Chuyển hoá Xenobiotic pdf

Bài giảng
Bài giảng
ChuyÓn hãa xenobiotic
ChuyÓn hãa xenobiotic


Ts. Phan H¶i Nam
Ts. Phan H¶i Nam


NỘI DUNG
NỘI DUNG
:
:


Đại cương
Đại cương
I- Quá trình biến đổi chung của xenobiotic- Hệ thống LADME
I- Quá trình biến đổi chung của xenobiotic- Hệ thống LADME
II- Chuyển hóa xenobiotic trong tế bào
II- Chuyển hóa xenobiotic trong tế bào


2.1. Enzym CH xenobiotic
2.1. Enzym CH xenobiotic

2.2. Thành phần cấu tạo của hệ thống enzym CH xenobiotic
2.2. Thành phần cấu tạo của hệ thống enzym CH xenobiotic


2.3.
2.3.
Chu trình f/ư của cytochome P
Chu trình f/ư của cytochome P
450
450
III-Các phản ứng trong CH xenobiotic
III-Các phản ứng trong CH xenobiotic


3.1 Các f/ư gđ 1: (f/ư không tổng hợp).
3.1 Các f/ư gđ 1: (f/ư không tổng hợp).


3.2. Các f/ư gđ 2: (f/ư liên hợp hay tổng hợp).
3.2. Các f/ư gđ 2: (f/ư liên hợp hay tổng hợp).
IV- Hiện tượng ức chế và cảm ứng các enzym CH xenobiotic
IV- Hiện tượng ức chế và cảm ứng các enzym CH xenobiotic


4.1- Hiện tượng ức chế
4.1- Hiện tượng ức chế


4.2. Hiện tượng cảm ứng…

4.2. Hiện tượng cảm ứng…


Mở đầu
Mở đầu
Cơ thể sống- hệ thống mở: luôn tiếp nhận
Cơ thể sống- hệ thống mở: luôn tiếp nhận
các chất
các chất
từ môi
từ môi
trường
trường


xung quanh.
xung quanh.


Khái niệm X
Khái niệm X
: Các chất hóa học có cấu tạo
: Các chất hóa học có cấu tạo
≠ vào cơ thể:
≠ vào cơ thể:
. Một số – chất h.cơ cấu tạo ~ chất cấu tạo cơ thể (G, L, P)…
. Một số – chất h.cơ cấu tạo ~ chất cấu tạo cơ thể (G, L, P)…
. Số còn lại có CT ≠ được gọi là các chất
. Số còn lại có CT ≠ được gọi là các chất
xenobiotic

xenobiotic
(chất lạ).
(chất lạ).


Các xenobiotic gồm
Các xenobiotic gồm
:
:


- Thuốc dùng/ điều trị
- Thuốc dùng/ điều trị


- Hóa chất dùng:
- Hóa chất dùng:


NN- thuốc trừ sâu diệt cỏ, thuốc kích thích sinh trưởng
NN- thuốc trừ sâu diệt cỏ, thuốc kích thích sinh trưởng


CN: Thuốc nhuộm, hóa mỹ phẩm, tẩy rửa
CN: Thuốc nhuộm, hóa mỹ phẩm, tẩy rửa


Các X -> cơ thể
Các X -> cơ thể
: dùng hợp lý- có lợi (điều trị bệnh)

: dùng hợp lý- có lợi (điều trị bệnh)


&
&
có hại
có hại
cho sức khoẻ (ko hợp lý, quá liều )
cho sức khoẻ (ko hợp lý, quá liều )


-> NC chuyển hóa X/cơ thể được đặc biệt quan tâm/ y học, hóa
-> NC chuyển hóa X/cơ thể được đặc biệt quan tâm/ y học, hóa




sinh độc học.
sinh độc học.






Quá trình biến đổi chung của xenobiotic
Quá trình biến đổi chung của xenobiotic


X -> cơ thể (tiêm truyền, tiêu hóa, hô hấp, da &NM ) ->biến đổi

X -> cơ thể (tiêm truyền, tiêu hóa, hô hấp, da &NM ) ->biến đổi
LADME
LADME
(Liberation, absorption, ditribution, metabolism, excretion
(Liberation, absorption, ditribution, metabolism, excretion
–
–


Giải phóng, hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ).
Giải phóng, hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ).
1- Giải phóng
1- Giải phóng
: X tách ra khỏi các chất mà chúng gắn vào.
: X tách ra khỏi các chất mà chúng gắn vào.
2- Hấp thu
2- Hấp thu
: X qua màng TB-> máu và các t/chức theo cơ chế
: X qua màng TB-> máu và các t/chức theo cơ chế
∈
∈
Gradient nồng độ của X giữa trong và ngoài màng TB nhưng ko có
Gradient nồng độ của X giữa trong và ngoài màng TB nhưng ko có
biến đổi cấu trúc hoá học.
biến đổi cấu trúc hoá học.
3- Phân bố
3- Phân bố
:
:

Phân bố ở các mô,t/chức đặc trưng cho từng loại X,
Phân bố ở các mô,t/chức đặc trưng cho từng loại X,
∈
∈
t.c h.h của
t.c h.h của
X.
X.
VD: - Chloroform,hexobacbital (tan/Lipid)- mỡ.
VD: - Chloroform,hexobacbital (tan/Lipid)- mỡ.
- Pyramidon, antipyrin/ H.Cầu.
- Pyramidon, antipyrin/ H.Cầu.


