kháng virus liệu pháp miễn dịch antiviral and immunomodulatory chemotherapy

CHƯƠNG 2

Trị liệu Kháng virus và Điều chỉnh miễn dịch
Katrin Hartmann

CÁC THUỐC KHÁNG VIRUS (ANTIVIRALS)
Việc sử dụng trong lâm sàng các thuốc kháng virus là phổ biến trong dược thú y, và số lượng các
nghiên cứu được kiểm soát về hiệu quả của các thuốc này thì có giới hạn. Không giống như chữa
trị kháng khuẩn (antibacterial therapy), việc tiêu diệt hồn tồn các mầm bệnh thường khơng đạt
được với các thuốc kháng virus, chủ yếu là do các virus chỉ bị ức chế chu kỳ nhân sao của chúng
và khơng mẫn cảm với can thiệp hóa trị liệu trong các giai đoạn tiềm ẩn hay không nhân sao. Hơn
nữa, việc tạo được can thiệp có chọn lọc bằng hóa trị liệu với thuốc kháng virus là khó khăn, do
quan trình nhân sao của virus phụ thuộc nhiều hơn vào trao đổi chất của tế bào ký chủ, so với
nhân sao của vi khuẩn. Việc điều trị bệnh nhiễm virus cấp tính là vấn đề khó khăn, chủ yếu là do
chẩn đoán thường được thực hiện sau khi giai đoạn nhân sao của mầm bệnh đã hồn tất. Do đó,
các thuốc kháng virus chủ yếu hữu hiệu trong điều trị các bệnh nhiễm virus mãn tính và trong
ngăn ngừa tái phát ở bệnh nhiễm tiềm ẩn.
Nhiều thuốc kháng virus đã qua thử nghiệm không được đưa ra thị trường do độc tính quá cao.
Với ngoại lệ của chất cản nhiễm ở mèo là feline interferon (IFN)-ffl (và một số chất điều chỉnh
miễn dịch – immunomodulatory substances), khơng có thuốc kháng virus nào khác được cấp
phép cho dược thú y, nên phải sử dụng các thuốc được cấp phép ở người cho thú vật. Tuy nhiên,
do các công ty sản xuất thuốc hiện nay tập trung vào phát triển các thuốc kháng virus trong dược
thú y, nhiều hợp chất mới có thể xuất hiện trên thị trường.
Hầu hết các thuốc kháng virus sẵn có cho người là chuyên dùng cho điều trị bệnh nhiễm virus
gây lỗi hỏng miễn dịch ở người (human immunodeficiency virus – HIV). Do đó, bệnh nhiễm
retrovirus ở mèo, và đặc biệt hơn, là bệnh nhiễm virus gây lỗi hỏng miễn dịch ở mèo (feline
immunodeficiency virus – FIV), là xem xét quan trọng trong việc sử dụng thuốc. Nhiều hợp chất
dạng này đã cho thấy có tác dụng đối với FIV trong tế bào nuôi cấy và trong mèo, do các nghiên
cứu điều trị FIV được thực hiện để theo dõi các hợp chất mới trước khi sử dụng cho các bệnh
nhân bị nhiễm HIV, một số các hợp chất này đang trong giai đoạn thực nghiệm và có thể khơng
bao giờ có trên thị trường.

Một số tuốc kháng HIV trên thị trường đã được sử dụng để điều trị bệnh nhiễm FIV tự nhiên
(naturally FIV) hay bệnh nhiễm virus gây rối loạn bạch cầu ở mèo (feline leukemia virus –
FeLV), và thể hiện cải thiện các dấu hiệu lâm sàng và kéo dài thời gian sống có thể đạt được ở


một số mèo bằng áp dụng trị liệu với thuốc kháng virus. Hơn nữa, bệnh nhiễm herpesvirus-1 ở
mèo (feline herpesvirus [FHV]-1), đặc biệt là nhiễm ở mắt, có thể điều trị được bằng các hợp chất
kháng virus dạng toàn thân (systemic drug) hay dạng bề mặt (topical drug). Các cố gắng trong
điều trị bệnh viêm phúc mạc truyền nhiễm ở mèo (feline infectious peritonitis – FIP) bằng các
hợp chất kháng virus không cho ra kết quả tốt. Trong các bệnh nhiễm virus ở chó trước kia, việc
trị liệu bằng thuốc kháng virus chỉ áp dụng rất ít. Nói chung, các thuốc kháng virus hiện có và
hữu hiệu cho chó và mèo là rất ít, một số nghiên cứu có kiểm soát đã được thực hiện để thúc đẩy
áp dụng các thuốc này. Chương này chỉ đề cập đến các thuốc hiện có trên thị trường và đã được
sử dụng trong thực nghiệm hay trên thực địa đối với các bệnh nhiễm virus ở mèo và chó. Thơng
tin thêm về các thuốc này và một số thuốc khác đã sử dụng để điều trị bệnh nhiễm ở người được
nêu trong phần Công thức Thuốc ở Phụ lục.
Các chất kháng virus “thực sự” là các hợp chất gây cản trở một bước (hay một số bước) trong
quá trình nhân sao của virus. Mối liên quan chặt chẽ của virus đến tế bào ký chủ cho ra một số
điểm mà có thể làm gián đoạn chu kỳ nhân sao của virus, bao gồm bước hấp phụ và xâm nhập
vào tế bào ký chủ, lột bỏ lớp bao acid nucleic của virus, các giai đoạn khác nhau trong quá trình
nhân sao của virus, giai đoạn lắp ghép các hạt virus mới, và giai đoạn phóng thích các hạt virus
có khả năng gây nhiễm, nếu tế bào khơng bị phá hủy (Hình 2-1).
Các thuốc kháng retrovirus (antiretroviral drugs) phổ biến nhất là các chất gây ức chế enzyme
giải mã đảo ngược của retrovirus (retroviral enzyme reverse transcriptase – RT: như các thành
phần giống với nucleoside – nucleoside analogues). Các thuốc với phổ rộng hơn ức chế các
enzyme khác của virus như các DNA hay RNA polymerases và do đó cản trở nhân sao gen di
truyền của virus (như acyclovir [ACV], foscarnet [PFA]) hay bằng cách ức chế các proteinases
(như các chất ức chế proteinase – proteinase inhibitors), là quan trọng cho việc phân tách các
protein tiền tố (precursor proteins) trong quá trình lắp ghép thành hạt virus. Các thuốc khác nhắm
đến đường xâm nhập của virus, bằng cách kết nối đế các thụ thể đặc trưng mà virus sử dụng để

hấp phụ (như bicyclams, là một thành phần mới có tác dụng ức chế thụ thể CXCR4, là đường
xâm nhập quan trọng cho HIV và FIV), bằng cách đóng vai trị là tác nhân ức chế gây tan chảy
(fusion inhibitors), gây cản trở các biến đổi hình thể của virus mà cần thiết cho quá trình hịa
nhập vào tế bào, hay bằng cách cản trở virus lột bỏ bao ngoài (như thuốc amantadine) (Bảng 2-1).
Hiện nay, các chất sử dụng để ức chế quá trình nhân sao của virus có thể chia thành 8 lớp hợp
chất, gồm các chất ức chế enzyme giải mã đảo ngược giống như nucleoside (nucleoside analogue
RT inhibitors), các chất ức chế enzyme giải mã đảo ngược không giống nucleoside
(nonnucleoside analogue RT inhibitors), các chất chức chế sinh tổng hợp DNA/RNA giống như
nucleoside (nucleoside analogue DNA/RNA synthesis inhibitors), các chất ức chế sinh tổng hợp
nucleotide (nucleotide synthesis inhibitors), các chất tương đồng/đối kháng thụ thể (receptor
homologues/antagonists), các chất ức chế neuraminidase (neuraminidase inhibitors), các chất
chặn đứng kênh vận chuyển ion (ion channel blockers), và các peptides (xem Bảng Trang mạng
2-1).
BẢNG 2-1
Tác động của các thuốc kháng virus đến các giai đoạn trong chu kỳ nhân sao của virus
Giai đoạn nhân sao
của virus

Lớp của hợp chất

Các thuốc kháng virus trong
Dược thú y

Virus kết bám

Globulin miễn dịch (Immunoglobulins)
Tương đồng/đối kháng thụ thể (Receptor
homologues/antagonists)
Chặn đứng kênh vận chuyển ion (Ion channel blockers)
Tương đồng nucleoside (Nucleoside analogues)

Ức chế giải mã đảo ngược không nucleoside

Immunoglobulin formulationsa
AMD3100

Lột bỏ bao ngoài
Giải mã đảo ngược

Amantadine
AZT, d4T, ddI, ddC, 3TC
Suramin


(Nonnucleoside/reverse transcriptase inhibitors)
Tổng hợp DNA/RNA Tương đồng nucleoside (Nucleoside analogues)
ACV, VAZV, Cidofovir, PCV,
Ức chế sinh tổng hợp không nucleotide (Nonnucleotide GCV, Ara-A, IDU, TFT
synthesis inhibitors)
PFA, RTCA
Biên dịch mRNA
Các oligonucleotide trái chiều (Antisense
(RNA thông tin)
oligonucleotides)
Lắp ghép
Các chất cản nhiễm (Interferons)
Human IFN- α , feline IFN- ω
Các Peptides
L-Lysine
Trồi ra khỏi tế bào
Ức chế neuraminidase (Neuraminidase inhibitors)

Oseltamivir
Hồn chỉnh
Ức chế q trình glycosyl hóa
(Glycosylation inhibitors)
Ức chế dung giải phân cắt protein (Proteolytic cleavage
inhibitors)
3TC, Lamivudine; ACV, acyclovir; AMD3100, plerixafor; Ara-A, vidarabine; AZT, zidovudine; ddC, zalcitabine;
ddI, didanosine; d4T, stavudine; GCV, ganciclovir; IDU, idoxuridine; IFN-α, interferon-α ; IFN-ω, interferon-ω;
mRNA, messenger RNA; PCV, penciclovir; PFA, foscarnet; RTCA, ribavirin; TFT, trifl uridine; VAZV, valacyclovir.
a
Để biết thêm thông tin, xem Chương 100.

Chất ức chế enzyme giải mã đảo ngược giống như nucleoside
(Nucleoside Analogue Reverse Transcriptase Inhibitors)
Các thuốc kháng virus thường được sử dụng là các chất ức chế enzyme giải mã đảo ngược (RT
inhibitors) có tác dụng đối với các retroviruses, do virus có enzyme giải mã đảo ngược. Hai lớp
của chất ức chế enzyme giải mã đảo ngược có thể phân biệt được: các chất giống như nucleoside
(có giá trị và được sử dụng rộng rãi nhất trong dược nhân y và thú y) và các chất ức chế enzyme
giải mã đảo ngược không giống nucleoside (nonnucleoside RT inhibitors – NNRTIs); NNRTIs
được đề cập trong phần tiếp theo.
Trong quá trình nhân sao của virus, giai đoạn nhân sao nucleic acid là rất nhanh so với hầu hết
các tế bào của thú có vú, cho thấy là điểm yếu nhất dễ bị tấn công. Các chất giống như nucleoside
là các dẫn xuất của các nucleosides, được gọi là các chất chống trao đổi chất (antimetabolites).
Tương tự như các phân tử của các nucleosides “thực sự”, các chất giống như nucleoside này cũng
phải được phosphor hóa (phosphorylated) ở trong tế bào để trở thành các hoạt chất. Do có cấu
trúc tương tự, các chất này có thể kết nối đến trung tâm hoạt tính của các enzyme (như enzyme
giải mã đảo ngược hay các enzyme ghép nối phân tử – polymerases) và chặn đứng hoạt tính của
enzyme. Nhiều chất giống vậy cũng có thể được tích hợp trong q trình phát triển các sợi DNA
hay RNA, nhưng do khác biệt trong cấu trúc phân tử của đoạn nucleotide kế tiếp, các chất này
không thể kết nối được. Điều này dẫn đến ngưng kết chuỗi hay tạo ra các acid nucleic không có

chức năng.


HÌNH. 2-1 Chu kỳ nhân sao của retrovirus với các giai đoạn nhân sao của virus mà các hợp chất kháng virus có thể
xen vào. Xem Bảng 2-1 về các vị trí tác động của các chất này. (Trích từ Liang C, Wainberg MA. 2004. Virology of
HIV, pp 1251-1255. In Cohen J, Powderly WG, Berkley SF, et al [eds]: Infectious diseases, vol 2, ed 2,. Mosby,
Edinburgh, Scotland.)

Các chất giống như nucleoside có thể được chia thành các các chất chống trao đổi chất có gốc
kiềm “bị sai lỗi” (“wrong” base, như ribavirin [RTCA], idoxuridine [IDU], trifluridine [TFT]),
các chất chống trao đổi chất có gốc đường “bị sai lỗi” (“wrong” sugar, như zidovudine [AZT],
ACV, vidarabine [Ara-A]), và các chất chống trao đổi chất có cả gốc kiềm lẫn gốc đường “bị sai
lỗi (như didanosine [ddI]). Các chất giống như nucleoside được chấp nhận sai không chỉ ở các
enzyme của virus, mà cịn ở các enzyme của tế bào, và đó là nguyên nhân chính của độc tính. Tuy
nhiên, theo chọn lọc, các kết quả là khác nhau về tỷ lệ sinh tổng hợp DNA ở các tế bào bị nhiễm
và không bị nhiễm; ở các tế bào không bị nhiễm, sinh tổng hợp DNA là gián đoạn, trong khi ở
các tế bào bị nhiễm thường liên tục sinh tổng hợp DNA một cách nhanh chóng.

Zidovudine
AZT (3'-azido-2’,3’-dideoxythymidine) là một chất giống như nucleoside. Là thuốc đầu tiên được
chấp thuận cho điều trị bệnh nhiễm HIV. Ban đầu AZT được phát triển làm thuốc chống ung thư;
tuy nhiên, thuốc trở nên không mạnh về hoạt tính. Trong những năm về sau, hoạt tính kháng HIV


của thuốc đã được chứng minh ở ngoại môi trường, và thuốc đã được cấp phép cho điều trị các
bệnh nhân HIV. AZT ức chế nhân sao của các retrovirus và cụng có tác động ức chế nhẹ trong
nhân sao của các herpesviruses. Thuốc chặn đứng hoạt tính của enzyme giải mã đảo ngược, là
enzyme chuyển hóa RNA thành DNA và thuốc trực tiếp cản trở sinh tổng hợp DNA. AZT được
nghiên cứu kỹ nhất trong các thuốc kháng virus của dược thú y. Thuốc đã được sử dụng trong
thực nghiệm và trong các thử nghiệm lâm sàng ở mèo bị nhiễm FIV và nhiễm FeLV.

