Nghiên cứu thay đổi một số cytokine và hiệu quả điều trị bệnh vảy nến mụn mủ bằng acitretin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ QUỐC PHÒNG
VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108


NGUYỄN THỊ THU HOÀI

NGHIÊN CỨU THAY ĐỔI MỘT SỐ CYTOKINE VÀ
HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH VẢY NẾN MỤN MỦ
BẰNG ACITRETIN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2022


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ QUỐC PHÒNG
VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108


NGUYỄN THỊ THU HOÀI

NGHIÊN CỨU THAY ĐỔI MỘT SỐ CYTOKINE VÀ
HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH VẢY NẾN MỤN MỦ
BẰNG ACITRETIN
Chuyên ngành: DA LIỄU
Mã số: 62 72 01 52

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. BÙI THỊ VÂN
PGS.TS. LÊ HỮU DOANH

HÀ NỘI - 2022


LỜI CAM ĐOAN
Tơi là: Nguyễn Thị Thu Hồi, nghiên cứu sinh khóa 2, Viện nghiên cứu
khoa học Y Dược lâm sàng 108, chuyên ngành Da liễu, xin cam đoan:
 Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của TS. Bùi Thị Vân, PGS.TS. Lê Hữu Doanh.
 Cơng trình này khơng trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hồn tồn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà nội, ngày 1 tháng 8 năm 2022
Người viết cam đoan

Nguyễn Thị Thu Hoài


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC VÀ KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ.......................................................................................................... 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.....................................................................3
1.1. Bệnh vảy nến mụn mủ........................................................................................ 3
1.1.1. Tình hình bệnh vảy nến mụn mủ..................................................................... 3
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh bệnh vảy nến mụn mủ......................................................... 4
1.1.3. Đặc điểm lâm sàng........................................................................................ 15
1.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng.................................................................................. 22
1.1.5. Điều trị vảy nến mụn mủ............................................................................... 23
1.2. Các cytokine liên quan trong sinh bệnh học bệnh vảy nến mụn mủ.................29
1.2.1. Interferon-γ (INF-γ)....................................................................................... 30
1.2.2. Yếu tố hoại tử khối u (TNF-α: necrosis factor-α).......................................... 30
1.2.3. Interleukin- 17 (IL-17)................................................................................... 31
1.2.4. Interleukin -22 (IL-22)................................................................................... 31
1.2.5. Interleukin- 1 (IL-1)....................................................................................... 32
1.2.6. Interleukin- 2 (IL-2)....................................................................................... 32
1.2.7. Interleukin- 4 (IL-4)....................................................................................... 33
1.2.8. Interleukin- 6 (IL-6)....................................................................................... 33
1.2.9. Interleukin-8 (IL-8)........................................................................................ 33
1.2.10. Interleukin- 11 (IL-10)................................................................................. 34
1.2.11. Interleukin- 12 (IL-12)................................................................................. 34
1.3. Vai trò của acitretin trong điều trị vảy nến mụn mủ tồn thân.............................. 35
1.3.1. Đặc tính dược động học................................................................................. 35
1.3.2. Cơ chế tác dụng của acitretin......................................................................... 35


1.3.3. Tác dụng không mong muốn......................................................................... 37
1.4. Các nghiên cứu về điều trị vảy nến mụn mủ bằng retinoid............................... 38
1.4.1. Các nghiên cứu trên thế giới.......................................................................... 38
1.4.2. Các nghiên cứu về vảy nến mụn mủ ở Việt Nam........................................... 39
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......................40
2.1. Đối tượng và chất liệu nghiên cứu.................................................................... 40

2.1.1. Đối tượng nghiên cứu.................................................................................... 40
Nhóm nghiên cứu (NNC)........................................................................................40
2.1.2. Chất liệu nghiên cứu...................................................................................... 41
2.2. Phương pháp nghiên cứu.................................................................................. 42
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu....................................................................................... 42
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu........................................................................................ 43
2.3. Các bước tiến hành........................................................................................... 43
2.3.1. Khảo sát một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng trong bệnh vảy nến mụn
mủ

43

2.3.2. Xác định mối liên quan của một số cytokine (IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10,
IL-17, TNF-α và INF-γ) với đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến mụn mủ toàn thân
trước và sau điều trị................................................................................................. 44
2.3.3. Nghiên cứu hiệu quả điều trị bệnh vảy nến mụn mủ bằng acitretin...............44
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.................................................................55
3.1. Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến mụn mủ.................55
3.1.1. Một số yếu tố liên quan................................................................................. 55
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng........................................................................................ 61
3.2. Mối liên quan của một số cytokine (IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNFα, INF-γ) với đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân vảy nến mụn mủ toàn thân trước và
sau điều trị............................................................................................................... 64
3.2.1. Đặc điểm của nhóm nghiên cứu và nhóm đối chứng.....................................64


3.2.2. Mối liên quan của một số cytokine (IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17,
TNF-α, INF-γ) với đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân vảy nến mụn mủ toàn thân trước
điều trị bằng acitretin............................................................................................... 65
3.2.3. Mối liên quan của một số cytokine (IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17,
TNF-α, INF-γ) với đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân vảy nến mụn mủ toàn thân sau