Phân bố chủ yếu ở dạng kết hợp với protein h.tư (Albumin).
Phân bố chủ yếu ở dạng kết hợp với protein h.tư (Albumin).
X+ pro h.tư ->”X kết hợp”.
X+ pro h.tư ->”X kết hợp”.
X ko kết hợp với pro ->”X tự do”. Hai dạng có cân bằng
X ko kết hợp với pro ->”X tự do”. Hai dạng có cân bằng
động:
động:
X
X
TD
TD
+ protein ->X
+ protein ->X
KH

KH
(ko có tác dụng)
(ko có tác dụng)


4- Chuyển hoá:
4- Chuyển hoá:
Chuyển hoá các X gây ra những biến đổi sâu sắc cấu trúc của X->
Chuyển hoá các X gây ra những biến đổi sâu sắc cấu trúc của X->
thay đổi tính chất của các X.
thay đổi tính chất của các X.
Gồm 2 gđ:
Gồm 2 gđ:
X X-OH X-O-CO-R
X X-OH X-O-CO-R
Gđ 1:
Gđ 1:
các f.ư ko tổng hợp (f.ư thuỷ phân, f.ư O-K)
các f.ư ko tổng hợp (f.ư thuỷ phân, f.ư O-K)
Gđ 2
Gđ 2
: gồm các f.ư liên hợp(với a.glucuronic, a.sulfuric/ este)
: gồm các f.ư liên hợp(với a.glucuronic, a.sulfuric/ este)


các sp liên hợp dễ đào thải ra khỏi cơ thể.
các sp liên hợp dễ đào thải ra khỏi cơ thể.
( Đa số X được CH theo 2 gđ. Tuy nhiên có chất chỉ CH qua gđ 1 rồi
( Đa số X được CH theo 2 gđ. Tuy nhiên có chất chỉ CH qua gđ 1 rồi
đào thải ngay,cũng có chất bỏ qua gđ1 chuyển thẳng sang gđ 2 rồi

đào thải ngay,cũng có chất bỏ qua gđ1 chuyển thẳng sang gđ 2 rồi
đào thải)
đào thải)
5- Thải trừ
5- Thải trừ
:
:
Sản phẩm CH của X là chất dễ tan và dễ đào thải ra khỏi cơ thể
Sản phẩm CH của X là chất dễ tan và dễ đào thải ra khỏi cơ thể
chủ yếu theo cơ chế vật lý > cơ chế hoá học.
chủ yếu theo cơ chế vật lý > cơ chế hoá học.
- Theo các đường: qua da, hơi thở. qua thận và NT, qua đường
- Theo các đường: qua da, hơi thở. qua thận và NT, qua đường
tiêu hoá ra theo phân.
tiêu hoá ra theo phân.
I
II


1- Enzym chuyển hoá X
1- Enzym chuyển hoá X
:
:
- E chuyển hoá G, L, P – E thường có (Enzym normal).
- E chuyển hoá G, L, P – E thường có (Enzym normal).


- E ch.hoá các chất lạ vào cơ thể – E ch.hoá X–H.thống E oxidase/
- E ch.hoá các chất lạ vào cơ thể – E ch.hoá X–H.thống E oxidase/
MMFO( Microsomal mixted function oxidase).

MMFO( Microsomal mixted function oxidase).
-
-
Đặc tính xúc tác của 2 nhóm E
Đặc tính xúc tác của 2 nhóm E
:
:
II.Chuyển hoá xenobiotic trong tế bào
Đặc tính
Đặc tính
E thường có
E thường có
E
E
xenobiotic
xenobiotic
Tính chất của cơ chất
Tính chất của cơ chất
Số lượng
Số lượng
Tính đặc hiệu
Tính đặc hiệu
Hiện tượng cảm ứng
Hiện tượng cảm ứng
Vị trí khư trú
Vị trí khư trú
Khả năng hydroxy hoá
Khả năng hydroxy hoá
Quen thuộc
Quen thuộc

Rất phong phú
Rất phong phú
Rất cao, rất chặt chẽ
Rất cao, rất chặt chẽ
Không rõ, ko quan trọng
Không rõ, ko quan trọng
Ty thể
Ty thể
và tiểu phần ko phải
và tiểu phần ko phải
là microsome
là microsome
Tham gia:Các con đường
Tham gia:Các con đường
CH chất & CH năng lượng
CH chất & CH năng lượng
Lạ
Lạ
ít, nghèo nàn
ít, nghèo nàn
Thấp
Thấp
Rất rõ và quan trọng
Rất rõ và quan trọng
Microsome
Microsome
Th.gia vào quá trình
Th.gia vào quá trình

khử độc bảo vệ cơ thể
khử độc bảo vệ cơ thể
Bắt buộc
Bắt buộc
Cần thiết
Cần thiết
Ko bắt buộc
H.động/ điều kiện tổ hợp
Vai trò của P.Lipid
Ko cần thiết


2.2 Thành phần cấu tạo hệ thống E xenobiotic
2.2 Thành phần cấu tạo hệ thống E xenobiotic
* Hệ thống E xenobiotic
* Hệ thống E xenobiotic
(MMFO):
(MMFO):


