được những đóng góp quý báu của các thầy cơ và
các bạn để khóa luận được hồn thiện hơn.
Tơi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 10 tháng 06 năm 2022
Sinh viên

Trƣơng Thị Kim Lƣơng


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT .........................................................
DANH MỤC CÁC BẢNG .....................................................................................................
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ................................................................................................
ĐẶT VẤN ĐỀ ...................................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ................................................................................................ 2
1.1. Tổng quan về molnupiravir .................................................................................... 2
1.1.1. Đặc điểm chung .............................................................................................2
1.1.2. Tính chất lí hóa ..............................................................................................2
1.1.3. Biệt dƣợc .......................................................................................................2
1.1.4. Tính chất dƣợc động học ...............................................................................2
1.1.5. Cơ chế tác dụng .............................................................................................3
1.1.6. Tính chất dƣợc lực học ..................................................................................4
1.1.7. Chỉ định .........................................................................................................4
1.1.8. Liều dùng và cách dùng:................................................................................4
1.1.9. Tác dụng không mong muốn .........................................................................5
1.2. Các phƣơng pháp tổng hợp molnupiravir ............................................................ 5
1.2.1. Quy trình tổng hợp tổng hợp molnupiravir của Đại học Emory ...................6
1.2.2. Quy trình tổng hợp tổng hợp molnupiravir của R. Dey và cộng sự ..............7
1.2.3. Quy trình tổng hợp tổng hợp molnupiravir của N. Vasudevan và cộng sự...8
1.2.4. Quy trình tổng hợp molnupiravir của G.P. Ahlqvist và cộng sự ..................9
1.2.5. Quy trình tổng hợp molnupiravir của D.R. Snead và cộng sự ......................9
1.2.6. Quy trình tổng hợp molnupiravir V. Gopalsamuthiram và cộng sự ...........10
1.2.7. Quy trình tổng hợp molnupiravir của T. Hu và cộng sự ............................11
1.2.8. Quy trình tổng hợp molnupiravir của T. Benkovics và cộng sự .................13
1.3. Phân tích định hƣớng tổng hợp molnupiravir từ cytidin .................................. 14
CHƢƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG .................................................. 16

2.1. Nguyên liệu và thiết bị ........................................................................................... 16


2.2. Nội dung và phƣơng pháp nghiên cứu ................................................................ 17
2.2.1. Tổng hợp hóa học ........................................................................................17
2.2.2. Khảo sát một số yếu tố ảnh hƣởng đến một số phản ứng quan trọng. ........18
2.2.3. Kiểm tra độ tinh khiết và khẳng định cấu trúc của các hợp chất trung gian
và sản phẩm cuối cùng tổng hợp đƣợc. .................................................................18
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu ...................................................................................... 19
2.3.1. Tổng hợp hóa học ........................................................................................19
2.3.2. Kiểm tra độ tinh khiết của các chất tổng hợp đƣợc .....................................19
2.3.3. Xác định cấu trúc của các chất tổng hợp đƣợc ............................................19
CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .......................................... 20
3.1. Kết quả thực nghiệm ............................................................................................. 20
3.1.1. Tổng hợp muối 4-amino-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(hydroxymethyl)-2,2dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)pyrimidin-2(1H)-one (1) sulfat (2)
...............................................................................................................................20
3.1.2. Tổng hợp dẫn chất ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-2-oxopyrimidin-1(2H)yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methyl isobutyrat (3) ......21
3.1.3. Tổng hợp ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1(2H)yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methyl isobutyrat (4) ......23
3.1.4.

Tổng

hợp((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(4-(hydroxyamino)-2-

oxopyrimidin-1(2H)-yl)tetrahydrofuran-2-yl)methyl isobutyrat (molnupiravir)(5)
...............................................................................................................................25
3.2. Xác định cấu trúc các chất tổng hợp đƣợc bằng phƣơng pháp phổ ................. 26
3.2.1. Kết quả phân tích phổ hồng ngoại (IR) .......................................................26
3.2.2. Kết quả phân tích phổ khối lƣợng (MS) ......................................................27
3.2.3. Kết quả phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR) ..............................28

3.3. Bàn luận .................................................................................................................. 30
3.3.1. Bàn luận về các phản ứng tổng hợp hoá học ...............................................30
3.3.2. Bàn luận về kết quả phân tích phổ và cấu trúc các chất ..............................38


KẾT LUẬN VỀ KIẾN NGHỊ ............................................................................................ 43
TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................................
PHỤ LỤC ...............................................................................................................................


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
δ

Độ chuyển dịch hóa học

νmax

Số sóng tƣơng ứng với cực đại hấp thụ bức xạ hồng ngoại của
dao động hóa trị

13

AcOH
AUC

Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân carbon 13 (Carbon 13 nuclear
magnetic resonance)
Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton (Proton nuclear magnetic
resonance)
Acid acetic

Diện tích dƣới đƣờng cong

Cmax

Nồng độ thuốc tối đa trong huyết tƣơng

COVID-19

Bệnh virus corona 2019 (coronavirus disease 2019)

CTCT
CTPT

Công thức cấu tạo
Công thức phân tử

DBU

1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en

DCM
DMF
DMAP
DMF-DMA
DMF

Dicloromethan
N,N-dimethylformamid
4-Dimethylaminopyridin
N, N-dimethylformamid dimethyl acetal

Dimethylfomamid

DMSO

Dimethyl sulfoxid

đvC
EtOAc
EtOH
HDMS
IR
IPA
KLPT
m/z
MeOH
MeCN

Đơn vị carbon
Ethyl acetat
Ethanol
Hexamethyldisilazan
Bức xạ hồng ngoại (Infrared)
Isopropanol
Khối lƣợng phân tử
Tỷ số giữa khối lƣợng và điện tích của các ion
Methanol
Acetonitril