điều trị bằng acitretin............................................................................................... 79
3.3. Kết quả điều trị................................................................................................. 83
3.3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu.............................................................. 83
3.3.2. Kết quả điều trị.............................................................................................. 83
3.3.3. Kết quả tác dụng không mong muốn............................................................. 87
Chương 4 . BÀN LUẬN........................................................................................ 88
4.1. Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến mụn mủ.................88
4.1.1. Một số yếu tố liên quan................................................................................. 88
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng vảy nến mụn mủ............................................................. 98
4.2. Mối liên quan của một số cytokine (IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNFα, INF-γ) với đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân vảy nến mụn mủ toàn thân trước và
sau điều trị............................................................................................................. 100
4.2.1. Mối liên quan của một số cytokine (IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17,
TNF-α, INF-γ) với đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân vảy nến mụn mủ toàn thân
trước điều trị bằng acitretin................................................................................... 101
4.2.2. Mối liên quan của một số cytokine (IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17,
TNF-α, INF-γ) với đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân vảy nến mụn mủ toàn thân sau
điều trị bằng acitretin............................................................................................. 116
4.3. Hiệu quả điều trị vảy nến mụn mủ toàn thân bằng acitretin............................ 119
4.3.1. Kết quả điều trị............................................................................................ 119
4.3.2. Kết quả tác dụng không mong muốn........................................................... 122
KẾT LUẬN.......................................................................................................... 123
KIẾN NGHỊ......................................................................................................... 125


DANH MỤC VÀ KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT
CHỮ VIẾT TẮT

THUẬT NGỮ

aa

Acid amin

APC

Antigen presenting cell

TIẾNG VIỆT

Tế bào trình diện kháng
nguyên

AICAR

Aminomidazol carboxamid
ribonucleotid transformylase

ACH

Acrodermatitis continua of
Hallopeau

Viêm da đầu chi liên tục của
Hallopeau

BC

Bạch cầu

BCĐNTT

Bạch cầu đa nhân trung tính

BN

Bệnh nhân

CD

Cluster of differentiation

Cụm biệt hóa

DITRA

Deficiency of interleukin-36

Thiếu hụt IL-36

receptor antagonist
DC

Dendritic cell

ĐTB

Tế bào đi gai
Đại thực bào

EGF

Epidermal growth factor

ERKs

extracellular signal-regulated MAP- enzym điều chỉnh tín hiệu
2 kinases

FGT-α

Factor growth transfer –α

Yếu tố phát triển thượng bì
ngoại bào
Yếu tố chuyển đổi tăng
trưởng α

GPP

Generalized pustular psoriasis

Vảy nến mụn mủ toàn thân

HbsAg

Hepatitis B surface antigen

Kháng nguyên bề mặt viêm
gan B

HC
HDL-C

Hồng cầu
High densitylipoprotein

Cholesterol lipoprotein tỷ


CHỮ VIẾT TẮT

HIV

THUẬT NGỮ

TIẾNG VIỆT

Cholesterol

trọng cao

Human Immunodeficiency Virus

Virus gây suy giảm miễn
dịch ở người

HLA

Human leucocyte antigen

Kháng nguyên bạch cầu
người

ICAM-1

Intercellular adhesion molecule 1

Ig (A, G, M, E) Immunoglobulin (A, G, M, E)

Phân tử kết dính liên bào 1
Globulin miễn dịch A, G, M,
E

IL

Interleukine

IL-2R

IL-2 receptor

IL36RN

Interleukiene 36 receptor antagonist Thụ thể đối kháng IL-36

GM- CSF

Granulocyte-macrophage colony-

Yếu tố kích hoạt bạch cầu

PPPP

stimulating factor
Palmoplantar pustular psoriasis

Vảy nến mụn mủ lòng bàn

Thụ thể IL-2

tay chân
sIL-2R

Soluble IL-2R

SGOT

Serum glutamat oxaloacetat

Thụ thể IL-2 hòa tan

transaminase
SGPT

Serum glutamat pyruvat
transaminase

IFN-,,

Interferon-,,

KN

Kháng nguyên

KT

Kháng thể

LDL-C

Low densitylipoprotein Cholesterol Cholesterol lipoprotein tỷ
trọng thấp

MHC

Major histocopatibility

yếu MTX

Methotrexate

Phức hợp hòa hợp mô chủ


Protein hoạt hóa mitogen.

MAPKs
NK

Natural killer

NF - κB
PASI

Tế bào chết tự nhiên
Yếu tố nhân κB

Psoriasis area and severity index

Chỉ số đánh giá mức độ bệnh

PV

Psoriasis vulgaris

vảy nến
Vảy nến thông thường

PUVA

Psoralen UVA

Pso+GGP

Vảy nến mụn mủ có tiền sử
vảy nến thơng thường

Pso-GGP

Vảy nến mụn mủ khơng có
tiền sử vảy nến thơng thường

TC
Th

Tiểu cầu
T helper

Treg

T hỗ trợ
T điều hòa

TGF-,

Transforming growth factor ,

Yếu tố chuyển đổi phát triển

TNF,

Tumor necrosis factor ,

Yếu tố hoại tử khối u ,

SAPHO

Synovitris acne pustulosis
hyperostosis osteitis

SKALP

Skin-derived antileukoproteinase

Da tiết enzym ức chế protein
bạch cầu

UVA, B
XQ
VNMM
VNMMTT
VNTT

Ultraviolet A, B

Tia cực tím A, B
Xquang
Vảy nến mụn mủ
Vảy nến mụn mủ tồn thân
Vảy nến thơng thường


DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Điểm đánh giá mức độ nặng của các triệu chứng da......................49
Bảng 2.2. Điểm đánh giá mức độ nặng của bệnh............................................49
Bảng 3.1. Phân bố theo nhóm tuổi bệnh nhân vảy nến mụn mủ.....................56
Bảng 3.2. Phân bố về tuổi khởi phát của bệnh nhân vảy nến mụn mủ...........57
Bảng 3.3. Phân bố trị số trung bình tuổi hiện tại, tuổi khởi phát mụn mủ và
thời gian bị bệnh vảy nến mụn mủ................................................58