- Các E có CoE là NADP & NADPH
- Các E có CoE là NADP & NADPH
2
2


- Các E có CoE là FAD & FADH
- Các E có CoE là FAD & FADH
2
2

- Cytochrom P
- Cytochrom P
450
450
–
–
vai trò then chốt-
vai trò then chốt-
> CH xenobiotic (
> CH xenobiotic (
thuốc
thuốc
)
)
- Cytochrom B
- Cytochrom B
5
5
*
*
Cytochrom P
Cytochrom P
450
450


:
:

có 2 dạng
có 2 dạng


- ở vị trí cuối cùng của hệ thống tạo phức với X để ch.hoá chúng
- ở vị trí cuối cùng của hệ thống tạo phức với X để ch.hoá chúng


- Kết hợp + CO -> phức Cyt.P
- Kết hợp + CO -> phức Cyt.P
450
450
-CO (điểm hấp thụ max/450 nm)
-CO (điểm hấp thụ max/450 nm)




- Đặc điểm cấu tạo của Cyt.P
- Đặc điểm cấu tạo của Cyt.P
450
450
:
:
Đặc điểm
Đặc điểm
Dạng 1
Dạng 1
Dạng 2
Dạng 2

KLPT
KLPT
KL chuỗi polypeptid
KL chuỗi polypeptid
H.Lượng Hem
H.Lượng Hem
(nmol/mg protein)
(nmol/mg protein)
H.L glucid
H.L glucid
(nmol/mg protein)
(nmol/mg protein)
Số lượng aminoacid
Số lượng aminoacid
(phân tử)
(phân tử)
48.100
48.100
47.600
47.600
1
1
2,6
2,6
424
424
55.300
55.300
54.200
54.200

0,5-0,6
0,5-0,6
3,7
3,7
482
482


Hệ thống NADPH-Cyt
Hệ thống NADPH-Cyt
.
.
P
P
450
450
Reductase
Reductase
:
:
-
-
Là 1 Flavoprotein
Là 1 Flavoprotein
- Cấu tạo: Chứa 1 phân tử FMN/FAD, gồm 1 chuỗi polypeptid.
- Cấu tạo: Chứa 1 phân tử FMN/FAD, gồm 1 chuỗi polypeptid.
-
Chuỗi polypeptid của NADPH-Cyt
Chuỗi polypeptid của NADPH-Cyt
.P450

.P450
Reductase có 711 a.a (41 Lys, 20
Reductase có 711 a.a (41 Lys, 20
His, 36 Arg, 75 Asn, 45 Thr, 39 Ser, 91Glu, 36 Pro, 49 Ala, 52 Gly,
His, 36 Arg, 75 Asn, 45 Thr, 39 Ser, 91Glu, 36 Pro, 49 Ala, 52 Gly,


6 Cys, 46 Val, 24 Met, 26 Ileu, 27 Tyr, 33 Phe, 1 Trp).
6 Cys, 46 Val, 24 Met, 26 Ileu, 27 Tyr, 33 Phe, 1 Trp).
-
Vai trò: Vận chuyển
Vai trò: Vận chuyển
e
e
-
-
từ NADPH -> Cyt.P
từ NADPH -> Cyt.P
450
450
.
.
- Đặc tính quan trọng của cyt.P
450
: Nó + X -> 2 loại phổ:
Loại 1
Loại 2
λ
λ

(nm)
(nm)
390 420
OD
L1: Đường biểu diễn có đỉnh hấp thụ cực đại


ở 390 nm (hexobarbital,
codein )
L2: Ngược lại- có đỉnh hấp thụ cực đại ở
420 nm (loại anilin, gồm: nicotin,
VitaPP, cloramphenicol,
Đặc tính quan trọng: chứng tỏ Cyt.P
450
là E chuyển hoá X, có 2 vị trí gắn
≠
≠


Chu trình phản ứng Cyt.P
Chu trình phản ứng Cyt.P
450
450
1- Gắn cơ chất vào Cyt.P
1- Gắn cơ chất vào Cyt.P
450
450
:
:

Cyt.P
Cyt.P
450
450
(Fe
(Fe
+3
+3
) +
) +
Thuốc
Thuốc
Cyt.P
Cyt.P
450
450
(Fe
(Fe
+3
+3
) –Thuốc
) –Thuốc
2. P/ư khử lần 1:
2. P/ư khử lần 1:


Cyt.P
Cyt.P

450
450
(Fe
(Fe
+3
+3
)-Thuốc Cyt.P
)-Thuốc Cyt.P
450
450
(Fe
(Fe
+2
+2
)-Thuốc
)-Thuốc
3. P/ư gắn oxygen tạo phức tam phân:
3. P/ư gắn oxygen tạo phức tam phân:


Cyt.P
Cyt.P
450
450
-
-


(Fe
(Fe

+2
+2
) + O
) + O
2
2
Cyt.P
Cyt.P
450
450
-
-


(Fe
(Fe
+2
+2
)
)


Thuốc
Thuốc


Thuốc-O
Thuốc-O
2
2

4. Khử lần 2: tạo hydroxyl (
4. Khử lần 2: tạo hydroxyl (
OH
OH
) của phức Cyt.P
) của phức Cyt.P
450
450
-
-


(Fe
(Fe
+2
+2
):
):