MS
MTBE

n-BuOH
NHC
NHC-TP

Phổ khối lƣợng (Mass spectrometry)
Methyl tert-butyl ether
n- Butanol
N-hydroxycytidin
N-hydroxycytidin-5- triphosphat

1

C-NMR

H-NMR


NMe3
Rf

Trimethylamin
Hệ số lƣu giữ (Retention factor)

SAR-CoV2
SKLM

Virus gây bệnh COVID-19
Sắc ký lớp mỏng

STT

Số thứ tự

Tmax

Thời gian thuốc đạt nồng độ tối đa trong huyết tƣơng

TEA
THF
to

Triethylamin
Tetrahydrofuran
Nhiệt độ

Tonc

Nhiệt độ nóng chảy


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Danh mục các dung môi, hóa chất ................................................................16
Bảng 2.2. Danh mục các dụng cụ, thiết bị .....................................................................17
Bảng 3.1. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của DMP đến việc hình thành sản phẩm 2 ......20
Bảng 3.2. Ảnh hƣởng của dung mơi đến việc hình thành sản phẩm 2 ..........................21
Bảng 3.3. Ảnh hƣởng của xúc tác base và nhiệt độ đến việc tạo thành sản phẩm 3 ...22
Bảng 3.4. Ảnh hƣởng tỉ lệ mol tới sự hình thành hợp chất 3 ........................................23
Bảng 3.5.Ảnh hƣởng của nhiệt độ tới việc hình thành sản phẩm 4...............................25
Bảng 3.6. Tóm tắt Rf, nhiệt độ nóng chảy và hiệu suất của các chất tổng hợp đƣợc ....26
Bảng 3.7. Kết quả phân tích phổ hồng ngoại ................................................................26

Bảng 3.8. Kết quả phân tích phổ khối lƣợng ................................................................27
Bảng 3.9. Kết quả phân tích phổ 1H-NMR ....................................................................28
Bảng 3.10. Kết quả phân tích phổ 13C-NMR.................................................................29
Bảng 3.11: Bảng so sánh giữa phổ 1H-NMR và 13C-NMR của sản phẩm trung gian 4
tổng hợp đƣợc với dữ liệu phổ từng đƣợc báo cáo ........................................................41
Bảng 3.12: Bảng so sánh giữa phổ 1H-NMR và 13C-NMR của sản phẩm molnupiravir
tổng hợp đƣợc với dữ liệu phổ từng đƣợc báo cáo ........................................................42


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của molnupiravir ...............................................................2
Hình 1.2. Tóm tắt các phƣơng pháp tổng hợp molnupiravir ...........................................5
Hình 1.3.Sơ đồ phản ứng tổng hợp molnupiravir của Đại học Emory............................6
Hình 1.4. Sơ đồ phản ứng tổng hợp molnupiravir của R. Dey và cộng sự .....................7
Hình 1.5. Sơ đồ phản ứng tổng hợp molnupiravir của N. Vasudevan và cộng sự ..........8
Hình 1.6. Sơ đồ phản ứng tổng hợp molnupiravir của D.R. Snead và cộng sự ............10
Hình 1.7. Sơ đồ tổng hợp molnupiravir của V.Gopalsamuthiram và cộng sự ..............11
Hình 1.8. Sơ đồ phản ứng tổng hợp molnupiravir của T. Hu và cộng sự .....................12
Hình 1.9. Sơ đồ phản ứng tổng hợp molnupiravir của T. Benkovics cộng sự ..............13
Hình 1.10. Sơ đồ dự kiến phƣơng pháp tổng hợp molnupiravir ...................................14
Hình 2.1. Sơ đồ tổng hợp Molnupiravir ........................................................................18
Hình 3.1. Cơ chế tạo thành dẫn chất acetonid 2 ............................................................31
Hình 3.2. Cơ chế acyl hóa tạo thành hợp chất 3 ............................................................33
Hình 3.3. Cấu trúc tạp chất có thể tạo trong q trình tổng hợp chất 3 ........................34
Hình 3.5. Cơ chế tạo thành hợp chất 4 ..........................................................................35
Hình 3.6. Cấu trúc tạp chất có thể tạo thành khi tổng hợp chất 4 .................................36
Hình 3.7. Cơ chế tạo thành sản phẩm molnupiravir ......................................................37
Hình 3.8. Cấu trúc tạp chất có thể tạo thành khi tổng hợp chất 5 .................................37

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đại dịch COVID-19 tồn cầu đang có những tác động tàn khốc đến sức khỏe con
ngƣời và sự phát triển kinh tế. Đến nay, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã nhận đƣợc
báo cáo về hơn 535 triệu trƣờng hợp đƣợc xác nhận nhiễm COVID-19, với hơn 6 triệu
trƣờng hợp tử vong. Tổng số hơn 11 triệu liều vắc-xin đã đƣợc tiêm vào ngày 17 tháng
6 năm 2022 [19]. Bất chấp sự sẵn có của vắc-xin, nhu cầu cần một thuốc kháng virus
có hoạt tính mạnh chống lại SARS-CoV2- nguyên nhân gây ra đại dịch COVID-19,
vẫn là một vấn đề cấp bách vì hàng triệu ngƣời bị suy giảm miễn dịch và có thể khơng
có thiết bị bảo vệ đầy đủ để đáp ứng miễn dịch sau khi tiêm chủng [13].
Vào ngày 01 tháng 10 năm 2021, có thơng báo rằng molnupiravir, một loại thuốc
do Merck và Ridgeback Biotherapeutics hợp tác phát triển, có thể làm giảm đáng kể
nguy cơ nhập viện hoặc tử vong ở những bệnh nhân bị COVID-19 mức độ nhẹ hoặc
trung bình đã thu hút sự chú ý rộng rãi [21]. Theo những ngƣời tham gia với dữ liệu
giải trình tự virus có sẵn (khoảng 40% số ngƣời tham gia), molnupiravir cho thấy hiệu
quả nhất quán giữa các biến thể virus Gamma, Delta và Mu [21], [15]. Vào ngày 4
tháng 11 năm 2021, molnupiravir đã đƣợc Cơ quan Quản lý Thuốc và Sản phẩm Chăm
sóc Sức khỏe Vƣơng quốc Anh (MHRA) phê duyệt để điều trị bệnh nhân COVID-19
từ nhẹ đến trung bình, trở thành loại thuốc kháng COVID-19 đƣờng uống đầu tiên trên
thế giới. Vào ngày 23 tháng 12 năm 2021, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dƣợc
phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã ban hành Giấy phép Sử dụng Khẩn cấp (EUA) cho
molnupiravir để điều trị cho ngƣời lớn có nguy cơ cao với COVID-19 từ nhẹ đến trung
bình [15]. Ở Việt Nam, Bộ Y tế khuyến cáo sử dụng Molnupiravir cho bệnh nhân
COVID-19 ngƣời lớn 18 tuổi trở lên mức độ nhẹ đến trung bình và có ít nhất một yếu
tố nguy cơ làm bệnh tiến triển nặng [1].
Việc phát hiện và phát triển ban đầu của molnupiravir bắt đầu vào năm 2013,
nhằm mục đích tìm ra một loại thuốc kháng vi-rút đƣờng uống để điều trị bệnh nhiễm
virus viêm não [15]. Các nhà nghiên cứu đại học Emory sau đó đã tổng hợp thành
công molnupiravir từ uridin nhƣng hiệu suất còn thấp và giá thành cao [12]. Các
hƣớng đi sau này bắt đầu mở rộng phát triển việc tổng hợp qua cytidin, một nguyên
liệu đầu vào giá thành rẻ hơn và phổ biến hơn uridin.

Với mục tiêu tìm ra quy trình tổng hợp molnupiravir đơn giản, an tồn và có thể
ứng dụng ở quy mô lớn hơn từ cytidin, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu tổng
hợp molnupiravir từ ctydin” với mục tiêu: Tổng hợp được molnupiravir ở quy mơ
phịng thí nghiệm bằng ngun liệu đầu vào cytidin.

1


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về molnupiravir
1.1.1. Đặc điểm chung
 Tên hóa học: [(2R, 3S, 4R, 5R )- 3,4- dihydroxy- 5- [4- (hydroxyamino ) -2oxopyrimidin-1-yl] oxolan-2-yl] metyl 2-methylpropanoat [17].
 Cơng thức cấu tạo (Hình 1.1):

Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của molnupiravir
 Công thức phân tử: C13H19N3O7.
 Phân tử khối: 329,31 đvC [17].
1.1.2. Tính chất lí hóa
 Cảm quan: Bột màu trắng đến trắng nhạt [7].
 Nhiệt độ nóng chảy: 158-160oC [6].
 Độ tan: Molnupiravir tan tự do trong metanol, tan tốt trong ethanol tuyệt đối, ít
tan trong acetonitril và nƣớc. Nó khơng tan trong diclorometan và n-hexan [17].
 Tính acid, base: pKa1, pKa2, pKa3 lần lƣợt là 2,2; 10,2; 12,0 [7].
 Hệ số phân tán: log D = 0,46 (pH 7) [7].
 Tính hút ẩm: Molnupiravir khơng có tính hút ẩm với độ ẩm chênh lệch 0,1% ở
95% RH và 25°C [7].
1.1.3. Biệt dược
Lagevrio® viên nang cứng 200 mg do tập đoàn dƣợc phẩm đa quốc gia Merck
của Mỹ sản xuất. Mỗi viên nang cứng chứa 200 mg molnupiravir [20].
Tại Việt Nam, Bộ Y tế đã có Quyết định số 69/QĐ-QLD cấp giấy đăng ký lƣu

hành có điều kiện đối với 03 thuốc chứa hoạt chất Molnupiravir sản xuất trong nƣớc,
cụ thể: Thuốc Molnupiravir 200mg của Công ty CP Hóa- Dƣợc phẩm Mekophar;
Molnupiravir 400mg của Cơng ty TNHH Liên doanh StellaPharm; Molnupiravir
400mg của Công ty Cổ phần dƣợc phẩm Boston Việt Nam [2].
1.1.4. Tính chất dược động học
Molnupiravir là dạng ester 5’-isobutyrat của N-hydroxycytidin (NHC) bị thủy
phân thành NHC trƣớc khi đến hệ tuần hoàn. Dƣợc động học của NHC tƣơng tự nhau
ở những ngƣời khỏe mạnh và bệnh nhân bị COVID-19 [20].
2


Hấp thu
Sau khi uống 800 mg molnupiravir mỗi ngày hai lần, thời gian trung bình để
nồng độ NHC trong huyết tƣơng đạt đỉnh (T max ) là 1,5 giờ.
Ảnh hưởng của thức ăn đến sự hấp thụ qua đường miệng
Ở những ngƣời khỏe mạnh, việc sử dụng một liều molnupiravir 200 mg duy
nhất với bữa ăn giàu chất béo làm giảm 35% nồng độ đỉnh NHC (C max ), AUC không
bị ảnh hƣởng đáng kể [20].
Phân bố
Molnupiravir, NHC và dẫn chất triphosphat tƣơng ứng của nó (NHC-TP) đƣợc
định lƣợng trong một số mô (phổi, lá lách, thận, gan, tim và não) của chuột nhắt, chuột
cống, chó, khỉ và chồn sau khi uống một hoặc nhiều liều molnupiravir. Nói chung,
molnupiravir hoặc không đƣợc phát hiện hoặc ở gần giới hạn phát hiện trong các mô
này. NHC và NHC-TP đƣợc quan sát thấy trong tất cả các mô và sự phơi nhiễm của
chúng phụ thuộc vào liều lƣợng. Ở hầu hết các lồi, NHC-TP thƣờng có mức độ phơi
nhiễm cao nhất ở phổi và lá lách, và mức độ thấp nhất trong não [7].
Liên kết protein huyết tƣơng: Sự gắn kết với protein huyết tƣơng của
molnupiravir khơng đƣợc đánh giá vì nó khơng bền trong huyết tƣơng [20].
Chuyển hóa
Trong nƣớc tiểu ngƣời sau khi uống molnupiravir, NHC, cytidin và uridin đã

đƣợc phát hiện. Tất cả đều thể hiện sự gia tăng nồng độ phụ thuộc vào liều lƣợng, cho
thấy rằng một số lƣợng pyrimidin nội sinh có nguồn gốc từ liều uống của
molnupiravir. Nhìn chung, phần lớn liều liên quan đến molnupiravir ở động vật và
ngƣời đƣợc chuyển đổi thành NHC, NHC-TP và (hoặc cuối cùng thành) uridin hoặc
cytidin sau đó trộn với nhóm nucleosid nội sinh [7].
Thải trừ
Molnupiravir có thời gian bán thải trung bình là 3,3 giờ. Thải trừ chủ yếu qua
nƣớc tiểu dƣới dạng NHC với tỉ lệ <4% đối với những ngƣời khỏe mạnh [20].
1.1.5. Cơ chế tác dụng
Enzym ARN polymerase phụ thuộc ARN (RdRp ) là một enzym xúc tác q
trình sao chép ARN từ khn mẫu ARN. Cụ thể, nó xúc tác tổng hợp sợi ARN bổ sung
cho một khuôn mẫu ARN nhất định. Điều này trái ngƣợc với các ARN polymerase
phụ thuộc ADN điển hình, mà tất cả các sinh vật sử dụng để xúc tác q trình phiên
mã ARN từ khn mẫu ADN. RdRp là một protein thiết yếu đƣợc mã hóa trong bộ
gen của hầu hết các virus, bao gồm cả SARS-CoV-2 [3].
Molnupiravir là một chất tƣơng tự ribonucleosid có chức năng kháng virus,
hoạt động rộng. Molnupiravir bị thủy phân bởi các esterase trong hoặc sau khi hấp thu
để đƣa NHC vào hệ tuần hồn. bên trong tế bào, NHC đƣợc phosphoryl hóa thành
3


NHC-TP, và hoạt động nhƣ một chất nền thay thế cạnh tranh với RdRp. NHC-TP có
thể kết hợp với guanosin hoặc adenosin, và do đó có thể thay thế cho cytidin
triphosphat (CTP) hoặc uridin triphosphat (UTP) tƣơng ứng. Điều này dẫn đến sự tích
tụ đột biến ở bộ gen virus với mỗi chu kỳ nhân lên của virus, đƣợc gọi là cơ chế tai
biến lỗi hoạt động. Kết quả, sự gia tốc phân rã của virus dẫn đến sự tuyệt chủng của
chúng, bằng cách tăng tỷ lệ đột biến vƣợt q ngƣỡng mà virus có thể nhân lên [7].
1.1.6. Tính chất dược lực học
Khả năng kháng thuốc: Khơng có sự thay thế acid amin nào trong SARS-CoV2 liên quan đến kháng NHC đã đƣợc xác định trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn
2 đánh giá molnupiravir để điều trị COVID-19. Các nghiên cứu để đánh giá sự lựa

chọn kháng NHC với SARS-CoV-2 trong nuôi cấy tế bào vẫn chƣa đƣợc hoàn thành
[20].
1.1.7. Chỉ định
Molnupiravir dùng cho bệnh nhân COVID-19 ngƣời lớn 18 tuổi trở lên mức
độ nhẹ đến trung bình và có ít nhất một yếu tố nguy cơ làm bệnh tiến triển nặng.
Thuốc sử dụng trong vòng 5 ngày kể từ khi khởi phát các triệu chứng hoặc có
kết quả xét nghiệm dƣơng tính. Bệnh nhân cần nhập viện đã đƣợc khởi trị
molnupiravir trƣớc đó có thể tiếp tục sử dụng thuốc để hoàn thành phác đồ điều trị 5
ngày tùy theo quyết định của bác sĩ điều trị [1].
Chú ý:
Không khuyến cáo sử dụng cho phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú, trẻ em dƣới
18 tuổi do quan ngại nguy cơ độc tính trên thai nhi, trên xƣơng, sụn của thuốc.
Phụ nữ có khả năng mang thai, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản nên sử dụng biện
pháp tránh thai phù hợp và có hiệu quả trong q trình điều trị và trong vịng 4 ngày
sau khi sử dụng liều molnupiravir cuối cùng.
Đối với nam giới trong độ tuổi sinh sản sử dụng biện pháp tránh thai phù hợp và
hiệu quả trong thời gian điều trị và ít nhất 3 tháng sau liều molnupiravir cuối cùng [1].
1.1.8. Liều dùng và cách dùng:
Liều khuyến cáo: 800 mg (bốn viên nang 200 mg) uống mỗi 12 giờ trong 5
ngày. Chƣa xác định đƣợc tính an tồn và hiệu quả của molnupiravir khi dùng trong
thời gian dài hơn 5 ngày [1], [20].
Liều bị bỏ lỡ: Nếu bệnh nhân bỏ lỡ một liều trong vòng 10 giờ kể từ thời điểm
thƣờng dùng thuốc, bệnh nhân nên uống càng sớm càng tốt và tiếp tục lịch dùng thuốc
bình thƣờng. Nếu bệnh nhân bỏ lỡ một liều trong hơn 10 giờ, bệnh nhân không nên
dùng liều đã quên và thay vào đó hãy dùng liều tiếp theo vào thời gian đã định. Bệnh
nhân không nên tăng gấp đôi liều để bù cho liều đã quên [20].
4


1.1.9. Tác dụng khơng mong muốn

Trong một phân tích của thử nghiệm giai đoạn 3 với các đối tƣợng bị COVID19 từ nhẹ đến trung bình đƣợc điều trị bằng molnupiravir (n = 386), các phản ứng có
hại phổ biến nhất (≥1% đối tƣợng) đƣợc báo cáo trong quá trình điều trị và trong 14
ngày sau liều cuối cùng là tiêu chảy (3%), buồn nơn (2%), chóng mặt (1%) và đau đầu
(1%), tất cả đều ở mức độ 1 (nhẹ) hoặc độ 2 (trung bình) [20].
1.2. Các phƣơng pháp tổng hợp molnupiravir

Hình 1.2. Tóm tắt các phương pháp tổng hợp molnupiravir
5


Có rất nhiều con đƣờng tổng hợp molnupiravir đƣợc báo cáo tới thời điểm này.
Phân loại theo nguyên liệu đầu vào, các quá trình tổng hợp molnupiravir đƣợc phân
loại thành 3 hƣớng đi chính (xem Hình 1.2):
 Hƣớng 1: Tổng hợp molnupiravir từ uridin. Nhóm tác giả từ đại học Emory và
R. Dey cùng các cộng sự đi theo con đƣờng này.
 Hƣớng 2: Tổng hợp molnupiravir từ cytidin. Nhóm này có các nghiên cứu từ
N.Vasudevan và cộng sự, G.P. Ahlqvist và cộng sự, Snead và cộng sự; V.
Gopalsamuthiram và cộng sự. T. Hu và cộng sự thực hiện thành cơng q trình tổng
hợp one- pot từ cytidin.
 Hƣớng 3: Tổng hợp molnupiravir từ đƣờng ribose. T. Benkovics và cộng sự đã
lựa chọn hƣớng đi này.
1.2.1. Quy trình tổng hợp tổng hợp molnupiravir của Đại học Emory
Con đƣờng chính để tổng hợp hợp chất molnupiravir đã đƣợc thực hiện bởi Đại
học Emory (Hình 1.3). Theo con đƣờng này, molnupiravir đƣợc tổng hợp theo năm
bƣớc bắt đầu từ uridin (8). Trong nghiên cứu này, hiệu suất bƣớc cuối cùng chƣa đƣợc
báo cáo; tuy nhiên, tổng cộng, con đƣờng tổng hợp này có hiệu suất tối đa là 17%.

Hình 1.3.Sơ đồ phản ứng tổng hợp molnupiravir của Đại học Emory
Mô tả quy trình:
Ban đầu, nhóm diol của 8 đƣợc bảo vệ bằng aceton và acid sulfuric ở nhiệt độ

phòng (18 giờ) để tạo ra acetonid 9. Hợp chất 9 đƣợc kiềm hóa bằng trimethylamin
(Me3N), 4-dimethylaminopyridine (DMAP), triethylamin (Et3N) và làm lạnh đến 0oC.
Sau đó anhydrid isobutyric đƣợc thêm dần vào, hỗn hợp thu đƣợc đƣợc làm ấm đến
nhiệt độ phòng thu đƣợc dẫn chất acyl hóa 10. Hợp chất 10 đƣợc hịa tan trong dung
6


mơi acetonitril và sau đó triethylamin (8 đƣơng lƣợng) và 1,2,4-triazol (7 đƣơng
lƣợng) đƣợc thêm vào. Sau khi làm lạnh, dung dịch đƣợc xử lý bằng phosphoryl clorid
(POCl3) và làm ấm đến nhiệt độ phòng. Dẫn chất triazol 12 tƣơng ứng tạo ra đƣợc
phân lập với hiệu suất 29%. Sau đó, hợp chất 4 thu đƣợc bằng cách hịa tan chất 12
trong IPA và xử lý với hydroxylamin (NH2OH) ở nhiệt độ thƣờng. Sử dụng acid
formic khử nhóm bảo vệ acetonid ở nhiệt độ phòng và molnupiravir (5) cuối cùng
đƣợc kết tinh bằng cách sử dụng IPA / MTBE [12].
Nhận xét:
Ưu điểm: Quy trình tổng hợp đầu tiên đã đặt nền móng cơ bản để hình thành nên
các phƣơng pháp tổng hợp sau này.
Nhược điểm: Quy trình tổng hợp ở trên có nhiều bƣớc đi kèm với hiệu suất thấp,
nên cần có sự thay thế. Các phƣơng pháp đƣợc thực hiện sau đó cho thấy nhiều sự cải
tiến cả về ngun liệu đa dạng ( ngồi uridin cịn có cytidin và ribose) lẫn sự rút ngắn
về thời gian phản ứng và số chất trung gian cần thực hiện. Từ đó hiệu suất hình thành
molnupiravir cũng đƣợc cải thiện đáng kể.
1.2.2. Quy trình tổng hợp tổng hợp molnupiravir của R. Dey và cộng sự

Hình 1.4. Sơ đồ phản ứng tổng hợp molnupiravir của R. Dey và cộng sự
Mơ tả quy trình:
R. Dey và cộng sự bắt đầu quy trình bằng cơng việc tổng hợp chất trung gian
chính 11 (Hình 1.4). Việc bảo vệ nhóm diol tạo dẫn chất 9 có thể đƣợc thực hiện trong
vòng chƣa đầy 1 giờ bằng cách sử dụng aceton và một lƣợng acid sulfuric xúc tác. Sau
đó phản ứng ester hóa đƣợc thực hiện với tác nhân anhydrid isobutyric, dƣới xúc tác

của base DMAP và NEt3 thu đƣợc chất 10. Tiếp theo, các điều kiện để chuyển hóa
thành chất trung gian 11 đƣợc thực hiện bằng cách sử dụng tác nhân Lawesson trong
7


toluen sôi, tạo ra sản phẩm mong muốn với hiệu suất 86% sau 15 phút. Hợp chất 11
sau đó đƣợc xử lý với hydroxylamin trong dung môi MeOH 1 giờ để chuyển thành
oxim 4. Sau đó, dung mơi methanol đƣợc loại bỏ dƣới áp suất giảm và acid formic
đƣợc thêm vào sản phẩm theo phƣơng pháp của Đại học Emory (Hình 1.3), để thu
đƣợc molnupiravir tinh khiết với hiệu suất 62% và độ tinh khiết > 99% sau khi dùng
sắc ký cột [6].
Nhận xét:
Ưu điểm: Hiệu suất quy trình cao hơn con đƣờng ban đầu của trƣờng Đại học
Emory (62% so với 17%), độ tinh khiết cao 99%. Các giai đoạn riêng lẻ trong sơ đồ
phản ứng đƣợc thực hiện ngắn hơn, tạo cơ hội cho sản xuất hiệu quả trên quy mô lớn.
Chất trung gian 11 dễ dàng phản ứng tạo ra dẫn chất oxim ở bƣớc tiếp theo. Các kỹ
thuật đƣợc sử dụng trong phịng thí nghiệm đều quen thuộc và các hóa chất thơng
thƣờng. Ngồi ra, phƣơng pháp này hấp dẫn vì nó u cầu ít thời gian hơn đáng kể so
với phƣơng pháp trƣớc.
Nhược điểm: Việc sử dụng tác nhân có mùi Lawesson có thể là một vấn đề trong
một số trƣờng hợp, cần điều kiện xử lý chuyên biệt. Việc sử dụng sắc ký cột không
thuận tiện cho sản xuất quy mô lớn. Giá cả của uridin khá cao cũng là một yếu tố cần
cân nhắc.
1.2.3. Quy trình tổng hợp tổng hợp molnupiravir của N. Vasudevan và cộng sự
N. Vasudevan và cộng sự đã báo cáo một con đƣờng gồm hai bƣớc trong quá
trình tổng hợp molnupiravir, bao gồm cả q trình ester hóa cytidin (Hình 1.5).

Hình 1.5. Sơ đồ phản ứng tổng hợp molnupiravir của N. Vasudevan và cộng sự
Mơ tả quy trình:
Trong nghiên cứu này, NHC đã đƣợc tổng hợp với hiệu suất 78%. Sau khi cô

đặc, NHC tinh khiết đƣợc kết tinh đơn giản, trực tiếp từ hỗn hợp phản ứng với hiệu
8


suất phân lập 50%. Novozym 435 đƣợc sử dụng làm xúc tác cho q trình acyl hóa tạo
ra molnupiravir (5) với hiệu suất 74%. Một hƣớng đi khác đã đƣợc nghiên cứu thơng
qua sự chuyển hóa thành cytidin isobutyryl ester 6 từ cytidin. Molnupiravir (5) đƣợc
tạo ra từ hợp chất 6 với hiệu suất phân lập 96%, cho thấy sự tồn tại của q trình
hydroxyamin hóa trực tiếp ở cả hai con đƣờng phản ứng, với tác nhân sử dụng là
NH2OH. Hiệu suất qua 2 bƣớc của 2 cách lần lƣợt là 37% và 75% [16], [18].
Nhận xét:
Ưu điểm: Nghiên cứu này cho thấy hiệu suất là 75%, đây là một sự cải thiện
đáng kể so với hiệu suất đƣợc báo cáo trƣớc đây (17%). Nhờ việc sử dụng enzym, số
bƣớc để tổng hợp molnupiravir cần ít hơn (2 bƣớc) nhờ đó có thể hạn chế việc tạo tạp
và có thể nâng cao hiệu suất phản ứng hơn các quá trình sử dụng thuần phƣơng pháp
hóa học. Về nguồn ngun liệu đầu vào, cytidin đƣợc thay thế cho uridin đắt tiền.
Nhược điểm: Việc sử dụng Novozym-435, có liên quan đến một số vấn đề nhƣ
chi phí cao, tái chế chất xúc tác, rửa trôi enzym dẫn đến nhiễm bẩn sản phẩm, khó bảo
quản và q trình tinh chế sản phẩm gặp khó khăn.
1.2.4. Quy trình tổng hợp molnupiravir của G.P. Ahlqvist và cộng sự
Mơ tả quy trình:
G.P. Ahlqvist và cộng sự đã mơ tả quy trình tổng hợp molnupiravir từ cytidin
gồm hai bƣớc lấy cytidin làm nguyên liệu đầu vào và khơng chạy sắc ký cột (Hình
1.5). Cytidin thực hiện q trình acyl hóa chọn lọc bằng xúc tác enzym để thu đƣợc 6,
sau đó thực hiện q trình hydroxyamin hóa để thu đƣợc molnupiravir (5). Hai bƣớc
này đã đƣợc thực hiện trên quy mô decagram; cụ thể là bƣớc đầu tiên đƣợc hoàn
thành ở 200 g và bƣớc thứ hai đƣợc hồn thành ở 80 g so với cơng việc trƣớc đó của
nhóm N. Vasudevan và cộng sự, khi bƣớc đầu tiên đƣợc hoàn thành ở 5 g và bƣớc thứ
hai đƣợc hoàn thành ở 1 g. Tổng cộng, molnupiravir thu đƣợc có hiệu suất phân lập
41% [4], [18].

Nhận xét: Con đƣờng tổng hợp này đã đƣợc nâng lên quy mô lớn hơn so với N.
Vasudevan và cộng sự và thu đƣợc hiệu suất lớn hơn con đƣờng tổng hợp từ uridin
ban đầu (41% so với 17%). Nguyên liệu đầu vào cũng ít tốn kém hơn so với quy trình
ban đầu đƣợc ghi nhận.
1.2.5. Quy trình tổng hợp molnupiravir của D.R. Snead và cộng sự
D.R. Snead và cộng sự đã phát triển một quy trình bốn bƣớc cho tổng hợp
molnupiravir, trong đó cytidin là ngun liệu ban đầu (Hình 1.6).

9


Hình 1.6. Sơ đồ phản ứng tổng hợp molnupiravir của D.R. Snead và cộng sự
Mơ tả quy trình:
Quy trình tổng hợp này bắt đầu với sự tạo thành muối acetonid 1 bởi 2,2dimethoxypropan (DMP) trong aceton với H2SO4 (làm chất xúc tác). Sau đó acetonid
đƣợc tách ra khỏi hỗn hợp với hiệu suất là 98%. Phản ứng với anhydrid isobutyric tạo
ra ester 3, thu đƣợc hiệu suất 78% bằng cách sử dụng xúc tác 1,8-diazabicyclo [5.4.0]
undec-7-en (DBU) và DMAP trong acetonitril. Phản ứng hydroxyamin hóa đƣợc thực
hiện trong dung mơi IPA 70%, sử dụng tác nhân hydroxylamin sulfat ở 72–73 °C để
tạo thành hợp chất 4 với hiệu suất 96%. Khử nhóm bảo vệ acetonid bằng acid formic
đƣợc thực hiện ở nhiệt độ phòng. Sau khi tinh chế, hợp chất 5 đƣợc tách ra với độ tinh
khiết 98% và hiệu suất 60% bằng sắc ký cột. Tổng cộng, hiệu suất là 41% trong lộ
trình ba bƣớc và 44% trong lộ trình bốn bƣớc [8], [18].
Nhận xét:
Ưu điểm: Quy trình tổng hợp sử dụng các nguyên liệu giá rẻ và phổ biến. Hiệu
suất từ 41-44% cũng đƣợc cải thiện hơn phƣơng pháp ban đầu.
Nhược điểm: Việc sử dụng sắc ký cột trong việc tinh chế khiến cho phƣơng pháp
này khó có thể áp dụng trên quy mô sản xuất lớn hơn phịng thí nghiệm.
1.2.6. Quy trình tổng hợp molnupiravir V. Gopalsamuthiram và cộng sự
V. Gopalsamuthiram và cộng sự đã thực hiện sự tổng hợp molnupiravir từ cytidin
theo bốn bƣớc cơ bản nhƣ D.R. Snead và các cộng sự (Hình 1.7). Tuy nhiên, quá trình

tinh chế loại tạp đƣợc chú trọng nhiều hơn.

10


Hình 1.7. Sơ đồ tổng hợp molnupiravir của V.Gopalsamuthiram và cộng sự
Mơ tả quy trình:
Trong bƣớc đầu tiên, hợp chất 2 đƣợc phân lập từ phản ứng bằng cách rửa và lọc,
sau đó trong bƣớc tiếp theo, lớp hữu cơ đƣợc rửa bằng acid acetic 10%. Trong bƣớc
thứ ba, hợp chất 4 đƣợc tạo ra bằng cách kết tinh lại chất thô từ isopropyl acetat, và
trong bƣớc tiếp theo, molnupiravir đƣợc tạo ra bằng cách kết tinh lại trong nƣớc. Sự
hình thành ester, hydroxyamin hóa và khử bảo vệ đƣợc thực hiện trên quy mô đa dạng.
Trong nghiên cứu này, molnupiravir (5) đã thu đƣợc với hiệu suất 36–41% và độ tinh
khiết trung bình là 98% [9].
Nhận xét:
Ưu điểm: Tính độc đáo của phƣơng pháp này là bản chất hóa học của nó, bao
gồm các dung mơi thân thiện với môi trƣờng nhƣ isopropanol, aceton, acetonitril, nƣớc
và tác nhân rẻ tiền. Giá thành cytidin so với uridin cũng rẻ hơn đáng kể. Việc phân lập
tất cả các chất trung gian bằng cách kết tinh lại và xử lý bằng acid đã cải thiện quy
trình tinh chế và phân lập so với công việc đã đƣợc báo cáo trƣớc đây. Không sử dụng
sắc ký cột trong việc tinh chế cũng là một điểm cộng lớn và có tiềm hiệu phát triển
trên quy mô lớn hơn.
Nhược điểm: Các phản ứng tạo thành chất trung gian có nhiều tạp đƣợc sinh ra
và việc không sử dụng sắc ký cột tinh chế khiến cho điều kiện phân lập các chất bằng
quá trình kết tinh cần điều kiện khó khăn hơn các phƣơng pháp khác.
1.2.7. Quy trình tổng hợp molnupiravir của T. Hu và cộng sự
Tổng hợp molnupiravir từ cytidin (trong bốn bƣớc) đã đƣợc báo cáo bởi T. Hu và
cộng sự với hiệu suất 70% và chỉ trải qua một lần tinh chế (Hình 1.8).

11

Hình 1.8. Sơ đồ phản ứng tổng hợp molnupiravir của T. Hu và cộng sự
Mơ tả quy trình:
Quy trình trải qua tổng hợp ba chất trung gian a, b, c trƣớc khi điều chế ra đƣợc
molnupiravir. Trong phƣơng pháp này, N, N-dimethylformamid dimethyl acetal
(DMF-DMA) đƣợc sử dụng để bảo vệ diol (tác nhân có thể loại bỏ dễ dàng mà khơng
bị thủy phân ester) và hoạt hóa nhóm amin. Quy trình tổng hợp bắt đầu từ cytidin (1)
với DMF-DMA, sử dụng pyridin trong tetrahydrofuran thu đƣợc chất a. Ester b thu
đƣợc bằng cách thêm anhydrid isobutyric, triethylamin, dicloromethan và DMAP ở
nhiệt độ phịng. Sau khi phản ứng hồn tồn, hợp chất c đƣợc tạo ra bằng cách thêm
ethanol để phá vòng bảo vệ diol. Thêm hydroxylamin sulfat và IPA 70%, hỗn hợp
phản ứng đƣợc đun nóng đến 78 °C trong 18 giờ. Sau đó, hỗn hợp phản ứng đƣợc làm
lạnh và xử lý thu đƣợc hợp chất 5 [10].
Nhận xét:
Ưu điểm: Quy trình one-pot nên khơng cần tốn nhiều cơng đoạn và chi phí xử lý
sản phẩm qua mỗi phản ứng. Q trình sẽ diễn ra liên tục nên có tiềm năng phát triển
để nâng quy mô tổng hợp. Lƣợng chất không bị mất dần đi qua mỗi lần xử lý tinh chế
nên hiệu suất cao. Hiệu suất của quy trình theo nhóm nghiên cứu là 70%, cao so với
các nghiên cứu tổng hợp khác.
12


Nhược điểm: Do các sản phẩm trung gian không đƣợc xử lý mà tiếp tục thực hiện
phản ứng tiếp theo nên vấn đề tạp sinh ra trong mỗi bƣớc cần đƣợc kiểm sốt chặt chẽ
và có phƣơng án để loại bỏ tạp ở bƣớc sau cùng hợp lý.
1.2.8. Quy trình tổng hợp molnupiravir của T. Benkovics và cộng sự

Hình 1.9. Sơ đồ phản ứng tổng hợp molnupiravir của T. Benkovics cộng sự
Mơ tả quy trình:

T. Benkovics và cộng sự đã báo cáo con đƣờng tổng hợp ngắn nhất có thể tổng
hợp molnupiravir từ ribose, đƣợc kích hoạt thơng qua xúc tác sinh học (Hình 1.9).
Phƣơng pháp tổng hợp này bắt đầu với q trình ester hóa chọn lọc ribose (13) có sử
dụng anhydrid isobutyric làm chất isobutyryl hóa. Q trình ester hóa ribose trong
aceton (10% trọng lƣợng Novozym 435) đã tạo ra 5-isobutyryl ribose (14) mong muốn
với hiệu suất 94%. Sau đó, q trình 1-phosphoryl hóa để chuyển 14 thành dẫn chất
15. Một số enzym nhƣ acetat kinase, pyruvat oxidase, uridin phosphorylase đƣợc sử
dụng làm quá trình xúc tác chuyển từ 15 sang hợp chất 16. Với sự hiện diện của
hexamethyldisilazan (HMDS), không tạo ra bất kỳ sản phẩm phụ đáng kể nào trong
q trình chuyển hóa thành molnupiravir (5). Với việc loại bỏ các thành phần tạp vô
cơ, các nhóm trimethylsilyl (TMS) dễ dàng bị phân cắt bằng cách thay đổi pH, sau đó
sản phẩm đƣợc kết tinh, và q trình tổng hợp bốn bƣớc đƣợc hồn thành tạo ra
molnupiravir (5) với hiệu suất cao [5], [18].
Nhận xét:
Ưu điểm: Nguyên liệu ribose có giá thành rẻ nhất trong ba nguyên liệu đầu vào
để tổng hợp molnupiravir. Mỗi bƣớc đƣợc thực hiện với hiệu suất hơn 95% và chỉ cần
sử dụng từ các tác nhân có sẵn và dễ dàng thực hiện. Quy trình này ngắn hơn 70% so
với quy trình ban đầu của đại học Emory và đạt hiệu suất tồng thể cao hơn 7 lần.
Nhược điểm: Con đƣờng này vẫn liên quan đến việc sử dụng Novozym-435 cho
phản ứng ester hóa và một hỗn hợp của một số enzym khác để tổng hợp chất trung
13


gian giống nhƣ phƣơng pháp của N. Vasudevan và cộng sự. Một nhƣợc điểm khác của
phƣơng pháp này là sử dụng hóa chất đắt tiền nhƣ HMDS làm dung mơi hay sử dụng
imidazol cho phản ứng hydroxyamin hóa.
1.3. Phân tích định hƣớng tổng hợp molnupiravir từ cytidin
Chúng tôi quyết định lựa chọn cytidin làm nguyên liệu đầu vào để tổng hợp
molnupiravir vì giá thành của nó rẻ hơn so với uridin [9]. Để hạn chế việc sử dụng
enzym do vấn đề chi phí, bảo quản và có thể ảnh hƣởng đến độ tinh khiết của sản

phẩm, chúng tôi hƣớng tới thiết kế một quy trình tổng hợp thuần các chất hóa học đơn
giản, dễ kiếm và có giá thành thấp. Tuy vậy, khó khăn gặp phải chính là việc số bƣớc
thực hiện sẽ nhiều hơn so với việc sử dụng chất xúc tác sinh học và vấn đề tạp chất cần
loại bỏ. Về việc tinh chế, chúng tôi lựa chọn các phƣơng pháp đơn giản, có tiềm năng
phát triển lên quy mô công nghiệp nhƣ kết tinh và chiết thay cho phƣơng án sử dụng
sắc ký cột.
Từ những phân tích ban đầu chúng tơi thực hiện quy trình tổng hợp molnupiravir
theo sơ đồ sau:

Hình 1.10. Sơ đồ dự kiến phương pháp tổng hợp molnupiravir

14


15