Bảng 3.4. Các yếu tố liên quan đến khởi phát vảy nến mụn mủ sau VNTT...59
Bảng 3.5. Vảy nến mụn mủ có yếu tố gia đình...............................................60
Bảng 3.6. Bệnh kết hợp gặp trong bệnh vảy nến...........................................60
Bảng 3.7. Phân bố theo giai đoạn bệnh...........................................................61
Bảng 3.8. Triệu chứng cơ năng ở VNMM hoạt động......................................61
Bảng 3.9. Các loại thương tổn cơ bản ở VNMM hoạt động...........................62
Bảng 3.10. Vị trí phân bố thương tổn..............................................................62
Bảng 3.11. Các thể lâm sàng vảy nến mụn mủ...............................................63
Bảng 3.12. Phân bố thể lâm sàng vảy nến mụn mủ giai đoạn hoạt động........63
Bảng 3.13. Đặc điểm của hai nhóm NNC và NĐC.........................................64
Bảng 3.14. So sánh nồng độ các cytokine ở bệnh nhân VNMM toàn thân
trước điều trị bằng acitretin với người khỏe mạnh (NĐC)...........65
Bảng 3.15. Nồng độ các cytokine theo giới tính ở bệnh nhân vảy nến mụn mủ
trước điều trị bằng acitretin...........................................................66
Bảng 3.16. Nồng độ các cytokine ở bệnh nhân vảy nến mụn mủ có tiền sử vảy
nến (Pso+GGP) và khơng có tiền sử vảy nến (Pso-GGP)..............67
Bảng 3.17. Nồng độ các cytokine theo nhóm tuối khởi phát..........................69
Bảng 3.18. Nồng độ các cytokine theo nhóm tuổi..........................................70
Bảng 3.19. Nồng độ các cytokine theo nhóm tuối ở bệnh nhân vảy nến mụn mủ
có tiền sử vảy nến thơng thường và khơng có tiền sử vảy nến.......71


Bảng 3.20. Nồng độ các cytokine theo mức độ bệnh ở bệnh nhân vảy nến mụn
mủ tồn thân có tiền sử vảy nến thơng thường và khơng có tiền sử
vảy nến..........................................................................................72
Bảng 3.21. Nồng độ các cytokine theo mức độ bệnh ở bệnh nhân vảy nến mụn
mủ trước điều trị bằng acitretin.....................................................73
Bảng 3.22 Tương quan giữa nồng độ cytokin IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL17, TNF-α và INF-γ ở bệnh nhân vảy nến mụn mủ toàn thân trước
điều trị bằng acitretin....................................................................78
Bảng 3.23. So sánh nồng độ các cytokine trước và sau điều trị acitretin

79

Bảng 3.24. So sánh nồng độ các cytokine ở bệnh nhân VNMM toàn thân sau
điều trị bằng acitretin (NNC) với người khỏe mạnh (NĐC).........80
Bảng 3.25. Kết quả nồng độ các cytokine theo giới tính ở bệnh nhân vảy nến
mụn mủ toàn thân sau điều trị bằng acitretin................................81
Bảng 3.26. Nồng độ các cytokine theo mức độ bệnh ở bệnh nhân vảy nến mụn
mủ toàn thân sau điều trị...............................................................82
Bảng 3.27. Đặc điểm của nhóm nghiên cứu (NNC).......................................83
Bảng 3.28. Kết quả điều trị theo tiền sử bệnh vảy nến thông thường.............85
Bảng 3.29. Sự thay đổi của các xét nghiệm trước sau điều trị........................87
Bảng 3.30. Các tác dụng không mong muốn..................................................87


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố theo giới........................................................................55
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm khởi phát của vảy nến mụn mủ..................................57
Biểu đồ 3.3. Tương quan giữa nồng độ cytokin IL-2 với số lượng bạch cầu ở
bệnh nhân vảy nến mụn mủ toàn thân trước điều trị bằng acitretin
....................................................................................................74
Biểu đồ 3.4. Tương quan giữa nồng độ cytokin IL-4, với số lượng bạch cầu ở
bệnh nhân vảy nến mụn mủ toàn thân trước điều trị bằng acitretin
....................................................................................................74
Biểu đồ 3.5. Tương quan giữa nồng độ cytokin IL-6 với số lượng bạch cầu ở
bệnh nhân vảy nến mụn mủ toàn thân trước điều trị bằng acitretin
....................................................................................................75
Biểu đồ 3.6. Tương quan giữa nồng độ cytokin IL-8 với số lượng bạch cầu ở
bệnh nhân vảy nến mụn mủ toàn thân trước điều trị bằng acitretin
....................................................................................................75

Biểu đồ 3.7. Tương quan giữa nồng độ cytokin IL-10 với số lượng bạch cầu ở
bệnh nhân vảy nến mụn mủ toàn thân trước điều trị bằng acitretin
....................................................................................................76
Biểu đồ 3.8. Tương quan giữa nồng độ cytokin IL-17 với số lượng bạch cầu ở
bệnh nhân vảy nến mụn mủ toàn thân trước điều trị bằng acitretin
....................................................................................................76
Biểu đồ 3.9. Tương quan giữa nồng độ cytokin INF-γ với số lượng bạch cầu ở
bệnh nhân vảy nến mụn mủ toàn thân trước điều trị bằng acitretin
....................................................................................................77
Biểu đồ 3.10. Tương quan giữa nồng độ cytokin TNF-α với số lượng bạch cầu ở
bệnh nhân vảy nến mụn mủ toàn thân trước điều trị bằng acitretin
....................................................................................................77
Biểu đồ 3.11. Kết quả điều trị chung...............................................................83
Biểu đồ 3.12. Kết quả điều trị theo mức độ bệnh............................................84
Biểu đồ 3.13. Kết quả điều trị theo giới tính...................................................84


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.14. Kết quả điều trị theo nhóm tuổi................................................85
Biểu đồ 3.15. Kết quả điều trị theo thời gian điều trị......................................86