Cyt.P
Cyt.P
450
450
-
-


(Fe
(Fe

+2
+2
) Cyt.P
) Cyt.P
450
450
-
-


(Fe
(Fe
+3
+3
)
)
5. Giải phóng
5. Giải phóng
Thuốc-OH
Thuốc-OH
& tạo lại Cyt.P
& tạo lại Cyt.P
450
450
:
:

Cyt.P
Cyt.P
450
450
-
-


(Fe
(Fe
+3
+3
)
)
+
+
NADPH+ H
+
NADP
+
Thuốc-O
2
2H
+
H
2
O
Thuốc-OH
Thuốc-OH
Cyt.P

Cyt.P
450
450
(Fe
(Fe
+3
+3
)
)
Thuốc-OH: ít độc hơn, dễ đào thải hơn => Vai trò khử độc, bảo vệ cơ thể của gan
Thuốc-OH
Thuốc-OH


2.3 Chu trình f.ư Cyt.P
2.3 Chu trình f.ư Cyt.P
450
450
: Tham khảo
: Tham khảo

2.3 Chu trình f.ư Cyt.P
450
:
1- Gắn cơ chất-> Cyt.P
450
2- khử lần 1-> P
450
-Thuốc
3- Gắn O

2
-> P
450
-Thuốc-O
2
4- khử lần 2

-> P
450
-Thuốc-OH
5- Giải phóng P
450
ban đầu, Thuốc-OH -> Đào thải


III. Các P/Ư trong chuyển hoá Xenobiotic
III. Các P/Ư trong chuyển hoá Xenobiotic
1.Các f/ư trong gđ 1
1.Các f/ư trong gđ 1
( f/ư ko tổng hợp):
( f/ư ko tổng hợp):
+ f/ư thuỷ phân: vd: achetylcholin Cholin+a.acetic
+ f/ư thuỷ phân: vd: achetylcholin Cholin+a.acetic
+ f/ư khử : E= reductase. VD:
+ f/ư khử : E= reductase. VD:


Cl
Cl
3

3
≡
≡
C-CHO Cl
C-CHO Cl
3
3
C-CH
C-CH
2
2
-OH
-OH


Chloral Trichloethanol
Chloral Trichloethanol
+ f/ư oxy hoá (hydroxy hoá):
+ f/ư oxy hoá (hydroxy hoá):


. Hydroxyl hoá chuỗi alkyl:tạo thành alcol bặc 1 hoặc bậc 2.
. Hydroxyl hoá chuỗi alkyl:tạo thành alcol bặc 1 hoặc bậc 2.
. Hydroxyl hoá nhân thơm: tạo phenol là con đường CH
. Hydroxyl hoá nhân thơm: tạo phenol là con đường CH
chung của thuốc ở người.VD: tạo 4A từ TNT.
chung của thuốc ở người.VD: tạo 4A từ TNT.
. Oxy hoá- O- khử alkyl: VD: Phenacetin Paracetamol
. Oxy hoá- O- khử alkyl: VD: Phenacetin Paracetamol
. Oxy hoá- N- khử alkyl: vd:ephedrin, erytromycin, diazepam

. Oxy hoá- N- khử alkyl: vd:ephedrin, erytromycin, diazepam
. Khử amin oxy hoá :vd: Amphetamin Phenylaceton+NH
. Khử amin oxy hoá :vd: Amphetamin Phenylaceton+NH
3
3
. Khử sulfit: vd: wofatox Paraoxon
. Khử sulfit: vd: wofatox Paraoxon


CHE
H
2
O
Reductase
Reductase
+2H


2. Các f/ư gđ 2
2. Các f/ư gđ 2
: (các
: (các
f/ư liên hợp
f/ư liên hợp
hay tổng hợp)
hay tổng hợp)
+ Liên hợp
+ Liên hợp
với a.glucuronic
với a.glucuronic

:
:
A.Glucuronic - uridylphosphoglucuronic acid (dạng hoạt động)
A.Glucuronic - uridylphosphoglucuronic acid (dạng hoạt động)
(UDPG) do enzym UDPG dehydrogenase xúc tác, gắn với các X
(UDPG) do enzym UDPG dehydrogenase xúc tác, gắn với các X
thành hợp chất liên hợp. E:
thành hợp chất liên hợp. E:
UDP- Glucuronyltransferase
UDP- Glucuronyltransferase
.
.
Các f/ư như sau:
Các f/ư như sau:
G-1P + UTP UDPG + P~Pi
G-1P + UTP UDPG + P~Pi
UDPG UDPGA
UDPG UDPGA
UDPGA UDP
UDPGA UDP
VD:UDPG + Phenol Phenylglucuronid + UDP
VD:UDPG + Phenol Phenylglucuronid + UDP


Vai trò: giải độc cho cơ thể.
Vai trò: giải độc cho cơ thể.


