HÀ HUY THÁI NGHIÊN cứu bào CHẾ VIÊN nén DILTIAZEM HYDROCLORID 60 MG KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HÀ HUY THÁI
MÃ SINH VIÊN: 1701502

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
DILTIAZEM HYDROCLORID 60 MG
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
PGS. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp dược

HÀ NỘI – 2022


LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc và xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất
đến người thầy của tôi – PSG. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên, người đã ân cần quan
tâm, tận tình hướng dẫn, động viên và truyền cảm hứng cho tôi trong suốt q trình học
tập, nghiên cứu để hồn thành khóa luận này.
Tơi xin được gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS. Phạm Văn Hùng, người thầy
đã luôn đã dành nhiều sự quan tâm, giúp đỡ và cho tôi những lời khuyên quý giá trong
suốt quá trình thực hiện đề tài.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, các thầy cô giáo tại trường Đại
học Dược Hà Nội, đặc biệt là các thầy cô, anh chị kỹ thuật viên Bộ mơn Cơng Nghiệp
Dược đã tận tình giảng dạy cho tôi những kiến thức quý báu trong những năm học qua
cũng như trong q trình làm khóa luận tốt nghiệp.
Tôi xin dành sự biết ơn sâu sắc nhất tới bố mẹ tơi và những người thân trong gia
đình vì sự u thương, ln quan tâm, động viên và ủng hộ tôi vô điều kiện trên mọi

bước đường để tơi có được như ngày hơm nay.
Cuối cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn đến các anh chị dược sĩ khóa 71, bạn bè sinh
viên khóa 72 và các em khóa 73 trong nhóm nghiên cứu, đã ln gắn bó, chia sẻ, ở bên
cạnh quan tâm, động viên, giúp đỡ tơi trong q trình nghiên cứu.
Tơi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 27 tháng 06 năm 2022
Sinh viên

Hà Huy Thái


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ......................................................................................... 2
1.1. TỔNG QUAN VỀ DILTIAZEM HYDROCLORID .......................................... 2
1.1.1. Cơng thức hóa học ........................................................................................ 2
1.1.2. Tính chất hóa lý và đặc tính sinh dược học .................................................. 2
1.1.3. Độ ổn định .................................................................................................... 3
1.1.4. Một số chế phẩm viên nén diltiazem hydroclorid trên thị trường ................ 3
1.2. TỔNG QUAN VỀ HỆ CỐT THÂN NƯỚC VÀ HỆ CỐT TRƠ ....................... 4
1.2.1. Sơ lược về hệ cốt thân nước và một số đặc điểm của tá dược HPMC ......... 4
1.2.2. Sơ lược về hệ cốt trơ và một số nguyên liệu tạo cốt ..................................... 6
1.3. pH VI MÔI TRƯỜNG .......................................................................................... 8
1.3.1. Khái niệm về pH vi môi trường .................................................................... 9
1.3.2. Lựa chọn chất điều chỉnh pH vi môi trường ............................................... 10
1.3.3. Các kỹ thuật đánh giá pH vi môi trường .................................................... 10
1.4. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ VIÊN NÉN DILTIAZEM HYDROCLORID. 11

CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU ............................................................................................................. 14
2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ ............................................................................... 14
2.1.1. Nguyên liệu ................................................................................................. 14
2.1.2. Thiết bị ........................................................................................................ 14
2.1.3. Chế phẩm đối chiếu .................................................................................... 15
2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU................................................................................ 15
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................................................................... 16
2.3.1. Phương pháp bào chế .................................................................................. 16
2.3.2. Phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa cơng thức viên nén
diltiazem hydroclorid 60 mg dạng cốt thân nước ................................................. 17
2.3.3. Phương pháp đánh giá ................................................................................ 17
2.3.4. Phương pháp xử lý số liệu và trình bày kết quả ......................................... 21


CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................................ 22
3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC............................................. 22
3.1.1. Kết quả xây dựng và thẩm định một số chỉ tiêu của phương pháp định lượng
dược chất trong viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg ........................................ 22
3.1.2. Kết quả xây dựng và thẩm định một số chỉ tiêu của phương pháp thử độ hòa
tan viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg ............................................................ 22
3.1.3. Kết quả đánh giá một số tính chất của nguyên liệu diltiazem hydroclorid
dùng trong nghiên cứu .......................................................................................... 23
3.1.4. Kết quả đánh giá một số đặc tính của chế phẩm đối chiếu ......................... 24
3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN
DILTIAZEM HYDROCLORID 60 MG DẠNG CỐT THÂN NƯỚC ................... 26
3.2.1. Khảo sát ảnh hưởng của loại HPMC đến khả năng kiểm sốt giải phóng dược
chất ........................................................................................................................ 26
3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC E15LV và HPMC K4M trong cơng
thức đến khả năng kiểm sốt giải phóng dược chất .............................................. 27

3.2.3. Quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa cơng thức viên nén diltiazem
hydroclorid dạng cốt thân nước ............................................................................ 28
3.2.4. Đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nén diltiazem hydroclorid 60
mg dạng cốt thân nước .......................................................................................... 33
3.3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN
DILTIAZEM HYDROCLORID 60 MG DẠNG CỐT TRƠ ................................... 34
3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ Compritol 888 ATO và dicalci phosphat
dihydrat đến khả năng kiểm soát giải phóng dược chất ....................................... 34
3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của lactose monohydrat khi phối hợp với Compritol 888
ATO và dicalci phosphat dihydrat đến khả năng kiểm sốt giải phóng dược chất
............................................................................................................................... 35
3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của các loại tá dược độn khác nhau đến khả năng kiểm
sốt giải phóng dược chất ..................................................................................... 36
3.3.4. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ Compritol 888 ATO và lactose monohydrat
đến khả năng kiểm sốt giải phóng dược chất ...................................................... 38
3.3.5. Khảo sát ảnh hưởng của acid succinic và cách phối hợp acid đến khả năng
cải thiện độ hịa tan dược chất trong mơi trường đệm phosphat pH 6,8............... 40


3.3.6. Đánh giá và đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nén diltiazem
hydroclorid 60 mg dạng cốt trơ ............................................................................ 42
3.4. BÀN LUẬN .......................................................................................................... 44
3.4.1. Về quá trình xây dựng công thức viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg
............................................................................................................................... 44
3.4.2. Về so sánh khả năng phát triển thuốc generic giữa hai viên nén diltiazem
hydroclorid 60 mg dạng cốt thân nước và cốt trơ ................................................. 46
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..................................................................................... 48
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Phần viết tắt
BCS

Phần viết đầy đủ
Biopharmaceutics classification system (Hệ thống phân loại sinh
dược học)

BĐM
COM
CT

Bình định mức
Compritol 888 ATO
Cơng thức

DC
DCP

Dược chất
Dicalci phosphat dihydrat

DĐVN

Dược điển Việt Nam

ĐHT

Độ hịa tan

DTZ
EtOH
GPBĐ

Diltiazem hydroclorid
Ethanol
Giải phóng biến đổi

GPDC
GPKD
NTK, H2O
HPC
HPMC

Giải phóng dược chất
Giải phóng kéo dài
Nước tinh khiết
Hydroxypropyl cellulose
Hydroxypropyl methylcellulose

kl/tt
KSGP

Khối lượng trên thể tích
Kiểm sốt giải phóng

KTTP
MgSt
PVP

RSD
SD
STT
TB

Kích thước tiểu phân
Magnesi stearat
Polyvinyl pyrrolidon
Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối)
Standard deviation (Độ lệch chuẩn)
Số thứ tự
Trung bình

TCNSX
TDKD
TKHH
USP
Vđ
VĐC

Tiêu chuẩn nhà sản xuất
Tác dụng kéo dài
Tinh khiết hóa học
United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ)
Vừa đủ
Viên đối chiếu, thuốc đối chiếu


DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
Bảng 1.1. Một số chế phẩm viên nén chứa diltiazem hydroclorid trên thị trường ..........3