AZT ức chế FIV nhân sao ở nội môi trường và ngoại môi trường; 43 thuốc làm giảm số lượng
virus trong huyết tương, cải thiện miễn dịch và tình trạng lâm sàng của mèo bị nhiễm FIV, gia
tăng khả năng sống sót, kèo dài thời gian sống của mèo. Trong các thử nghiệm giả thuốc (placebo
trials) có kiểm sốt, AZT cải thiện tình trạng viêm dạ dày và gia tăng tỷ lệ CD4/CD8 trong mèo
bị nhiễm FIV trong tự nhiên.61-63 Các bất thường về thần kinh cũng có khuynh hướng đáp ứng
thích hợp đối với trị liệu bằng AZT. Trong một số mèo có các dấu hiệu thần kinh có liên quan đến
FIV, thấy có cải thiện rõ rệt trong những ngày đầy của điều trị. Mèo mang thai bị nhiễm FIV cũng
được chỉ định điều trị bằng AZT nếu người chủ muốn mèo đẻ con, mặc dù FIV thường truyền lây
sang đàn con qua tử cung. Như trong trường hợp của HIV, có bằng chứng là FIV có thể trở nên đề
kháng với các chất giống như nucleoside. Các biến dị có đề kháng với AZT của FIV chỉ có thể
phát sinh sau 6 tháng điều trị bằng thuốc này. Một điểm biến dị đơn lẻ trong gen của FIV đã được
nhận diện mà có thể tạo kháng thuốc với AZT. 163 Ở người, đề kháng với AZT thường phát triển,
nhưng việc thêm vào lamivudine (3TC) trong giao thức trị liệu có thể làm cho các dịng có đề
kháng với AZT chuyển đổi trở lại thành các dịng có mẫn cảm với AZT. Một kết hợp của hai
thuốc này sẽ là một tiếp cận hứa hẹn cho mèo bị nhiễm FIV, để ngăn ngừa phát triển kháng thuốc.
Tuy nhiên, trong một thực nghiệm ở mèo bị nhiễm, một kết hợp điều trị liều cao của AZT/3TC
khơng thể hiện hoạt tính kháng FIV trong mèo bị nhiễm mãn tính, nhưng gây ra các phản ứng
phụ.4
AZT có hiệu quả đối với FeLV ở ngoại mơi trường (in vitro).180 Thuốc này đã cho thấy có một
số hiệu quả trong điều trị mèo được gây nhiễm thực nghiệm FeLV, khi việc trị liệu bắt đầu trong
thời gian không quá ba tuần kể từ khi gây nhiễm. Khi trị liệu dưới 1 tuần sau khi gây nhiễm, mèo
có được bảo hộ đối với nhiễm ở tủy xương và nhiễm virus huyết dai dẳng. 50 Trong một nghiên
cứu, mèo bị nhiễm tự nhiên được điều trị bằng AZT và tiêm dưới da liều cao Human IFN-α trong
vòng 6 tuần; tuy nhiên, việc điều trị bằng AZT hay bằng IFN-α, hay cả hai, đều không cho ra cải
thiện rõ rệt theo thống kê về lâm sàng, về xét nghiệm, về miễn dịch hay về các thông số của
virus học.66 Thông thường, hiệu quả điều trị của AZT trong mèo bị nhiễm FeLV thường ít khả
quan hơn so với điều trị mèo bị nhiễm FIV.
Các nghiên cứu trong mèo bị nhiễm FIV được điều trị bằng AZT trong 2 năm cho thấy thuốc
này có hiệu lực đối với hầu hết mèo. Tỷ số thể tích hồng cầu (hematocrit) có thể xuống thấp trong
3 tuần đầu của liệu trình cịn khoảng 60% bình thường, nhưng sau đó tăng trở lại trong hầu hết

các trường hợp, kể cả khi tiếp tục liệu trình. Nếu tỷ số thể tích hồng cầu giảm xuống dưới 20%,
thường phải ngưng trị liệu, tình trạng thiếu máu này sẽ hóa giải trong vịng vài ngày. 62 Giảm bạch
cầu huyết (neutropenia) ít thấy hơn so với thiếu máu. Giảm bạch cầu huyết có thể ngăn ngừa hay
trị liệu bằng thuốc tăng bạch cầu filgrastim trong mèo bị nhiễm FeLV nhưng khơng có hiệu quả
trong mèo bị nhiễm FIV (mà có thể dẫn đến gia tăng các hàm lượng FIV). Các phản ứng phụ ở
mèo, bao gồm ói mửa hay bỏ ăn, hiếm khi thấy. Một phản ứng phụ mà đôi khi được các chủ nuôi
ghi nhận là sự phát triển của lớp lơng bóng láng. Để biết thêm thơng tin, xem phần Công thức
thuốc trong Phụ lục.

Stampidine và Stavudine
Stavudine (2’,3’-didehydro-2’,3’-dideoxythymidine [d4T]) là chất giống như nucleoside gốc


thymidine có liên quan trực tiếp đến kiểu phản ứng đối với AZT do cả hai đều giống nhau về
thymidine. Stampidine, một dẫn xuất của d4T, hiện nay được khảo sát trong y dược với các thử
nghiệm lâm sàng, nhưng chưa có trên thị trường. Stampidine vẫn cịn là thuốc thực nghiệm,
nhưng đã được sử dụng để điều trị cho mèo bị nhiễm FIV mãn tính. 187 Một viên uống (PO) liều
lượng 50 đến 100 mg/kg làm giảm được số lượng FIV trong các bạch cầu đơn nhân (mononuclear
cell) ở máu ngoại biên. Liệu trình 4 tuần với liều lượng 50 đến 100 mg/kg có hiệu quả tốt, các
liều lượng tích lũy cao đến 8,4 g/kg đã được chỉ định. Cần có nghiên cứu thêm để đánh giá tính
an tồn và độc tính của thuốc này đối với mèo.
d4T có hoạt tính đối với FIV ở ngoại mơi trường. 7,217 Đã phát hiện thấy các biến dị của FIV đề
kháng với d4T và đề kháng chéo với một số thuốc kháng virus khác, bao gồm AZT, ddI, và
PFA.6,17 Khơng có dữ liệu về nội môi trường (in vivo) của mèo bị nhiễm FIV hay FeLV.

Didanosine
ddI (2’,3’-dideoxyinosine) cũng đã được sử dụng để điều trị nhiễm HIV ở người. ddI là một chất
giống như inosine (inosine analogue), chất chống trao đổi chất chứa một gốc kiềm “sai” và gốc
đường “sai”. Chất này được chuyển hóa trong tế bào thành chất hoạt tính dideoxyadenosine
triphosphate cạnh tranh ức chế enzyme giải mã đảo ngược. Ngồi ra, ddI ít ức chế tủy xương ở

người, nhưng kém hoạt tính với HIV so với AZT.
ddI có tác động đến FIV ở ngoại môi trường, 45 và trong một thực nghiệm, nhân sao của FIV
trong máu đã thực sự bị ức chế ở mèo được điều trị bằng ddI. 216 Thuốc kháng retrovirus gây ra
bệnh tích thần kinh ngoại biên, dù chưa rõ về sinh bệnh học, là tình trạng thường được báo cáo
như phản ứng phụ trong các bệnh nhân nhiễm HIV. Hình thái học của thần kinh, thử nghiệm phản
ứng thần kinh, số lượng virus và thể hiện của ty lạp thể và gen di truyền của yếu tố thần kinh đã
được kiểm tra sau khi trị liệu bằng ddI ở các con thú bị nhiễm và không bị nhiễm FIV. Bệnh
nhiễm FIV dẫn đến kéo dài thời gian nhiễm âm ỉ đến mức nhiễm độc thuốc, mà thường ít xảy ra
trong điều trị bằng ddI. Mật độ của các đầu cuối thần kinh trong biểu bì bị giảm đi sau khi bị
nhiễm FIV infection, nhất là khi mèo được điều trị bằng ddI. ddI gây giảm thể hiện tiểu đơn vị
gen I của cytochromec oxidase ở ty lạp thể (mitochondrial cytochromec oxidase subunit I gene
expression), và yếu tố thể hiện thần kinh từ não bị giảm đi do điều trị bằng ddI sau khi bị nhiễm
FIV. Do đó việc điều trị bằng ddI trong bệnh nhiễm FIV dẫn đến tác động gây thêm bệnh tích,
góp phần phát triển bệnh tích ngộ độc thần kinh do thuốc kháng virus (antiretroviral toxic
neuropathy).216 ddI cũng có tác dụng với FeLV ở ngoại môi trường, 180 nhưng chưa rõ hiệu quả ở
nội môi trường.

Zalcitabine
Giống như AZT, zalcitabine (2’,3’-dideoxycytidine [ddC]) ban đầu chỉ được phát triển như một
tác nhân kháng ung thư (antitumor agent); và nhiều năm sau, tác dụng kháng virus đã được phát
hiện. ddC được dụng để điều trị nhiễm HIV ở người. ddC là một chất tương tự của nucleoside 2’desoxicytidine. Thành phần hoạt tính là 2’,3’-dideoxycytidine 5’-triphosphate sinh ra ở nội bào,
thể hiện là tác nhân ức chế enzyme giải mã đảo ngược.
Ở ngoại môi trường, hiệu quả kháng virus đã được chứng minh đối với FIV, 122 nhưng khơng
có dữ liệu ở nội mơi trường chứng minh hiệu quả đối với mèo bị nhiễm FIV. Một biến dị của FIV
có đề kháng với ddC đã chọn lọc được trong tế bào nuôi, thể hiện đề kháng chéo với các hợp chất
kháng virus khác (như ddI, PFA).122
ddC có hiệu quả đối với FeLV ở ngoại môi trường 71,142,180 và đã được sử dụng trong các nghiên


cứu thực nghiệm để điều trị mèo bị nhiễm FeLV. Thuốc có nửa thời gian tác dụng (half-life) rất

ngắn (các thời gian đào thải – clearance và nửa thời gian tác dụng của ddC ở mèo, lần lượt là 6,5
mL/min/kg và 54,7 min, respectively)142 do đó đã được cấp trong các nghiên cứu này theo đường
viên nang đặt trong mạch máu (intravenous bolus) hay bằng mảnh cấy dưới da (subcutaneous
implants) phóng thích thuốc có kiểm sốt. Việc cấp thuốc có kiểm soát ở ddC đã ức chế nhân sao
của FeLV ngay từ đầu (de novo) và làm trì hỗn xuất hiện nhiễm virus huyết; tuy nhiên, khi
ngưng thuốc (sau 3 tuần), ảnh hưởng của bệnh và mức độ nhiễm virus huyết thể hiện ra nhanh
chóng.71 Trong một nghiên cứu đánh giá tác dụng kháng virus phòng bệnh đối với FeLV, ddC đã
được cấp liên tục bằng tiêm truyền mạch máu trong 28 ngày. Các liều lượng 22 và 15 mg/kg/giờ
thể hiện rất độc, gây chết cho 8/10 mèo. Liều lượng 10 mg/kg/giờ gây ra giảm tiểu cầu máu
(thrombocytopenia), và chỉ 1/10 mèo được cấp liều 5 hay 10 mg/kg/giờ là cịn âm tính với FeLV,
mặc dù xuất hiện của nhiễm virus huyết trì hỗn được đến vài tuần.142
Do độc tính, ddC không được sử dụng ở các hàm lượng trên 5 mg/kg/giờ liên tục trong tiêm
truyền mạch máu cho mèo bệnh. Ở người, ddC được sử dụng đường miệng (với cơng hiệu –
bioavailability ít nhất 80%), nhưng khơng có dữ liệu về sử dụng đường uống ở mèo.

Lamivudine
3TC,(2R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-one, cũng là
thuốc mới được cấp phép đối với HIV, là phân tử đối xứng âm tính (- enantiomer) của một tương
đồng về dideoxy của cytidine mà có tác dụng đối với HIV và virus viêm gan B. Trong tế bào,
3TC bị phorphoryl hóa thành thành phần trao đổi chất triphosphate có hoạt tính, là 3TC
triphosphate. Thể hiện chính của hoạt tính kháng virus là ức chế enzyme giải mã đảo ngược bằng
ngưng kết chuỗi DNA sau khi kết hợp vào DNA của virus. 3TC triphosphate cũng là tác nhân ức
chế yếu đối với các enzyme trùng phân tử (polymerases) α và β cho DNA của thú có vú, và
enzyme trùng phân tử cho DNA của ty lạp thể (mitochondrial DNA polymerase), điều này giải
thích cho hoạt tính kháng virus viêm gan B (anti-hepatitis B virus activity). 3TC thường được kết
hợp với AZT ở các bệnh nhân nhiễm HIV, tạo cộng lực cho cả hai loại thuốc. Tuy nhiên, các biến
dị của HIV thể hiện đề kháng với cả 3TC và AZT.
3TC có hoạt tính đối với FIV ở ngoại mơi trường. 412 Kết hợp của AZT và 3TC tạo cộng lực
kháng FIV chủ yếu ở các bạch cầu đơn nhân ở máu ngoại biên dùng nuôi cấy. 4 Các biến dị của
FIV đề kháng với 3TC có chứa một điểm biến dị trong gen của enzyme giải mã đảo ngược, biến

dị này được chọn lọc ở ngoại môi trường và thể hiện đề kháng chéo với AZT. 163 Một trong các
nghiên cứu ở ngoại môi trường đã được thực hiện ở mèo được gây nhiễm FIV thực nghiệm, được
trị liệu bằng kết hợp liều cao của AZT/3TC (100 hay 150 mg/kg/ngày của mỗi loại thuốc). Kết
hợp này tạo bảo hộ cho một số mèo khi việc trị liệu bắt đầu trước khi thực nghiệm gây nhiễm.
Tuy nhiên, trị liệu bằng AZT/3TC không có tác dụng kháng FIV trong mèo bị nhiễm mãn tính.
Các phản ứng phụ nặng nề, bao gồm sốt, ói mửa và thay đổi rõ rệt về huyết học, đã quan sát thấy
ở một số mèo được trị liệu liều cao của kết hợp thuốc này. 4 Khơng có dữ liệu về hoạt tính kháng
FeLV của 3TC.
Dược động học (pharmacokinetics) của 3TC ở mèo thể hiện rất giống dược động học của AZT
ở mèo và dược động học của 3TC ở người. 82 Do đó, ở mèo bị nhiễm tự nhiên, có thể khuyên áp
dụng các liều lượng của 3TC tương tự như các liều lượng của AZT.

Chất ức chế enzyme giải mã đảo ngược không giống nucleoside
(Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)
NNRTIs thường rất chọn lọc đối với HIV, và do đó khơng thích hợp trong dược thú y (ngoại trừ


suramin, vốn không tương đồng với nucleoside, nhưng chặn đứng hoạt tính của enzyme giải mã
đảo ngược ở trung tâm hoạt tính). Hầu hết các NNRTIs có tính đặc hiệu cao với HVI, nhưng có
một số ngoại lệ. Suramin là một NNRTI và đã được sử dụng trong dược thú y.

Suramin
Suramin, dạng muối (salt) 1-(3-benzamido-4-methylbenzamido) naphthalene-4,6,8-trisulfonic
acid-sym-3’-urea sodium, là một dẫn xuất (derivative) của naphthylamine và trypan red đã tạo
sulfate hóa (sulfated), một trong những tác nhân kháng khuẩn (antimicrobial agents) xưa cũ nhất.
Năm 1904, người ta đã chứng minh rằng các dẫn xuất của trypan red là có hiệu quả đối với bệnh
nhiễm trypanosome ở chuột. Suramin vẫn còn là chất kháng trypanosoma (antitrypanosomal
agent) và vẫn được sử dụng trong điều trị bệnh ngủ vùi Châu Phi (African trypanosomiasis. Xem
Chương 27) và bệnh mù lịa nước sơng (river blindness, bệnh nhiễm Onchocercaria –
onchocerciasis). Chất này cũng ức chế tạo mạch máu (angiogenesis), nên tác dụng của thuốc

được tập trung vào điều trị cho những bệnh nhân có ung thư tuyến tiền liệt đang phát triển
(advanced prostate cancer) do tác động đến các yếu tố phát triển liên quan đến tế bào ung thư của
tuyến tiền liệt. Thuốc này cũng thể hiện tác động ức chế đến hoạt tính của enzyme giải mã đảo
ngược của một số retrovirus và đã được sử dụng cho điều trị các bệnh nhân bị nhiễm HIV; tuy
nhiên, thuốc này chỉ có giá trị thấp trong y dược. Hoạt tính kháng virus của suramin là dựa vào
ức chế enzyme giải mã đảo ngược, bằng cách tương tác với vị trí khn mẫu kết nối của đoạn
mồi (template-primer binding site) của enzyme này. Mặc dù không giống với nucleoside, chất
này cạnh tranh kết nối với vị trí kết nối của đoạn mồi và khống chế khuôn kết nối của đoạn mồi,
vốn cần thiết cho quá trình nối dài của DNA.
Hoạt tính của suramin đối với FIV là chưa rõ, khơng có nghiên cứu nào về hiệu quả của
suramin đối với FIV. Suramin đã được sử dụng đề điều trị mèo bị nhiễm FeLV, mặc dù chỉ có số
ít mèo được thử nghiệm. Trong một nghiên cứu, huyết thanh tạm thời không bị nhiễm ở hai mèo
mắc bệnh FeLV tự nhiên, trong thời gian điều trị bằng suramin, nhưng bị nhiễm trở lại với hàm
lượng cao sau khi ngưng điều trị khoảng 14 ngày. 40 Trong một nghiên cứu khác, sáu mèo bị
nhiễm FeLV đã được điều trị bằng suramin (10 đến 20 mg/kg tiêm mạch máu (IV) bằng dung
dịch 10% trong 3 phút, cách nhau 7 ngày, trong thời gian 7 đến 9 tuần), và thấy có cải thiện về
tạo hồng cầu trong vòng 4 đến 14 ngày. Tuy nhiên, các tế bào sinh ra vẫn bị nhiễm, cho thấy là
suramin có thể điều chỉnh q trình phân hóa hồng cầu mà khơng ức chế được nhiễm ở hồng cầu
sinh ra; nói cách khác, chất này chỉ có thể ức chế kết nối của các glycoproteins ở virus đến các
thụ thể màng của các tế bào gốc hồng cầu (erythrocyte precursor cells) trong tủy xương, chứ
không ngăn cản được nhân sao của virus trong tế bào.1
Mặc dù có hiệu quả đối với FeLV, suramin có liên quan đến số lượng lớn các trường hợp phản
ứng phụ, việc thiếu các nghiên cứu liên quan đến số lượng lớn các con thú làm hạn chế việc sử
dụng chất này trong dược thú y. Ở người, các phản ứng phụ bao gồm ói mửa và sốc quá mẫn
(anaphylactic shock) do các phản ứng trung gian trong quá trình cấp thuốc. Về sau (khoảng 24
giờ), bệnh nhân có thể xảy ra viêm thần kinh ngoại biên (peripheral neuritis) dẫn đến nhột nhạt
bàn tay bàn chân (palmar-plantar hyperesthesia) và sợ chói sáng (photophobia), giảm bạch cầu
hạt trong máu (agranulocytosis), và thiếu máu do dung huyết (hemolytic anemia). Một phản ứng
phụ quan trọng khác ở người là phá hủy vùng vỏ tuyến thượng thận, thấy ở khoảng 50% bệnh
nhân được điều trị. Tăng albumin niệu (albuminuria) thường xảy ra với các liều trị liệu mà khơng

cho thấy tổn thương ở thận, nhưng có thải tiết dạng protein chưa biết rõ. Để biết thêm thông tin,
xem phần Công thức thuốc trong Phụ lục


Chất ức chế sinh tổng hợp DNA/RNA giống như nucleoside
(Nucleoside Analogue DNA/RNA Synthesis Inhibitors)
Có hai nhóm các chất ức chế sinh tổng hợp DNA/RNA, là nhóm chất ức chế sinh tổng hợp giống
như nucleoside và nhóm chất ức chế sinh tổng hợp nucelotide. Nhóm chất ức chế giống như
nucleoside có tác động giống như nhóm chất ức chế giống như nucleotide, mà ức chế enzyme
giải mã đảo ngược, và là các thành phần chủ yếu có hoạt tính kháng herpesvirus (antiherpetic
activity). Nhóm chất ức chế sinh tổng hợp nucleoside được chia thành hai phân nhóm, là (1) các
chất ức chế sinh tổng hợp nucleic acid, cũng được gọi là phân nhóm giống như pyrophosphate, ức
chế trực tiếp đến enzyme kết chuỗi phân tử (polymerase) cho DNA và RNA (như PFA), và (2)
các chất ức chế sinh tổng hợp triphosphate, mà ức chế enzyme inosine monophosphate
dehydrogenase (là enzyme khử nước cốt yếu cho sinh tổng hợp các nucleotide) và do đó ức chế
sản xuất nucleotide (như ribavirin).

Acyclovir
ACV (acycloguanosine, 9-[2-hydroxyethoxymethyl] guanine) là một chất giống như nucleoside,
được sử dụng rộng rãi đối với các loài herpesvirus khác nhau. ACV cản trở quá trình sao chép
DNA của herpesvirus. Chất này chỉ được chuyển hóa thành dạng hoạt tính trong các tế bào bị
nhiễm herpesvirus, do đó có tính chọn lọc cao, độc tính thấp, có chỉ số trị liệu cao. Chất này chỉ
tác động đến các herpesvirus đang nhân sao, không tác động đến các herpesvirus tiềm ẩn. ACV
được cấp theo đường tiêm (parenterally), đường uống và ngoài da (topically) cho bệnh nhân để
điều trị bệnh nhiễm herpesvirus ở màng nhày và ở đường sinh dục, và được tiêm để điều trị viêm
não do herpesvirus (herpesviral encephalitis). Đã có đề kháng của các herpesvirus ở người đối
với ACV. ACV là một trong số ít các thuốc kháng herpesvirus có thể sử dụng được tồn thân ở
chó và mèo. Trong các chất giống như nucleoside, ACV thể hiện tính chọn lọc thực chất nhất.
Chất này chỉ tác động ở các tế bào bị nhiễm virus, và dạng hoạt tính của chất này có tính đặc hiệu
hơn, vì enzyme kết chuỗi phân tử DNA của virus nhạy cảm với chất này gấp 10 lần enzyme

tương tự của tế bào ký chủ.
ACV có hiệu quả đối với bệnh nhiễm FHV-1 infection, 132 tuy nhiên khi so sánh hiệu quả của
ACV kháng với FHV-1 và kháng với herpesvirus ở người (human herpesvirus – HSV) ở ngoại
môi trường, thì ACV có hoạt tính kháng FHV-1 thấp hơn khoảng 1000 lần so với hoạt tính kháng
HSV, và cũng có hoạt tính thấp hơn rõ rệt so với các thuốc kháng herpesvirus khác. 76,112,131,192
ACV đã được sử dụng trong một số nghiên cứu ở mèo bị nhiễm FHV-1, nhưng có hiệu quả
thấp.57,70,131 Lý do chính cho hiệu quả thấp đối với FHV-1 (so với HSV) là mức độ phosphoryl hóa
bởi enzyme thymidine kinase đặc trưng ở herpesvirus; hoạt tính của enzyme này thấp rõ rệt ở
FHV-1 so với HSV.49 Hoạt tính của thymidine kinase là tùy thuộc vào hoạt tính của enzyme
deoxycytidine kinase; do đó, các nhược điểm trong sinh tổng hợp deoxycytidine kinase cũng có
thể ảnh hưởng đến khả năng mẫn cảm của virus đối với ACV. 195 Nhiều loài herpesvirus ở thú vật,
bao gồm FHV-1 và virus bệnh giả dại (pseudorabiesvirus), thể hiện thiếu hoạt tính của
deoxycytidine kinase có liên quan đến thymidine kinase (thymidine kinase-associated
deoxycytidine kinase activities). Trong một nghiên cứu ở ngoại môi trường, FHV-1 thể hiện mẫn
cảm gấp 1000 lần khi cung cấp thêm thymidine kinase được mã hóa bởi herpes simplex virus-1
(HSV-1), cho thấy rằng thymidine kinase được mã hóa bởi virus là một xác định quan trọng cho
khả năng mẫn cảm đối với các chất giống như nucleoside. 76 Khi ACV được kết hợp với IFN-α ở
người, tác động hợp lực kháng virus195 là kết quả của các cơ chế khác trong hoạt tính của hai
thuốc này; ACV ức chế enzyme kết chuỗi DNA của virus (viral DNA polymerase), và IFN-α chủ
yếu tác động đến quá trình biên dịch ra các protein của virus. Tác động hợp lực này cũng có thể
là kết quả của ACV chặn đứng sinh tổng hợp một chất ức chế IFN-α được virus tạo ra. Hiệu quả
của ACV đối với bệnh nhiễm herpesvirus ở chó (canine herpesvirus – CHV) là chưa rõ.


ACV thường được sử dụng làm thuốc bơi ngồi da (topical drug). Ít khi được sử dụng đường
miệng hay tiêm mạch máu. Khi sử dụng bề mặt đối với bệnh nhiễm ở mắt, thường sử dụng nhiều
lần (cách nhau 4 đến 6 giờ). Ở mèo, ACV phải được kết hợp với Human IFN-α hay IFN-ffl của
mèo, do hai chất này có khả năng gia tăng tác động của ACV. ACV có độc tính tương đối thấp do
khơng tác động đến các tế bào không bị nhiễm. Tuy nhiên, khi được cấp tồn thân với liều cao,
khả năng hịa tan tối đa của ACV bị vượt quá (ở liều lượng 2,5 mg/mL, 37 oC), thuốc nguyên dạng

(không phải thuốc đã triphosphate hóa) có thể kết tủa trong các ống thận, gây bệnh tích tắc ngẽn
ở thận, nếu con thú khơng thải hết qua đường niệu. Trong các trường hợp này, các tinh thể ACV
hình kim sắc bén có thể phát hiện thấy trong cặn nước tiểu. Phải tạo lợi tiểu (urinalysis) trong
điều trị kéo dài bằng ACV. Suy thận có khả năng hồi phục khi cung cấp đủ nước. Trong một
nghiên cứu về độc tính ở chó khỏe mạnh, liệu trình liều cao trong thời gian ngắn (210
mg/kg/ngày bằng tiêm truyền liên tục trong 43 giờ), để duy trì các hàm lượng của ACV trong
huyết tương, đã gây tổn hại thận nặng nề hơn so với áp dụng liều thấp ngắt quãng trong thời gian
dài (15 mg/kg bằng tiêm truyền ngắt quãng mỗi 8 giờ, trong vòng 28 ngày). 84 Tai nạn do nuốt
phải ACV ở chó được cho là vấn đề như được chứng minh trong một nghiên cứu hồi quy ở 105
trường hợp đã được báo cáo đến Trung tâm Quốc gia Kiểm soát Ngộ độc Thú vật (National
Animal Poison Control Center.134,149 Các dấu hiệu thường thấy nhất của ngộ độc bao gồm ói mửa,
tiêu chảy, bỏ ăn và lờ đờ; tiểu rắt (polyuria) và khát nước (polydipsia) chỉ thấy có báo cáo ở chó.
Để biết thêm thơng tin, xem phẩn Công thực thuốc trong Phụ lục.

Valacyclovir
Valacyclovir
(2-[(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)
methoxy]ethyl
Livalinate
hydrochloride [VAZV]) là thuốc tiền thân (prodrug) của ACV. Đây là dạng ester L-valine của
ACV và có phổ kháng virus tương tự, nhưng có tác động sinh học (bioavaiability) cao hơn gấp ba
đến năm lần theo đường miệng, so với ACV. Ở người, thuốc này chủ yếu sử dụng cho điều trị
bệnh “giời leo” (herpes zoster), cho điều trị hay ức chế nhiễm herpesvirus ở đường sinh dục, và
điều trị phòng ngừa đối với nhiễm cytomegalovirus (CMV) ở người được ghép thận.
Trong nghiên cứu thực nghiệm có đối chứng giả thuốc (placebo-controlled experimental study)
để xác định có hay khơng VAZV cấp đường miệng là an tồn và có hiệu quả, mèo bị nhiễm FHV1 được điều trị bằng liều cao của VAZV (60 mg/kg theo đường miện [PO]). Các con mèo thể hiện
nhạy cảm giống nhau đối với các tác động độc (hoại tử biểu bì ống thận và hoại tử tế bào gan, ức
chế nặng nề tủy xương), và dù ở liều cao cũng khơng ức chế được q trình nhân sao của FHV-1
trong các con mèo bị nhiễm cấp tính.133 Hiệu quả của VAZV đối với CHV cũng chưa rõ.
Dược động học của VAZV ở mèo là chưa rõ, nhưng ở người, thuốc được hấp thụ nhanh chóng

qua đường miệng và bị thủy phân (hydrolyzed) thành ACV và L-valine. Tác động sinh học theo
đường miệng (oral bioavailability) của ACV, là 54%. Khoảng 50% thuốc được thải tiết trong
nước tiểu (chủ yếu là ACV) và 50% theo phân. VAZV có thể sử dụng với liều lượng tương đương
hay gấp đôi ACV (10 đến 20 mg/kg mỗi 8 giờ). Cần có nghiên cứu so sánh với IFN-α ở người
hay IFN-ffl ở mèo. Không nên sử dụng các liều cao của VAZV vì độc tính.

Cidofovir
Cidofovir cũng là một chất giống như acyclic nucleoside; tuy nhiên, cidofovir đã là một
monophosphate mà chỉ cần được chuyển hóa trong mộtbước phosphoryl hóa để tạo thành dạng
hoạt tính. Chất này ức chế enzyme kết chuỗi DNA của nhiều virus DNA. Cidofovir được sử dụng
đường mạch máu để điều trị viêm võng mạc do CMV (CMV retinitis) ở những bệnh nhân bị
nhiễm HIV và thuốc này cũng sẵn có cho điều trị cục bộ dưới dạng thuốc dầu đối với bệnh nhiễm
papillomavirus ở người.


Cidofovir có hoạt tính đối với FHV-1 ở ngoại mơi trường. 76,112,192 Thuốc đã được sử dụng trong
một nghiên cứu thực nghiệm bao gồm 12 mèo được gây nhiễm FHV-1. Ở sáu con mèo, cidofovir
được sử dụng bơi ngồi (1 giọt 0,5% cidofovir pha trong 1% carboxymethylcellulose nhỏ mắt
cách nhau 12 giờ trong 10 ngày); sáu con mèo kia được nhận thuốc giả (placebo). Có các điểm số
lâm sàng kháng biệt rõ rệt cũng như số lượng virus thải tiết qua nước mắt, 42 cho thấy hiệu quả của
cidofovir đối với bệnh nhiễm FHV-1. Chưa rõ hiệu quả của thuốc này đối với bệnh nhiễm CHV.

Penciclovir
Penciclovir
(2-amino-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)butyl]-6,9-dihydro-3H-purin-6-one,
[PCV]) là chất giống như guanine, được sử dụng cho điều trị nhiều bệnh nhiễm herpesvirus. PCV
hấp thụ kém khi cấp đường miệng, và được sử dụng chủ yếu là dùng ngoài da (như điều trị đối
với HSV trong bệnh mụn giộp môi do herpesvirus – herpes labialis). Famciclovir là dạng tiền
thân của penciclovir có được cải thiện về tác động sinh học. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu về
dược động học sau khi cấp famciclovir đường miệng, thể hiện dược động học ở mèo là phức tạp

theo các liều lượng được nghiên cứu. Các liều lượng của famciclovir từ 15 mg/kg, được cấp
đường miệng cách nhau 8 giờ, không cho ra các hàm lượng PCV trong huyết tương đủ để tác
động đến FHV-1.183
PCV có hoạt tính đối với FHV-1 ở ngoại mơi trường. 112,208 Trong một nghiên cứu, hiệu quả của
ba chất kháng herpesvirus có cấu trúc phân tử giống như nucleoside (gồm ACV, PCV, và
cidofovir) được so sánh về kháng FHV-1 ở ngoại môi trường. Trong khi ACV thể hiện khả năng
kém trong ức chế nhân sao của FHV-1, thì cả PCV và cidofovir đều có hiệu quả cao tương
đương. Khi liều gây nhiễm tăng lên, hoạt tính của PCV là hơn hẳn so với cidofovir. 76,77 Hiệu quả
của PCV đối với CHV là chưa rõ.

Ganciclovir
Ganciclovir (2-amino-9-{[(1,3-dihydroxypropan-2-yl)oxy]methyl}- 6,9-dihydro-3H-purin-6-one,
[GCV]) được sử dụng để điều trị bệnh nhiễm herpesvirus, nhất là trong điều trị hay phòng ngừa
nhiễm CMV ở người. GCV là chất giống như nucleoside thuộc dạng 2’-deoxyguanosine và được
phosphoryl hóa thành một chất giống như deoxyguanosine triphosphate (dạng hoạt tính). Một
thuốc tiền thân (prodrug) có cải thiện về tác động sinh học (valganciclovir) cũng đã được phát
triển.
GCV có tác dụng đối với FHV-1 ở ngoại môi trường, 112-132,192 nhưng hiệu quả ở nội mơi trường
thì chưa được nghiên cứu kỹ. Hiệu quả đối với CHV là chưa rõ.

Vidarabine
Ara-A (9-β-D-arabinofuranosyladenine monohydrate, adenine arabi- noside), là một purine
nucleoside, cũng ức chế sinh tổng hợp DNA, bằng cách kết hợp vào DNA và ức chế các enzyme
sinh tổng hợp DNA. Chất này có hiệu quả ở ngoại môi trường đối với các herpesviruses,
poxviruses, và retroviruses, nhưng sự dụng lâm sàng ở người chỉ có giới hạn trong điều trị bệnh
đậu mùa (smallpox) và hóa sừng da do HSV (HSV keratitis), viêm da (dermatitis), và viêm não
(encephalitis).50 Ara-A được phosphoryl hóa trong tế bào thành dạng Ara-A triphosphate, dạng
này kết hợp vào DNA của virus (và của ký chủ), làm kết thúc quá trình nối dài của DNA. Chất
này ức chế enzyme kết chuỗi DNA (DNA polymerase), tác động đến DNA của virus mạnh gấp 40
lần so với tác động đến DNA của ký chủ.

Ara-A có hoạt tính đối với FHV-1 ở ngoại mơi trường 132 và được sử dụng bơi ngồi trong bệnh
nhiễm FHV-1 ở mắt.115,170 Các trường hợp báo cáo cho thấy có một tác dụng có ích ở chó bị
nhiễm CHV. Trong một trường hợp, Ara-A được cấp cho 5 chó con cùng ổ (hai chó con đã chết
trước do nhiễm CHV), và cả 5 chó con đã sống sót. 18 Ara-A cũng thể hiện hoạt tính đối với FIP
do nhiễm các dòng của coronavirus ở mèo (feline coronavirus – FCoV) ở ngoại mơi trường,
nhưng khơng có dữ liệu nào chứng mình hiệu quả ở nội mơi trường đối với FIP.
Nhược điểm chính của Ara-A là khả năng hịa tan kém; do đó nếu sử dụng tồn thân, Ara-A
phải được cấp theo đường tiêm mạch máu với nhiều dịch pha trong thời gian dài. Thuốc nhanh
chóng bị khử amin bởi enzyme adenosine deaminase thành hypoxanthine arabinoside. Tác động
độc bao gồm kích ứng cục bộ ở vị trí tiêm truyền, lợm giọng, ói mửa và tiêu chảy. Thuốc cũng
gây ức chế tủy xương, dẫn đến thiếu máu, giảm bạch cầu máu (neutropenia), và giảm tiểu cầu
máu (thrombocytopenia). Độc tính tồn thân làm hạn chế sử dụng của thuốc, trong thực hành thú
y chủ yếu sử dụng điều trị bệnh ở mắt, mà cần thường xuyên áp dụng (cách nhau 4 giờ).

Idoxuridine
IDU (5-iodo-2’deoxyuridine) đầu tiên được phát triển là thuốc sử dụng trong lâm sàng điều trị
bệnh nhiễm HSV. IDU là chất giống như halogenized thymidine, có hoạt tính giống như
pyrimidine antagonist sau khi được phosphoryl hóa bằng các enzyme của tế bào thành dạng
triphosphate hoạt tính. Chất này ức chế sinh tổng hợp DNA của virus và của ký chủ. Khơng có
tác dụng đối với nhiễm virus tiềm ẩn (latent viral infection). Thuốc sử dụng bơi ngồi trong lâm
sàng đối với người, chỉ định chủ yếu đối với hóa sừng da (keratitis) và viêm da (dermatitis) do
HSV. IDU có độc tính cao khi sử dụng toàn thân; chủ yếu là gây ức chế tủy xương.
IDU có hoạt tính đối với FHV-1 ở ngoại mơi trường 112,132 và được sử dụng bơi ngồi cho mèo
bị nhiễm FHV-1 ở mắt.115,170 Trong thực nghiệm, sử dụng tồn thân ở mèo khơng có hiệu quả và
gây ngộ độc (như rối loạn đường dạ dày ruột, ức chế tủy xương). 168 Do đó khuyên chỉ sử dụng
IDU bơi ngồi cho mèo bị nhiễm FHV-1 ở mắt. Điều trị nhiễm CHV tồn thân bằng IDU khơng
có hiệu quả.18 Tuy nhiên, có một trường hợp báo cáo, trong đó loét giác mạc có liên quan đến
nhiễm CHV tự nhiên, đã khỏi bệnh với điều trị bằng IDU. 92 Trong trị liệu bơi ngồi, quan trọng là

tần suất áp dụng (cách nhau 4 giờ). Sử dụng lâu dài có thể gây kích ứng hay gây lt giác mạc
khơng lành lại được.

Trifluridine
TFT (5-trifluoromethyl-2’-deoxyuridine, trifluorothymidine) là một chất giống như halogenized
thymidine, tương tự như IDU về tác động giống như pyrimidine antagonist. TFT được
phosphoryl hóa bởi các thymidine kinases của virus hay của tế bào ký chủ, và ức chế enzyme
sinh tổng hợp thymidine của tế bào (cellular thymidilate synthase), dẫn đến giảm sinh tổng hợp
thymidine và do đó làm gia tăng q trình phosphoryl hóa của TFT. Do các tế bào không bị
nhiễm cũng bị ức chế sinh tổng hợp DNA, các phản ứng phụ là tương đương với phản ứng phụ
của IDU, nếu cấp thuốc tồn thân (độc tính ở đường tiêu hóa và tủy xương); do đó, TFT chỉ sử
dụng bơi ngồi để điều trị bệnh nhiễm herpesvirus ở mắt.
TFT có hoạt tính đối với FHV-1 ở ngoại mơi trường 132 và được sử dụng bơi ngồi trong bệnh
nhiễm FHV-1 ở mắt.115,170 Thuốc này thấm qua giác mạc tốt hơn so với IDU. Trong một nghiên
cứu thấy thuốc này có khả năng kháng FHV-1 cao nhất so với các chất khác (thứ tự hiệu quả:
TFT > GCV = PCV = cidofovir = IDU = Ara-A > ACV » PFA). 132 Hiệu quả đối với CHV là chưa
rõ. Tuy nhiên, ở đây có một trường hợp báo cáo, trong đó loét giác mạc có liên quan đến bệnh
nhiễm CHV-1 xảy ra trong tự nhiên, đã khỏi bệnh khi điều trị bằng TFT. 92 Cần đảm bảo tần suất


áp dụng bơi ngồi (cách nhau 4 giờ).

Các trùng phân tử ngược chiều của nucleotide (Antisense Oligonucleotides)
Các trùng phân tử đặc trưng của virus (virus-specific oligomers) đã được tổng hợp thành mà cản
trở quá trình nhân sao của các virus bằng cách cản trở chức năng của các kết chuỗi nucleic acid
đặc trưng. Một dạng trùng phân tử phosphor hóa gồm hai gốc amin có khả năng kháng virus
(antiviral phosphorodiamidate morpholino oligomer) đã được sử dụng để điều trị mèo con trong
các ổ dịch hơ hấp do calicivirus có độc lực đối với mèo (virulent feline calicivirus). 161a Để biết
thêm thông tin về điều trị và hiệu quả của chất này, xem Chương 14.

Các chất ức chế sinh tổng hợp nucleotide (Nucleotide Synthesis Inhibitors)
Các chất ức chế sinh tổng hợp nucleotide cũng cản trở sinh tổng hợp DNA và RNA, nhưng không
theo cách thức bắt chước các nucleosides. Các chất này có phổ rộng, nhưng cũng có độc tính cao.
Foscarnet và ribavirin đã được sử dụng trong dược thú y.

Foscarnet
PFA (trisodium phosphonoformate hexahydrate, phosphonoformic acid) khơng đóng vai trị là
chất giống như nucleoside, mà đúng hơn là một pyrophosphate gây ức chế các enzyme kết chuỗi
phân tử cho DNA và RNA, cũng như ức chế các enzyme giải mã đảo ngược đặc hiệu của virus.
Chất này có phổ hoạt tính rộng đối với các virus DNA và RNA, bao gồm các herpesviruses và
retroviruses. Một số herpesvirus có đề kháng với ACV trong các bệnh nhiễm ở người, đã được
điều trị thành công bằng PFA. Thuốc này cũng được sử dụng để điều trị bệnh nhiễm HIV, nhất là
khi bị nhiễm cùng lúc với CMV, nhưng độc tính thần kinh rõ rệt đã làm hạn chế sử dụng thuốc
này. PFA chỉ là thuốc tịnh virus (virustatic), và sau khi ngưng dùng thuốc thì virus lại nhân sao
trở lại. PFA ức chế hoạt tính của enzyme kết chuỗi DNA bằng cách ngăn chặn trao đổi
pyrophosphate. Hoạt tính này là chọn lọc vì enzyme kết chuỗi phân tử tương ứng của thú có vú bị
ức chế nhẹ hơn. Hoạt tính của PFA kháng các retroviruses được cho là một cơ chế khác. Giống
như các chất tương tự nucleoside, PFA ức chế hoạt tính của enzyme giải mã đảo ngược (RT),
nhưng chất này kết nối vào enzyme này tại vị trí khác với vị trí kết nối của các nucleoside
triphosphates. Tác động này là khơng cạnh tranh và có thuận nghịch. PFA khơng cần phải được
kích hoạt bằng q trình phosphoryl hóa.
Ở ngoại mơi trường, PFA có hoạt tính đối với FIV, 45 nhưng khơng có các nghiên cứu về nội
mơi trường. Giống như trong bệnh nhiễm HIV, các dòng đề kháng với PFA của FIV cũng có thể
phát sinh.45 PFA cũng có hoạt tính đối với FeLV ở ngoại mơi trường, 174 nhưng khơng có dữ liệu
về nội mơi trường. Ở ngoại mơi trường, PFA có hoạt tính đối với FHV-1, 45 nhưng không hoạt
động giống như các thuốc kháng herpesvirus khác, 112,192 và khơng có dữ liệu tin cậy nào về hiệu
quả của thuốc này đối với FHV-1 ở mèo. Hiệu quả đối với CHV là chưa rõ. Để biết thêm thông
tin, xem phần Công thức thuốc trong Phụ lục.

Ribavirin

RTCA (1-β-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide) là một triazole nucleoside phổ
rộng, mà có hoạt tính rõ rệt ở ngoại môi trường đối với nhiều dạng virus DNA và RNA. Hoạt tính
kháng virus mạnh nhất đối với các virus RNA gây bệnh hô hấp và các herpesviruses, và RTCA đã
sử dụng có hiệu quả đối với bệnh nhiễm HIV infection, bệnh sốt Lassa (bệnh nhiễm adenovirus ở
người) và bệnh nhiễm hantavirus.50 Tuy nhiên thuốc sử dụng toàn thân có hạn chế do phát triển


thiếu máu dung huyết theo liều lượng ở người. Do đó, RTCA chủ yếu được sử dụng để điều trị
người bị nhiễm virus gây hợp bào đường hô hấp (respiratory syncytial virus infection). Nếu sử
dụng bằng khí dung, chỉ có các hàm lượng thấp của thuốc trong tuần hoàn máu, và các phản ứng
phụ là nhẹ.50 RTCA là một chất giống như nucleoside, nhưng ngược lại với các hợp chất kháng
HIV, chất này đóng vai trị chủ yếu là ức chế enzyme giải mã đảo ngược (RT), làm rút ngắn điểm
kết thúc chuỗi trong quá trình biên dịch DNA từ khuôn mẫu RNA sợi đơn, RTCA cho phép sinh
tổng hợp DNA, nhưng ức chế sinh tổng hợp triphosphate bằng cách ức chế enzyme inosine
monophosphate dehydrogenase (là enzyme cốt yếu cho sinh tổng hợp các nucleotides), do đó ức
chế sản sinh nucleotide. Hơn nữa, chất này cịn ngăn chặn q trình tạo thành các protein của
virus, có thể bằng cách cản trở hình thành lớp bao ngồi (capping) RNA thơng tin của virus (viral
messenger RNA – mRNA). Ở ngoại môi trường, RTCA đối kháng với hoạt tính của AZT, có thể
là do phản hồi của ức chế thymidine kinase làm cho AZT khơng được phosphoryl hóa. RTCA có
hoạt tính đối với số lượng lớn các virus ở mèo và chó ở ngoại môi trường, bao gồm FIV, 165
FeLV,50 FHV-1,144 feline (mèo) calicivirus (FCV), 144 FCoV,9,201 virus bệnh Borna (Borna disease
virus – BDV),129 và virus phó cúm chó (canine parainfluenzavirus (CPIV). 144 Tuy nhiên, ở nội
môi trường, các hàm lượng trị liệu khó đạt được do độc tính, và mèo rất mẫn cảm với phản ứng
phụ của thuốc này.
RTCA có hoạt tính cao đối với FCV ở ngoại môi trường. Trong một nghiên cứu về hoạt tính
kháng FCV ở mèo, RTCA được cấp từ ban đầu (25 mg/kg, đường miệng, mỗi lần 8 giờ trong 10
ngày), bắt đầu từ 1 hay 4 ngày sau khi phơi nhiễm đường khí dung, thì khơng có được các tác
dụng lợi ích đến tiến trình lâm sàng hay giảm thải tiết virus. Ngược lại còn phát hiện thấy mức độ
nặng nề hơn về lâm sàng ở nhóm được điều trị.143
Mặc dù có hoạt tính đối với FCoV ở ngoại mơi trường, RTCA khơng có hiệu quả cho điều trị

mèo bị FIP. RTCA đã được cấp (16,5 mg/kg, đường miệng, đường tiêm bắp thịt hay tiêm mạch
máu, cách nhau 24 giờ trong 10 đến 14 ngày) cho mèo con (sạch bệnh) lúc 18 giờ sau khi gây
nhiễm thực nghiệm bằng virus gây FIP. Tất cả mèo con, bao gồm có và khơng được điều trị bằng
RTCA, đều phát bệnh (FIP). Các dấu hiệu lâm sàng của bệnh còn nặng nề hơn ở những mèo con
được điều trị bằng RTCA, và thời gian sống sót trung bình của chúng bị rút ngắn. 198 RTCA cũng
ức chế virus bệnh sài sốt chó(canine distemper virus – CDV) ở ngoại mơi trường, 36 nhưng khơng
có các nghiên cứu ở nội mơi trường. Hiệu quả của RTCA đối với BDV đã được khảo sát trong
chuột nhảy sơ sinh (neonatal gerbils). Tiêm sọ não bằng RTCA làm giảm lan truyền virus trong
não bị nhiễm cấp tính, tạo bảo hộ đối với rối loạn thần kinh gây chết, và các kết quả này cho thấy
RTCA ức chế trực tiếp nhân sao của BDV, nên cho rằng thuốc có khả năng điều trị bệnh nhiễm
BDV.93 Tuy nhiên chưa biết rõ hiệu quả của RTCA ở mèo bịnhiễm BDV. Để biết thêm thông tin,
xem phần Công thức thuốc ở Phụ lục.

Các chất tác động đến các thụ thể tương đồng/đối kháng (Receptor
Homologues/Antagonists)
Các chất tác động đến thụ thể tương đồng/đối kháng kết nối đến hoặc là virus, hoặc là thụ thể của
tế bào, do đó gây ức chế khả năng kết nối của virus đến bề mặt tế bào. Hầu hết các thụ thể tương
đồng/đối kháng này có tính chọn lọc cao đối với HIV và khơng hữu hiệu trong dược thú y. Ở đây
có một ngoại lệ mà có thể áp dụng ở mèo bị nhiễm FIV, là chất bicyclams (như plerixafor
[AMD3100]).

Plerixafor
AMD3100
(1,1'-[1,4-phenylenbis(methylene)]-bis(1,4,8,11-tetraaza-cyclotetradecane)
octachloride dehydrate, JM3100), là hợp chất tiền thân thuộc nhóm bicyclams. Chất này khơng


thể hiện rõ là thuốc kháng HIV, nhưng thường được được sử dụng đối với chuyển hóa tế bào
mầm (stem cell mobilization) ở người 100 và có thể sử dụng cho mèo bị nhiễm FIV. Bicyclams là
các hợp chất nhị phân tử khơng phải peptide (nonpeptidic compound) có phân tử khối thấp, có

kết nối chọn lọc đối với thụ thể hóa học CXCR4 (chemokine receptor CXCR4). 159 Một đặc tính
thường thấy của HIV và FIV là việc sử dụng thụ thể hóa học cho gây nhiễm vào các tế bào lâm
ba sơ cấp CD4+ (primary susceptible CD4+ lymphocytes) có mẫn cảm.154,203,206 Các thụ thể hóa
học thuộc về nhóm 7 loại protein xun màng (transmembrane proteins), trong đó thơng tin vận
chuyển được thực hiện qua q trình vùi nuốt nhanh chóng calcium vào trong tế bào. Trong các
giai đoạn đầu của bệnh nhiễm HIV, các dịng phân lập của virus có khuynh hướng sử dụng thụ
thể hóa học CCR5 (chemokine receptor CCR5) làm thụ thể kết hợp cho virus xâm nhập, trong khi
ở các giai đoạn cuối thì các dịng phân lập chuyển sang sử dụng thụ thể CXCR4. 13 Thụ thể chính
cho nhiễm FIV là CXCR4,207 nhưng các thụ thể khác cũng cho thấy làm trung gian cho kết bám
của virus. Bằng cách bịt lấp các thụ thể hóa học, có thể ngăn chặn được xâm nhập của HIV hay
FIV vào tế bào.73,207 Bằng cách kết nối đến thụ thể CXCR4, các chất nhóm bicyclam ngăn chặn
tương tác của thụ thể này với các mối nối khác, như mối nối của HIV hay FIV, do đó ức chế
đường xâm nhập của các virus này vào tế bào.33,35,159
Hiệu quả của AMD3100 đối với FIV thể hiện là một kết hợp với 9-(2phosphonylmethoxyethyl)adenine (PMEA, là một chất giống như nucleoside sử dụng trong thí
nghiệm, khơng có trên thị trường) đã được thử nghiệm ở 40 mèo bị nhiễm FIV trong tự nhiên,
các con mèo này đã được nghiên cứu bằng thử nghiệm lâm sàng đối chứng giả thuốc giấu tên
thuốc (placebo-controlled double-blind clinical trial). Mèo được chia ngẫu nhiên thành bốn nhóm
điều trị và được điều trị trong 6 tuần bằng AMD3100, PMEA, AMD3100 kết hợp với PMEA, hay
giả thuốc. Tất cả các thuốc đều được tiêm dưới da, AMD3100 ở liều lượng 0,5 mg/kg cách nhau
12 giờ, và PMEA liều lượng 10 mg/kg hai lần mỗi tuần. Điều trị cho mèo bị nhiễm FIV bằng
AMD3100 cho thấy giảm rõ rệt số lượng tiền virus, nhưng cũng làm tăng rõ rệt các hàm lượng
magnesium trong huyết thanh mà không gây hậu quả lâm sàng. Khơng thấy có phát triển đề
kháng của các dòng phân lập của FIV đối với AMD3100 trong thời gian điều trị. 169 Do đó, sử
dụng AMD3100 sẽ là tiếp cận tốt trong điều trị mèo bị nhiễm FIV. AMD3100 có thể sử dụng với
liều 0,5 mg/kg cách nhau 12 giờ. Các hàm lượng của magnesium và calcium phải được theo dõi
thường xuyên trong quá trình điều trị.

Các chất ức chế enzyme neuraminidase
Các chất ức chế kháng nguyên neuraminidase là các chất bịt lấp quá trình trồi ra khỏi tế bào của
virus. Các chất này ức chế virus nhân sao bằng cách kết nối đến một đoạn trong enzyme

neuraminidase của virus (là một dạng glycoprotein có trên bề mặt virus). Các thí dụ về các chất
ức chế neuraminidase là oseltamivir, zanamivir, và peramivir. Trong đó, oseltamivir giúp ích
trong dược thú y.

Oseltamivir
Oseltamivir, ethyl (3_R,4_R,5S)-5-amino-4-acetamido-3-(pentan-3- yloxy)cyclohex-1-ene-1carboxylate, có tác động đến các virus có chứa kháng nguyên neuraminidase, bao gồm các virus
cúm (influenza viruses), các virus phó cúm (parainfluenza viruses), và các paramyxoviruses. Chất
này được sử dụng trong điều trị dự phòng bệnh nhiễm virus cúm A (influenzavirus A) và bệnh
nhiễm virus cúm B (influenzavirus B) ở người. Oseltamivir là thuốc đầu tiên được phát triển cho
thương mại có hoạt tính ức chế neuraminidase khi cấp đường uống. Đây là chất được thủy phân
trong gan để tạo thành thành phần trao đổi chất có hoạt tính, là dạng carboxylate tự do của
oseltamivir. Oseltamivir ức chế neuraminidase, đóng vai trị là chất ức chế bằng cách cạnh tranh
đến sialic acid. Phần chuỗi hướng ưa chất béo (lipophilic side chain) của thuốc kết nối đến


enzyme của virus, chặn đứng khả năng của virus trong việc phân cắt các gốc “kết dính” của sialic
acid, (các sialic acid này có trên các bề mặt protein của các tế bào ký chủ), làm cho virus khơng
cịn khả năng phóng thích ra ngồi các hạt virus (virion) đã sinh ra trong tế bào. Do đó, bằng cách
chặn đứng hoạt tính của neuraminidase, oseltamivir ngăn chặn các hạt virus phóng thích ra khỏi
các tế bào bị nhiễm.
Trong dược thú y, oseltamivir có hoạt tính đối với virus cúm gia cầm độc lực cao (highly
pathogenic avian influenza – HPAIV) chủng H5N1 nhiễm ở mèo. Oseltamivir đã thể hiện hoạt
tính kháng virus tốt đối với HPAIV H5N1 ở ngoại môi trường, 75 cũng như ở chuột và chồn được
gây nhiễm thực nghiệm,46,96 và thuốc này được khuyên dùng điều trị và dự phòng đối với bệnh
nhiễm HPAIV H5N1 ở người. Tuy nhiên, việc điều trị không thành công ở cọp (tiger) trong một ổ
dịch do HPAIV H5N1 tại vườn thú Sriracha Tiger Zoo ở Thái Lan năm 2004. 181 Oseltamivir đã
được cấp cho con cọp này với liều lượng 75 mg/60 kg hai lần mỗi ngày (liều lượng sử dụng cho
người) để điều trị và điều trị dự phịng, nhưng khơng có tác dụng ở những con thú có triệu chứng
và khơng triệu chứng. Điều trị khơng hiệu quả có thể là do liều lượng không phù hợp hay thời
điểm cấp thuốc; các khác biệt về động dược học và trao đổi chất giữa người và loài mèo (felids)

cũng là một khả năng.
Oseltamivir cũng có hiệu quả đối với virus cúm chó (canine influenza, H3N8); tuy nhiên, bệnh
này thường nhẹ và tự khỏi, và vaccin phịng bệnh cũng sẵn có (xem phần Bệnh truyền nhiễm
đường hơ hấp ở lồi chó, ở Chương 6, và Các bệnh nhiễm virus cúm, ở Chương 23).

Các chất chặn đứng kênh vận chuyển ion (Ion Channel Blockers)
Q trình lột bỏ vỏ bao (uncoating) của virus có thể bị chặn đứng bởi các chất chặn đứng kênh
vận chuyển ion, các chất này kết nối đến các protein M2, là các protein có vai trị là các kênh vận
chuyển ion để proton đi vào trong virus. Điều này dẫn đến thay đổi độ pH gây ức chế quá trình
tan chảy (fusion) của virus cùng với màng nội bào (endosomal membral) của tế bào, do đó ức chế
cách thức xâm nhập của virus theo quá trình xâm nhập nội bào (endocytosis). Các dẫn xuất của
cycloalkylamine thuộc về nhóm các chất ức chế quá trình lột bỏ vỏ bao của virus, đã được sử
dụng trong y dược, chủ yếu để điều trị các bệnh nhiễm virus cúm. Amantadine là một thí dụ quan
trọng nhất trong các dẫn xuất của cycloalkylamine, và là chất duy nhất được sử dụng trong dược
thú y. Rimantadine, một chất tương tự, có hiệu quả tương đương hay cao hơn, ít phản ứng phụ
hơn đối với hệ thần kinh trung ương, nhưng gây kích ứng mạnh hơn đến đường tiêu hóa. Thuốc
này khơng thấy sử dụng trong dược thú y. Tromantadine, là một chất khác có liên quan, được sử
dụng cục bộ trong bệnh nhiễm herpesvirus ở người, nhưng khơng có dữ liệu ở thú vật.

Amantadine
Amantadine (tricyclo[3,3,1,13,7]dec-l-ylamine hydrochloride, L-adamantanamine) là một chất
dạng amine có độ bền cao có tác động đến vỏ bao của các virus RNA. Là thuốc kháng virus,
amantadine được cấp chủ yếu cho điều trị dự phịng bệnh cúm ở người và có hiệu quả nhất khi
được cấp trước khi phát bệnh hay được cấp sớm trong thời gian bệnh. Là loại thuốc có liên quan
đến truyền tín hiệu thần kinh giống như dopamin (dopaminergic drug), amantadine đã được sử
dụng để điều trị bệnh run rẩy Parkinson, trị nghiền cocain, và tình trạng lờ đờ do xơ cứng màng
não (apathy multiple sclerosis). Thuốc này có các tác động nhẹ chống trầm cảm; tuy nhiên, các
tác động chống trầm cảm thể hiện rõ rệt ở một số bệnh nhân bị suy nhược có liên quan đến nhiễm
BDV ở người (xem Chương 19), và vẫn chưa rõ là có hay khơng hoạt tính kháng virus hay hoạt
tính chống trầm cảm đã dẫn đến các tác động này. Một số nhà nghiên cứu đã kết hợp BDV vào

các bệnh nhân trong các giai đoạn suy nhược và rối loạn tâm thần. Thực nghiệm gây nhiễm BDV
cho chuột cho thấy có các biến đổi về tập tính và cảm xúc do nhiễm virus và có các lỗi về trí


nhớ.105 Amantadine có hiệu quả đối với BDV ở ngoại môi trường, trong một nghiên cứu, 87 nhưng
các tác giả kháng khơng thấy có hiệu quả trong tế bào ni ở các hàm lượng có hiệu quả đối với
virus cúm.56 Trong một nghiên cứu liên quan đến các bệnh nhân BDV được cấp amantadine, đã
được mơ tả là khơng cịn kháng nguyên của mầm bệnh trong máu ngoại biên, và có đáp ứng rõ
rệt về chống suy nhược.10 Dữ liệu về tác dụng của amantadine ở chó là rất ít. Các báo cáo chưa rõ
ràng về mèo bị nhiễm BDV ở miền Bắc Châu Âu, đã đề cập đến lợi ích trong điều trị bằng
amantadine. Khả năng về hiệu quả có thể có đối với các ổ dịch CPIV. Để biết thêm thông tin,
xem phần Công thức thuốc trong Phụ lục.

Các Peptides
Các peptides và amino acid có thể đóng vai trò là các tác nhân cạnh tranh ức chế trong quá trình
biên dịch và lắp ghép thành hạt virus, do đó có thể ức chế bệnh nhiễm (như L-lysine có tác động
đối với bệnh nhiễm herpesvirus qua cạnh tranh arginine gây ức chế).

L-Lysine
Việc cấp L-lysine đường miệng cho mèo là từ áp dụng cho người, thấy có tác dụng kìm hãm các
thể hiện lâm sàng của bệnh nhiễm herpesvirus. 54 Cơ chế ước đoán của tác dụng này là do giảm
nhân sao của virus góp phần cho đối kháng của arginine đối với lượng lysin tăng cao. Phân đoạn
protein I (protein fraction-I) ở lớp histone bao quanh DNA của các tế bào có màng nhân
(eukaryotic) hay là các tế bào ký chủ, có thành phần bao gồm 28% lysine và 3% đến 4% arginine.
Protein này trong lớp vỏ bao ngoài quanh nhân DNA của các herpesviruses thì có các tỷ lệ thành
phần ngược lại, với lượng arginine nhiều hơn khoảng ba lần so với lysine. 83 Việc triệt tiêu
arginine trong môi trường phát triển của HSV trong tế bào nuôi dẫn đến mất khả năng nhân sao
của virus.178 Lượng L-lysine q mức trong mơi trường cũng có tác động tương tự, có thể đóng
vai trị là một tương đồng của arginine, hay bằng cách cạnh tranh trong cơ chế chuyển hóa của tế
bào, hoặc cả hai.8,53

Ức chế đối với FHV-1 ở ngoại môi trường là giống như dữ liệu thu được của HSV. 113 Trong
một thực nghiệm đối chứng giả thuốc giấu tên thuốc (placebo-controlled, double-blind study) trên
tám con mèo, cấp đường miệng L-lysine (500 mg mỗi con cách nhau 12 giờ), đã chịu đựng tốt và
thể hiện ít nặng nề về viêm màng tiếp hợp do nhiễm FHV-1 cấp tính, so với những mèo được
nhận giả thuốc.171 Tác động của L-lysine đối với các dấu hiệu lâm sàng và thải tiết FHV-1 qua
đường nước mắt đã được nghiên cứu sau khi tái kích hoạt bệnh nhiễm âm ỉ. Số lượng thấp rõ rệt
của virus thải tiết đã quan sát thấy sau một sự kiện gây căng thẳng về thay đổi chuồng ni trong
nhóm mèo điều trị, so với nhóm mèo đối chứng. Có số lượng thấp hơn mèo và mắt mèo bị ảnh
hưởng bởi viêm màng tiếp hợp, và sự xuất hiện của các dấu hiệu lâm sàng bị trì hỗn ở những
mèo được nhận.114 Khơng có dữ liệu về hiệu quả của L- lysine ở chó bị nhiễm CHV. Để biết thêm
thông tin, xem phần Công thức thuốc trong Phụ lục.

CÁC CHẤT ĐIỀU CHỈNH MIỄN DỊCH (IMMUNOMODULATORS)
Thông thường, trị liệu bằng miễn dịch (immunotherapy) bao gồm các dạng điều trị làm thay đổi
hệ thống miễn dịch. Nội dung này chỉ đề cập đến các phương cách không đặc hiệu cho kích thích
hệ thống miễn dịch, để lấy lại khả năng miễn dịch và kiểm soát hay điều trị bệnh nhiễm (xem
Bảng Trang mạng 2-2). Các chất điều chỉnh miễn dịch đã được sử dụng để điều trị nhiều bệnh do
virus hơn so với các thuốc đã đề cập ở phần trên. Trị liệu bằng miễn dịch không đặc hiệu
(nonspecific immunotherapy) đã được áp dụng để điều trị các bệnh nhiễm mà khơng có vaccin
chủng ngừa hay khơng sẵn có dạng hóa trị liệu (chemotherapy unavailable).


Các tác nhân dùng điều chỉnh miễn dịch (immunomodulators agents) hay kích thích miễn dịch
(immunostimulatory agents), hay tác nhân làm biến đổi đáp ứng sinh học (biologic response
modifiers) có khả năng áp dụng rộng rãi nhất trong trị liệu các bệnh nhiễm virus ở mèo và chó,
nhất là trong các bệnh nhiễm FIV và FeLV. Các giả thiết cho thấy rằng các tác nhân này tác động
có lợi cho các con thú, bằng cách khôi phục đầy đủ chức năng miễn dịch, do đó cho phép con
bệnh kiểm sốt được tình trạng bệnh nhiễm và hồi phục từ các hội chứng lâm sàng kèm theo. Các
tác nhân này làm biến đổi các đáp ứng của các tế bào có khả năng miễn dịch (immunocompetent
cells) qua các chất tiết tế bào (cytokines) hay các cơ chế khác. Một số tác nhân này không chỉ ảnh

hưởng đến hệ thống miễn dịch, mà cịn có hoạt tính kháng virus thực sự (như các IFNs,
acemannan).

Các chất cản nhiễm (Interferons)
Các chất cản nhiễm (IFNs) là các đa phân tử peptide (polypeptide molecules) được sản sinh bởi
các tế bào tủy sống (vertebrate cells) trong đáp ứng với các bệnh nhiễm virus hay một số chất trơ
(inert substances), như RNA kết sợi kép (double-stranded RNA), và các tác nhân vi sinh khác. Ở
người, có ít nhất ba dạng chất cản nhiễm (IFNs) có thể phát hiện thấy: IFN-α (trước kia gọi là
“chất cản nhiễm của bạch cầu – leukocyte IFN”), IFN-β (trước kia gọi là “chất cản nhiễm của tế
bào sợi lát – fibroblast IFN”), và IFN-γ. IFN-α và IFN-β có cấu trúc giống nhau, được sinh ra
trong đáp ứng với bệnh nhiễm virus hay do được cấp polyribonucleotide. IFN-γ có cấu trúc khác
và được sinh ra bởi các tế bào lâm ba T (T lymphocytes) trong đáp ứng với một kháng nguyên
đặc trưng (specific antigenic stimulus). Các IFNs ở người được sản xuất bằng kỹ thuật tái kết hợp
DNA (recombinant DNA technology) và sẵn có trong thương mại. Chất tái kết hợp của IFN-ffi ở
mèo (recombinant feline IFN-ffli) sẵn có ở Nhật Bản và các quốc gia Châu Âu, được cấp phép sử
dụng cho mèo và chó. Các IFNs khơng q đặc hiệu theo lồi trong tác động, mặc dù hoạt tính
sinh học của các chất này và mức chịu đựng là cao hơn ở các tế bào có di truyền cùng lồi. Để
biết thêm thơng tin của từng IFN ở người, xem phần Công thức thuốc trong Phụ lục.
IFN-α tái tổ hợp của người (recombinant human – rHu) là một chất điều chỉnh miễn dịch và có
hoạt tính kháng virus. IFN-α có tác động đối với nhiều virus DNA và RNA, mặc dù tính mẫn cảm
là khác nhau ở ngoại mơi trường (thí dụ, các myxoviruses thì có mẫn cảm, trong khi các
adenoviruses thì khơng có). Ở người, tiêm IFN-α vào nhu mơ với liều cao (high-dose parenteral)
có một số hiệu quả đối với các virus cúm, rhinoviruses, herpesviruses, và papillomaviruses. IFNα cũng thể hiện ức chế biến đổi sinh ung thư (oncogenic transformation) gây ra bởi các
retroviruses. Chất này đã được cấp phép cho điều trị ở người bệnh tăng bạch cầu gốc trong máu
(myelogenous leukemia), bệnh mụn gai nhú ở da (papillomatosis), và bệnh nhiễm HIV. IFN-α
được sử dụng bơi ngồi, trong xoang mũi, nhỏ mắt và trong bệnh tích (intralesionally, như trong
bệnh mụn gai nhú ở da). Human IFN-α đã được sử dụng cho mèo bị nhiễm FIV, FeLV, FHV-1, và
FCV, ở mèo bị nhiễm FIP, và ở bệnh mụn gai nhú ở da của mèo và chó. IFN-α đóng vai trị là một
chất tiết tế bào có các tác dụng điều chỉnh miễn dịch, nhưng cũng có các tác dụng trực tiếp kháng
virus. IFN-α không diệt virus (virucidal) mà chỉ ức chế sinh tổng hợp nucleic acid và protein của

virus.
Ở đây có hay chế độ trị liệu sử dụng rHu IFN-α ở mèo, tiêm nhu mô (PI) với liều cao (10 4 đến
106 IU/kg cách nhau 24 giờ) hay áp dụng đường miệng với liều thấp (1 đến 50 IU/kg cách nhau
24 giờ). Khi sử dụng đường nhu mô cho mèo (hay chó), human IFN-α trở nên khơng cịn tác
dụng sau 3 đến 7 tuần do phát triển của các kháng thể trung hịa làm hạn chế hoạt tính của IFN-α.
Trong một nghiên cứu, mèo được điều trị tiêm dưới da (SC) bằng human IFN-α, đã trở nên khó
điều trị sau 3 đến 7 tuần, tùy theo liều lượng sử dụng tiêm nhu mô là rất cao (1,6 x 10 6 IU/kg) hay
thấp (1,6 x 104 IU/kg).214


IFN-α có thể cấp đường miệng trong thời gian dài, do khơng phát triển kháng thể trong q
trình điều trị đường miệng. Chất này cũng đã được sử dụng theo cách thức này để điều trị các
bệnh nhiễm FIV và FeLV. Với sử dụng đường miệng, các tác dụng kháng virus thường khơng
cịn, nhưng vẫn có tác dụng điều chỉnh miễn dịch. Khi cấp đường miệng, IFN-α bị bất hoạt bởi
acid trong dạ dày, và giống như các proteins khác, bị phá hủy bởi trypsin và các enzyme phân
giải protein khác (proteolytic enzymes) trong tá tràng. Do đó IFN-α khơng được hấp thụ nguyên
vẹn và không thể phát hiện được trong máu sau khi cấp đường miệng. 17 Do vậy, các tác dụng
kháng virus là khơng cịn sau khi sử dụng đường miệng; tuy nhiên chất này hình như vẫn có tác
dụng điều chỉnh miễn dịch. IFN-α có thể kết nối đế các thụ thể màng nhày trong xoang miệng,
kích thích mơ lâm ba vùng này và dẫn đến phóng thích chất tiết tế bào (cytokine release) ở các tế
bào lâm ba trong vùng miệng hay hầu họng, khởi phát một đáp ứng miễn dịch dây chuyền
(cascade immunologic responses) mà cuối cùng trở thành đáp ứng toàn thân. 89 Cấp đường miệng
bằng IFN-α kích thích các đáp ứng tạo ra chất tiết tế bào trong các hạch lâm ba kiểm sốt màng
nhày miệng, bao gồm điều chỉnh tăng hoạt tính của IFN-α và điều chỉnh giảm hoạt tính của
interleukin (IL) - 4.185 Trong các nghiên cứu ở chuột, người ta đã thấy rằng cấp dưới da chuột
bằng IFN-α đã tạo được tác dụng kháng virus, trong khi cấp đường miệng chỉ có được tác dụng
điều chỉnh miễn dịch; bệnh nhiễm ở chuột do các virus gây bệnh tích não tủy và cơ tim
(encephalomyocarditisvirus) sẽ gây chết 100% chuột nếu không được điều trị, nhưng sống sót
được 40% nếu được cấp IFN-α theo đường miệng liều lượng 2 x 10 5 IU/chuột, và sống sót được
90% nếu được cấp IFN-α cùng liều lượng theo đường tiêm phúc mạc. 158 Lý do cho sử dụng IFNα đường miệng ở các liều thấp (so với các liều cao) là bản chất giống nhau của q trình phịng

vệ. Trong các nghiên cứu so sánh liều thấp của IFN-α với các liều cao hơn cấp đường miệng, việc
gia tăng liều lượng không cho thêm cải thiện về hiệu quả. 24 Để biết thêm thông tin về human
IFN-α, và các IFNs hiện có cho người, xem thêm phần Cơng thức thuốc trong Phụ lục.
Human IFN-α có hoạt tính kháng FIV ở ngoại mơi trường. 177 IFN-α thường được sử dụng trên
thực địa trong điều trị mèo bị nhiễm FIV. Khơng có nghiên cứu đối chứng nào để đánh giá hiệu
quả của liều cao IFN-α ở người đem cấp đường nhu mô cho mèo bị nhiễm FIV. Trong một nghiên
cứu, IFN-α ở người đã được sử dụng trong mèo bệnh lâm sàng bị nhiễm FIV (50 IU/kg trên màng
nhày miệng hàng ngày, trong liệu trình liên tục 7 ngày, cách tuần, kéo dài 6 tháng, tiếp theo là
ngưng 2 tháng, sau đó tiếp tục liệu trình 6 tháng). Ở đây có khác biệt rõ rệt về tỷ lệ sống sót sau
18 tháng (1/24 so với 1/6) và khác biệt rõ rệt về tình trạng lâm sàng của mèo, nhưng không thấy
khác biệt về số lượng virus, cho thấy rằng các cải thiện này là do trị liệu đối với các bệnh nhiễm
cơ hội.141 Nghiên cứu này giúp củng cố việc sử dụng liều lượng IFN-α thấp theo đường miệng
cho mèo bị nhiễm FIV; mặt khác, việc sử dụng human IFN-α là có vấn đề do kích thích khơng
đặc trưng đến hệ thống miễn dịch có thể là chống chỉ định do có thể dẫn đến thúc đẩy tiến trình
bệnh nhiễm FIV.
•References 19, 25, 46, 52, 68, 69, 98.
Một số nghiên cứu đã được thực hiện đối với sử dụng human IFN-α cho mèo bị nhiễm FeLV. Ở
ngoại môi trường, nhân sao của FeLV bị ức chế bởi human IFN-α. 80 Trong một nghiên cứu214 so
sánh hiệu quả điều trị bằng liều cao human IFN-α (1,6 x 10 4 IU/kg đến 1,6 x 106 IU/kg, tiêm dưới
da – SC) hay bằng AZT, hay bằng IFN-α kết hợp AZT, để điều trị mèo được gây nhiễm thực
nghiệm bằng FeLV, trước khi xuất hiện triệu chứng, có các hàm lượng kháng nguyên cao dai dẳng
trong máu. Việc điều trị bằng IFN-α riêng lẻ hay kết hợp với AZT đều dẫn đến giảm rõ rệt kháng
nguyên p27 của FeLV, từ 2 tuần sau khi bắt đầu điều trị. Tuy nhiên, do có phát triển kháng thể
kháng IFN-α, mèo trở nên khó điều trị lúc 3 đến 7 tuần sau khi bắt đầu điều trị. Tuy nhiên, ở mèo
bị nhiễm FeLV tự nhiên, áp dụng chế độ trị liệu tương tự, sử dụng human IFN-α (liều lượng 1 x
105 IU/kg, tiêm dưới da cách nhau 24 giờ trong vòng 6 tuần) dù có hay khơng kết hợp với AZT,
cũng khơng cho ra được cải thiện về lâm sàng, xét nghiệm, miễn dịch hay các thông số về virus


học.66 Liều thấp đường miệng của IFN-α được áp dụng trong một nghiên cứu đối chứng giả thuốc

đối với bệnh nhiễm thực nghiệm bởi FeLV; 0,5 I U/mèo (tám con) hay 5 IU/mèo (năm con), cấp
đường miệng (sau khi gây nhiễm thực nghiệm) trong 7 ngày liên tiếp và cách tuần, trong thời gian
1 tháng.26 Khơng thấy có khác biệt nào về phát triển nhiễm virus huyết (viremia) giữa các nhóm
mèo; tuy nhiên, mèo được điều trị có các dấu hiệu lâm sàng ít hơn rõ rệt và có thời gian sống dài
hơn so với nhóm được cấp giả thuốc (với đáp ứng tốt hơn ở những mèo được cấp 0,5 IU/mèo).
Một số nghiên cứu không đối chứng đã báo cáo về đáp ứng có lợi của mèo trên thực địa, khi được
điều trị bằng IFN liều thấp đường miệng,167,184,200 nhưng nghiên cứu chỉ thực hiện trên số ít mèo và
khó diễn giải kết quả vì khơng có các nhóm đối chứng. Trong một nghiên cứu rộng hơn, kết quả
của 69 mèo bị nhiễm FeLV với các dấu hiệu lâm sàng, được điều trị bằng IFN liều thấp đường
miệng (30 IU/kg trong 7 ngày liên tiếp và cách tuần) khi so sánh với các đối chứng trước đó
(historical controls), đã báo cáo rằng kéo dài được thời gian sống ở những mèo được điều trị. 200
Trong một nghiên cứu có đối chứng giả thuốc, việc điều trị những mèo thú cưng bị bệnh lâm sàng
do FeLV, với liều thấp của IFN-α theo đường miệng (30 IU/mèo trong 7 ngày liên tục và cách
tuần), hoặc là chỉ cấp IFN-α, hoặc là kết hợp với protein A của Staphylococcus, không cho ra kết
quả khác biệt rõ rệt về thống kê đối với tình trạng nhiễm FeLV, thời gian sống sót, các thơng số
huyết học hay lâm sàng, hay cải thiện được tâm lý của những người chủ ni, so với nhóm sử
dụng giả thuốc.121 Do đó, nghiên cứu có đối chứng này khơng có khả năng chứng minh được hiệu
quả của IFN.
Ở ngoại mơi trường, nhân sao của FHV-1 có thể bị ức chế khi các tế bào nuôi được xử lý bằng
human IFN-α.44 Weiss195 đã chứng minh về tác động hợp lực của IFN-α khi kết hợp với ACV để
kháng với FHV-1 trong tế bào nuôi. Trong một nghiên cứu thực nghiệm ở ngoại môi trường, 12
mèo được gây nhiễm bằng FHV-1 đã được điều trị bằng hoặc là 10 8 IU/kg human IFN-α, tiêm
dưới da cách nhau 12 giờ, trong 2 ngày liên tiếp, bắt đầu từ 1 ngày trước khi thử thách hay dùng
giả thuốc. IFN-α có hiệu quả giảm các dấu hiệu lâm sàng ở mèo qua thời gian 14 ngày. 19 Trên
thực tế, IFN-α thường được sử dụng bơi ngồi ở tình trạng viêm màng tiếp hợp hóa sừng
(keratoconjunctivitis) do nhiễm FHV-1. Sử dụng IFN bơi ngồi thích hợp hơn sử dụng tồn thân
do tác dụng kháng virus có thể phát triển trực tiếp tại vị trí áp dụng; tuy nhiên, quan trọng là tần
suất áp dụng. Việc kết hợp với các chất giống như nucleoside (như ACV) được khuyên do có tác
động hợp lực.115 Tuy nhiên khơng có nghiên cứu kiểm chứng việc kết hợp này trong các con thú
bệnh nhiễm tự nhiên. Ở mèo có thể hiện bệnh ở mắt do nhiễm FHV-1, người ta đã khun sử

dụng bơi ngồi bằng human IFN-α cách nhau 4 đến 6 giờ trong thời gian 1 tuần, có hiệu quả về
lâm sàng. Nhân sao của FCV cũng giảm đi ở ngoại môi trường, khi các tế bào nuôi được xử lý
bằng human IFN-α.44 Khơng có các nghiên cứu nào ở nội mơi trường.
Hoạt tính kháng virus của IFN-α ở người đối với một dòng FcoV gây FIP đã được chứng minh
ở ngoại môi trường. Kết hợp của IFN-α với RTCA ở ngoại môi trường cho ra một tác động kháng
virus cao hơn rõ rệt so với tổng hiệu quả quan sát được riêng lẻ ở RTCA hay IFN-α, 201 nhưng ở
nội mơi trường thì kết hợp này khơng có hiệu quả. Trong một nghiên cứu, 74 mèo (52 được điều
trị và 22 đối chứng) được thực nghiệm gây FIP, được cấp IFN-α, Propionibacterium acnes (trước
kia gọi là Corynebacterium parvum), một kết hợp, hay giả thuốc. Việc điều trị dự phòng và điều
trị bệnh bằng liều cao của IFN-α (10 4 hay 106 IU/kg) không giảm được rõ rệt tỷ lệ tử vong trong
mèo được điều trị, so với mèo khơng được điều trị, nhưng thời gian sống sót trung bình của
những mèo được điều trị với liều IFN-α là 10 6 IU/kg trong kết hợp với P. acnes dài hơn rõ rệt đến
3 tuần.199
Ở chó, có ít hiểu biết về hiệu quả của sử dụng IFN-α ở người. IFN-α đã được sử dụng ở những
chó bị nhiễm virus gây bệnh mụn giộp ở da (viral papillomatosis), nhưng không có các nghiên
cứu đối chứng. Ở người bị bệnh mụn giộp ở da, IFN-α đã được sử dụng với liều 10 6 IU/ người
theo đường tiêm nhu mô cho đến khi giảm bệnh; một chế độ điều trị tương tự, với liều thấp


đường miệng, cũng có hiệu quả ở chó.16 Tuy nhiên tiêm thẳng vào bệnh tích có tác dụng rõ hơn.

Chất cản nhiễm ω của mèo (Feline Interferon-ω)
IFN-ω, một chất cản nhiễm tương tự như IFN của mèo, đã được cấp phép cho sử dụng trong dược
thú y ở Nhật Bản và một số quốc gia Châu Âu. Feline IFN-ω khác biệt rõ rệt với human IFN
khơng chỉ ở tính kháng nguyên (về khả năng gây phát triển kháng thể trong thú vật), mà còn ở
hiệu quả kháng virus trong các tế bào của mèo. Feline IFN-ω có thể sử dụng cho mèo trong thời
gian dài mà không phát triển kháng thể. Các IFNs ở chó và mèo có liên quan gần gũi, và feline
IFN-ω hầu hết đều có hiệu quả trong các tế bào của chó, giống như hiệu quả trong các tế bào của
mèo. Tuy nhiên, chó sẽ phát triển các kháng thể nếu sử dụng lâu dài feline IFN-ω. Feline IFN-ω
là một sản phẩm tái tổ hợp được sản sinh bởi các baculoviruses có chứa kết chuỗi tạo IFN của

mèo khi các baculovirus này được gây nhiễm nhân sao trong tằm tơ (silkworms); sau đó, feline
IFN-ω được tinh lọc từ tằm tơ. Ngồi hoạt tính kháng virus, tác dụng kháng khối u (antitumor)
của feline IFN-ω đối với các tân bào ở chó (canine neoplastic cells), chống tăng sinh
(antiproliferation), và chống hình thành trú đóng (anti-colony-forming) đã được chứng minh ở
ngoại mơi trường; do đó feline IFN-ω hữu ích cho điều trị một số tình trạng tân bào ở mèo và
chó.145,179 Feline IFN-ω đã được sử dụng tiêm vào các vị trí ung thư biểu bì (sarcoma) ở mèo,
nhưng khơng có các nghiên cứu kiểm chứng. Feline IFN-ω có các đặc tính động dược học tương
tự như các human IFNs. Feline IFN-ω phân phối chủ yếu đến gan và thận, được phân hóa
(catabolize) nhanh chóng chủ yếu ở thận, và được thải tiết theo nước tiểu mà khơng tích tụ tồn dư
trong cơ thể. Liều lượng được khuyên cho điều trị ở mèo và chó là 2,5 x 10 6 IU/kg tiêm mạch
máu (intravenously – IV) hay tiêm dưới da (sub-cutaneous – SC), cách nhau 24 giờ trong 3 ngày
liên tiếp ở bệnh nhiễm virus cấp tính. Trong bệnh nhiễm virus mãn tính, có một giao thức trị liệu
được gợi ý, với liều lượng 106 IU/kg tiêm dưới da cách nhau 24 giờ trong 5 ngày liên tiếp, nhưng
giao thức này có thể được sửa đổi trong tương lai. Khơng thấy có báo cáo về các phản ứng phụ ở
mèo hay chó. Xem phần Cơng thức thuốc trong Phụ lục, để biết thêm thơng tin.
Chỉ có một nghiên cứu được thực hiện để khảo sát hiệu quả của feline IFN-ω đối với bệnh
nhiễm FIV; 62 mèo bị nhiễm FIV trong tự nhiên đã được điều trị bằng feline IFN-ω ở liều lượng
106 IU/kg SC cách nhau 24 giờ trong 5 ngày liên tiếp, với đối chứng giả thuốc, tại nhiều trung
tâm thực nghiệm ở Pháp.119 Nghiên cứu này không phát hiện thấy các biến đổi rõ rệt về tỷ lệ sống
sót ở mèo được điều trị so với mèo đối chứng sử dụng giả thuốc, mặc dù có ghi nhận một số cải
thiện về lâm sàng. Tuy nhiên, chế độ điều trị được áp dụng trong nghiên cứu này có thể là quá
ngắn đối với điều trị bệnh nhiễm FIV mãn tính. Các thử nghiệm khác là cần thiết để đánh giá
hiệu quả của feline IFN-ω đối với bệnh nhiễm FIV.
Feline IFN-ω ức chế nhân sao của FeLV ở ngoại mơi trường. 152 Trong một nghiên cứu thực địa
có đối chứng giả thuốc tại Pháp, 48 mèo bị nhiễm FeLV đã được điều trị bằng IFN-ω ở liều
lượng 106 IU/kg cách nhau 24 giờ, tiêm dưới da trong 5 ngày liên tiếp. 31 Ở đây thấy có khác biệt
rõ rệt về thống kê đối với thời gian sống ở mèo được cấp thuốc so với mèo không được cấp
thuốc, với thời gian sống sót dài hơn đến 9 tháng. 30 Tuy nhiên, khơng có thơng số virus học nào
được đo lường trong suốt thời gian nghiên cứu để củng cố giả thiết là IFN thực sự có tác dụng
kháng FeLV chứ không phải chỉ ức chế các bệnh phụ nhiễm. Feline IFN-ω cũng được sử dụng ở

mèo bị nhiễm FIV trên thực địa, nhưng không cho ra tỷ lệ sống sót cao hơn so với nhóm đối
chứng giả thuốc, và cần có nghiên cứu thêm.
Feline IFN-ω có tác dụng kháng virus đối với FHV-1 ở ngoại môi trường 44,186 và có hiệu quả
hơn trong xử lý các tế bào nuôi bị nhiễm FHV-1, so với human IFN-α. 161 Tuy nhiên, một nghiên
cứu ở nội môi trường đã chứng minh hiệu quả tốt hơn của human IFN-α so với feline IFN-ω
trong điều trị bơi ngồi bệnh viêm màng tiếp hợp do FHV-1 ở chó, và cũng có điểm số thấp hơn


ở những mèo được điều trị viêm màng tiếp hợp bằng feline IFN-ω.55
Feline IFN-ω cũng ức chế nhân sao của FCV ở ngoại môi trường, 44,130,186 mặc dù hiệu quả
kháng virus là kém hơn so với các virus khác gây nhiễm ở mèo khi thử nghiệm trong cùng hệ
thống tế bào nuôi. Trong một nghiên cứu không đối chứng, mèo với các dấu hiệu lâm sàng (như
bị bệnh ở đường hơ hấp trên, hay bị viêm miệng – stomatitis) có nghi ngờ là bị nhiễm FCV cấp
tính, được điều trị với liều lượng 2,5 x 106 IU/kg feline IFN-ω, tiêm mạch máu (IV) cách nhau 48
giờ (tiêm ba lần), đã có cải thiện các dấu hiệu lâm sàng. 188 Tuy nhiên, khơng có các nghiên cứu
kiểm chứng. Feline IFN-ω cũng đã được sử dụng trong một thử nghiệm không đối chứng ở mèo
bị viêm niêm mạc răng miệng mãn tính (chronic gingivostomatitis: trong đó một số mèo bị nhiễm
FCV), mà được tiêm cục bộ vào các bệnh tích ở miệng. Các mèo này đã có một số cải thiện,
nhưng cũng được trị liệu bằng các thuốc khác và thực hiện các phương pháp chữa bệnh răng, và
cịn có một nhóm đối chứng không được bao gồm trong nghiên cứu này. 126 Do đó kết quả nghiên
cứu khó diễn giải.
Ở đây có một số dữ liệu về hiệu quả của feline IFN-ω ở mèo bị FIP. Nhân sao của FCoV bị ức
chế bởi feline IFN-ω ở ngoại môi trường. 130,186 Trong một nghiên cứu (tuy nhiên khơng có đối
chứng và chỉ bao gồm số lượng ít mèo), có 12 mèo bị nghi ngờ FIP được điều trịbằng feline IFNω trong kết hợp với các glucocorticoids và chăm sóc hỗ trợ (supportive care). 78 Mặc dù hầu hết
mèo bị chết, sau thời gian 2 năm cịn 4 mèo sống sót; 4 mèo này ban đầu đều bị tràn dịch xoang
bụng (abdominal effusion). Do khơng có nhóm đối chứng trong nghiên cứu này, FIP khơng được
xác nhận ở 4 mèo sống sót; do đó các kết quả nghiên cứu này là chưa rõ. Trong một thử nghiệm
điều trị có đối chứng giả thuốc ngẫu nhiên giấu tên thuốc (randomized placebo-controlled
doubleblind), 34 mèo bị FIP được điều trị bằng feline IFN-ω hay bằng giả thuốc. 151 Ở tất cả mèo,
FIP đã được xác nhận bằng mơ bào học (histology) và/hoặc hóa miễn dịch mơ bào

(immunohistochemical) hay bằng nhuộm màu miễn dịch huỳnh quang (immunofluorescent
staining) phát hiện kháng nguyên của FCoV trong dịch tràn hay trong các đại thực bào của mô.
Feline IFN-ω được cấp với liều lượng 106 IU/kg tiêm dưới da cách nhau 48 giờ từ ban đầu cho
đến khi có cải thiện về lâm sàng, và sau đó tiêm cách nhau 7 ngày. Glucocorticoids được sử dụng
là dạng dexamethasone trong trường hợp tràn dịch (liều lượng 1 mg/kg tiêm lồng ngực hay tiêm
phúc mạc cách nhau 24 giờ) hoặc dạng prednisolone (ban đầu áp dụng liều lượng 2 mg/kg cấp
đường miệng cho đến khi có cải thiện lâm sàng và sau đó dần dần giảm xuống đến 0,5 mg/kg
cách nhau 48 giờ). Một số mèo trong cả hai nhóm đã sống sót lâu hơn hàng tuần đến hàng tháng
(sống sót lâu nhất đến 200 ngày). Tuy nhiên, khơng có khác biệt rõ rệt về thống kê đối với thời
gian sống sót trung bình giữa mèo được điều trị bằng feline IFN-ω với sử dụng giả thuốc.151
Nhân sao của virus gây giảm bạch cầu huyết ở mèo (feline panleukopenia virus – FPV) có thể
bị ức chế bởi feline IFN-ω ở ngoại môi trường. 130,186 Ở đây chỉ có một cơng bố về một số cách
thức trị liệu ở mèo nuôi nhốt chung với thú vật khác mà khơng có hiệu quả trong ngăn ngừa giảm
bạch cầu huyết.139 Tuy nhiên, ở đây khơng có các nghiên cứu kiểm chứng trong điều trị những
mèo bị giảm bạch cầu huyết; nhưng thành công trong điều trị bệnh nhiễm parvovirus ở chó
(canine parvovirus – CPV, xem trình bày phần sau) đã hỗ trợ cho giả thiết này. Feline IFN-ω ức
chế nhân sao của CPV ở ngoại môi trường.186 Ảnh hưởng của feline IFN-ω trong kết quả thực
nghiệm gây nhiễm CPV đã được xác định trong 29 mèo con làm chỉ báo (beagle puppies) 3 đến 4
tháng tuổi trong một nghiên cứu có đối chứng giả thuốc. Mặc dù số lượng chó đã phát triển các
dấu hiệu lâm sàng khơng khác biệt rõ rệt giữa các chó được điều trị và nhóm được cấp giả thuốc,
nhưng các dấu hiệu lâm sàng là ít nặng nề hơn ở những chó được điều trị bằng IFN-ω. 79 Trong
một thử nghiệm khác có đối chứng giả thuốc với giấu tên thuốc, 10 mèo con chỉ báo ở 8 đến 9
tuần tuổi được cấy gây bệnh bằng CPV đã phát triển các dấu hiệu lâm sàng, được chia ngẫu nhiên
vào hai nhóm 5 chó (nhóm giả thuốc sử dụng nước muối sinh lý; nhóm IFN-ω được cấp liều
lượng 2,5 x 106 IU/kg, tiêm mạch máu cách nhau 24 giờ, liên tiếp 3 ngày, bắt đầu từ ngày thứ 4


sau khi thử thách). Tất cả 5 chó trong nhóm giả thuốc bị chết trong vong 10 ngày sau gây nhiễm.
Trong nhóm được điều trị, 1 con chết vào ngày thứ nhì sau khi bắt đầu điều trị, trong khi 4 con
cịn lại sống sót và dần dần khỏi bệnh. 116 Hiệu quả của IFN-ω cũng đã được đánh giá trong các

điều kiện thực địa điều trị chó bị nhiễm CPV trong một thực nghiệm có đối chứng giả thuốc giấu
tên thuốc, tại nhiều trung tâm nuôi ở Pháp. Trong nghiên cứu này, 92 chó từ 1 đến 28 tháng tuổi
được phân chia ngẫu nhiên thành hai nhóm (43 con được cấp IFN-ω, 40 con sử dụng giả thuốc)
và được điều trị hoặc bằng feline IFN-ω (liều lượng 2,5 x 10 6 IU/kg tiêm mạch máu cách nhau 24
giờ trong 3 ngày liên tiếp) hoặc bằng giả thuốc. Các dấu hiệu lâm sàng của các con thú được điều
trị thuốc có cải thiện rõ rệt so với các con thú nhóm đối chứng, tỷ lệ chếtgiảm rõ rệt ở các con thú
được điều trị thuốc; trong nhóm được cấp IFN-ω, có 3 chó bị chết so với 14 chó bị chết ở nhóm
cấp giả thuốc.30 Trong một nghiên cứu tương tự bao gồm 93 chó bị nhiễm CPV ở Nhật Bản, tỷ lệ
tử vong cũng giảm rõ rệt trong những chó được điều trị bằng IFN-ω (14/72) khi so sánh với nhóm
đối chứng (13/21).127 Các dữ liệu này cho thấy rằng feline IFN-ω có hiệu quả trị liệu ở chó bị
nhiễm CPV, do cải thiện được các dấu hiệu lâm sàng và giảm được tỷ lệ tử vong. Để biết thêm
thông tin về sử dụng IFN-ω, xem phần Công thức thuốc trong Phụ lục.

Chất tiết tế bào và các yếu tố tăng trưởng (Cytokines and Growth factors)
Ngoài các IFNs, các chất tiết tế bào khác (cytokines) đã được sử dụng trong mèo và chó bị nhiễm
virus. Các chất này khơng có tác dụng trực tiếp kháng virus, nhưng có thể làm thay đổi chức năng
của tủy xương và can thiệp vào các bệnh nhiễm virus gây sụp đổ hệ thống tạo máu
(hematopoiesis). Các yếu tố tăng trưởng hệ thống tạo máu (hematopoietic growth factors) là các
glycoproteins có tác động đến phát triển và phân hóa các tế bào máu, bao gồm hồng cầu, tiểu cầu,
bạch cầu đơn nhân (monocytes), bạch cầu hạt (granulocytes), và các tế bào lâm ba (lymphocytes).
Một số yếu tố tăng trưởng hệ thống tạo máu của mèo và chó đã được sao chép nhân tạo (cloned),
nhưng khơng sẵn có trên thị trường. Do đó phải sử dụng các yếu tố này của người; tuy nhiên, mèo
và chó đã phát triển các kháng thể đối với các yếu tố này, làm giới hạn thời gian điều trị.

Filgrastim
Filgrastim, yếu tố kích thích bạch cầu hạt trú đóng (granulocyte colony-stimulating factor – GCSF), là một sản phẩm tái tổ hợp kích thích trú đóng của bạch cầu hạt, dùng cho người, có trên
thị trường (recombinant human product –rHuG-CSF). Khả năng sử dụng trong các bệnh nhiễm
virus liên quan đến rối loạn bạch cầu trung tính (neutropenias), liên quan đến các bệnh nhiễm
FIV, FeLV, hay parvovirus, cần có kết hợp với hóa trị liệu kháng virus (antiviral chemotherapy)
để ngăn ngừa các phản ứng phụ về rối loạn giảm bạch cầu trung tính (panleukopenia). Để biết

thêm thơng tin, xem phần Cơng thức thuốc trong Phụ lục.
Filgrastim đã được sử dụng cho mèo bị nhiễm FIV. Trong một nghiên cứu, số lượng ít mèo bị
nhiễm FIV trong tự nhiên đã được điều trị (bằng filgrastim), nhưng khơng thấy có cải thiện rõ rệt
khi so sánh với mèo không được điều trị. 90 Ít có dữ liệu về việc sử dụng filgrastim trong bệnh
nhiễm FeLV. Trong một nghiên cứu về điều trị số ít mèo bị nhiễm FeLV, khơng thấy có biến đổi
rõ rệt nào về số lượng bạch cầu trung tính. 90 Filgrastim cũng đã được sử dụng ở mèo bị giảm nặng
nề bạch cầu trung tính trong máu do nhiễm FPV. Các khác biệt về số lượng các bạch cầu trung
tính khơng thấy có ở những mèo bị rối loạn giảm bạch cầu trung tính, khi so sánh với những mèo
đối chứng, nhưng số lượng các trường hợp này trong nghiên cứu là thấp. 90 Hơn nữa, việc sử dụng
filgrastim cho các con thú bị nhiễm parvovirus có thể phải chống chỉ định do virus nhân sao trong
các tế bào ký chủ đang phân chia.
Ở chó, filgrastim được khuyên sử dụng để điều trị bệnh nhiễm CPV (xem Chương 8). Tuy
nhiên, sử dụng filgrastim trong bệnh này là có vấn đề. Trong một nghiên cứu không đối chứng


bao gồm những con chó bị giảm bạch cầu trung tính rõ rệt trong máu (profoundly neutropenic),
cải thiện về số lượng bạch cầu trung tính đã có được lúc 24 giờ sau khi điều trị. 43 Trong một
nghiên cứu giả thuốc ngẫu nhiên có đối chứng (randomized, placebo-controlled) về lâm sàng, bao
gồm 23 chó con đã xác nhận nhiễm parvovirus và giảm bạch cầu trung tính trong máu (dưới 1000
bạch cầu trung tính – neutrophils/μL), điều trị bằng filgrastim khơng gây ra khác biệt đáng kể
giữa các chó được điều trị bằng thuốc với giả thuốc, theo thời gian nằm viện, theo số lượng bạch
cầu trung tính thấp nhất, hay theo thời gian cho đến khi số lượng bạch cầu trung tính gia tăng trở
lại.148 Các kết quả tương tự cũng thấy có trong một nghiên cứu lâm sàng với ngưỡng chưa xác
định (clinical double-blind study) bao gồm 43 chó. 128 Các kết quả thất bại của điều trị phải được
giải thích bằng thực tế là G-CSF nội sinh đã gia tăng trong những chó bị nhiễm CPV. G-CSF
khơng phát hiện thấy trong huyết tương của những chó được gây nhiễm thực nghiệm trước khi
xảy ra giảm bạch cầu trung tính trong máu, nhưng đã phát hiện thấy ngay sau khi xảy ra giảm
bạch cầu trung tính trong máu, và đã đạt đến các hàm lượng rất cao suốt thời gian bệnh còn lại, 21
gây ra vấn đề cần thiết phải điều trị đối với G-CSF. Giống như bệnh FPV ở mèo, việc sử dụng GCSF ở chó bị nhiễm CPV có thể làm bệnh nặng nề thêm, do virus nhân sao trong các tế bào ký
chủ đang phân chia. Sự gia tăng chu kỳ phát triển của các tế bào gốc của bạch cầu trung tính

(neutrophil precursors) có thể thực sự làm kéo dài giai đoạn bị rối loạn giảm bạch cầu trung tính
trong máu, do nhiễm virus và phá hủy các tế bào này. 104 Sử dụng lâu dài G-CSF cho chó và mèo
có thể dẫn đến tạo thành kháng thể đối với thuốc này và dẫn đến rối loạn giảm bạch cầu trung
tính trong máu.

Sargramostim
Cũng được gọi là yếu tố kích thích trú đóng của đại thực bào dạng hạt (granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor – GM-CSF), sargramostim kiểm soát q trình phân hóa và tăng sinh
của tế bào gốc sinh ra các dòng bạch cầu hạt (bạch cầu đa nhân, granulocyte) và bạch cầu đơn
nhân (monocyte) ở tủy xương (bone marrow precursor). GM-CSF cũng thúc đẩy tăng sinh của
các thế hệ con cháu của tế bào gốc bạch cầu hạt trong tủy sống hay trong tủy xương (myeloid) và
các tế bào gốc hồng cầu (erythroid). Mèo có thể thể hiện gia tăng các bạch cầu trung tính
(neutrophils), bạch cầu ái toan (eosinophils), các tế bào lâm ba (lymphocytes), và các bạch cầu
đơn nhân (monocytes) theo các tỷ lệ khác nhau. Điều trị liều cao (150 μg/kg) cho chó bằng
rHuGM-CSF kích thích sản sinh các kháng thể trung hịa đối với thuốc này, lúc 10 ngày sau khi
bắt đầu điều trị và có thể dẫn đến mất hiệu quả trong rối loạn tăng bạch cầu máu (leuko cytosis)
trong thời gian điều trị.118 Mèo được điều trị bằng rHuGM-CSF cũng xảy ra tình trạng kích thích
sinh kháng thể tương tự; tuy nhiên, tình trạng tăng bạch cầu máu ở mèo đã giảm đi, cho thấy có
một cơ chế tạm thời khác trong đáp ứng của chó.
GM-CSF (liều lượng 5 μg/kg cách nhau 12 giờ trong 14 ngày) đã được áp dụng trong điều trị
mèo lâm sàng bình thường (nhóm đối chứng) và mèo bệnh mãn tính do nhiễm FIV. 3 Các phản
ứng phụ của điều trị trong một số mèo là bị kích ứng ở nơi tiêm và sốt nhẹ. Tất cả mèo đều phát
triển tăng bạch cầu trung tính (neutrophilia); tuy nhiên, những mèo bị nhiễm FIV đã phát triển gia
tăng số lượng virus trong các bạch cầu đơn nhân ở máu ngoại biên trong quá trình điều trị. Sự gia
tăng của virus trong máu có thể liên quan đến sự gia tăng nhân sao hay gia tăng thể hiện virus ở
các tế bào lâm ba bị nhiễm. Do đó, việc sử dụng GM-CSF cho mèo bị nhiễm FIV là chống chỉ
định (contraindication). Để biết thêm thông tin, xem phần Công thức thuốc trong Phụ lục.

Erythropoietin
Erythropoietin (EPO) trên thị trường là rHu-EPO và được sử dụng một cách hiệu quả cho chó và

mèo bị thiếu máu bất sản (nonregenerative anemia) do lỗi hỏng ở EPO nội sinh (endogenous EPO
deficiency) trong suy thận mãn tính. Điều trị bằng EPO khơng chỉ làm gia tăng số lượng hồng


cầu, mà còn làm gia tăng số lượng tiểu cầu và các tế bào nhân lớn ở tủy xương (megakaryocyte)
của thú vật và người bị bệnh lâm sàng. 136 EPO của người (human EPO) cũng làm gia tăng số
lượng bạch cầu ở mèo.3 Để biết thêm thông tin, xem phần Công thức thuốc trong Phụ lục.
Trong một nghiên cứu, các con mèo bị nhiễm FIV được điều trị bằng human EPO (liều lượng
100 IU/kg tiêm dưới da ba lần một tuần, trong thời gian hai tuần). Tất cả mèo được điều trị đã
dần dần gia tăng số lượng hồng cầu và các bạch cầu trung tính hay các tế bào lâm ba. Ngược lại
với điểu trị bằng GM-CSF, không thấy có sự gia tăng số lượng virus, và do đó human EPO có thể
sử dụng được một cách an tồn trong những mèo bị nhiễm FIV với giảm tế bào máu
(cytopenias).3

Chất tiết bạch cầu-2 (Interleukin-2)
IL-2 được tạo ra bởi kích hoạt các tế bào lâm ba T trợ giúp (helper T cells) và là chất kích thích
độc tính tế bào qua trung gian tế bào lâm ba B (stimulating specific B-cell-mediated
cytotoxicity). Chất này được tổng hợp nhân tạo với các số lượng lớn bằng kỹ thuật tái tổ hợp
DNA. Tuy nhiên, IL-2 có thể gây độc. Khả năng áp dụng bao gồm điều trị cho các bệnh tân bào
và bệnh nhiễm virus. IL-2 ở các liều thấp cho thấy tạo gia tăng đáp ứng miễn dịch đối với chủng
ngừa cùng lúc (concurrent vaccination) khi IL-2 được cấp cho người bị lỗi hỏng miễn dịch
(immunodeficient humans).124 Khơng có dữ liệu về sử dụng của chất này cho chó và mèo.

Interleukin-8
IL-8, là một chất tiết tế bào, được sản sinh bởi các bạch cầu đơn nhân (monocytes) và nhiều loại
tế bào mô khác, có vai trị trong kích hoạt các bạch cầu trung tính. IL-8 đã được sử dụng cho chó
để tăng khả năng di chuyển theo hóa chất của bạch cầu trung tính (potentiate neutrophil
chemotaxis).220 Khơng có dữ liệu về sử dụng chất này cho các bệnh truyền nhiễm ở chó và mèo.

Yếu tố tăng trưởng giống như insulin (Insulin-Like Growth Factor-1)

Yếu tố tăng trưởng giống như insulin (IGF-1) là một sản phẩm tái tổ hợp dùng cho người có trên
thị trường (rHuIGF-1) và đóng vai trị là tác nhân kích thích các tế bào lâm ba T (T lymphocyte)
và các tế bào của mô tuyến giáp (thymic tissue cell). Trong bệnh nhiễm HIV, tuyến giáp bị ức chế
phát triển và giảm số lượng tế bào lâm ba T chín muồi, dẫn đến cạn kiệt bạch cầu bạch huyết
ngoại biên. Điều trị lắp ghép để tạo bảo hộ hay làm gia tăng phát triển tuyến giáp có thể cải thiện
được bạch cầu trong bạch huyết ngoại biên và làm chậm tiến trình của bệnh trong các bệnh nhiễm
lentivirus. Thuốc này được cấp bằng cách tiêm truyền liên tục.
Trong mèo được gây nhiễm thực nghiệm bằng FIV, điều trị bằng rHuIGF-1 cho kết quả gia
tăng rõ rệt kích thước và khối lượng của tuyến giáp, là bằng chứng về tái tạo vùng vỏ tuyến giáp
và có giảm số lượng các tế bào lâm ba B. 52,209 Mặc dù đã quan sát thấy có kích thích phát triển tế
bào lâm ba T, nhưng số lượng virus khơng gia tăng trong q trình trị liệu, và thuốc này là một
chọn lựa cho điều trị ở những mèo còn trẻ bị nhiễm FIV; tuy nhiên khơng có dữ liệu nào được
thiết lập đối với mèo bị nhiễm FIV trong tự nhiên.

Các chất thúc đẩy tiết chất cản nhiễm và các chất tiết tế bào khác (Inducers of
Interferons and Other Cytokines)
Các chất kích thích miễn dịch khơng đặc hiệu (nonspecific immunostimulants), bao gồm kích
thích sinh tổng hợp các IFNs và các chất tiết tế bào (cytokines) khác, được sử dụng rộng rãi cho