+
+

Với glycin
Với glycin
:
:
A.Salicylic + Gly A. Salicyluric
A.Salicylic + Gly A. Salicyluric
+
+
Với a. sulfuric:
Với a. sulfuric:
phenol, butanol, chloramphenicol có khả
phenol, butanol, chloramphenicol có khả
năng liên hợp với a. sulfuric tạo este.
năng liên hợp với a. sulfuric tạo este.
2NAD 2NADH
2
X X-
Glucuronic acid
Glucuronic acid
UDPG- tran
sferase
sferase
UDPG-dehydrogenase


+ Liên hợp mercapturic
+ Liên hợp mercapturic
+ Liên hợp acetyl: xảy ra với chất có nhóm amin như histamin
+ Liên hợp acetyl: xảy ra với chất có nhóm amin như histamin
+ Metyl hoá: vd: Histamin + CH

+ Metyl hoá: vd: Histamin + CH
3
3
4- Metylhistamin
4- Metylhistamin
IV. Hiện tượng ức chế và cảm ứng Enzym CH Xenobiotic
IV. Hiện tượng ức chế và cảm ứng Enzym CH Xenobiotic
:
:
4.1.Hiện tượng ức chế E ch.hoá X
4.1.Hiện tượng ức chế E ch.hoá X
:
:
- Là hiện tượng E ch.hoá X bị ức chế một phần hoặc toàn bộ->X
- Là hiện tượng E ch.hoá X bị ức chế một phần hoặc toàn bộ->X
ít hoặc chậm bị biến đổi -> kéo dài thời gian td.
ít hoặc chậm bị biến đổi -> kéo dài thời gian td.
- Các chất ức chế
- Các chất ức chế


hệ thống enzym MMFO chia làm 2 nhóm:
hệ thống enzym MMFO chia làm 2 nhóm:


+ Nhóm các chất kéo dài thời gian tác dụng của X: SKF
+ Nhóm các chất kéo dài thời gian tác dụng của X: SKF
525 A
525 A
.

.
SKF
SKF
525 A
525 A
là 2 dietylamincetyl 2,2 diphenyl valerianat
là 2 dietylamincetyl 2,2 diphenyl valerianat
, ko có td dược
, ko có td dược
lý, ƯC hệ thống microsome gan, làm kéo dài giắc ngủ do
lý, ƯC hệ thống microsome gan, làm kéo dài giắc ngủ do
Hexobarbital , kéo dài tác dụng của các thuốc khác như codein,
Hexobarbital , kéo dài tác dụng của các thuốc khác như codein,
pyramydon, ephedrin.
pyramydon, ephedrin.


ý nghĩa thực tiễn
ý nghĩa thực tiễn
điều trị trong trường hợp phối hợp 2 loại thuốc mà
điều trị trong trường hợp phối hợp 2 loại thuốc mà
1 thuốc ức chế thuốc còn lại và làm tăng td của thuốc bị ƯC.
1 thuốc ức chế thuốc còn lại và làm tăng td của thuốc bị ƯC.


Vd:kết hợp điều trị Tobutamid với Dicoumaron trên một BN có
Vd:kết hợp điều trị Tobutamid với Dicoumaron trên một BN có
thể gây chảy máu chân răng.
thể gây chảy máu chân răng.

Trong chuyển hoá X bị ức chế do:
Trong chuyển hoá X bị ức chế do:
1. Giảm NADP và NADPH
1. Giảm NADP và NADPH
2. Các chất nhận e (xanhmetylen, riboflavin) làm mất điện tử.
2. Các chất nhận e (xanhmetylen, riboflavin) làm mất điện tử.
3. Chất ƯC cạnh tranh với cơ chất, vd SKF
3. Chất ƯC cạnh tranh với cơ chất, vd SKF
525 A
525 A
.
.
4. Chất ƯC nhóm –SH làm thay đổi cấu hình và hđ của cyt.P
4. Chất ƯC nhóm –SH làm thay đổi cấu hình và hđ của cyt.P
450
450
5. Các chất tẩy rửa làm tách rời các E trong hệ thống MMFO hoặc
5. Các chất tẩy rửa làm tách rời các E trong hệ thống MMFO hoặc
hoà tan chúng gây ra sự bất hoạt của hệ thống E này
hoà tan chúng gây ra sự bất hoạt của hệ thống E này
4.2 Hiện tượng cảm ứng X
4.2 Hiện tượng cảm ứng X
:
:
* Một số đặc điểm:
* Một số đặc điểm:


-

-
↑
↑
về số lượng( do
về số lượng( do
↑
↑
tổng hợp E) nên tốc độ CH chất tương ứng
tổng hợp E) nên tốc độ CH chất tương ứng
↑
↑
.
.


- Chỉ xảy ra ở hệ thống E của microsome gan. Do đó X nào ko CH ở
- Chỉ xảy ra ở hệ thống E của microsome gan. Do đó X nào ko CH ở
gan thì ko chịu hiện tượng cảm ứng này.
gan thì ko chịu hiện tượng cảm ứng này.
- Chỉ xảy Ra trong cơ thể và kéo dài vài giờ, đến một vài ngày hoặc
- Chỉ xảy Ra trong cơ thể và kéo dài vài giờ, đến một vài ngày hoặc
một vài giờ. Vd với Phenobarbital thời gian cảm ứng là 7h, với DDT
một vài giờ. Vd với Phenobarbital thời gian cảm ứng là 7h, với DDT
là vài tuần.
là vài tuần.