DANH MỤC ẢNH, HÌNH
Hình 1.1. Tín hiệu IL-36...................................................................................9
Hình 1.2. Bệnh sinh của GPP..........................................................................12
Ảnh 1.1. Hình ảnh mụn mủ (BN: Nguyễn Thị M.).........................................16
Ảnh 1.2. Hình ảnh hồ mủ (BN: Nguyễn Xuân M.).........................................17
Ảnh 1,3. Hình ảnh vảy nến mụn mủ hình vịng (BN: Trương Quang L.).......19
Ảnh 1.4. Hình ảnh vảy nến mụn mủ lòng bàn tay/lòng bàn chân [23]............20
Ảnh 1.5. Viêm đầu chi liên tục của Halloqeau (BN: Nguyễn Văn M.)...........21

Hình 2.1. Nguyên lý phát hiện đồng thời nhiều cytokine (minh hoạ cho 2 chất) 47
Hình 2.2. Sơ đồ nghiên cứu.............................................................................54


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh vảy nến là bệnh da mạn tính, tiến triển thất thường, gặp ở mọi lứa
tuổi, mọi giới, mọi chủng tộc, khắp các châu lục. Bệnh chiếm khoảng 1-3%
dân số thế giới tùy theo các quốc gia, chủng tộc [1], [2]. Ở Việt Nam, theo số
liệu thống kê tại Bệnh viện Da liễu Trung ương năm 2010, bệnh nhân vảy nến
chiếm khoảng 2,2% tổng số bệnh nhân đến khám bệnh [3]. Vảy nến được chia
thành 2 thể lâm sàng khác nhau: vảy nến thể thông thường, vảy nến đặc biệt:
vảy nến thể mủ, viêm khớp vảy nến, vảy nến thể đỏ da toàn thân.
Vảy nến thể mủ là một thể lâm sàng đặc biệt và ít gặp của vảy nến [1],
[2], [4]. Bệnh vảy nến mụn mủ được Von Zumbusch mơ tả lần đầu năm 1910,
đến nay có nhiều báo cáo ca bệnh nhưng chỉ có vài nghiên cứu có quy mơ lớn
về vảy nến mụn mủ [4]. Ở Nhật Bản, theo thống kê năm 1996, tỷ lệ vảy nến
mụn mủ khoảng 7,46/1.000.000 dân [5]. Theo Takahashi và cộng sự, năm
2011, bệnh ảnh hưởng đến 1,3% bệnh nhân vảy nến [6]. Ở Việt Nam, vảy nến
mụn mủ chiếm 1,66% tổng số bệnh nhân vảy nến tại khoa khám bệnh và
14,63% bệnh nhân vảy nến điều trị nội trú tại Bệnh viện Da liễu Trung ương
[7]. Bệnh có thể tiên phát tự nhiên hoặc có thể gặp ở những bệnh nhân vảy
nến thông thường sau một thời gian điều trị bệnh chuyển sang vảy nến mụn
mủ [1].
Sinh bệnh học bệnh vảy nến nói chung và vảy nến mụn mủ vẫn còn
nhiều vấn đề chưa rõ, các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng trong huyết thanh
bệnh nhân vảy nến có sự ra tăng ý nghĩa các cytokine như IL-2, IL-6, IL-8,
IL- 12, IL-17, IL-23… so với người bình thường và hiện nay người ta cho
rằng chính các cytokine này tạo ra và duy trì các tổn thương trong bệnh vảy

nến. Các cytokine này cũng tăng cao ở những bệnh nhân vảy nến mức độ nặng
so với mức độ nhẹ và trung bình [2], [8], [9]. Các nhà khoa học cũng khuyến
cáo có thể sử dụng các cytokine này như những marker theo dõi hữu ích bệnh
nhân vảy nến


trong quá trình điều trị [10]. Nhiều nghiên cứu gần đây tập trung vào IL-36 Và
IL-1 để giải thích về cơ chế bệnh sinh của vảy nến mụn mủ, còn các cytokine
khác như IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, INF-γ có liên quan đến vảy
nến mụn mủ khơng?
Điều trị vảy nến mụn mủ nói riêng cịn nhiều nan giải, bệnh chưa điều trị
khỏi mà chủ yếu điều trị để nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh,
tránh các biến chứng. Acitretin, một retinoid tổng hợp, là chất chuyển hóa có
hoạt tính dược lý của etretinate. Thuốc có tác dụng làm mụn mủ xẹp và khơ
nhanh trong vịng 48 giờ, nhanh chóng hết mụn mủ [6], [11], [12], [13], [14],
[15], [16], [17], [18], [19]. Acitretin là thuốc được lựa chọn đầu tiên trong điều
trị vảy nến mụn mủ (nếu không có chống chỉ định).
Trên thế giới, có nhiều cơng trình nghiên cứu về các lĩnh vực khác nhau
của bệnh vảy nến như lâm sàng, xác định một số thay đổi miễn dịch trong
máu và tại mô tổn thương của vảy nến. Ở Việt Nam, các nghiên cứu hầu hết
tập trung vào vảy nến thể thông thường, với vảy nến mụn mủ các nghiên cứu
cịn hạn chế. Chưa có nghiên cứu nào xác định mối liên quan của các
cytokine (IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, INF-γ) ở bệnh nhân
trước và sau điều trị bằng thuốc toàn thân cũng như mối liên hệ lâm sàng và
nồng độ các cytokine này.
Xuất phát từ những lí do trên chúng tơi tiến hành đề tài: ”Nghiên cứu thay
đổi một số cytokine và hiệu quả điều trị bệnh vảy nến mụn mủ bằng acitretin”.
Mục tiêu:
1. Khảo sát một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng bệnh vảy
nến mụn mủ.

2. Xác định mối liên quan của một số cytokine (IL-2, IL-4, IL-6, IL8, IL-10, IL-17, TNF-α, INF-γ) với đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến mụn
mủ trước và sau điều trị.
3. Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh vảy nến mụn mủ bằng acitretin.


Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Bệnh vảy nến mụn mủ
1.1.1. Tình hình bệnh vảy nến mụn mủ
Bệnh vảy nến được mô tả đầu tiên trong y văn từ thời Hypocrate. Mặc dù
trải qua thời gian có rất nhiều tên gọi khác nhau nhưng ngay từ đầu các tác giả
đã mô tả các tổn thương giống như bệnh vảy nến hiện nay. Năm 1801, Robert
Willan là người đầu tiên mô tả đặc điểm lâm sàng của bệnh và đặt tên là
Psoriasis [1]. Năm 1910, Von Zumbusch là người đầu tiên mô tả về vảy nến
mụn mủ toàn thân [2]. Ở việt Nam, giáo sư Đặng Vũ Hỷ là người đầu tiên đặt
tên cho bệnh là “vảy nến” [1].
Tỷ lệ bệnh vảy nến khác nhau tùy theo các nước. Theo Habif- 2010 và
các tác giả ở các quốc gia khác nhau cho thấy bệnh vảy nến chiếm từ 1% đến
3% dân số thế giới [1]. Tỷ lệ bệnh vảy nến thay đổi đáng kể theo các vùng địa
dư như Đan Mạch 2,9%, Ai-xơ-len 2,8%, trung bình ở Bắc Âu là 2%, tại Mỹ
từ 2,2% đến 2,6% và hàng năm có xấp xỉ 150.000 bệnh nhân vảy nến mới
được phát hiện, tại Đông Phi và Tây Phi thấp hơn so với Mỹ, chỉ chiếm 1,3%
và châu Á theo nghiên cứu của một số tác giả tỷ lệ thấp chỉ 0,4%.
Bệnh vảy nến có thể khởi phát ở mọi lứa tuổi, nhưng ít gặp dưới 10 tuổi,
tuổi hay gặp nhất là từ 15 đến 30 tuổi. Theo Heseler và Christophers dựa trên
cơ sở tuổi khởi phát, lịch sử gia đình và sự có mặt của các kháng nguyên HLA
đã phân ra làm hai tuýp vảy nến có đặc điểm khác nhau. Tuổi khởi phát trước
40 tuổi được gọi là khởi phát sớm có cơ địa di truyền và nếu khởi phát sau 40
tuổi gọi là khởi phát muộn, khơng có cơ chế di truyền. Khởi phát sau 40 tuổi
là do trong quá trình sống bị tác động của nhiều yếu tố môi trường gây đột

biến gen nên khơng có di truyền [1].
Vảy nến mụn mủ là một thể nặng của bệnh vảy nến, nếu không được
điều trị kịp thời sẽ dẫn đến giảm protein máu và giảm can xi huyết, và ít gặp


trường hợp tử vong [20]. Tỷ lệ mắc bệnh vảy nến mụn mủ khác nhau tùy theo
các nước và có thể thay đổi theo từng thời kỳ. Tỷ lệ lưu hành bệnh vảy nến
mụn mủ ước tính là khoảng 0,64 đến 1,8 trên một triệu người [5].
Ở Nhật Bản, tỷ lệ vảy nến mụn mủ khoảng 7,46/ 1.000.000 dân [5]. Bệnh
thường xuất hiện ở người lớn, từ 20- 70 tuổi, ở cả nam và nữ, ít gặp ở trẻ em.
Tỷ lệ nam /nữ xấp xỉ 2/3 [5].
Theo Y. Umezawa có khoảng 1000 bệnh nhân vảy nến mụn mủ ở Nhật
Bản và có khoảng 16,5 bệnh nhân vảy nến mụn mủ toàn thân (GPPGeneralized Pustular Psoriasis) mới mỗi năm từ khắp nơi trên cả nước. Tỷ lệ
này tương đối cao ở nam giới trong độ tuổi từ 60 đến 65, nhưng khơng có xu
hướng rõ ràng về tuổi tác hay giới tính đã được ghi nhận [21].
Takahashi và cộng sự, phân tích dữ liệu bệnh nhân vảy nến ở Nhật Bản
đăng ký từ 2002- 2008, có 11631 bệnh nhân vảy nến từ 152 viện da liễu. Vảy
nến mụn mủ toàn thân chiếm 1,3%, vảy nến mụn mủ khu trú chiếm 0,9% trên
tổng số bệnh nhân vảy nến [6].
Ở trẻ em, bệnh vảy nến mụn mủ hiếm gặp, theo Morris A và cộng sự,
nghiên cứu trên 1262 ca vảy nến, vảy nến mụn mủ chiếm 0,6% của tất cả các
trường hợp bệnh vảy nến ở trẻ em [18].
Ở Việt Nam, vảy nến mụn mủ chiếm 1,66% tổng số bệnh nhân vảy nến
tại khoa khám bệnh và 14,63% bệnh nhân vảy nến điều trị nội trú tại Bệnh
viện Da liễu Trung ương [7].
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh bệnh vảy nến mụn mủ
Cho đến nay đa số các tác giả đều cho rằng sinh bệnh học vảy nến nói chung
và vảy nến mụn mủ rất phức tạp và còn nhiều vấn đề chưa được rõ. Một số
nghiên cứu chỉ ra rằng vảy nến mụn mủ có yếu tố di truyền [22], [23]. Các
yếu tố liên quan như thuốc (thuốc corticoid, thuốc đông y,…), tress, nhiễm

trùng, thuốc lá, … có thể gây kích hoạt hoặc bùng phát đợt vảy nến mụn mủ
toàn thân [1].


1.1.2.1. Các yếu tố liên quan
Các yếu tố liên quan đã được báo cáo có thể gây kích hoạt hoặc bùng
phát đợt vảy nến mụn mủ toàn thân bao gồm: sử dụng corticoid và dừng
corticoid đột ngột, mang thai (Impetigo Herpestiformis), nhiễm trùng, nhất là
nhiễm trùng đường hô hấp trên, stress, thuốc lá, chấn thương, nhạy cảm với
kim loại, các thuốc chống viêm không steroid, các thuốc khác như terbinafin
[24], ustekinumab, TNFα và methotrexat [1], [4], [10], [14], [25].
- Sử dụng corticoid toàn thân trong điều trị vảy nến là nguyên nhân quan
trọng của việc bùng phát đợt mụn mủ tồn thân cấp tính. Khi sử dụng
corticoid tồn thân dẫn đến ức chế hệ thống viêm. Dừng đột ngột corticoid
toàn thân có thể dẫn đến một q trình viêm cấp tính như là một kích hoạt cho
vảy nến mụn mủ toàn thân. Nghiên cứu hồi cứu 102 bệnh nhân vảy nến mụn
mủ toàn thân, Choon và cộng sự thấy yếu tố liên quan thường gặp nhất là sử
dụng corticoid toàn thân là 44% (45/102) [4], theo Borges- Costa là 50% bệnh
nhân có sử dụng corticoid tại chỗ trong tuần trước khi nhập viện [8].
- Nhiễm trùng đường hô hấp trên và các nhiễm trùng khác có thể dẫn đến
tăng sinh bạch cầu trung tính, nó có thể khởi phát vảy nến mụn mủ tồn thân
cấp tính. Zelickson và Muller thấy 17,5% bệnh nhân vảy nến mụn mủ có yếu
tố liên quan là mắc bệnh nhiễm trùng [25]. Theo Choon và cộng sự, nhiễm
trùng cấp tính là yếu tố khởi phát hoặc làm trầm trọng thêm tình trạng bệnh ở
16% bệnh nhân vảy nến mụn mủ tồn thân cấp tính, với 38,5% có kết quả
dương tính với kháng thể kháng liên cầu [4]. Theo Takahara, cắt amiđan có
kết quả chủ quan cải thiện tình trạng bệnh ở 94% bệnh nhân và cải thiện
khách quan tình trạng bệnh ở 88% bệnh nhân vảy nến mụn mủ lòng bàn tay
chân [26]. Các nhiễm trùng khác kết hợp với vảy nến mụn mủ lòng bàn tay
chân bao gồm nhiễm trùng răng miệng như áp xe quanh cuống, viêm nha chu

và sâu răng, cũng như viêm xoang [27]. Giả thuyết nhiễm trùng đóng vai trị
trung tâm làm nặng thêm tình trạng bệnh vảy nến mụn mủ lòng bàn tay chân


được củng cố bởi bằng chứng về sự cải thiện tình trạng bệnh hoặc mức độ tổn
thương da với mức độ nhiễm trùng của bệnh nhân [27].
Một số nghiên cứu ở Nhật Bản đề xuất chia vảy nến mụn mủ thành hai
nhóm, một nhóm bệnh nhân có tiền sử mắc vảy nến thể thông thường
(Generalized Pustular Psoriasis with a history of psoriasis: Pso +GPP) và nhóm
thứ hai khơng có tiền sử của bệnh vảy nến (Generalized Pustular Psoriasis
without a history of psoriasis: Pso-GPP). Vảy nến mụn mủ toàn thân thường
khởi phát sớm hơn ở nhóm bệnh nhân khơng có tiền sử vảy nến trước đó. Yếu
tố liên quan cũng khác nhau, khởi phát của đợt mụn mủ trong nhóm Pso -GPP
xảy ra thường xuyên hơn sau nhiễm trùng. Trong khi nhóm Pso +GPP xảy ra
thường xuyên hơn sau điều trị corticosteroid [5].
- Stress có phải là yếu tố thuận lợi gây bệnh vảy nến, hay vảy nến góp
phần gây nên stress? Nhiều công bố sử dụng các tiêu chuẩn được chuẩn hóa
và phương pháp phân tích thống kê, đã cho thấy có mối tương quan chặt chẽ
giữa bệnh vảy nến và stress và đã phát hiện một mối liên quan thuận chiều
giữa độ nặng của các triệu chứng vảy nến và các stress tâm lý. Stress là một
yếu tố làm khởi phát bệnh hoặc làm trầm trọng bệnh vảy nến đã có. Theo
Choon, stress tinh thần cũng có thể gây vảy nến mụn mủ là 5% [4]. Kết quả từ
bảng câu hỏi EPQ-A được cung cấp cho bệnh nhân vảy nến mụn mủ lòng bàn
tay chân cho thấy 43% bệnh nhân thể hiện hành vi lo lắng và tâm lý rối loạn,
so với chỉ 19% đối tượng nhóm chứng [28]. Những người khác đã chỉ ra rằng
có tới 46% bệnh nhân báo cáo tình trạng bệnh diễn biến xấu đi trong thời kỳ
căng thẳng [29].
Hiện tượng Koebner cũng có thể được liên kết với các tổn thương mới
trong vảy nến mụn mủ lòng bàn tay chân [30]. Trong vảy nến mụn mủ lịng
bàn chân tay, kích thích cơ học là thường do giày gây ra, tổn thương lòng bàn

chân bệnh nhân có khuynh hướng dẫn tới khởi phát bệnh.


Ustekinumab, một kháng thể đơn dòng chống lại tiểu thể P40 với hai
interleukin phổ biến là IL-12 và IL-23, thuốc thường được dùng để điều trị vảy
nến thể mảng. Ustekinumab có thể dẫn tới thay đổi hình thái bệnh vảy nến của
bệnh nhân từ vảy nến thể mảng sang vảy nến thể mủ ngay sau tiêm mũi đầu tiên
hoặc làm nặng thêm tình trạng bệnh [31]. Các loại thuốc khác như terbinafine
và methotrexate cũng có thể làm khởi phát bệnh vảy nến mụn mủ tồn thân cấp
tính như một dạng phản ứng dị ứng thuốc [10].
Hạ canxi huyết có thể làm khởi phát vảy nến mụn mủ, mặc dù vitamin
D3 làm cải thiện bệnh vảy nến, nhưng nồng độ vitamin D3 thất thường cũng
gây khởi phát bệnh [10].
Thời kỳ thai nghén có thể giúp cải thiện vảy nến thể thơng thường,
nhưng cũng có thể gây bùng phát hoặc làm nặng thêm vảy nến mụn mủ [9].
Hiện nay người ta đã cơng nhận chốc dạng herpes là một nhóm nhỏ của vảy
nến mụn mủ xảy ra trong thời kỳ có thai [10]. Tỷ lệ thực sự của bệnh vảy nến
mụn mủ mang thai là không rõ do hầu hết là báo cáo ca bệnh. Bệnh vảy nến
mụn mủ ở thời kỳ có thai có thể ảnh hưởng đến thai nhi bao gồm suy thai,
thai chết lưu, dị tật thai nhi và tử vong sơ sinh sớm. Sau sinh, bệnh giảm
nhanh, tuy nhiên sự tái phát của bệnh trong thai kỳ tiếp theo là phổ biến.
Ảnh hưởng theo mùa cũng đã được chỉ ra làm khởi phát hoặc làm trầm
trọng thêm tình trạng bệnh vảy nến mụn mủ, ánh sáng mặt trời cường độ
mạnh, bỏng nắng [1], [4], [14], điều kiện ẩm và nóng [27], [28].
Thuốc lá, dị ứng với kim loại, nhiễm trùng, chấn thương, stress, và thuốc
cũng là những yếu tố liên quan đến khởi phát hoặc làm nặng tình trạng bệnh
vảy nến mụn mủ lòng bàn tay chân [27], [10]. Thuốc lá được biết đến là một
trong những yếu tố liên quan quan trọng nhất cho sự phát triển của vảy nến
mụn mủ lòng bàn tay chân. Nhiều các nghiên cứu đã chỉ ra mối liên hệ ấn
tượng giữa thuốc lá và vảy nến mụn mủ lòng bàn tay chân, theo các tác giả tỷ

lệ này là giữa 33% và 95% [27], [29]. Thuốc lá đã được chỉ ra rằng có liên


quan đến tăng nồng độ IL-17, lan truyền viêm ở bệnh nhân dẫn đến vảy nến
mụn mủ lòng bàn tay chân [32]. Thuốc lá cũng có thể ảnh hưởng sự biểu hiện
của các thụ thể acetylcholine nicotinic có thể được tìm thấy trong acrosyringium.
Vai trị của việc hút thuốc trong sinh bệnh học của vảy nến mụn mủ lòng bàn
tay chân được hỗ trợ thêm bởi những phát hiện việc ngừng hút thuốc có thể
dẫn đến cải thiện tình trạng bệnh [13].
Dị ứng với kim loại cũng được cho là yếu tố liên quan trọng vảy nến
mụn lòng bàn tay chân. Tác nhân gây dị ứng phổ biến nhất là niken và xảy ra
ở 3% bệnh nhân nến mụn lòng bàn tay chân [30]. Các dị ứng kim loại khác
được mô tả bao gồm chrome và cobalt.
Tương tự như vảy nến, bệnh phối hợp trong vảy nến mụn mủ cũng
thường liên quan với các bệnh tự miễn như: lupus ban đỏ hệ thống,
pemphigus, bạch biến… Ngồi ra bệnh có thể kết hợp với tỷ lệ cao với nhiễm
virus, nghiện rượu, cao huyết áp, bệnh lý phổi, viêm đa khớp dạng thấp, đái
đường, béo phì, nhồi máu cơ tim, hen phế quản…
Choon và cộng sự nghiên cứu trên 102 bệnh nhân vảy nến mụn có các
bệnh kết hợp thường gặp là tăng huyết áp (26 trường hợp), tăng lipid máu (26
trường hợp), và đái tháo đường (24 trường hợp). Các bệnh đi kèm khác bao
gồm 9 trường hợp bệnh tim thiếu máu cục bộ; bốn bệnh viêm gan B; 3 trường
hợp mắc bệnh hen và bệnh lao; 2 trường hợp mắc gan nhiễm mỡ, bệnh loét dạ
dày tá tràng, suy tim sung huyết, bệnh Parkinson, giang mai và nhiễm virus;
và 1 trường hợp mắc hội chứng Down, nhiễm độc giáp, ung thư vú, u màng
não và tai biến mạch máu não [4].
1.1.2.2. Yếu tố di truyền trong bệnh vảy nến mụn mủ và vai trị của IL-36
Vảy nến mụn mủ có yếu tố di truyền. Những nghiên cứu gần đây thấy
vai trò quan trọng của IL-36 trong cơ chế bệnh sinh của vảy nến mụn mủ toàn
thân [33], [34]. Một số trường hợp là do đột biến gen IL-36RN. Cơ chế hoạt

động của IL-36 được thể hiện ở hình 1.1.


Hình 1.1. Tín hiệu IL-36 [33].
IL-36α, IL-36β và IL-36γ được giải phóng bởi các tế bào biểu mơ
hoặc tế bào miễn dịch được hoạt hóa và liên kết với IL -36R (1). Tác động của
IL-1RAcP (2). Tín hiệu nội bào kích hoạt phiên mã gen của các chất trung
gian tiền viêm (3). IL-36Ra cạnh tranh với IL-36 để kết hợp với IL-36R, do
đó hoạt động như một chất ức chế IL-36 (4). IL-36 có thể trực tiếp hoặc gián
tiếp kích thích các phản ứng tế bào khác nhau và có liên quan đến các mơ
hình bệnh vẩy nến và bệnh vẩy nến mụn mủ toàn thân ở người (5).
GPP và sự kết hợp quan trọng yếu tố di truyền với thiếu hụt IL-36RA
cũng được đưa ra để thấy ảnh hưởng của liều lượng gen. Ở những cá nhân chỉ
có đột biến một alen trong gen IL-36RN, khởi phát của GPP thường muộn.
Mặc dù có bằng chứng về mối tương quan mạnh mẽ giữa thiếu hụt IL-36RA
với GPP, nhưng không phải tất cả bệnh nhân vảy nến mụn mủ toàn thân có
bằng chứng về đột biến IL-36RA [33].
Sugiura cũng tìm ra 16 đột biến IL-36RN [35]. Những alen gây bệnh
này được tìm thấy ở cả quần thể châu Âu và châu Á, và chiếm khoảng 25%
GPP [36], 20% của viêm đầu chi liên tục Hallopeau và 2% trường hợp vảy


nến mụn mủ lịng bàn tay chân [37]. Tình trạng đột biến cũng thấy có sự
tương quan với lâm sàng, khi tuổi khởi phát bệnh có xu hướng cao hơn [36]
và viêm tồn thân ít gặp hơn ở những người khiếm khuyết IL-36RN. Ngồi
ra, 82% bệnh nhân GPP khơng có tiền sử vảy nến thơng thường có đột biến ở
IL-36RN so với 10% bệnh nhân GPP có tiền sử vảy nến thơng thường trước
đó [38]. Korber A và cộng sự nghiên cứu ở châu Âu thấy đột biến IL-36RN ở
46% bệnh nhân GPP khơng có tiền sử vảy nến thơng thường và 17% bệnh
nhân GPP có tiền sử vảy nến thông thường [39]. Wang TS và cộng sự nghiên

cứu ở Trung Quốc thấy khoảng 93% bệnh nhân GPP và có các đặc điểm lâm
sàng của viêm đầu chi liên tục có đột biến IL-36RN [40].
Mặc dù, các alen IL-36RN chủ yếu do di truyền lặn, bệnh cũng có thể
xảy ra ở những người bệnh có đột biến dị hợp tử. Trong hơn 10 bệnh nhân
GPP và có những thay đổi IL-36RN dị hợp tử đã được báo cáo, điều này có
thể giải thích bằng những đột biến bổ sung ở vị trí thứ hai [41]. Các alen IL36RN dị hợp tử cũng được tìm thấy trong một số trường hợp của ban mụn mủ
cấp tính [42], có thể gợi ý mối liên quan hoặc có trùng lặp với vảy nến mụn
mủ.
Một nghiên cứu khác về di truyền liên quan với GPP được tiến hành ở
9 đứa trẻ từ 6 gia đình, những người có viêm tủy xương, viêm màng ngồi tim
và mụn mủ. Nghiên cứu này phát hiện ra tình trạng hiện tại của những đứa trẻ
này có liên quan đến đột biến gen IL-1RN, nó mã hóa tác nhân đối kháng thụ
thể IL-1. Tác nhân đối kháng thụ thể IL-1 ức chế IL-1α và IL-1β, là các
cytokine tiền viêm. Đột biến gen IL-36RN dẫn đến sự vắng mặt của tác nhân
đối kháng của thụ thể IL-1, kết quả là các yếu tố gây viêm của IL-1α và IL-1β
được tự do hoạt động [43].
Yếu tố di truyền trong bệnh vảy nến mụn mủ còn được thể hiện trong
cấu trúc gen. Khi phân tích HLA ở bệnh nhân vảy nến mụn mủ tồn thân có
tiền sử vảy nến thơng thường thấy có mối liên quan với A1, B37, và DRw10,
các gen này có liên quan chặt chẽ với vảy nến thơng thường [5]. Mối liên


quan này khơng tìm thấy ở những bệnh nhân vảy nến mụn mủ tồn thân
khơng có tiền sử vảy nến thông thường [20].
Arakawa và cộng sự (2016) [44] đã nhấn mạnh mối liên hệ giữa hệ
thống miễn dịch bẩm sinh và thích nghi trong cơ chế bệnh sinh của GPP bằng
cách chứng minh sự tăng sinh của IL-17 tạo ra các tế bào T CD4 + thơng qua tín
hiệu IL- 36.
1.1.2.3. Yếu tố miễn dịch trong cơ chế bệnh sinh bệnh vảy nến mụn mủ
Qua những ghi nhận từ quan sát lâm sàng và thực nghiệm cho thấy một

số cơ chế miễn dịch đóng vai trị quan trọng trong bệnh sinh bệnh vảy nến
mụn mủ toàn thân. Năm 1999, Kawashima và cộng sự đã tiến hành nghiên
cứu tìm hiểu những thay đổi miễn dịch trong huyết thanh bệnh vảy nến mụn
mủ toàn thân và thu được kết quả [45]:
+ Trong huyết thanh bệnh nhân có hàm lượng cao các cytokine gây
viêm.
+ Sự gia tăng các tế bào đơn nhân ở máu ngoại vi cho thấy phản ứng
tăng sinh với các siêu kháng nguyên của vi khuẩn.
+ Trong ống nghiệm, các tế bào đơn nhân ở máu ngoại vi của bệnh
nhân được kích thích bởi các yếu tố hoạt hóa sẽ sản xuất ra một lượng lớn các
cytokine.
+ Các tế bào nội mạch trong thương tổn vảy nến tăng bộc lộ các phân tử bám
dính.
+ Sự biểu lộ các phân tử bám dính trên các tế bào nội mạch quy định
bởi nhiều cytokine khác nhau.
Những kết quả này bước đầu cho thấy: sự hoạt hóa của các tế bào đơn
nhân trong máu ngoại vi; tiếp theo là việc sản xuất các cytokine và các tế bào
nội mô tăng bộc lộ các phân tử bám dính là những sự kiện quan trọng trong
quá trình sinh lý bệnh, hình thành các triệu chứng lâm sàng đặc trưng của
bệnh vảy nến mụn mủ.