Bảng 1.2. Đặc tính lý hóa của một số acid hữu cơ [36] ................................................10
Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu................................................... 14
Bảng 2.2. Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu ..........................................................14
Bảng 2.3. Thành phần dự kiến của công thức viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg dạng
cốt thân nước .................................................................................................................16
Bảng 2.4. Thành phần dự kiến của công thức viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg dạng
cốt trơ .............................................................................................................................16
Bảng 2.5. Giá trị tối ưu và giới hạn của các biến đầu ra ...............................................17
Bảng 2.6. Tương quan chỉ số Carr và độ trơn chảy của hạt/bột [1] ..............................18
Bảng 3.1. Tóm tắt kết quả thẩm định một số chỉ tiêu phương pháp định lượng ........... 22
Bảng 3.2. Tóm tắt kết quả thẩm định một số chỉ tiêu phương pháp thử độ hòa tan .....23
Bảng 3.3. Tỷ lệ dược chất giải phóng từ viên đối chiếu 1 và viên đối chiếu 2 .............24
Bảng 3.4. Các phương trình động học mơ tả q trình giải phóng dược chất từ các viên
đối chiếu ........................................................................................................................25
Bảng 3.5. Công thức viên nén chứa các loại HPMC khác nhau ...................................26
Bảng 3.6. Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT1, CT2, CT3 .............................26
Bảng 3.7. Công thức viên nén chứa tỷ lệ các loại HPMC khác nhau ...........................27
Bảng 3.8. Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT4, CT5 ......................................27
Bảng 3.9. Các biến đầu vào được lựa chọn trong quy hoạch thực nghiệm ...................28
Bảng 3.10. Các công thức thiết kế trong quy hoạch thực nghiệm và kết quả giá trị thực
nghiệm của các biến đầu ra ...........................................................................................29
Bảng 3.11. Kết quả phân tích phương sai của các phương trình hồi quy tìm được ......29
Bảng 3.12. Hệ số của các phương trình hồi quy tìm được ............................................30
Bảng 3.13. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng cốm và viên ..........................33
Bảng 3.14. Tỷ lệ dược chất giải phóng từ cơng thức tối ưu CTR .................................33
Bảng 3.15. Một số chỉ tiêu chất lượng được đề xuất cho viên nén diltiazem hydroclorid
60 mg dạng cốt thân nước .............................................................................................33
Bảng 3.16. Công thức viên chứa Compritol 888 ATO và dicalci phosphat dihydrat với
tỷ lệ khác nhau ...............................................................................................................34
Bảng 3.17. Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT1’, CT2’, CT3’, CT4’, CT5’ ..34

Bảng 3.18. Công thức viên phối hợp lactose monohydrat với Compritol 888 ATO và
dicalci phosphat dihydrat ...............................................................................................35
Bảng 3.19. Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT6’, CT7’, CT8’ .......................36
Bảng 3.20. Cơng thức viên chứa các loại tá dược độn khác nhau.................................37


Bảng 3.21. Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT9’, CT10’, CT11’, CT12’, CT13’
.......................................................................................................................................37
Bảng 3.22. Công thức viên chứa Compritol 888 ATO và lactose monohydrat với tỷ lệ
khác nhau .......................................................................................................................38
Bảng 3.23. Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT9’, CT14’, CT15’, CT16’.......38
Bảng 3.24. Tỷ lệ dược chất giải phóng từ mẫu viên CT9’ và CT14’ trong 3 môi trường
pH khác nhau .................................................................................................................39
Bảng 3.25. Công thức viên chứa acid succinic với các tỷ lệ khác nhau .......................40
Bảng 3.26. Hệ số tương đồng trong 4 môi trường thử độ hòa tan khác nhau ...............40
Bảng 3.27. Tỷ lệ dược chất giải phóng từ các mẫu viên chứa acid succinic trong môi
trường đệm phosphat pH 6,8 .........................................................................................40
Bảng 3.28. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng cốm và viên ..........................43
Bảng 3.29. Một số chỉ tiêu chất lượng được đề xuất cho viên nén diltiazem hydroclorid
60 mg dạng cốt trơ .........................................................................................................43


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của diltiazem hydroclorid ..................................................2
Hình 1.2. Đồ thị biểu diễn độ tan của diltiazem hydroclorid theo pH [34].....................2
Hình 1.3. Q trình xâm nhập của mơi trường hịa tan vào bên trong hệ cốt thân nước 4
Hình 1.4. Cấu tạo phân tử HPMC ...................................................................................5
Hình 1.5. Q trình xâm nhập mơi trường hịa tan vào bên trong hệ cốt trơ ..................6
Hình 1.6. Cơ chế điều chỉnh pH vi môi trường của các chất điều chỉnh pH (a), mơ hình
lớp khuếch tán khi hịa tan thuốc (b) [40] .......................................................................9

Hình 3.1. Hình dạng tinh thể diltiazem hydroclorid quan sát dưới kính hiển vi quang học
....................................................................................................................................... 24
Hình 3.2. Đồ thị giải phóng dược chất của các viên đối chiếu......................................25
Hình 3.3. Đồ thị giải phóng dược chất của các mẫu viên CT1, CT2, CT3 trong mơi
trường nước tinh khiết ...................................................................................................26
Hình 3.4. Đồ thị giải phóng dược chất của các mẫu viên CT4, CT5 trong môi trường
nước tinh khiết ...............................................................................................................27
Hình 3.5. Các đường đồng mức biểu diễn mối quan hệ giữa biến đầu ra Y1 (độ hòa tan
tại thời điểm 30 phút) và các biến đầu vào ....................................................................30
Hình 3.6. Các đường đồng mức biểu diễn mối quan hệ giữa biến đầu ra Y2 (độ hòa tan
tại thời điểm 180 phút) và các biến đầu vào ..................................................................31
Hình 3.7. Không gian thiết kế viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg dạng cốt thân nước
.......................................................................................................................................32
Hình 3.8. Đồ thị giải phóng dược chất của các mẫu viên CT1’, CT2’, CT3’, CT4’, CT5'
trong mơi trường nước tinh khiết ..................................................................................34
Hình 3.9. Đồ thị giải phóng dược chất của các mẫu viên CT1’, CT6’, CT7’, CT8’ trong
mơi trường nước tinh khiết ............................................................................................36
Hình 3.10. Đồ thị giải phóng dược chất của các mẫu viên CT9’, CT10’, CT11’, CT12’,
CT13’ trong mơi trường nước tinh khiết .......................................................................37
Hình 3.11. Đồ thị giải phóng dược chất của các mẫu viên CT9’, CT14’, CT15’, CT16’
trong môi trường nước tinh khiết ..................................................................................38
Hình 3.12. Đồ thị giải phóng dược chất của mẫu viên CT9’ và CT14’ trong các mơi
trường thử độ hịa tan ....................................................................................................39
Hình 3.13. Đồ thị giải phóng dược chất của các mẫu viên chứa acid succinic trong môi
trường đệm phosphat pH 6,8 .........................................................................................41


ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2019, các bệnh tim mạch
là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn cầu, cướp đi sinh mạng của khoảng 17,9

triệu người mỗi năm, chiếm 32% tổng số ca tử vong trên toàn cầu [46]. Tại Việt Nam,
trong 10 nhóm bệnh gây tử vong hàng đầu, các bệnh lý mạch vành chiếm tỷ lệ cao nhất
(13%). Bệnh lý mạch vành hiện là một gánh nặng cho sức khỏe cộng đồng ở các quốc
gia đang phát triển, trong đó có Việt Nam.
Để điều trị bệnh động mạch vành, bên cạnh thay đổi lối sống và sử dụng các biện
pháp can thiệp thì việc sử dụng thuốc là rất cần thiết và bắt buộc trong nhiều trường hợp.
Trong số các thuốc điều trị, diltiazem hydroclorid là thuốc chẹn kênh calci được khuyến
cáo sử dụng trong điều trị bệnh lý mạch vành theo hướng dẫn “Thực hành chẩn đoán
và điều trị bệnh động mạch vành” của Bộ Y Tế năm 2020 [4]. Diltiazem hydroclorid là
một dẫn chất benzothiazepin, được coi là thuốc điều trị đau thắt ngực và tăng huyết áp
an toàn, hiệu quả. Trên thị trường dược phẩm hiện nay, số lượng các chế phẩm dạng
viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg tương đối nhiều, đặc biệt đã có sự xuất hiện của
một số thuốc generic ở Việt Nam, điều này cho thấy nhu cầu sử dụng diltiazem
hydroclorid trong điều trị bệnh tật ở nước ta là rất lớn.
Từ năm 1995, dược điển Mỹ đã có sự thay đổi về chỉ tiêu độ hòa tan với dạng
viên nén chứa diltiazem hydroclorid, cụ thể đã bổ sung thêm yêu cầu về ĐHT tại thời
điểm 30 phút (không quá 60% lượng dược chất được hòa tan), nguyên nhân là do sự gia
tăng các biến cố tim mạch trên bênh nhân dùng viên nén có tốc độ giải phóng DTZ
nhanh [37]. Do đó, các dạng chế phẩm viên nén DTZ cũng được thiết kế để kiểm soát
GPDC nhằm đáp ứng được yêu cầu này. Thực tế, khi đánh giá sơ bộ thành phần các
dạng viên nén DTZ trên thị trường, cho thấy đa số các chế phẩm này đểu sử dụng 2 kiểu
cấu trúc chính là hệ cốt thân nước và hệ cốt sơ nước. Với mong muốn được đóng góp
thêm vào quá trình nghiên cứu phát triển dạng thuốc generic của diltiazem hydroclorid
ở Việt Nam, nghiên cứu sẽ tiến hành phát triển viên nén DTZ theo cả hai dạng cấu trúc
là hệ cốt thân nước và hệ cốt trơ.
Xuất phát từ những vấn đề nêu trên, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén
diltiazem hydroclorid 60 mg” được thực hiện với mục tiêu:“Bào chế được viên nén
diltiazem hydroclorid 60 mg ở quy mơ phịng thí nghiệm, đạt một số chỉ tiêu chất lượng
theo dược điển Mỹ 43 và có đồ thị giải phóng dược chất tương đồng với chế phẩm đối
chiếu”.

1


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ DILTIAZEM HYDROCLORID
1.1.1. Công thức hóa học

Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của diltiazem hydroclorid
- Tên khoa học: 3-Acetyloxy-5-[2-(dimethylamino)]-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro
-1,5-benzothiazepin-4(5H) hydroclorid.
- Công thức phân tử: C22H26N2O4S. HCl.
- Khối lượng phân tử: 450,98 [3], [41].
1.1.2. Tính chất hóa lý và đặc tính sinh dược học
- Diltiazem hydroclorid (DTZ) tồn tại ở dạng bột kết tinh trắng hoặc tinh thể trắng nhỏ,
không mùi [3], [24].
- Nhiệt độ nóng chảy: 208 – 210oC [24], [41].
- Dung dịch diltiazem 1% trong nước có pH trong khoảng 4,3 – 5,3; pKa = 8,06 [39].
- Độ hấp thụ cực đại tại bước sóng 237 nm hoặc 240 nm [41].
- DTZ được xếp vào nhóm I (tan tốt, thấm tốt) trong hệ thống sinh dược học (BCS) với
Log P = 2,70 [24], [26]; Hệ số thấm: Peff = 3.10 -5 cm/s [26].
- Độ tan: Dễ tan trong nước, cloroform, acid formic, methanol, hơi tan trong alcol khan,
không tan trong ether. Trong nước, DTZ là dược chất có độ tan phụ thuộc pH (hình 1.2),
ở mơi trường pH thấp thì độ tan cao và độ tan giảm khi pH môi trường tăng từ 1,2 đến
7,4 [33], [34].

Hình 1.2. Đồ thị biểu diễn độ tan của diltiazem hydroclorid theo pH [34]
2

1.1.3. Độ ổn định
Ở trạng thái rắn, diltiazem có độ ổn định cao. Bảo quản trong điều kiện nhiệt độ
phòng và độ ẩm tương đối 33% hoặc 79% trong 57 ngày khơng gây ra bất kỳ sự biến chất
hóa lý nào. Diltiazem ổn định sau ba tuần bảo quản trong điều kiện 44 oC, độ ẩm tương
đối 75%. Diltiazem thủy phân thành desacetyl diltiazem trong dung dịch đệm (pH 1-7),
sự thủy phân tăng lên trong điều kiện chiếu tia UV, ổn định nhất ở pH 5 [24].
1.1.4. Một số chế phẩm viên nén diltiazem hydroclorid trên thị trường
Một số chế phẩm viên nén diltiazem hydroclorid đang lưu hành trên thị trường
được liệt kê ở bảng 1.1 [49-52].
Bảng 1.1. Một số chế phẩm viên nén chứa diltiazem hydroclorid trên thị trường
Cấu
Hàm
Dạng
Tên biệt
Nhà sản
trúc
lượng
bào
Tá dược
dược
xuất
hệ
(mg)
chế
Hypromellose,
HPC,
Bausch
30, 60,
lactose, cellulose vi tinh thể,
Viên

Health
Cardizem
90,
PEG,
methylparaben,
nén
Companies
120
magnesi
stearat,
silic
Inc
dioxyd keo, chất màu
Hypromellose,
lactose
Piramal
30, 60,
monohydrat,
magnesi
Diltiazem
Viên
Pharma
90,
stearat, PEG, polysorbat 80,
nén
Limited, Ấn
Hệ hydroclorid
120
povidon, titan dioxyd, màu
Độ

cốt
FD&C vàng #6
thân
Lactose
monohydrat,
nước
Kolidon
SR,
magnesi
Công ty
Tilhasan
Viên
60
stearat, HPMC 615, HPMC TNHH Ha
60*
nén
606, PEG 6000, titan
san
dioxyd
Lactose
monohydrat,
Viên povidon K30, hypromellose
Công ty
Tacalzem*
60
nén
15 Cp, magnesi stearat, màu CPDP OPV
trắng Opadry II
Dicalci phosphat dihydrat,
Diltiazem

Viên
STADA60
glyceryl dibehenat, povidon
stada*
nén
VIỆT NAM
K30, magnesi stearat, talc
Tildiem*
60
Sanofi
Hệ
Kent
cốt
Viên
Dầu
thầu
dầu
hydro
hóa,
Retalzem
60
Pharma UK
sơ
nén
lactose
monohydrat,
Ltd
nước
GPBĐ
macrogol 6000, magnesi Accord-UK

Diltiazem
60
stearat
hydroclorid
Ltd
Viên
Bidizem 60*
60
BIDIPHAR
nén
Ghi chú: * Có lưu hành tại Việt Nam.

3


1.2. TỔNG QUAN VỀ HỆ CỐT THÂN NƯỚC VÀ HỆ CỐT TRƠ
1.2.1. Sơ lược về hệ cốt thân nước và một số đặc điểm của tá dược HPMC
1.2.1.1. Hệ cốt thân nước
Hệ cốt thân nước là một trong những hệ GPKD được sử dụng phổ biến, do tính
linh hoạt trong thiết kế mơ hình kiểm sốt giải phóng theo ý muốn, chi phí thấp và dễ
dàng nâng quy mơ sản xuất công nghiệp. Viên nén dạng cốt thân nước thường được bào
chế theo phương pháp dập thẳng, tạo hạt khô, tạo hạt ướt hoặc đùn nóng chảy tạo hạt.
Trong phương pháp tạo hạt ướt, các HPMC thường có khả năng chịu nén tốt, tạo thành
viên có độ bền cơ học cao [44].
Cấu tạo: Một hệ cốt thân nước điển hình bao gồm một hay nhiều dược chất được
phân tán hoặc hòa tan trong một cốt polyme thân nước và các tá dược khác để điều chỉnh
tỉ lệ giải phóng dược chất và/hoặc tính chất của viên [45], [47].
Cơ chế giải phóng: Khi viên nén dạng cốt thân nước tiếp xúc với dịch trong đường
tiêu hóa, bề mặt của viên thấm nước và hòa tan lớp dược chất ở bề mặt cốt, polyme trên
bề mặt được hydrat hóa. Các chuỗi polyme duỗi ra giảm nhiệt độ chuyển kính (tại 37°C),

polyme chuyển từ trạng thái tinh thể sang trạng thái đàn hồi, lớp gel được hình thành.
Trong lõi viên vẫn duy trì trạng thái khơ vì nước chưa thấm vào bên trong.

Hình 1.3. Q trình xâm nhập của mơi trường hịa tan vào bên trong hệ cốt thân
nước
Bề dày lớp gel tăng dần lên do nước thấm dần vào bên trong làm trương nở các
polyme, dược chất trong lớp gel ở trạng thái hịa tan hồn tồn khuếch tán ra ngồi mơi
trường (hình 1.3). Đồng thời trên bề mặt viên, nơi polyme bị hydrat hóa sớm nhất bắt
đầu có sự hịa tan polyme ra mơi trường thử hịa tan [47]. Như vậy, q trình giải phóng
dược chất của hệ khơng chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều
vào sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel. Sự khuếch tán dược chất được biểu thị
theo phương trình Noyes – Whitney:
dC D. A. (Cs − C)
=
dt
h
Trong đó: D là hệ số khuếch tán của dược chất; h là bề dày khuếch tán; A là diện
tích bề mặt tiếp xúc của hệ với mơi trường hịa tan; Cs là nồng độ bão hòa dược chất; C
là nồng độ dược chất trong mơi trường hịa tan; dC/dt là tốc độ khuếch tán dược chất.

4


Vì A và h ln ln thay đổi trong q trình giải phóng dược chất, do vậy hệ cốt
khó đạt được sự giải phóng theo động học bậc 0 [2]. Q trình hịa tan polyme trên bề
mặt lớp gel làm cho bề dày lớp gel giảm dần, đến khi lớp gel bị hịa tan hồn tồn là lúc
dược chất được giải phóng hết ra ngồi mơi trường [47].
Một số yếu tố ảnh hưởng đến q trình giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước:
- Bản chất polyme: Khối lượng phân tử, độ nhớt, khả năng hydrat hóa (polyme có độ
nhớt càng cao càng làm chậm q trình giải phóng dược chất, khả năng hydrat hóa càng

nhanh, lớp gel được hình thành nhanh và làm giảm cả mức độ lẫn tốc độ giải phóng
dược chất). Khả năng tạo gel của hệ cốt thân nước chính là yếu tố quyết định khả năng
kiểm sốt giải phóng dược chất [45].
- Độ tan của dược chất: Hệ cốt chứa dược chất tan tốt trong nước thì cơ chế
khuếch tán phân tử dược chất qua lớp gel đóng vai trị chủ đạo, trong khi hệ cốt với dược
chất kém tan trong nước thì cơ chế ăn mịn lớp gel lại là cơ chế chính [45], [47].
1.2.1.2. Đặc điểm của hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)

Hình 1.4. Cấu tạo phân tử HPMC
HPMC là hỗn hợp của ether alkyl hydroxyalkyl cellulose gồm các nhóm thế
methoxy và hydroxypropyl (hình 1.4), bởi vậy loại và tỷ lệ các nhóm thế sẽ ảnh hưởng
tới tính chất lý hóa của polyme như tốc độ và mức độ hydrat hóa, tính chất hoạt động bề
mặt, sự phân hủy sinh học và tính dẻo cơ lý [43].
HPMC là tá dược tương đối ổn định, không mùi, không vị, màu trắng hoặc trắng
ngà, hút ẩm nhẹ, chuyển dạng sol – gel khi đun nóng hoặc làm lạnh. Điểm hóa gel
thường là 50 – 90 °C, phụ thuộc vào loại và nồng độ HPMC. HPMC hòa tan trong nước
lạnh tạo dung dịch keo ướt. Dung dịch HPMC ổn định ở pH 3 – 11 và không bị enzym
trong đường tiêu hóa thủy phân [35], [43].
HPMC được chia thành nhiều loại (K, E, F, A…), dựa trên sự khác nhau về tỷ lệ
phần trăm của 2 gốc methoxy và hydroxypropyl, mức độ polyme hóa. Cũng có thể phân
loại dựa trên độ nhớt của dung dịch HPMC 2% (kl/tt) trong nước ở 20 oC. Các loại
HPMC thường được sử dụng cho các cơng thức thuốc GPKD hiện nay có độ nhớt trong
khoảng 50-100000 cps và bao gồm HPMC E50LV, HPMC K100LV, K4M CR, K15M
CR, K100M CR, E4M CR, E10M CR… [43].
5


Cơng thức tính độ nhớt hỗn hợp polyme [31]:
ηB1/8 = X1. η11/8 + X2. η21/8
Trong đó: ηB, là độ nhớt hỗn hợp polyme 2% trong nước tại 20 oC; η1, η2 lần lượt

là độ nhớt của từng thành phần polyme 2% trong nước tại 20 oC; X1 và X2 là tỷ lệ của
từng loại polyme trong hỗn hợp.
1.2.2. Sơ lược về hệ cốt trơ và một số nguyên liệu tạo cốt
1.2.2.1. Hệ cốt trơ
Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất thường được phân tán dưới dạng bột mịn vào trong
một cốt trơ khơng tan trong đường tiêu hóa, cốt này đóng vai trị như một bộ khung
mang thuốc [2]. Q trình giải phóng dược chất của hệ xảy ra theo các bước sau: Đầu
tiên, cốt thấm môi trường khuếch tán và lớp dược chất ở bề mặt hệ được hòa tan. Sau
đó dịch tiêu hóa thấm sâu vào phía trong cốt thông qua hệ thống vi mao quản của cốt,
tiếp tục hòa tan các lớp dược chất nằm sâu trong cốt và dung dịch dược chất sẽ khuếch
tán từ cốt ra dịch tiêu hóa (hình 1.5). Cốt sau khi đã giải phóng hết dược chất, được đào
thải nguyên vẹn ra khỏi đường tiêu hóa [2]. Như vậy, tốc độ giải phóng dược chất khỏi
hệ phụ thuộc vào hai yếu tố chính: khả năng thấm dung môi của hệ và tốc độ khuếch tán
dung dịch dược chất ra khỏi hệ.

Hình 1.5. Quá trình xâm nhập mơi trường hịa tan vào bên trong hệ cốt trơ
Theo Higuchi, lượng dược chất được giải phóng trên một đơn vị diện tích từ cốt
có hình trụ dẹt được mơ tả theo phương trình sau:
M=[Cs.Dm.(2.Co - Cs).t]

1/2

Trong đó: M là lượng dược chất giải phóng, Cs là lượng thuốc có trong một đơn vị
thể tích của cốt; Co là nồng độ bão hòa của dược chất; Dm là hệ số khuếch tán của dược
chất trong cốt, t là thời gian.
Tốc độ giải phóng dược chất của hệ chủ yếu phụ thuộc vào hệ số khuếch tán của
dược chất trong cốt, tức là phụ thuộc vào: Bản chất của dược chất: cấu trúc hóa học, độ
tan, kích thước tiểu phân phân tán, nồng độ phân tán trong cốt…; Bản chất của cốt: loại
6

nguyên liệu tạo cốt, hình dáng, khối lượng cốt, mật độ và kích thước hệ thống vi mao
quản (tức là độ xốp của cốt) [2].Với một hệ cốt có sẵn, các yếu tố Dm, Cs, Co khơng
thay đổi, do đó phương trình có thể viết dưới dạng:
M = K.t1/2 (K là hằng số khuếch tán của hệ)
Như vậy, tốc độ giải phóng của hệ tỷ lệ thuận với căn bậc 2 của thời gian. Đây là
sự phụ thuộc tuyến tính khơng tn theo động học bậc 0, do đó hệ cốt khó đạt được sự
giải phóng dược chất hằng định.
Một số yếu tố ảnh hưởng đến q trình giải phóng dược chất từ hệ cốt trơ:
- Khi tỷ lệ tá dược trong cốt tăng lên thì dung tích cốt tăng, độ dài khuếch tán tăng, do
đó tốc độ khuếch tán giảm. Trong một số trường hợp, người ta tăng tỷ lệ tá dược để kéo
dài sự giải phóng dược chất.
- Với viên nén hình trụ, khi tăng đường kính viên (giảm bề dày viên) làm cho diện tích
bề mặt khuếch tán tăng, có thể làm tăng tốc độ giải phóng dược chất.
- Khi xát hạt, nếu tăng lượng dung môi làm cho polyme hồ tan nhiều hơn, có thể làm
thay đổi độ xốp của cốt, do đó sẽ ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất.
- Khi dập viên, cần xác định lực nén thích hợp để đảm bảo độ xốp cho q trình khuếch
tán giải phóng dược chất. Trong cơng thức dập viên, các tá dược trơn có bản chất sơ
nước, làm chậm sự thấm nước vào cốt và có xu hướng kéo dài sự giải phóng dược chất.
Nguyên liệu tạo cốt là các polyme không tan trong nước như ethyl cellulose,
polyvinyl clorid, polyme methyl methacrylat,… ; các loại acid béo/alcol béo/sáp như
sáp ong, sáp carnauba, sáp paraffin, glyceryl dibehenat, dầu thực vật hydro hóa... Đồng
thời người ta cịn dùng một số tá dược vơ cơ như dicalci phosphat, calci sulfat... Ngồi
ra, có thể cho thêm vào cốt các chất tan trong nước để tạo ra các kênh khuếch tán mới
cho cốt sau khi các chất này bị hồ tan. Khi uống, dịch tiêu hóa thấm vào viên qua hệ vi
mao quản, hòa tan dược chất rồi khuếch tán dần ra ngồi. Sau đó, cốt được đào thải
ngun vẹn ra khỏi đường tiêu hóa [2].
1.2.2.2. Một số tá dược thường dùng để tạo cốt trơ khuếch tán
➢ Dicalci phosphat (DCP)
Cơng thức hóa học: CaHPO4.

Khối lượng phân tử: 136,06.
Đặc điểm lý hóa: là tá dược vơ cơ, bền về mặt lý – hóa, khơng mùi, khơng vị,
khơng gây kích ứng, không hút ẩm. DCP thực tế không tan trong ethanol, ether và nước,
tan trong các acid lỗng, DCP có tính kiềm nhẹ (pH 7,0 – 7,3), khơng dùng cho các dược
chất kém bền ở trong môi trường kiềm [1], [35].
Ứng dụng trong bào chế thuốc: DCP là tá dược vơ cơ khơng tan trong nước nhưng
thân nước do đó có thể tạo hạt ướt dễ dàng, viên dập với DCP có độ bền cơ học cao, rã
chậm [1]. Trong các cơng thức viên nén, DCP thường đóng vai trị tá dược độn. Ngoài
7


ra, DCP cịn đóng vai trị là ngun liệu tạo cốt trơ khuếch tán [21], thường được bào
chế theo phương pháp dập thẳng. DCP được sử dụng rộng rãi trong các sản phẩm bào
chế bởi các đặc tính chịu nén tốt, khả năng trơn chảy phụ thuộc vào dạng dùng [35].
DCP được sử dụng dưới cả 2 dạng: bột mịn để tạo hạt (Ditab), dạng hạt để dập thẳng
(Emcompress – trong đó dicalci phosphat được phối hợp 5 – 20% các tá dược khác như
tinh bột, cellulose vi tinh thể, magnesi stearat) [1].
➢ Compritol 888 ATO (Glyceryl dibehenat)
Đặc điểm lý hóa: Glyceryl dibehenat là một hỗn hợp của diacylglycerols, chủ yếu
là dibehenoylglycerol (40,0 % - 60,0 %), cùng với một lượng thay đổi của
monoacylglycerols (15,0 % - 23,0 %) và triacylglycerols (21,0 % - 35,0 %), được tổng
hợp bằng cách este hóa glycerin với acid behenic (docosanoic), acid béo này có thể có
nguồn gốc thực vật hoặc tổng hợp [6], [19], [41]. Thể chất ở dạng bột tinh thể trắng hoặc
dạng hạt bán rắn; không mùi, không vị; không tan trong nước, tan một phần trong
ethanol 96% nóng, tan trong methylen clorid; nhiệt độ nóng chảy: 65 – 77 oC [19], [41].
Ứng dụng trong bào chế thuốc: Được sử dụng để tạo cốt cho viên nén hoặc pellet,
làm tá dược trơn, tá dược bao bảo vệ cho dược chất hoặc tá dược che vị. Ưu điểm của
Compritol 888 ATO khi dùng làm tá dược tạo cốt trơ là sự giải phóng dược chất sẽ chủ
yếu theo cơ chế khuếch tán, khơng trương nở hay tạo gel hóa như hệ cốt thân nước;
ngồi ra COM khơng chịu ảnh hưởng bởi các yếu tố như pH, ảnh hưởng của đường tiêu

hóa… giúp dễ dàng kiểm sốt được cơ chế giải phóng dược chất từ viên nén. COM được
sử dụng trong nhiều phương pháp bào chế khác nhau như dập thẳng, tạo hạt ướt, tạo hạt
khơ, tạo hạt nóng chảy, đùn nóng chảy, bao hạt nóng chảy… Các tá dược độn phối hợp
cùng COM trong cơng thức điều chỉnh q trình giải phóng khuếch tán dược chất đa
dạng, gồm: lactose, saccarose, tinh bột, Avicel, DCP…[6], [20], [27], [35].
1.3. pH VI MÔI TRƯỜNG
Độ tan của dược chất là một trong những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến SKD
của các thuốc dùng đường uống. Đặc biệt đối với dược chất có độ tan phụ thuộc pH, sự
hấp thu thuốc thường bị ảnh hưởng bởi khả năng hòa tan của dược chất tại các vị trí có
pH khác nhau trong đường tiêu hóa.
Các chất có tính acid yếu tan kém ở pH acid và tan tốt hơn ở pH trung tính và pH
kiềm [13]. Thuốc có chứa các chất này sẽ chủ yếu được hịa tan và hấp thu khi chuyển
từ dạ dày xuống ruột và bị ảnh hưởng bởi thời gian tháo rỗng dạ dày [40]. Ngược lại, độ
tan của một thuốc có tính base yếu được xác định là tốt hơn ở môi trường pH dạ dày và
giảm dần hoặc thậm chí kết tủa ngay lập tức khi được chuyển sang ruột non. Bên cạnh
đó, độ tan của các thuốc có tính base yếu này còn bị giảm trong một số trường hợp như
giảm pH dạ dày ở người già [16], hay ở người sử dụng thuốc ức chế bơm proton hoặc
kháng thụ thể H2 [30]. Trong khi đó, hầu hết các dược chất lại đều là các acid yếu hay
8


base yếu hoặc kết hợp của hai loại này, tức là có độ tan phụ thuộc pH. SKD của các DC
như vậy có xu hướng bị ảnh hưởng bởi các đặc điểm sinh lý và bệnh lý của bệnh nhân,
dẫn đến không đồng nhất về hiệu quả lâm sàng. Khi đó việc điều chỉnh pH vi mơi trường
(bằng cách thêm các tá dược acid hay base – chất điều chỉnh pH trong cơng thức) có thể
coi là cách tiếp cận có hiệu quả để giải quyết vấn đề này [40].
1.3.1. Khái niệm về pH vi môi trường
pH vi môi trường là khái niệm chỉ pH của dung mơi bão hịa trong vùng lân cận
xung quanh các tiểu phân (hình 1.6.a) [40]. Xét mối quan hệ giữa tỷ lệ DC hòa tan và
độ tan bão hịa của DC bằng phương trình Nernst-Noyes-Whitney:

dCb D.S
=
. (Cs-Cb)
(1)
dt
V.h
Trong đó: Cs là độ tan bão hịa của dược chất ở bề mặt rắn; Cb là nồng độ DC trong
dung dịch (hình 1.6.b); t, D, S, V, h lần lượt là thời gian, hệ số khuếch tán, diện tích bề
tiếp xúc của tiểu phân dược chất với mơi trường hịa tan, thể tích mơi trường hịa tan và
bề dày lớp khuếch tán.

(a)
(b)
Hình 1.6. Cơ chế điều chỉnh pH vi môi trường của các chất điều chỉnh pH (a), mơ
hình lớp khuếch tán khi hịa tan thuốc (b) [40]
Theo phương trình Nernst-Noyes-Whitney, Cs tăng sẽ kéo theo tỷ lệ DC hòa tan
sẽ tăng [40]. Henderson-Hasselbalch chỉ ra rằng, một sự thay đổi nhỏ về pH cũng ảnh
hưởng lớn đến độ tan của một thuốc, điều này được thể hiện rõ qua hai phương trình:
Cs = Cso [1 + 10(pH-pKa)]
(2)
Cs = Cso [1 + 10(pKa-pH)]
(3)
Hai phương trình trên cho thấy mối liên hệ giữa pH mơi trường hịa tan và độ tan
của DC có tính acid (2) hoặc base (3), với Cso là độ tan nội tại của một chất [9], [30].
Khi pH của mơi trường hịa tan tăng sẽ làm tăng độ tan của acid yếu, giảm độ tan của
base yếu và ngược lại, khi giảm pH của môi trường sẽ làm tăng độ tan của base yếu,
giảm độ tan của acid yếu.
Từ các lý thuyết trên, khi nghiên cứu các dược chất có độ tan phụ thuộc pH, phương
pháp làm thay đổi pH tại lớp khuếch tán của DC bằng cách đưa vào công thức một số
các TD acid hoặc base được coi là có hiệu quả để tạo ra một trạng thái vi môi trường

9


thuận lợi cho độ tan DC (hình 1.6.b). Điều chỉnh pH ở lớp khuếch tán có thể làm tăng
độ tan bão hòa (Cs) lên đáng kể, dẫn đến tăng tốc độ hịa tan DC trong mơi trường hịa
tan. Việc điều chỉnh pH và thời gian duy trì độ pH vi mơi trường phù hợp có thể là yếu
tố chính để cải thiện khả năng hòa tan của thuốc. Thêm các tá dược điều chỉnh pH vi
môi trường sẽ làm tăng độ tan dược chất thông qua cơ chế tạo hệ vận chuyển thuốc quá
bão hòa [14]. Tuy nhiên nếu đưa độ tan của một DC lên quá cao so với độ tan bão hịa
của nó có thể nhanh chóng dẫn đến kết tinh lại trong quá trình bảo quản và kết tủa trong
q trình hịa tan. Trong trường hợp này, polyme được thêm vào công thức như một chất
ức chế các q trình trên, giúp ổn định cơng thức trong quá trình bảo quản và sử dụng.
1.3.2. Lựa chọn chất điều chỉnh pH vi mơi trường
Đối với thuốc có tính base yếu, acid hữu cơ thường được lựa chọn làm chất acid
hóa, ví dụ như acid citric, acid fumaric, acid succinic, acid ascorbic…
Bảng 1.2. Đặc tính lý hóa của một số acid hữu cơ [36]
Loại acid
pKa1
Độ tan (pH 6,8) (mg/mL)
Độ tan (pH 1,2) (mg/mL)
Acid citric
3,1
651,9
608,8
Acid fumaric
3,0
10,0
4,5
Acid succinic
4,2

72,5
66,6
Acid ascorbic
4,2
301,5
296,1
Đối với các loại thuốc có tính acid yếu, các chất thường được lựa chọn để điều
chỉnh pH là calci phosphat, magnesi hydroxyd, magnesi oxyd, meglymin, natri
carbonat…
1.3.3. Các kỹ thuật đánh giá pH vi mơi trường
pH vi mơi trường có thể được ước tính bằng nhiều phương pháp thuộc hai nhóm
chính là phương pháp đo pH bề mặt rắn, và phương pháp hấp phụ dung dịch màu chỉ
thị.
Nhóm đo pH bề mặt rắn có hai phương pháp được sử dung phổ biến bao gồm sử
dụng điện cực đo pH bề mặt, và xác định pH của hỗn dịch rắn (phương pháp Slurry):
- Điện cực đo pH bề mặt được sử dụng có thiết kế bề mặt phẳng, mẫu đo thường
là các viên nén được lấy ra trong q trình thử hịa tan. Mẫu khảo sát tại các thời điểm
hịa tan được đem đơng lạnh ngay lập tức bằng đá khơ, sau đó cắt thành các lát mỏng có
độ dày từ 50-150 μm ở trạng thái đông lạnh rồi xác định pH tại bề mặt lát đó [36] .
- Xác định pH của hỗn dịch rắn: mẫu trong phương pháp xác định pH của hỗn dịch
rắn sau khi đạt được độ tan bão hòa sẽ được đo trực tiếp pH trước và sau khi lọc chân
không để loại chất rắn không tan. Các kết quả đo được trong phương pháp này đều chỉ
ra rằng khơng có sự khác biệt đáng kể giữa pH của hỗn dịch và dung dịch bão hịa. Do
đó, người ta có thể ước tính giá trị pH bề mặt rắn thơng qua pH của dịch lọc từ q trình
hịa tan mẫu trong các thí nghiệm tiến hành [28].

10


Phương pháp hấp phụ dung dịch màu chỉ thị cũng được ứng dụng nhiều để xác

định pH vi môi trường. Phương pháp dựa trên việc theo dõi sự thay đổi màu của các chỉ
thị màu nhạy cảm với pH có trong công thức. Một số các chỉ thị màu nhạy cảm với pH
thường được sử dụng như xanh thymol, đỏ methyl và bromophenol màu xanh. Ngoài ra,
đánh giá sự thay đổi màu sắc cịn có thể được thực hiện trực quan hoặc sử dụng một số
thiết bị như kính hiển vi quét laser đồng tiêu (CLSM) và electron cộng hưởng từ tính
(EPR) [28], [29].
1.4. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ VIÊN NÉN DILTIAZEM HYDROCLORID
- Viên nén diltiazem hydroclorid sử dụng tá dược thân nước
Sangekar S. và đồng sự (1991) đã được cấp bằng sáng chế cho công thức viên
nén diltiazem hydroclorid 90 mg, tương đương sinh khả dụng với thuốc đối chiếu là viên
nén Cardizem 90 mg. Viên nén được bào chế theo phương pháp tạo hạt ướt, với thành
phần trong công thức gồm: Diltiazem hydroclorid (90 mg), lactose (255 mg), HPMC
(100 mg), povidon (25 mg), magnesi stearat (10 mg), tá dược dính (PVP K29/32 trong
dung mơi là ethanol hoặc nước). Các loại HPMC khác nhau với Methocel E, Methocel
F, Methocel K với độ nhớt khác nhau đã được phối hợp để tạo thành cốt và kiểm sốt
giải phóng dược chất. Thử độ hòa tan in vitro với thiết bị cánh khuấy, môi trường: 1000
mL nước tinh khiết, tốc độ khuấy: 100 vòng/phút, nhiệt độ: 37 oC. Kết quả ĐHT tại các
thời điểm 1, 2, 4, 6, 8 giờ tương ứng là 32 %, 47 %, 70 %, 86 %; kết quả thử in vivo
chứng minh rằng DTZ giải phóng từ viên nén tương đương với Cardizem 90 mg [32].
Mircioiu C. và cộng sự (2019) đã nghiên cứu mối tương quan in vitro – in vivo
đối với viên nén Cardizem 60 mg. Thử độ hòa tan in vitro với thiết bị cánh khuấy, môi
trường: 900 mL nước tinh khiết. tốc độ khuấy: 75 vòng/phút, nhiệt độ: 37 ± 0,5 °C (đây
là điều kiện thử độ hòa tan giống theo yêu cầu của USP 43). Kết quả cho thấy: viên nén
Cardizem 60 mg đạt chỉ tiêu độ hòa tan theo dược điển Mỹ 43, tỷ lệ DTZ hịa tan trung
bình sau từng thời điểm 10, 15, 20, 30, 60, 120, 180 phút lần lượt 12,42 %, 17,00 %,
18,67 %, 22,17 %, 37,67 %, 63,58 % và 80,92 % [25]. Kết quả ĐHT này được dùng làm
dữ liệu thuốc đối chiếu cho viên nén dạng cốt thân nước trong nghiên cứu.
Sateesha S. và đồng sự (2010) đã nghiên cứu ảnh hưởng của acid hữu cơ đến khả
năng giải phóng DTZ từ viên nén GPKD dạng cốt thân nước. Các viên nén DTZ chứa
HPMC và các lượng khác nhau (2,5 %, 5,0 %, 10 %, 20 %) của acid citric, acid malic,

acid succinic, bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt. Nghiên cứu tiến hành xác định độ
tan của DTZ trong các môi trường pH khác nhau, đánh giá độ hòa tan in vitro của các
mẫu viên nén (trong điều kiện thử với thiết bị cánh khuấy, tốc độ: 50 vịng/phút, mơi
trường: 900 mL đệm HCl pH 1,2 trong 2 giờ đầu và 900 mL đệm phosphat pH 7,4 trong
10 giờ còn lại, nhiệt độ 37 oC) và đánh giá mơ hình động học. Kết quả độ tan của DTZ:
tan tốt tại pH hơi acid và tan kém ở pH kiềm (độ tan ở pH 3,6 là 879,03 mg/mL, ở pH
11


6,0 là 378,68 mg/mL, ở pH 7,4 giảm xuống còn 71,42 mg/mL). Kết quả thử ĐHT của
công thức không chứa acid hữu cơ cho thấy ĐHT tốt trong 2 giờ đầu (ở pH 1,2) nhưng
ĐHT kém ở pH 7,4, nguyên nhân tác giả đề cập đến là do giá trị pKa cao của DTZ. Để
cải thiện ĐHT ở pH cao thì có thể giảm giá trị pKa trong cốt viên nén bằng cách thêm
acid hữu cơ có pKa thấp. Khi thêm acid citric hoặc acid malic đã có sự cải thiện nhẹ về
ĐHT nhưng GPDC chậm hơn viên nén chứa acid succinic, khơng có sự khác biệt có ý
nghĩa về tỷ lệ GPDC ở các mẫu viên nén chứa 2,5 %, 5 %, 10 % của acid citric hoặc
acid malic, nhưng ĐHT tăng lên đáng kể khi sử dụng 10% acid succinic. Mơ hình động
học GPDC của các cơng thức đều được mơ tả tốt bởi mơ hình Higuchi và mơ hình
Korsmeyer-Peppas, cho thấy cơ chế giải phóng dược chất từ các viên chủ yếu là sự
khuếch tán [33].
- Viên nén diltiazem hydroclorid sử dụng tá dược sơ nước
Chang R. và cộng sự (1989) đã được cấp bằng sáng chế cho dạng viên nén giải
phóng kiểm sốt diltiazem hydroclorid. Phương pháp dập thẳng hoặc tạo hạt ướt được
dùng để tạo viên nén hệ cốt sơ nước, thành phần tá dược gồm: Glyceryl monostearat,
saccarose, microcrystallin cellulose, povidon. Tỷ lệ DTZ tối ưu khoảng từ 10 – 20 %
khối lượng viên. Tá dược đóng vai trị tạo cốt sơ nước chiếm khoảng 40 – 90 % khối
lượng viên, gồm glyceryl monostearat, Avicel và các tá dược không tan trong nước khác
như ethyl cellulose, cellulose acetat, calci phosphat. Tỷ lệ glyceryl monostearat và
Avicel dao động trong khoảng 2 : 4 đến 4 : 2. Saccarose là tá dược độn tan trong nước
và tạo kênh, chiếm khoảng 0 – 20 % khối lượng viên; povidon và MgSt chiếm lần lượt

khoảng 4 – 5 % và 0 – 2 %, viên nén có thể được bao phim bằng lớp HPMC khoảng 1
– 2 %. Kết quả đánh giá độ hòa tan in vitro cho thấy ĐHT sau 6 giờ dao động trong
khoảng 80 – 90 %, nếu có lớp màng bao phim thì ĐHT tại thời điểm 1 giờ thấp hơn
khoảng 8 -15 % nhưng ĐHT tại các thời điểm sau gần như không khác biệt đáng kể. Để
kéo dài khả năng giải phóng dược chất thì cần tăng lượng tá dược tạo cốt sơ nước và
giảm lượng saccarose trong thành phần viên, và ngược lại [17].
Souza M. và đồng sự (2017) đã nghiên cứu so sánh q trình giải phóng in vitro
của hai viên nén generic chứa DTZ với một viên nén đối chiếu (tất cả các chế phẩm đều
được giấu tên thương mại). Thử độ hịa tan với thiết bị cánh khuấy, mơi trường: 900 mL
nước tinh khiết, tốc độ khuấy: 75 vòng/phút, nhiệt độ: 37 oC (đây là điều kiện thử độ
hòa tan giống theo yêu cầu của USP 43), thời điểm lấy mẫu: 15, 30, 60, 120, 180 và 210
phút. Kết quả cho thấy: hai viên nén generic đạt yêu cầu thử ĐHT theo USP 43 và đều
có đồ thị hịa tan tương đồng với thuốc đối chiếu (f2 > 50). Phân tích thành phần cơng
thức cho thấy, cả thuốc generic và thuốc đối chiếu đều dùng tá dược sơ nước có vai trị
KSGP là dầu thầu dầu hydro hóa với tỷ lệ 5 – 20 %. Ngoài ra, các tác giả cũng đã tổng
kết và bàn luận sự thay đổi trong các yêu cầu về điều kiện thử ĐHT viên nén DTZ trong
12


dược điển Mỹ. Năm 1990, USP yêu cầu thử ĐHT: thiết bị cánh khuấy, tốc độ khuấy: 50
vịng/phút, mơi trường: 900 mL nước cất, nhiệt độ: 37 oC , và u cầu ĐHT khơng ít
hơn 75 % sau 45 phút. Năm 1995, dược điển Mỹ sửa đổi điều kiện và yêu cầu thử ĐHT:
thiết bị cánh khuấy, tốc độ khuấy: 100 vịng/phút, mơi trường: 900 mL nước cất, nhiệt
độ: 37 oC, yêu cầu ĐHT không quá 60% sau 30 phút và khơng ít hơn 80 % sau 180 phút.
Đây là điều kiện và yêu cầu thử ĐHT gần giống với USP 43 (tốc độ khuấy: 75 vịng/phút,
u cầu ĐHT khơng q 60% sau 30 phút và khơng ít hơn 75% sau 180 phút). Sự sửa
đổi này được giải thích là do sự gia tăng các biến cố tim mạch trên các bệnh nhân dùng
viên nén DTZ có tốc độ giải phóng dược chất nhanh, vì vậy dược điển Mỹ được sửa đổi
để yêu cầu các viên nén DTZ phải được thiết kế kiểm sốt giải phóng dược chất để hạn
chế các tác dụng không mong muốn [37].

Islam M.S và cộng sự (2007) đã nghiên cứu động học giải phóng in vitro của
diltiazem hydroclorid từ viên nén dạng cốt sơ nước. Các tá dược đóng vai trị tạo cốt sơ
nước là sáp carnauba (CW), sáp ong (BW), cetyl alcol (CA) và glyceryl monostearat
(GMS). Phương pháp tạo hạt nóng chảy được sử dụng để bào chế như sau: đun nóng
chảy hỗn hợp sáp trên, phân tán dược chất vào kết hợp với quá trình khuấy trộn liên tục,
xát hạt qua rây và chọn các hạt đường kính 1,21 mm, trộn với Kollidon SR và Ludipress,
tá dược trơn, cuối cùng dập viên với chày 13 mm. Thử độ hòa tan in vitro với thiết bị
USP loại 1, môi trường: 900 mL đệm phosphat pH 6,8, tốc độ khuấy: 50 vòng/phút,
nhiệt độ: 37 oC. Kết quả cho thấy: tốc độ giải phóng dược chất giảm dần khi lần lượt
dùng GMS, CA, CW, BW trong mẫu viên; tốc độ và mức độ giải phóng dược chất tăng
lên khi lượng tá dược thân dầu giảm đi nhưng độ bền của cốt sẽ bị giảm đi. Phối hợp
Kollidon SR với tá dược thân dầu làm giảm tốc độ GPDC đi đáng kể do Kollidon SR có
khả năng liên kết tốt với các loại sáp, khi thay Kollidon bằng Ludipress (gồm lactose và
Kollidon CL), tốc độ GPDC tăng lên đáng kể do lactose đã giúp tạo thêm nhiều kênh
khuếch tán. Mơ hình động học giải phóng các mẫu được mơ tả tốt bởi mơ hình Higuchi
và Korsmeyer, dược chất được giải phóng chủ yếu theo cơ chế khuếch tán [23].
Như vậy, việc nghiên cứu bào chế dạng viên nén chứa diltiazem hydroclorid có
tiềm năng phát triển được theo cả hướng sử dụng hệ cốt thân nước và hệ cốt sơ nước.
Việc phối hợp linh hoạt các loại HPMC khác nhau để kiểm sốt giải phóng dược chất
từ hệ cốt thân nước được ghi nhận là đơn giản, dễ thực hiện. Cịn đối với hệ cốt sơ nước,
quy trình bào chế viên nén sử dụng các tá dược thân dầu thường phức tạp, nhiều cơng
đoạn hơn. Để góp phần bào chế dạng thuốc generic chứa DTZ, khóa luận này được thực
hiện song song theo cả hai hướng nghiên cứu trên, với mục tiêu cụ thể là : Bào chế được
hai viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg:
- Đạt yêu cầu ĐHT theo dược điển Mỹ 43 với dạng viên nén.
- Có đường cong giải phóng dược chất tương đồng với viên đối chiếu.
13


CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU
2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ
2.1.1. Nguyên liệu
Các nguyên liệu chính sử dụng trong nghiên cứu được trình bày ở bảng 2.1.
Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu
STT
Nguyên liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Diltiazem hydroclorid
Trung Quốc
USP 43
2
Hydroxypropyl methylcellulose E5LV
Mỹ
USP 43
3
Hydroxypropyl methylcellulose E15LV
Mỹ
USP 43
4
Hydroxypropyl methylcellulose K4M
Mỹ
USP 43
5
Compritol 888 ATO
Pháp
USP 43
6

Lactose monohydrat
Đài Loan
USP 43
7
Tinh bột ngô
Đài Loan
USP 43
8
Avicel PH-101
Đài Loan
USP 43
9
Avicel PH-102
Đài Loan
USP 43
10 Dicalci phosphat dihydrat
Đài Loan
USP 43
11 Acid succinic
Mỹ
USP 43
12 Polyvinyl pyrrolidon K30
Ấn Độ
USP 43
13 Magnesi stearat
Trung Quốc
TCNSX
14 Talc
Trung Quốc
TCNSX

15 Ethanol 96%
Trung Quốc
DĐVN V
16 Methanol
Trung Quốc
TKHH
17 Kali dihydrophosphat
Trung Quốc
TKHH
18 Natri hydroxyd
Trung Quốc
TKHH
19 Acid hydrocloric đặc
Trung Quốc
TKHH
20 Nước tinh khiết
Việt Nam
DĐVN V
2.1.2. Thiết bị
Các thiết bị chính sử dụng trong nghiên cứu được trình bày ở bảng 2.2.
Bảng 2.2. Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu
STT
Thiết bị
Nước sản xuất
1
Máy dập viên tâm sai một chày DP 30A
Trung Quốc
2
Máy đo tỷ trọng biểu kiến ERWEKA SVM
Đức

3
Máy thử độ hòa tan Labindia DS8000
Ấn độ
4
Máy ly tâm EBA 20
Đức
5
Máy đo độ cứng Pharmatest PTB 511B
Đức
6
Máy đo quang phổ hấp thụ UV- VIS Hitachi 5100
Nhật Bản
7
Máy đo độ ẩm nhanh Pressica XM 60
Đức
8
Máy đo pH Mettler Toledo AB 204S
Thụy Sĩ
9
Máy siêu âm Wisecircu Fuzzy Control System
Đức
10 Tủ sấy BINDER
Đức
11 Cân phân tích Sartorius TE214S
Đức
12 Rây các kích thước
Việt Nam

14

2.1.3. Chế phẩm đối chiếu
Với hướng nghiên cứu dạng cốt thân nước: Chế phẩm đối chiếu được chọn là
viên nén Cardizem 60 mg, của nhà sản xuất Hoechst Marion Roussel. Sản phẩm cụ thể
có số lơ: 1099841 (tham khảo dữ liệu công bố của tài liệu [25])
Với hướng nghiên cứu dạng cốt trơ: Chế phẩm đối chiếu được chọn là viên nén
diltiazem stella 60 mg, của nhà sản xuất là công ty TNHH LD STADA Việt Nam, đạt
tiêu chuẩn dược điển Mỹ. Sản phẩm cụ thể có số lơ: 040921; ngày sản xuất: 10/09/2021;
hạn dùng: 10/09/2023.
2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
Để đạt được mục tiêu đề ra, các nội dung nghiên cứu được tiến hành gồm có:
Nội dung 1: Nghiên cứu tiền công thức
- Xây dựng và thẩm định phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại để định lượng
diltiazem hydroclorid trong mẫu nghiên cứu.
- Xây dựng và thẩm định phương pháp thử độ hòa tan cho viên nén diltiazem
hydroclorid 60 mg trong nghiên cứu.
- Đánh giá một số đặc tính của nguyên liệu diltiazem hydroclorid và một số đặc
tính của chế phẩm đối chiếu.
Nội dung 2. Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg dạng cốt
thân nước
- Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc công thức đến khả năng giải phóng
dược chất từ viên nén.
- Quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa cơng thức viên nén diltiazem hydroclorid
60 mg dạng cốt thân nước.
- Đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg bào
chế được.
Nội dung 3. Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg sử dụng tá
dược sơ nước (trong nghiên cứu này, gọi tắt là hệ “cốt trơ” hoặc “cốt sơ nước”)
- Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc công thức đến khả năng giải phóng
dược chất từ viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg dạng cốt trơ.

- Đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg bào
chế được.

15


2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.3.1. Phương pháp bào chế
2.3.1.1. Phương pháp bào chế viên nén diltiazem hydroclorid dạng cốt thân nước
Bảng 2.3. Thành phần dự kiến của công thức viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg
dạng cốt thân nước
STT
Thành phần
Khối lượng
1
Diltizem hydroclorid
60 mg
2
Lactose monohydrat
Vừa đủ
3
HPMC (E5LV, E15LV, K4M)
Khảo sát
4
PVP K30
Khảo sát
5
Ethanol 70%
Vừa đủ
6

Magnesi stearat
6,67 mg
Tổng khối lượng
320 mg
Viên nén được bào chế với quy mô 50 viên/mẻ.
➢ Các giai đoạn bào chế viên nén dạng cốt thân nước
Chuẩn bị nguyên liệu: rây dược chất, HPMC, lactose qua rây số 180; rây MgSt qua
rây số 125.
Trộn bột kép: trộn dược chất, HPMC, lactose theo thứ tự khối lượng tăng dần tạo
thành hỗn hợp đồng nhất.
Pha tá dược dính: hịa tan PVP K30 trong ethanol 70%.
Nhào ẩm, tạo hạt: nhào ẩm khối bột kép với tá dược dính (sử dụng chày cối). Xát
hạt qua rây số 1000, sấy hạt ở 45 – 50 oC đến khi độ ẩm đạt từ 2 – 5 %, sửa hạt qua rây
số 800.
Trộn trơn: trộn hạt với MgSt.
Dập viên: dập viên nén hình trụ lồi với khối lượng 320 mg trên máy dập viên tâm
sai, đường kính 10 mm, lực gây vỡ viên 7-10 kP.
2.3.1.2. Phương pháp bào chế viên nén diltiazem hydroclorid dạng cốt trơ
Bảng 2.4. Thành phần dự kiến của công thức viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg
dạng cốt trơ
STT
Thành phần
Khối lượng
1
Diltizem hydroclorid
60 mg
2
Compritol 888 ATO
Khảo sát
3

Lactose monohydrat
Khảo sát
4
Acid succinic
Khảo sát
5
DCP/ Tinh bột/ Avicel PH 101/ Avicel PH 102
Khảo sát
6
PVP K30
10 mg
7
Ethanol 70%
Vừa đủ
8
Magnesi stearat
5 mg
9
Talc
5 mg
Tổng khối lượng
200 mg
Viên nén được bào chế với quy mô 50 viên/mẻ.

16