*
*
Đặc tính của các chất gây cảm ứng

Đặc tính của các chất gây cảm ứng
:
:
- Có cấu trúc rất khác nhau->td dược lý cũng khác nhau. Hiện nay
- Có cấu trúc rất khác nhau->td dược lý cũng khác nhau. Hiện nay
xác định được hơn 600 chất gây cảm ứng enzym X.
xác định được hơn 600 chất gây cảm ứng enzym X.
- Khả năng cảm ứng của các chất là khác nhau : có chất nhanh có
- Khả năng cảm ứng của các chất là khác nhau : có chất nhanh có
chất chậm, có chất mạnh có chất yếu.
chất chậm, có chất mạnh có chất yếu.
- Tan trong lipid ở pH=7 và cần có nồng độ tới mức mới gây được
- Tan trong lipid ở pH=7 và cần có nồng độ tới mức mới gây được
cảm ứng.
cảm ứng.
- Tác dụng cảm ứng trên các loài khác nhau là khác nhau: vd:
- Tác dụng cảm ứng trên các loài khác nhau là khác nhau: vd:
Tobutamid chỉ gây cảm ứng enzym X ở chó còn ở thỏ thì ko.
Tobutamid chỉ gây cảm ứng enzym X ở chó còn ở thỏ thì ko.
*Phân loại chất gây cảm ứng
*Phân loại chất gây cảm ứng
:
:
+ Các chất lạ từ thức ăn: trong thức ăn thô có các chất có td cảm
+ Các chất lạ từ thức ăn: trong thức ăn thô có các chất có td cảm
ứng
ứng
E ch.hoá X như peroxxide, các steroid dạng oxy hoá như ergosterol .
E ch.hoá X như peroxxide, các steroid dạng oxy hoá như ergosterol .
+ Các hydrocarbua đa vòng làm tăng độc tính của etyl-para-

+ Các hydrocarbua đa vòng làm tăng độc tính của etyl-para-
nitrophenyl thiobenzen phosphat bằng cách cảm ứng E khử sulfo
nitrophenyl thiobenzen phosphat bằng cách cảm ứng E khử sulfo
các
các
thiophosphat, chuyển cơ chất ban đầu thành chất hoạt động.
thiophosphat, chuyển cơ chất ban đầu thành chất hoạt động.


+
+
Các chất gây cảm ứng là X
Các chất gây cảm ứng là X
: nhiều X lại là chất gây cảm ứng E
: nhiều X lại là chất gây cảm ứng E
ch.hoá X. Cơ chất được tăng CH có thể là X khác với X gây cảm
ch.hoá X. Cơ chất được tăng CH có thể là X khác với X gây cảm
ứng nhưng cũng có trường hợp là một. Vd: chất gây cảm ứng thuốc
ứng nhưng cũng có trường hợp là một. Vd: chất gây cảm ứng thuốc
như Phenobarbital (PB), dưới tác dụng của nó sau 24h lượng
như Phenobarbital (PB), dưới tác dụng của nó sau 24h lượng
cyt.P
cyt.P
450
450
ở microsome gan tăng 3 lần, tăng tốc độ đổi mới của cyt.P
ở microsome gan tăng 3 lần, tăng tốc độ đổi mới của cyt.P
450
450
lên 1,5 lần.

lên 1,5 lần.


Bảng 5:
Bảng 5:
Một số X gây cảm ứng E ch.hoá X trên người:
Một số X gây cảm ứng E ch.hoá X trên người:
Chất gây cảm ứng là X
Chất gây cảm ứng là X
Cơ chất
Cơ chất
Phenobarbital
Phenobarbital
Phenylbutazon, Chloranhydrat
Phenylbutazon, Chloranhydrat
Meprobamat
Meprobamat
DDT, 666
DDT, 666
Diphenylhydantoin, Phenobarbital
Diphenylhydantoin, Phenobarbital
Niketamid, Phenylbutazon
Niketamid, Phenylbutazon
Diphenylhydantoin
Diphenylhydantoin
Dicoumaron
Dicoumaron
Meprobamat
Meprobamat
Antipyrin

Antipyrin
Cortisol
Cortisol
Bilirubin
Bilirubin


*
*
ý nghĩa thực tiễn
ý nghĩa thực tiễn
của hiện tượng cảm ứng E ch.hoá X
của hiện tượng cảm ứng E ch.hoá X
+ Khi BN dùng 1 thứ thuốc nhiều và trong thời gian dài, thuốc đó
+ Khi BN dùng 1 thứ thuốc nhiều và trong thời gian dài, thuốc đó
gây hiện tượng cảm ứng E ch.hoá thuốc đó làm cho nó mất
gây hiện tượng cảm ứng E ch.hoá thuốc đó làm cho nó mất
t/dụng.
t/dụng.


Khi BN chuyển sang dùng loại thuốc
Khi BN chuyển sang dùng loại thuốc
≠
≠
cùng t/d nhưng cũng ko có
cùng t/d nhưng cũng ko có


kết quả vì CH thuốc này bị thuốc ban đầu c/ứng. Đây chính là cơ

kết quả vì CH thuốc này bị thuốc ban đầu c/ứng. Đây chính là cơ


chế của hiện tượng “nhờn thuốc” trong điều trị.
chế của hiện tượng “nhờn thuốc” trong điều trị.


VD
VD
: Trước đây BN dùng
: Trước đây BN dùng
Luminal
Luminal
, lâu ngày thuốc gây cảm ứng Cyt.P450, dần
, lâu ngày thuốc gây cảm ứng Cyt.P450, dần
-> mất tác dụng. BN chuyển dùng
-> mất tác dụng. BN chuyển dùng
meprobamat
meprobamat
nhưng cũng ko kết quả vì chuyển
nhưng cũng ko kết quả vì chuyển
hoá chúng đã bị luminal cảm ứng.
hoá chúng đã bị luminal cảm ứng.


+ áp dụng hiện tượng cảm ứng thuốc có lợi cho điều trị, tránh được
+ áp dụng hiện tượng cảm ứng thuốc có lợi cho điều trị, tránh được
việc kết hợp các thuốc c/ứng ch.hoá lẫn nhau, làm
việc kết hợp các thuốc c/ứng ch.hoá lẫn nhau, làm
↓

↓
/ mất tác dụng
/ mất tác dụng
điều trị chính. Vd: ko kết hợp dùng dicoumaron với phenobarbital
điều trị chính. Vd: ko kết hợp dùng dicoumaron với phenobarbital
(PB) để tránh chảy máu dữ dội nội tạng khi dùng PB.
(PB) để tránh chảy máu dữ dội nội tạng khi dùng PB.


Nếu BN điều trị dài ngày dicoumaron (liều 75 mg/ngày) thì do tác dụng gây
Nếu BN điều trị dài ngày dicoumaron (liều 75 mg/ngày) thì do tác dụng gây
cảm ứng của PB, nồng độ dicoumaron
cảm ứng của PB, nồng độ dicoumaron
↓
↓
(nó bị
(nó bị
↑
↑
chuyển hoá)- tác dụng chống
chuyển hoá)- tác dụng chống
đông máu
đông máu
↓
↓
. Thấy vậy lại
. Thấy vậy lại
↑
↑
liều dicoumaron đến khi dừng PB đột ngột thì hết

liều dicoumaron đến khi dừng PB đột ngột thì hết
tác dụng cảm ứng, làm cho nồng độ dicoumaron
tác dụng cảm ứng, làm cho nồng độ dicoumaron
↑↑
↑↑
chảy máu dữ dội.
chảy máu dữ dội.


V
V
. Các yếu tố ảnh hưởng đến biến đổi sinh học X
. Các yếu tố ảnh hưởng đến biến đổi sinh học X
Gồm:
Gồm:
- Yếu tố bên trong cơ thể, hoặc do chính bản thân X như cấu
- Yếu tố bên trong cơ thể, hoặc do chính bản thân X như cấu
trúc hoá học, dạng bào chế, liều lượng.
trúc hoá học, dạng bào chế, liều lượng.
- Yếu tố bên ngoài X như đặc điểm SL, SH người dùng thuốc,
- Yếu tố bên ngoài X như đặc điểm SL, SH người dùng thuốc,
đặc điểm môi trường.
đặc điểm môi trường.
Dưới đây đề cập tới những yếu tố chính ảnh hưởng bên ngoài
Dưới đây đề cập tới những yếu tố chính ảnh hưởng bên ngoài
X:
X:
1. Tuổi
1. Tuổi
: Các lứa tuổi khác nhau có mức độ ch.hoá X khác nhau:

: Các lứa tuổi khác nhau có mức độ ch.hoá X khác nhau:
-Trẻ sơ sinh: ch.hoá X diễn ra chậm do hệ thống MMFO sau
-Trẻ sơ sinh: ch.hoá X diễn ra chậm do hệ thống MMFO sau
khi
khi
sinh 3-6 tuần mới hoàn chỉnh. Từ tháng thứ 7-10 hàm lượng Cyt.P
sinh 3-6 tuần mới hoàn chỉnh. Từ tháng thứ 7-10 hàm lượng Cyt.P
450
450
tiến tới trị số của người trưởng thành.
tiến tới trị số của người trưởng thành.
- Tuổi thanh thiếu niên: E ch.hoá X đạt cả số lượng và chất
- Tuổi thanh thiếu niên: E ch.hoá X đạt cả số lượng và chất
lượng như người trưởng thành [8].
lượng như người trưởng thành [8].
- Người trưởng thành:20-50 tuổi ch.hoá X mạnh vì hệ thống E
- Người trưởng thành:20-50 tuổi ch.hoá X mạnh vì hệ thống E
đã hoàn chỉnh cả số lượng và chất lượng .
đã hoàn chỉnh cả số lượng và chất lượng .


- Người già: do những thay đổi về trạng thái tinh thần, SL nên
- Người già: do những thay đổi về trạng thái tinh thần, SL nên
khả
khả
năng hấp thu và bài tiết giảm.
năng hấp thu và bài tiết giảm.


2.Giới:

2.Giới:
- ở ĐV giới tính có ảnh hưởng đến ch.hóa X. Nhìn chung, ở giống
- ở ĐV giới tính có ảnh hưởng đến ch.hóa X. Nhìn chung, ở giống
đực ch.hóa X mạnh hơn ở giống cái. Vd:thực nghiệm trên chuột
đực ch.hóa X mạnh hơn ở giống cái. Vd:thực nghiệm trên chuột
nhắt
nhắt
trắng đã chứng minh rằng chloroform ở con đực có độc tính nhiều
trắng đã chứng minh rằng chloroform ở con đực có độc tính nhiều
hơn so với con cái.
hơn so với con cái.
- ở người : phụ nữ thường nhạy cảm hơn với X và gặp nhiều td
- ở người : phụ nữ thường nhạy cảm hơn với X và gặp nhiều td
phụ hơn so với nam giới [10] .
phụ hơn so với nam giới [10] .
3. Trạng thái tinh thần:
3. Trạng thái tinh thần:


Trạng thái tinh thần bất thường cũng ảnh hưởng đến ch.hóa X .
Trạng thái tinh thần bất thường cũng ảnh hưởng đến ch.hóa X .
Vd: ở chuột nhắt trắng bị nhốt cùng với nhau trong 1 lồng hẹp thì
Vd: ở chuột nhắt trắng bị nhốt cùng với nhau trong 1 lồng hẹp thì
độc tính của Emphetamin cao hơn là ở chuột nhắt được nhốt riêng
độc tính của Emphetamin cao hơn là ở chuột nhắt được nhốt riêng
lẻ.
lẻ.
Cũng thu được kết quả tương tự đối với td của Hexobarbital.
Cũng thu được kết quả tương tự đối với td của Hexobarbital.

4. Chế đọ ăn:
4. Chế đọ ăn:
Chế độ ăn giàu nghèo protid có ảnh hưởng đến ch.hoá X vì aa là
Chế độ ăn giàu nghèo protid có ảnh hưởng đến ch.hoá X vì aa là
thành phần cấu tạo của E ch.hoá X. Nếu chế độ ăn thiếu protid làm
thành phần cấu tạo của E ch.hoá X. Nếu chế độ ăn thiếu protid làm
↓
↓


hoạt tính của E ch.hoá X. Hiện tượng này xảy ra ở chuột nhắt
hoạt tính của E ch.hoá X. Hiện tượng này xảy ra ở chuột nhắt
trắng rất rõ nhất là ở ngững con đực. ở các ĐV còn non, sự nhiễm
trắng rất rõ nhất là ở ngững con đực. ở các ĐV còn non, sự nhiễm
độc một số thuốc như strignin, phenobarbital
độc một số thuốc như strignin, phenobarbital
↓
↓
nếu tăng protid
nếu tăng protid
trong thức ăn. Ngược lại, nhiễm độc CCL
trong thức ăn. Ngược lại, nhiễm độc CCL
4
4


↓
↓
với chế độ protid nghèo.

với chế độ protid nghèo.
Các ose làm
Các ose làm
↓
↓
kích thích hệ TK do cafein. Dùng chè/ đường sẽ làm
kích thích hệ TK do cafein. Dùng chè/ đường sẽ làm
↓
↓


kích thích của 2 chất này. Chế độ ăn giàu saccharose làm
kích thích của 2 chất này. Chế độ ăn giàu saccharose làm
↓
↓
hoạt
hoạt
tính của
tính của
NADPH-
NADPH-
C
C
yt.C
yt.C
-reductase,
-reductase,
↓
↓
CH của hexobarbital và anilin.

CH của hexobarbital và anilin.
Lipid là môi trường hoà tan nhiều X. Chế độ ăn giàu lipid làm
Lipid là môi trường hoà tan nhiều X. Chế độ ăn giàu lipid làm
tăng tác dụng của thuốc gây mê, các thuốc có td lên hệ tim mạch, các
tăng tác dụng của thuốc gây mê, các thuốc có td lên hệ tim mạch, các
thuốc làm tăng trương lực cơ.
thuốc làm tăng trương lực cơ.


5. Các yếu tố môi trường:
5. Các yếu tố môi trường:
Các chất gây ô nhiễm môi trường như DDT, CCl
Các chất gây ô nhiễm môi trường như DDT, CCl
4
4
, tabun, sarin
, tabun, sarin
ngày càng được thải ra nhiều, gây ra những tđ xấu đối với cơ thể
ngày càng được thải ra nhiều, gây ra những tđ xấu đối với cơ thể
sống, gây tổn thương nặng nề với các cơ quan như hệ thống máu,
sống, gây tổn thương nặng nề với các cơ quan như hệ thống máu,
gan, phổi, và ảnh hưởng đến ch.hoá X.
gan, phổi, và ảnh hưởng đến ch.hoá X.
- Một số chất gây cảm ứng E ch.hoá X( thuốc)->tăng td CH thuốc
- Một số chất gây cảm ứng E ch.hoá X( thuốc)->tăng td CH thuốc
⇒
thuốc nhanh chóng mất td,ngược lại làm tăng độc tính của thuốc.
thuốc nhanh chóng mất td,ngược lại làm tăng độc tính của thuốc.
Vd: công nhân tiếp xúc lâu với DDT, T/2 của antipyrin ở những
Vd: công nhân tiếp xúc lâu với DDT, T/2 của antipyrin ở những

người này giảm đi nhiều, T/2 của phenylbutazon giảm ~20%.
người này giảm đi nhiều, T/2 của phenylbutazon giảm ~20%.
- Một số thuốc khác lại có tác dụng giảm CH thuốc do ƯC hệ
- Một số thuốc khác lại có tác dụng giảm CH thuốc do ƯC hệ
thống MMFO vd như: các thuốc trừ sâu, diệt cỏ, CCl
thống MMFO vd như: các thuốc trừ sâu, diệt cỏ, CCl
4
4
, CO
, CO
6. ảnh hưởng của chu kỳ sinh học:
6. ảnh hưởng của chu kỳ sinh học: