Giao trinh BCCND2 y dược huế

THUỐC MỠ
Mục tiêu học tập:
1. Trình bày được định nghĩa, yêu cầu chất lượng và sự hấp thu thuốc mỡ
qua da
2. Trình bày được khái niệm và các đặc điểm của hệ trị liệu qua da
3. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc qua da
4. Nêu được yêu cầu của tá dược dùng trong điều chế thuốc mỡ và các
nhóm tá dược
5. Trình bày được đặc điểm tính chất của một số tá dược thường dùng trong
điều chế thuốc mỡ
6. Trình bày được 3 phương pháp điều chế thuốc mỡ
7. Nắm được một số chỉ tiêu chất lượng chính của các chế phẩm dùng ngồi
da : mỡ, kem, gel
I. ĐẠI CƯƠNG
1.1. Định nghĩa
Theo DĐVN III “Thuốc mỡ là dạng thuốc có thể chất mềm, dùng để bôi lên
da hay niêm mạc, nhằm bảo vệ da hoặc đưa thuốc thấm qua da. Bột nhão bôi da là
loại thuốc mỡ có chứa một tỷ lệ lớn dược chất rắn khơng tan trong tá dược. Kem
bơi da có thể chất mềm và mịn màng do sử dụng các tá dược nhũ tương chứa một
lượng chất lỏng đáng kể”
Thành phần của thuốc mỡ gồm một hay nhiều hoạt chất hoà tan hay phân
tán đồng đều một hay nhiều tá dược hay hỗn hợp tá dược.
Tuy nhiên định nghĩa này chưa bao gồm hết các laoij chế phẩm dùng qua da
để phòng và điều trị bệnh như hiện nay.
1.2. Phân loại
1.2.1. Theo thể chất và thành phần cấu tạo:
- Thuốc mỡ mềm (unguentum, pomata): mềm, mịn màng, thường dùng tá
dược thuốc nhóm thân dầu hay tá dược khan .Ví dụ : thuốc tra mắt Tetracylin 1%,
mỡ Flucina...
- Thuốc mỡ đặc hay bột nhão bôi da (pasta dermica) chứa một lượng lớn
dược chất rắn ở dạng bột không tan trong tá dược (>40%). Tá dược có thể thuộc

nhóm thân dầu (Lassar - lanolin và vaselin) hoặc thuộc nhóm thân nước (Darier glycerin và nước).
- Sáp (cera, ungumentum cererum): thể chất dẻo, chứa một lượng lớn các
sáp, các alcol béo cao, parafin hoặc hỗn hợp dầu thực vật và sáp - phổ biến trong
mỹ phẩm son môi.
- Kem bôi da (cream dermica): thể chất mềm, rất mịn màng, có chứa một
lượng lớn tá dược lỏng (nước, glycerin...) thường có cấu trúc nhũ tương.
1


- Sữa bơi da: kem thuốc có thể chất lỏng sánh.
Một số tài liệu, dược điển tách riêng các chế phẩm dùng qua da thành từng loại cụ
thể, thuốc mỡ chỉ là một dạng trong đó. USP XXIII phân loại
- Thuốc mỡ (ointment): mềm, bơi ngồi da hay niêm mạc.
- Thuốc mỡ tra mắt (ophthalmic ointment): dùng cho mắt đáp ứng đủ yêu
cầu của chế phẩm dùng cho nhãn khoa.
- Kem (cream) dạng bán rắn, có chứa một hay nhiều dược chất hồ tan hay
phân tán vào tá dược thích hợp. Kem cịn có thể bơi đường âm đạo.
- Gel (gels): mềm, trong đó một hay nhiều dược chất hồ tan hay phân tán
trong tá dược polyme thiên nhiên hay tổng hợp.
- Hệ trị liệu qua da (Transdermal therapeutic system - TTS): dạng thuốc đặc
biệt, dán ngoài da được thiết kế sao cho dược chất có thể giải phóng, hấp thu qua da
vào hệ mạch theo mức độ và tốc độ xác định.
1.2.2. Theo quan điểm lý hoá
- Thuốc mỡ thuộc hệ phân tán đồng thể (thuốc mỡ một pha, thuốc mỡ dung
dịch): dược chất được hoà tan trong tá dược thân dầu hay thân nước.
- Thuốc mỡ thuộc hệ phân tán dị thể ( thuốc mỡ hai pha): dược chất và tá
dược khơng hồ tan vào nhau.
Thuốc mỡ kiểu hỗn dịch: dược chất rắn ở dưới dạng bột được phân tán đều
trong tá dược.
Thuốc mỡ kiểu nhũ tương: dược chất ở thể lỏng hoặc hoà tan trong một tá

dược hoặc một dung mơi trung gian được nhũ hố vào một tá dược không đồng tan.
- Thuốc mỡ thuộc nhiều hệ phân tán (thuốc mỡ nhiều pha): dược chất có
thể ở thể rắn, lỏng, mềm tan hay không tan trong tá dược. Cấu trúc: hỗn-nhũ tương
hay dung dịch-hỗn dịch hay dung dịch-hỗn dịch-nhũ tương.
1.2.3. Theo mục đích sử dụng, điều trị
- Thuốc mỡ bảo vệ da và niêm mạc
- Thuốc mỡ tác dụng tại chỗ: sát khuẩn, giảm đau
- Thuốc mỡ gây tác dụng toàn thân: nội tiết tố
1.3. Hệ trị liệu qua da (TTS)
Là dạng thuốc hấp thu qua da đặc biệt, dùng để dán lên những vùng da của
cơ thể, gây được tác dụng phòng và điều trị bệnh.
•
Có 4 loại chính:
- Hệ trị liệu giải phóng thuốc qua màng (scopolamin, nitroglycerin,
clonidin)
- Hệ trị liệu trong đó thuốc được phân tán trong nền dính (nitroglycerin,
isosorbic dinitrat)
- Hệ trị liệu trong đó dược chất được phân tán vào cốt trơ
- Hệ trị liệu trong đó dược chất hồ tan trong các polymer thân nước
Sơ đồ của một TTS:
2


Cốt dược chất/ polymer
Màng bán thấm
Nền dính
Trong TTS, dược chất được hoà tan hay phân tán trong cốt polymer và được
giải phóng theo chương trình qua một màng bán thấm vào nền dính
Nền dính này chứa một liều thuốc giải phóng ngay sau khi đặt hệ trị liệu để
gây tác dụng ban đầu.

Tốc độ giải phóng dược chất được khống chế bởi bề dày và đường kính lỗ
xốp của màng bán thấm.
Tốc độ giải phóng Nitroglycerin ra khỏi TTS
Tốc độ giải phóng
STT
Hệ trị liệu qua da
(cg/cm2/ngày)
1

Nitrodict (polymer)

4,058

2

Nitro - Dur (cốt)

2,857

3

Transderm - Nitro (màng)

1,166

4

Deponit (nền dính)

0,621

Tốc độ thấm qua da ở in vitro và in vivo của một số dược chất trong TTS
Dược chất

Da chuột

TTS

Da người

In vivo

435,8
400,1
349,2
269,5

487,9
461,5

713,0
411,6
427,9
232,5

Nitroglycerin

Nitrodict
Nitro - Dur
Transderm - Nitro

Deponit

Estradiol

Estraderm

9,6

6,5

5,0

Clonidin

Catapres - TTS

86,9

49,2

38,9

• Ưu điểm
- Tránh được ảnh hưởng của đường tiêu hoá
- Dược chất hấp thu thẳng vào hệ mạch, tránh chuyển hóa qua gan lần đầu.
- Thuốc được dự trữ và giải phóng qua theo tốc độ và mức độ xác định
- Chỉ áp dụng đối với dược chất có tác dụng mạnh, liều khơng q 2mg/ngày.
Hoạt chất phải bền vững, khơng q nhạy cảm và gây kích ứng da.
- Các dược chất hay dùng: thuốc giảm đau chống co thắt (scopolamin), thuốc
tim mạch, huyết áp (nitroglycerin), các nội tiết tố (estradiol), các hoạt chất khác

(chlopheniramin, ephedrin, nicotin)
3


Yêu cầu chất lượng thuốc mỡ
- Phải là những hỗn hợp hoàn toàn đồng nhất giữa dược chất và tá dược;
dược chất đạt độ phân tán cao
- Thể chất mềm, mịn màng, không tan chảy ở nhiệt độ thường, dễ bám
thành lớp mỏng khi bôi lên da và niêm mạc
- Khơng gây kích ứng và dị ứng dù dùng một khối lượng lớn
- Bền vững, ít chịu ảnh hưởng của nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng, vi khuẩn, nấm
mốc.
- Không gây bẩn da và quần áo
- Có hiệu quả điều trị cao đúng với yêu cầu, mục tiêu khi thiết kế.
Ngồi ra cịn có một số u cầu đặc biệt tuỳ theo mục đích và nơi sử dụng:
Đối với thuốc mỡ chỉ dùng với mục đích bảo vệ da : chỉ yêu cầu tạo ra một
lớp bao bọc, che chở da hoặc niêm mạc, vì vậy khơng dùng tá dược và chất phụ có
khả năng thấm sâu dược chất, hay dùng nhất là tá dược silicon.
Đối với thuốc mỡ hấp thu, gây tác dụng điều trị tồn thân, địi hỏi thiết kế
công thức sao cho cả dược chất, tá dược, chất phụ, dạng thuốc có khả năng thấm
sâu dược chất.
Đối với thuốc mỡ dùng với mong muốn tác dụng tại chỗ như giảm đau,
chống nhiễm khuẩn, chống nấm, chống viêm... địi hỏi thiết kế cơng thức sao cho
dược chất giải phóng nhanh và có tính thấm tuỳ theo các u cầu riêng.
Đối với các hệ trị liệu TTS, yêu cầu quan trọng nhất là thiết kế, sử dụng tá
dược, chất phụ như thế nào để có thể kiểm sốt chặt chẽ được mức độ và tốc độ
giải phóng thuốc cũng như mức độ và tốc độ hấp thu dược chất.
Đối với thuốc mỡ dùng bôi vết thương, vết bỏng hay dùng tra mắt, địi hỏi
phải vơ khuẩn và những u cầu riêng về hàm lượng nước, kích thước tiểu phân
phân tán...

1.3. Cấu trúc, nhiệm vụ và chức năng sinh lý của da
1.3.1. Cấu trúc da: da là một cơ quan nhạy cảm nhất. Da gồm nhiều lớp
• Lớp biểu bì (thượng bì) gồm nhiều lớp nhỏ, gồm
Màng chất béo bảo vệ:
Là sản phẩm tiết của tuyến bã nhờn, có tác dụng giữ cho da nhờn và bảo vệ
tác động của mơi trường xung quanh.
Có bản chất là chất béo và chứa cholesterol có thể tan trong tá dược thân
dầu và nhũ hoá được các chất lỏng phân cực. Dễ bị rửa sạch bởi xà phịng và dung
mơi hữu cơ.
Lớp sừng :
Là hàng rào bảo vệ ngăn cản sự xâm nhập của các chất từ bên ngoài vào da.
Ở trạng thái bình thường chứa 10-20% nước, khi hút thêm nước sẽ trương nở và
mềm ra.

4


Khi loại bỏ lớp sừng thì mức độ và tốc độ hấp thu sẽ tăng lên đáng kể, có
thể giữ lại một phần dược chất nên được xem là kho dự trữ để giải phóng thuốc dần
dần.
Trung bì: cấu tạo bởi các sợi protein thân nước có hệ thống mạch máu và
cho hoạt chất thân nước đi qua vào các lớp trong da.
• Hạ bì: tổ chức mỡ nối liền da và cơ thể đồng thời ln nối thơng ra
ngồi qua các bao lông và các tuyến mồ hôi, dễ cho các chất thân dầu đi qua.
Ngoài ra các phần phụ như nang lông, tuyến mồ hôi, tuyến tiết bã nhờn cũng
góp phần vào sự hấp thu thuốc.
1.3.2. Nhiệm vụ và chức năng sinh lý của da
- Chức năng cơ học: do lớp trung bì đảm nhận, làm cho da trở nên dẻo dai và
linh động. Ở người già da kém bền hơn.
- Chức năng bảo vệ:

Bảo vệ vi sinh vật: lớp sừng là hàng rào bảo vệ. Các vi cơ có thể xuyên qua và
gây tổn thương lớp sừng và lớp bần bên trong gây viêm nhiễm. Môi trường acid của
tuyến bã nhờn và chất bài tiết có khả năng giúp da ngăn chặn sự phát triển của vi
sinh vật. Da tiết các acid béo cũng ức chế sự phát triển của nấm mốc.
Bảo vệ hoá học: lớp sừng rất ít cho hố chất thấm qua.
Bảo vệ các tia: da rất dễ bị tổn thương bởi ánh nắng mặt trời và tia cực tím.
Bảo vệ nhiệt và điều chỉnh nhiệt: nhiệt độ cơ thể và hệ thống tuần hoàn trong
da, hệ mao quản giúp cơ thể điều hoà một phần nhiệt như q trình tốt mồ hơi, bay
hơi nước làm da mát lạnh và hạ nhiệt.
II.
THÀNH PHẦN CỦA THUỐC MỠ
2.1. Dược chất
Có thể là chất rắn, lỏng, tan hay không tan trong tá dược
2.2. Tá dược
Tá dược là môi trường phân tán, có tác dụng tiếp nhận, bảo quản, giải
phóng dược chất và dẫn thuốc qua da, niêm mạc với tốc độ và mức độ thích hợp,
đảm bảo hiệu quả điều trị mong muốn.Là yếu tố tích cực trong q trình giải
phóng, hấp thu và trị liệu
2.2.1. u cầu đối với tá dược
- Có khả năng tạo với dược chất thành hỗn hợp đồng đều đạt yêu cầu về thể
chất, độ nóng chảy, độ bắt dính và độ thấm
- Khơng có tác dụng dược lý riêng, khơng cản trở dược chất phát huy tác
dụng
- Có pH trung tính hay acid nhẹ, gần với pH của da
- Không cản trở hoạt động sinh lý của da, không làm khô và kích ứng da
- Giải phóng dược chất với mức độ và tốc độ mong muốn
- Vững bền về mặt lý hố, vi sinh
- Ít gây bẩn da và quần áo
5

- Có thể tiệt khuẩn 1400C/2h, 1600C/1h
- Khơng tương kỵ với dược chất và bao bì
Ngồi ra tuỳ thuộc vào mục đích sử dụng, tình trạng của da, niêm mạc nơi
dùng thuốc, tá dược còn phải đáp ứng một số yêu cầu đặc biệt riêng.
2.2.2. Phân loại tá dược
- Theo độ thấm
+ Độ thấm yếu: đ/c thuốc mỡ bảo vệ da hay tác dụng điều ở biểu bì (vaselin,
PEG)
+ Độ thấm trung bình: điều chế thuốc mỡ gây tác dụng ở trung bì và hạ bì (dầu
thục vật, dầu, mỡ, sáp)
+ Độ thấm cao : điều chế thuốc mỡ có tác dụng toàn thân (lanolin)
- Theo thành phần cấu tạo
Thân dầu
Thân nước
Nhũ
Khan
(lipophile)
(hydrophile)
tương
Dầu, mỡ , sáp và dẫn chất
Gel polysaccarid
Lanolin khan
N/D
Hydrocarbon
Gel khoáng vật
Lanolin - vaselin D/N
Silicon
Các PEG
Vaselin - cholest

Polyethylen và
Gel d/c cellulose
Vaselin - alcol
polypropylen
Gel của các polyme khác
béo cao
2.3. Các tá dược hay dùng trong bào chế thuốc mỡ
2.3.1. Nhóm tá dược thân dầu
2.3.1.1. Dầu, mỡ, sáp
- Cấu tạo chủ yếu bởi các triglycerid của các acid béo cao như acid stearic,
acid palmatic, acid oleic.
- Dịu với da và niêm mạc, có khả năng phối hợp với nhiều loại dược chất, có
khả năng thấm sâu.
- Trơn nhờn, gây bẩn, khó rửa sạch, gây cản trở hoạt động sinh lý bình
thường của da.
- Giải phóng dược chất chậm
- Dễ bị ơi khét
Dầu cá: Chất lỏng thu được bằng cách ép từ gan cá thu, là chất lỏng sánh có mùi
đặc biệt, chứa một tỷ lệ lớn vitamin A, D.Dùng đ/c thuốc mỡ bôi lên vết bỏng, vết
thương, vết loét nhằm tăng nhanh quá trình phát triển tế bào, tái tạo tổ chức.
Dầu lạc: ép từ hạt lạc, chất lỏng sánh không tan trong nước, tan trong dung môi hữu
cơ. Sử dụng làm tướng dầu trong tá dược nhũ tương hay phối hợp với tá dược dầu
mỡ sáp để điều chỉnh thể chất của thuốc mỡ.
Dầu vừng: ép từ hạt vừng, rất hay được dùng đ/c các dầu xoa đông y và cao dán
đông y.

6


Dầu thầu dầu: ép nguội hạt thầu dầu, dễ hoà tan trong cồn 950 vì chứa một tỷ lệ

lớn glycerid của acid ricinileic. Có khả năng hồ tan nhiều dược chất có tính sát
khuẩn, độ nhớt cao, khả năng làm bóng tốt nên được dùng trong đ/c son mơi.
Mỡ lợn: thu được khi rán những lá mỡ tốt, có thể chất mềm, có mùi thơm, là ester
của glycerin và các acid béo cao, cấu tạo bởi 40% olein, 60% stearin và
palmatin.Thích hợp với nhiều loại dược chất trừ các kiềm mạnh, có khả năng nhũ
hố khoảng 12-15% nước, 20% glycerin, 5-10% cồn. Khả năng nhũ hoá tăng lên
khi phối hợp với các chất nhũ hoá mạnh (lanolin khan, alcol cetylic). Dễ bị ôi khét
nên thường dùng mỡ lợn cánh kiến, có thể điều chỉnh thể chất bằng cách thêm sáp
ong
Sáp: có nguồn gốc động vật hay thực vật, thể chất dẻo hay rắn, cấu tạo bởi ester của
các acid béo cao no và không no với các alcol béo cao và alcol thơm.
Vững bền, ít bị biến chất ơi khét, hay được phối hợp với tá dược khác để
điều chỉnh thể chất, làm tăng độ chảy, tăng khả năng hút nước và các chất lỏng
phân cực khác.
+ Sáp ong: thu được từ tổ của các loài ong mật, chất rắn màu trắng đục,
khơng tan trong nước, tan hồn tồn trong dầu và tinh dầu, tnc 60-640C, cấu tạo bởi
ester của các acid béo cao (70%), 10-20% hydrocarbon, 10-15% acid tự do. Dùng
nhiều làm chất nhũ hoá, phối hợp để tăng khả năng nhũ hoá và độ cứng của tá
dược, giữ vai trị chính trong đ/c son mơi. Có 2 loại sáp: sáp vàng và sáp trắng (đã
được tẩy màu)
+ Spermaceti: chất rắn màu trắng hay trắng ngà, óng ánh, sờ nhờn tay, lấy từ
các hốc đầu của các loài cá voi, không tan trong nước, tan trong dầu, ether, là ester
của acid và alcol phân tử cao, acid và alcol tự do. Từ chất này phân lập được alcol
cetylic.
+ Lanolin (sáp lông cừu): cấu tạo bởi các ester của một số acid béo đặc biệt
với các alcol béo cao và các alcol thơm có nhân steroid như cholesterol, lanosterol.
Tác dụng dịu với da và niêm mạc, có khả năng thấm cao, có khả năng hút nước
và các chất lỏng phân cực khác rất mạnh tạo thành nhũ tương.
Lanolin khan: có khả năng hút từ 180-200% nước, 120-140% glycerin, 3040% ethanol 700. Thường phối hợp với vaselin để tăng khả năng hút nước của hỗn
hợp.Có thể chất dẻo, quánh vàng, sẫm màu, ít bị oxy hố.

Lanolin ngậm nước: chứa 25-30% nước, có thể nhũ hố 100% nước, 60%
glycerin. Có thể chất dẻo quánh, nhạt màu hơn, không bền vững, dễ bị ôi khét.
Các dẫn chất lanolin: Lanolin thể lỏng, thể sáp, alcol của lanolin, lanolin tan
trong nước.
- Không dùng riêng lanolin vì có thể chất q dẻo, dính.
- Dễ bị ơi khét trong quá trình bảo quản, các sản phẩm của q trình oxy hố
có thể gây tương kỵ với các dược chất, gây kích ứng của da và niêm mạc.
- Dùng biện pháp hydrogen hoá để khắc phục nhược điểm này.
7


3.1.2. Các dẫn chất của dầu mỡ sáp
3.1.2.1. Các chất thu được bằng biến đổi hoá học
- Các dầu mỡ sáp hydrogen hoá: thu được bằng phản ứng cộng hợp hydro
vào các dây nối đôi của các gốc acid béo chưa no nên bền vững hơn, ít bị oxy hố,
thể chất rắn hơn. Hay dùng dầu lạc, dầu hướng dương, dầu đậu tương, dầu hạt bơng
và lanolin hydrogen hố.
- Các dầu mỡ sáp poly oxyetylen glycol hoá
Thể chất lỏng, mềm hoặc rắn nhưng có đặc tính là hồ tan với bất kỳ tỷ lệ
nào của các dung môi như dầu parafin, dầu thực vật. Có khả năng thấm cao thích
hợp với tất cả các loại da và niêm mạc.
3.1.2.2. Các chất phân lập từ dầu mỡ sáp và các dẫn chất
- Acid stearic: chất rắn màu trắng được phân lập từ mỡ bò, cấu tạo bới một
hỗn hợp acid stearic và palmatic. Dùng làm tướng dầu trong các nhũ tương, tạo xà
phịng kiềm hay kiềm amin, có tác dụng nhũ hố tạo nhũ tương D/N. Cịn có tác
dụng điều chỉnh thể chất.
- Acid oleic: thuỷ phân mỡ hoặc dầu béo động thực vật. Thể chất sánh như
dầu, có màu vàng, mùi đặc biệt, để ra khơng khí bị sẫm màu.
- Este với alcol isopropylic: hay gặp isopropyl myristat
Là chất lỏng trong, không màu không mùi, không tan trong nước, đồng tan

với các dầu thực vật và dầu khoáng.
- Este với glycerol: không tan trong nước, tan trong dung môi hữu cơ, có khả
năng nhũ hóa đối với chất lỏng phân cực.
- Este với glycol: gồm 2 loại tan trong nước và không tan trong nước
+ Các dẫn chất tan trong nước: gồm este của acid béo với PEG
(polyethylen glycol 40 monostearat)
+ Các dẫn chất không tan trong nước: được dùng làm tá dược nhũ
hố, có thể chất giống sáp, được đặc trưng bởi độ chảy, chỉ số acid, chỉ số iod,
mono este và glycol tự do.
- Các alcol béo: được phân lập từ sáp, khi đun chảy có thể đồng tan và trộn
đều với các dầu béo động thực vật. Là chất nhũ hố rất yếu nhưng có thể làm tăng
mạnh khả năng nhũ hoá của nhiều tá dược khác như vaselin hay mỡ lợn.
- Alcol cetylic: được phân lập từ sáp, là khối rắn hay mảnh óng ánh khơng
màu, sờ nhờn tay, không tan trong nước, tan trong alcol ethylic, cloroform,
benzen.Bền vững, làm mềm da nhưng không gây nhờn da, phối hợp với mỡ lợn làm
tăng khả năng hút. Dùng phổ biến trong mỹ phẩm tạo nhũ tương N/D.
- Alcol cetostearylic: chứa >40% alcol stearic, dùng làm tướng dầu và chất
nhũ hoá trong kem và mỹ phẩm.

8


3.1.3. Hydrocarbon
Thu được bằng cách tinh chế dư phẩm của q trình chưng cất dầu mỏ. Có
thể ở thể lỏng, sáp, rắn, khơng tan trong nước, ít tan trong alcol, dễ tan trong dung
mơi hữu cơ, có thể trộn lẫn với bất kỳ tỷ lệ nào với dầu mỡ sáp (trừ dầu thầu dầu).
- Bền vững, không bị biến chất ôi khét, không bị vi khuẩn nấm mốc.
- Không tương kị với dược chất, không bị tác dụng bởi các chất acid, kiềm,
oxy hoá.
- Khả năng thấm rất kém, giải phóng hoạt chất chậm và khơng hồn tồn,

khơng có khả năng hút các chất lỏng phân cực.
- Cản trở hoạt động sinh lý bình thường của da, gây bẩn, khó rửa sạch.
Vaselin: cấu tạo bởi một hỗn hợp các hydrocarbon no rắn và lỏng, thể chất mềm, độ
nhớt thay đổi theo nhiệt độ, có 2 dạng:
- Vaselin vàng: trung tính, tnc 38-560C
- Vaselin trắng: được tẩy màu bằng acid hoặc kiềm
Thể chất mềm mại, khan nước, dễ phối hợp với nhiều loại dược chất, vững
bền, không gây tương kỵ. Muốn tăng khả năng nhũ hoá cần phối hợp với lanolin
alcol của lanolin, cholesterol, sáp ong...Không thấm da qua khi dùng một mình, khi
bơi lên da sẽ bít lỗ chân lơng.
Dầu parafin: hydrocarbon no thể lỏng, không màu, sánh như dầu, thực tế không tan
trong nước và ethanol 960, tan trong ether và cloroform, tỷ trọng 0,830 - 0,890. Hay
sử dụng với tá dược khan nhằm điều chỉnh thể chất hoặc để nghiền mịn các dược
chất rắn trước khi phối hợp với tá dược trong phương pháp trộn đều đơn giản.
Parafin rắn: hydrocarbon no thể rắn, màu trắng, có cấu trúc tinh thể óng ánh, sờ
nhờn tay, chảy ở 50-570C, khơng tan trong nước và ethanol 960, tan trong ether và
cloroform.
Ngoài ra: Ozokerit (sáp mỏ), Cerezin
3.1.4. Silicon: là hợp chất hữu cơ của silic ở dạng lỏng sánh như dầu, có độ nhớt
thay đổi tuỳ theo mức độ trùng hợp
- Không tan trong nước, alcol methyl, alcol ethylic, tan trong ether
- Rất bền vững về mặt lý hố, độ nhớt khơng bị thay đổi theo nhiệt độ, khơng
bị oxy hố ngay ở nhiệt độ cao, bền vững với các thuốc thử hố học, khơng bị vi
khuẩn nấm mốc phát triển.
- Khơng gây kích ứng, dị ứng da và niêm mạc, dễ bám thành lớp mỏng bao
bọc làm cho da và niêm mạc trở thành kị nước, không thấm nước nhưng không cản
trở đến qúa trình hơ hấp của da.
- Khơng có khả năng thấm da qua
- Có thể trộn đều với dầu thầu dầu, vaselin, lanolin
- Thường dùng để điều chế các thuốc mỡ bảo vệ da và niêm mạc chống tác

dụng của hoá chất, tia tử ngoại, các tác nhân gây kích ứng và làm hại da.

9


3.2. Nhóm tá dược thân nước
- Có thể hồ tan hay trộn đều với nước và nhiều chất lỏng phân cực
- Giải phóng dược chất nhanh nhất là đối với dược chất thân nước
- Không cản trở hoạt động sinh lý bình thường của da
- Khơng trơn nhờn, dễ rửa sạch bằng nước
- Kém bền vững, dễ bị vi khuẩn nấm mốc phát triển
- Dễ bị khô cứng nứt mặt trong quá trình bảo quản
3.2.1. Gel polysaccarid: Tá dược điều chế từ alginat
3.2.2. Gel dẫn chất cellulose: Thường dùng MC, CMC, NaCMC, HPMC, HPC
Khá bền vững, có thể tiệt khuẩn mà khơng bị biến đổi thể chất, có thể điều
chỉnh pH bằng dung dịch đệm. Có thể dùng làm tá dược cho thuốc mỡ tra mắt
3.2.3. Bột carbomer: là sản phẩm trùng hợp cao phân tử của acid acrylic, là bột
trắng khơng tan hoặc rất ít tan trong nước nhưng trương phồng trong nước tạo gel,
có pH acid. Thường trung hoà gel với các kiềm (mono, di, tri ethanolamin)
Nồng độ thường sử dụng là 0,5-5% tuỳ theo loại và công thức chế phẩm
STT

Loại Carbopol

Độ nhớt

1

910

Gel 1% trong nước đã trung hoà 3000 - 7000

2

934

Gel 0,5% : 30500 - 39400

3

940

Gel 0,5%: 40000 - 60000

4

934P

Gel 0,5%: 29400 - 39400

5

941

Gel 0,5%: 4000 - 11000

6

1342

Gel 0,5% : 9500 - 26500

3.2.4. Tá dược poly etylen glycol
STT

PEG

n

TLPT

Tỉ trọng
D25

LD50
chuột cống uống

1

200

4

190 - 210

1,124

28,9ml/kg

2

300

285 - 315

1,125

36,7

3

400

8,2 - 9,1

380 - 420

1,125

43,62

4

600

12,5 - 13,9

570 - 630

1,126

38,1

5

1000

950 - 1050

1,117

42,0 g/kg

10


6

1500

29 - 36

1400 - 1600

1,210

44,18

7

4000

68 - 84

3500 -4500

1,212

Trên 50g

8

6000

158 - 204

6000- 7500

1,212

Trên 50g

Phối hợp các PEG
Loại PEG
4000

50

40

-

-

-

35

-

1500

-

-

30

50

-

-

50

1000

-

-

-

-

100

-

-

400

50

60

70

-

-

65

50

300

-

-

-

50

-

-

-

Tá dược PEG bền vững, có thể bảo quản lâu, khơng bị thuỷ phân, khơng bị
oxy hóa, ơi khét. Bản thân có tính sát khuẩn, có tác dụng sát khuẩn. Nhưng có thể
gây tương kỵ với một số dược chất, làm giảm hoạt tính của một số chất kháng
khuẩn. Một số tạp chất có trong PEG là các ion kim loại làm tăng quá trình oxy hố
khử
Có khả năng giải phóng hoạt chất nhanh, nhưng khơng có khả năng thấm qua
da lành, nên dùng cho thuốc mỡ tại chỗ.
Có thể làm cho da khơ, có tính hảo ẩm mạnh, dễ rửa sạch bằng nước
3.3. Nhóm tá dược khan
- Có khả năng hút nước, dung dịch nước hay các chất lỏng phân cực để tạo
thành nhũ tương N/D
- Khá bền vững, có thể phối hợp với nhiều loại dược chất kỵ nước
- Giải phóng dược chất tương đối nhanh so với nhóm thân dầu
- Có khả năng thấm sâu, có hình thức đẹp , hấp dẫn
- Dễ bám thành lớp mỏng trên da, niêm mạc ướt
- Trơn nhờn, khó rửa sạch, cản trở sự trao đổi bình thường của da

Lanolin khan: là tá dược nhũ hố thiên nhiên, khan, có khả năng hút nước mạnh,
cho nhũ tương N/D
Hỗn hợp lanolin và các dẫn chất của lanolin và vaselin
Dầu parafin
10%
Lanolin khan
10%
Vaselin trung tính
80%
Hỗn hợp vaselin với các cholesterol và các steroid khác
11


Vaselin phối hợp với 1 - 5% cholesterol tạo thành hỗn hợp tá dược (Euserin),
có thể hút 200% nước và có thể dùng làm tá dược cho thuốc mỡ tra mắt
3.4. Tá dược nhũ tương hồn chỉnh
- Giải phóng hoạt chất tương đối nhanh
- Dễ bám thành lớp mỏng lên da và niêm mạc, không cản trở hoạt động sinh
lý bình thường của da
- Mịn màng về thể chất và có hình thức đẹp
- Có khả năng thấm sâu
- Độ bền nhiệt động kém, dễ bị tách lớp do ảnh hưởng nhiều yếu tố
- Cần phải có chất bảo quản
- Loại nhũ tương D/N dễ rửa sạch, loại N/D khó rửa
Thành phần tá dược nhũ tương gồm: tướng dầu, tướng nước và CNH
• Tá dược nhũ tương N/D:
Tướng dầu chiếm tỷ lệ lớn hơn tướng nước, CNH thường dùng là: lanolin và
các dẫn chất, sáp ong, spermaceti, alcol béo cao, xà phịng đa hố trị của Ca, Mg,
Zn, Span có HLB 3-6 hoặc phối hợp 2 loại CNH với tỷ lệ thích hợp để có HLB 3-6
có thể thấm biểu bì do tướng ngoại là chất béo hay giống chất béo có thể hồ với

chất béo có trên bề mặt biểu bì và các lỗ chân lơng, vượt qua hàng rào Rhein mang
dược chất thấm vào biểu bì
Tá dược nhũ tương D/N:
Được dùng nhiều hơn tá dược N/D. Tướng nước chiếm tỷ lệ cao hơn tướng
dầu. CNH là chất diện hoạt cation, anion hay khơng ion hố dễ tan trong nước có
HLB 8-12 hay hỗn hợp của chúng với các CNH thiên nhiên với tỷ lệ thích hợp có
HLB 8-12.
Ngồi ra cịn có thêm chất háo ẩm như glycerin, sorbitol, propylen glycol để
khỏi bị khô cứng nhanh và các chất bảo quản.
- Điều chế:
Đun chảy các tá dược/tướng dầu ở 700C. Hồ tan vào đó CNH và các chất
khác tan trong dầu.
Đun nóng tướng nước lên nhiệt độ cao hơn tướng dầu 3-50C. Hoà tan các
chất tan trong nước.
Phối hợp từ từ tướng nước vào tướng dầu khuấy trộn cho đến khi nguội.
III.
3.1
1.1.
1.2.

KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ SẢN XUẤT THUỐC MỠ
Dụng cụ:
Phịng thí nghiệm:
Cối chày, tủ sấy, cách thuỷ
Cơng nghiệp:
- Máy xay hay máy nghiền bi
- Rây hay máy rây
12

- Máy làm bột siêu mịn
- Máy trộn thuốc mỡ chuyên dụng
- Máy cán 3 trục hay máy làm đồng nhất
2.
Kỹ thuật điều chế
2.1. Phương pháp hoà tan
2.1.1. Điều kiện áp dụng:
- Dược chất: hoà tan trong tá dược hay trong 1 dung mơi trung gian có thể
trộn đều hay hoà tan với tá dược
- Tá dược: thân dầu, thân nước và tá dược khan
2.1.2. Các giai đoạn chính:
• Chuẩn bị dược chất: xay nghiền dược chất rắn đến độ mịn thích hợp
• Chuẩn bị tá dược:
Nếu là hỗn hợp tá dược cần phải phối hợp và lọc tiệt khuẩn (thân dầu, thân
nước, tạo gel).Phối hợp dược chất với tá dược. Có thể hồ tan ở nhiệt độ thường hay
đun nóng. Đối với dược chất dễ bị bay hơi, thăng hoa, thiết bị cần có nắp đậy kín
Dược chất
Tá dược
Hồ tan
Kiểm nghiệm bán thành phẩm
Xử lý tube

Đóng tube
Kiểm nghiệm thành phẩm

Đóng gói
Sơ đồ tóm tắt điều chế SX thuốc mỡ bằng phương pháp hồ tan
Ví dụ:
• Cao sao vàng
Menthol

12.5g
Long não
12.5g
Tinh dầu bạc hà
17.0ml
Tinh dầu long não
10.5ml
Tinh dầu khuynh diệp
5.0 ml
Tinh dầu hương nhu
2. 5ml
Tinh dầu quế
vđ
Tá dược vđ
100.0 g
Tá dược gồm: vaselin, lanolin, sáp ong, ceein, ozokerit theo tỷ lệ thích hợp
• Thuốc mỡ methyl salicylat 50%
Methyl salicylat
50. 0g
Sáp trắng
25.0g
Lanolin khan
25.0g
13


Gel lidocain
3.0%
Lidocain hydroclorid
3.0g

Tá dược gel vđ
100.0g
2.2. Phương pháp trộn đều đơn giản
2.2.1. Điều kiện áp dụng:
- Dược chất: rắn không tan hay ít tan trong tá dược. Có thể xảy ra tương
kỵ giữa các chất có trong cơng thức
- Tá dược: có thể cả 4 nhóm
2.2.2. Các giai đoạn chính:
- Làm bột đơn hay bột kép
- Chuẩn bị tá dược
- Làm mỡ đặc: mục đích là làm mịn thêm dược chất, dễ phối hợp và trộn
đều với lượng tá dược còn lại
- Phối hợp mỡ đặc với tá dược còn lại:Nếu đ/c lượng nhỏ: theo nguyên
tắc đồng lượng, dùng cối chày đánh cho đến khi thu được hỗn hợp đồng nhất.Nếu
sản xuất lượng lớn: dùng máy làm thuốc mỡ chuyên dụng khuấy trong thời gian xác
định
- Cán hay làm đồng nhất: làm cho chế phẩm đồng nhất và mịn màng
- Đóng gói
Ví dụ:
• Thuốc mỡ benzosali
Acid salicylic
3.0g
Acid benzoic
6.0g
Tá dược nhũ hoá
9.1g
(Alcol cetostearylic, Na lauryl sulfat, nước tinh khiết, vaselin, dầu parafin)
• Thuốc mỡ tra mắt Chlorocid H
Chloramphenicol
1.0g

Hydrocortison acetat bột siêu mịn
0.75g
Tá dược khan vđ
100.0g
(Dầu parafin, lanolin khan, vaselin trung tính)
• Thuốc mỡ Gentason dùng tra mắt
Gentamycin sulfat (tính theo base)
0.3g
Bethamethason Natri phosphat (tính khan)
0.1g
Tá dược khan vđ
100.0g
2.3. Phương pháp nhũ hố
+ Với tá dược nhũ tương có sẵn
2.3.1. Điều kiện áp dụng
- Dược chất: chất lỏng phân cực hay bán phân cực, khơng đồng tan hay
khó trộn đều với tá dược như ichtyol, Hg kim loại

14


Dược chất mềm, rắn dễ hồ tan trong dung mơi hữu cơ trơ phân cực như
cao thuốc
Dược chất rắn chỉ phát huy tác dụng dược lý tốt nhất khi được dùng ở
dạng dung dịch nước như iod, bạc keo
- Tá dược: thuộc nhóm tá dược khan
Với tá dược nhũ tương chưa có sẵn
- Dược chất: có thể ở trạng thái lỏng hay rắn nhưng hoà tan được trong tướng
nước hay tướng dầu trong thành phàn nhũ tương
- Tá dược: tá dược nhũ tương hồn chỉnh

2.3.2. Các giai đoạn chính:
Hồ tan các dược chất, CNH, chất phụ trong pha dầu hay pha nước tuỳ theo
tính chất của các chất.
Đun tướng dầu đến 65-700C, tướng nước cao hơn vài độ, cho tướng nước
vào tướng dầu hay ngược lại tuỳ theo loại nhũ tương tạo thành.
Khuấy trộn cho đến khi thu được hỗn hợp đồng nhất.
Dược chất và chất phụ
Hoà tan
Tướng dầu

Tướng nước

Khuấy trộn
Làm đồng nhất
Kiểm nghiệm bán thành phẩm
Đóng lọ hay ống
Kiểm nghiệm thành phẩm

Đóng gói
Với các dược chất lỏng: thêm dần từng lượng nhỏ vào tá dược khan, vừa thêm
vừa khuấy nhẹ nhàng, tiếp tục khuấy trộn cho đến khi thu được hỗn hợp đồng nhất

15


Thuốc mỡ Dalibour
Đồng sulfat
0.3g
Kẽm sulfat
0.5g

Nước cất
30.0 ml
Lanolin khan
50.0g
Vaselin
100.0g
• Với các cao thuốc chế từ dược liệu thể chất mềm hay cao khơ: cần hồ tan
nóng trước với Glycerin hay hồ tan trong hỗn hợp dung môi gồm alcol
ethylic:glycerin:nước tinh khiết = 1:3:6
Thuốc mỡ Benladon
Cao mềm hay khô Benladon
10.0 g
Glycerin
5.0 g
Mỡ lợn cánh kiến vđ
100.0g
• Với các chất lỏng bán phân cực khó trộn đều như bơm peru cần cho từ từ
khuấy trộn nhẹ nhàng với tá dược hút, sau đó phối hợp với tá dược cịn lại
Bơm peru
10.0g
Lanolin khan
20.0g
Vaselin
20.0g
• Với các dược chất rắn chỉ phát huy tác dụng ở dưới dạng dung dịch: Cần hòa
tan trước trong một lượng dung mơi phân cực tối thiểu, sau đó phối hợp với tá dược
khan giống như trường hợp dược chất lỏng
Thuốc mỡ bạc keo
Bạc keo
15.0g

Nước cất
15.0g
Lanolin khan
35.0g
Vaselin
35.0g
Bạc nitrat
0.04g
Bôm peru
1.2g
Vaselin
10.0g
Ngâm bạc keo vào nước trong một dụng cụ thích hợp, sau đó điều chế giống
như trường hợp dược chất lỏng.
IV. KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG THUỐC MỠ
4.1
Kiểm tra tính chất vật lý của thuốc mỡ và tá dược
4.1.1. Kiểm tra độ đồng nhất:
Lấy 4 đơn vị đóng gói, mỗi đơn vị khoảng 0,02-0,03g trải chế phẩm lên 4
tiêu bản đặt lên phiến kính.
Đậy mỗi phiến kính bằng 1 phiến kính thứ 2 và ép mạnh cho đến khi tạo
thành 1 vết 2 cm. Quan sát vết thu được bằng mắt thường ở 3 trong 4 tiêu bản
không nhận thấy tiểu phân lổm cổm. Nếu không đạt phải làm lại với 8 đơn vị, tiểu
phân nhận thấy không vượt quá 2 tiêu bản
16


4.1.2. Xác định điểm nhỏ giọt: Là nhiệt độ mà tá dược trở nên lỏng
Dụng cụ: nhiệt kế có vạch chia 0-1000C, phía dưới nhiệt kế là bình kim loại
đựng thuốc mỡ rồi nhúng tất cả vào bình thuỷ tinh lớn đựng nước.

Tăng nhiệt độ của nước trong bình lên 100C/ 1phút. Tìm nhiệt độ đầu tiên mà
thuốc trong bình chảy xuống.
4.1.3. Xác định điểm đơng đặc
Dùng bình thuỷ tinh 2 lớp, giữa 2 lớp là khoảng trống. Đun nóng chảy
nguyên liệu cần kiểm tra, vừa đun vừa khuấy đều, đổ ngun liệu vào ¾ bình. Cắm
nhiệt kế vào bình, để bầu thuỷ ngân giữa khối nguyên liệu nung chảy, theo dõi sự hạ
nhiệt độ của nguyên liệu. Khi thấy đục lờ mờ bắt đầu đọc nhiệt độ sau từng phút.
Khi sự giảm nhiệt độ ngừng (giảm không quá 0,10/1phút) ghi được điểm đông đặc
nguyên liệu.
4.1.4. Xác định chỉ số nước: Là lượng nước tối đa biểu thị bằng gam mà 100g tá
dược khan nước ở nhiệt độ thường có khả năng hút được.
Cân 1 lượng tá dược trong cối đã bì cối chày, vảy mica. Cho từ từ nước vào
đánh kỹ, đến khi có những giọt thừa óng ánh tách ra, gạn bỏ nước thừa cân lại bì và
tá dược thuốc mỡ (đã ngậm nước). Từ đó tính ra chỉ số nước.
4.2. Kiểm tra tính chất lưu biến của thuốc mỡ
4.2.1. Xác định độ nhớt: dùng nhớt kế
4.2.2. Xác định thể chất:
Đo độ xuyên sâu: Cho vật rắn có trọng lượng nhất định hình chóp xun
thẳng vào khối ngun liệu cần kiểm tra. Độ xuyên sâu được tính bằng 1/10mm.
Đọc độ xuyên sâu qua các thời gian, ta vẽ đường biểu diễn đặc trưng của nguyên
liệu cần kiểm tra.
Đo độ dàn mỏng: được xác định bằng diện tích tản ra của thuốc mỡ khi cho
tác dụng lên những trọng lượng khác nhau: đặt lên tấm kính dưới 1 lượng thuốc mỡ
nhất định (1g) với đường kính nhất định. Đặt tấm kính thứ 2 lên, đọc đường kính
ban đầu của khối thuốc mỡ phân tán ra. Lần lượt đặt lên tấm kính những quả cân
theo khối lượng tăng dần. Cứ sau 1 phút đọc lại đường kính tản ra. Diện tích tản ra
tính theo cơng thức: S= d2 x /4
Đo độ dính của thuốc mỡ
Được biểu thị bằng thời gian trượt trên khối thuốc mỡ của một tấm kính dưới
tác dụng của một trọng lượng nhất định.

Gồm 2 tấm kính, tấm dưới cố định. Đặt trên 2 tấm kính 1 quả cân 1kg trong
5 phút. Đo thời gian trượt của tấm kính trên khối thuốc mỡ. Thời gian càng ngắn thì
độ dính càng nhỏ.
4.3. Xác định khả năng giải phóng hoạt chất
4.3.1. Phương pháp khuếch tán gel
Đơn giản, đánh giá trong thời gian ngắn nhưng chỉ áp dụng cho dược chất
tạo màu hay phức màu với các thuốc thử tan trong môi trường khuếch tán.
17


Ví dụ: Acid salicylic tạo màu xanh tím với FeCl3, các kháng sinh aminoglycozid
tạo phức màu tím với ninhydrin
4.3.2. Phương pháp khuếch tán qua màng
Áp dụng rộng rãi, đánh giá một cách khá định lượng mức độ và tốc độ giải
phóng.
+ Các loại màng có thể sử dụng: màng nhân tạo (d/c cellulose, celophan),
màng tự nhiên (da động vật)
+ Môi trường phân tán: nước cất, dung dịch đệm, hỗn hợp dung môi hay
dung môi
+ Phương pháp định lượng: quang phổ hay HPLC
+ Vẽ đường biểu diễn hàm lượng theo thời gian
4.4. Các chỉ tiêu khác
Chênh lệch khối lượng, hàm lượng dược chất
Đối với thuốc nhãn khoa sử dụng tá dược khan thì phải quy định hàm lượng
nước, kích thước tiểu phân, tìm mảnh kim loại.
V.
SINH DƯỢC HỌC THUỐC MỠ
5.1. Đường hấp thu, cơ chế và các giai đoạn hấp thu thuốc qua da
5.1.1. Đường hấp thu: theo 2 đường chủ yếu:
- Qua biểu bì:

+ Qua các khe giữa các tế bào
+ Xuyên trực tiếp qua các tế bào biểu bì
- Qua trung gian các bộ phận phụ như lỗ chân lông, tuyến bã nhờn, tuyến
mồ hôi: các bộ phận này thường được bao phủ bởi chất béo nên các dược chất thân
dầu dễ thấm qua, còn các dược chất tan trong nước khó thấm qua.
5.1.2. Q trình hấp thu thuốc
+ Dược chất giải phóng ra khỏi tá dược
+ Dược chất thấm qua lớp biểu bì
+ Dược chất xuyên thấm qua các lớp tiếp theo của da
+ Hấp thu vào hệ mạch (tại chỗ hay toàn thân)
Sự hấp thu thuốc phụ thuộc vào sự bảo vệ cơ học của da, tính chất đặc trưng
của dược chất và tá dược sử dụng.
• Tốc độ hấp thu thuốc được xác định bởi:
+ Tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi tá dược
+ Tốc độ thấm của thuốc qua lớp sừng
+ Tốc độ xuyên thấm của thuốc qua các lớp của da
+ Tốc độ hấp thu vào hệ mạch của cơ thể
5.1.3. Cơ chế chủ yếu của sự vận chuyển thuốc qua da là sự khuếch tán thụ động
tuân theo định luật Fick.

18


5.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc
5.2.1. Các yếu tố sinh lý
- Loại da và tình trạng da:
Loại da khơ, nghèo mỡ và nước thích hợp với dạng thuốc mỡ sử dụng tá dược
thân dầu và nhũ tương.Loại da trơn nhờn thường khó thấm và hấp thu dược chất
hơn. Da người trẻ tuổi hấp thu tốt hơn người già.
Khi da bị tổn thương, hàng rào Rhein bị phá huỷ, thuốc thấm và hấp thu qua

da dễ dàng.
- Ảnh hưởng của bề dày da:
Tốc độ hấp thu thuốc qua da tỷ lệ nghịch với bề dày của da và tỷ lệ thuận với
diện tích bơi thuốc.
Da trẻ em hấp thu tốt hơn da người lớn, da phụ nữ hấp thu thuốc tốt hơn nam
giới.
- Ảnh hưởng của nhiệt độ da và khả năng giãn mạch:
Lượng thuốc thấm và hấp thu bởi 1 đơn vị diện tích trong một đơn vị thời gian
là hàm số mũ của nhiệt độ da. Khi tăng nhiệt độ da, làm giãn mạch, tăng hoạt động
tuần hoàn, làm tăng tốc độ khuếch tán do đó tăng hấp thu.
- Ảnh hưởng của mức độ hydrat hố lớp sừng:
Khi da ẩm hay băng bó sau khi bơi thuốc thì sự hấp thu thuốc tăng lên.Khi xây
dựng công thức thuốc người ta thường cho vào các chất làm ẩm tự nhiên (ure)
- Điều kiện thoa thuốc: Rửa sạch da để loại các chất béo sẽ làm tăng sự thấm
và hấp thu thuốc
5.2.2. Ảnh hưởng của các yếu tố công thức, kỹ thuật
5.2.2.1.
Ảnh hưởng của dược chất
- Độ tan : Quyết định mức độ và tốc độ giải phóng dược chất
Cần lưu ý đến các nhóm dược chất ít tan hoặc thực tế khơng tan như: các
corticosteroid dùng ngoài, các NSAID, các kháng sinh kháng nấm
Để tăng độ tan và tốc độ tan, áp dụng: giảm kích thước tiểu phân đến mức tối
đa (bột siêu mịn), dùng các chất diện hoạt (tween, span...), dùng dung môi trơ để
hoà tan dược chất (propylen glycol, dimethyl sulfoxid, dimethyl formamid,
dimethyl acetamid...), thêm chất tạo phức dễ tan, nghiên cứu chế tạo và ứng dụng
các hệ phân tán rắn (dược chất phân tán trong các chất mang trơ thân nước)
Sự hấp thu qua da của các NSAID trong các dung môi khác nhau
Dung môi
Indomethacin phenylbutazon Ibuprofen Acid mefenamic
Ethanol

17.6
8.8
590
5.72
PEG 400
0.27
0.26
30.5
0.61
Propylen glycol
2.22
18.13
297
4.85
Acid oleic/ PP
0.65
10.04
25.1
0.98

19


Ảnh hưởng của pH và độ tan đến sự hấp thu qua da của Lidocain
pH
Độ tan
Da chuột
Da người
4.0
437.3

3890
150
6.0
406.5
7140
158
7.0
33.7
616
238
10.0
19.6
511
208
12.0
8.7
- Hệ số khuếch tán, pH và mức độ ion hoá:
Hệ số khuếch tán của dược chất phụ thuộc vào khả năng ion hố của dược chất
và pH của hệ. Tính thấm qua da của một số dược chất rất khác nhau khi ở dạng ion
hố và khơng ion hố (lidocain). Dược chất có tính acid yếu hay kiềm thì mức độ
ion hố phụ thuộc vào pH của môi trường.
- Hệ số phân bố:
Dược chất chỉ thân dầu hoặc chỉ thân nước thì khó thấm qua da. Các dược chất
có hệ số phân bố xấp xỉ 1 sẽ dễ hấp thu qua da.
Trong thuốc mỡ, còn phụ thuộc hệ số phân bố giữa tá dược và các hạt micell
của chất diện hoạt, sự phân bố giữa tá dược và lớp sừng (khi bôi thuốc).
- Nồng độ thuốc
Sử dụng nồng độ dược chất khá cao (tối ưu) để tạo ra sự chênh lệch nồng độ
Nồng độ % phenylbutazon trong TM
AUC x 10 -3

2.5
177.44 ± 92.18
5.0
3380 ± 747.71
10.0
2087.3 ± 601.45
- Ảnh hưởng của dẫn chất
Chọn dẫn chất có độ hấp thu tốt nhất (estradiol diacetat - estradiol cypionat)
Dược chất
Tốc độ thấm qua da
Estradiol diacetat
0.490 ± 0.250
E. valerat
0.227 ±0.042
Estradiol
0.117 ± 0.027
E. heptanoat
0.061 ± 0.013
E.acetat
0.057 ± 0.013
E. cypionat
0.16
±0.002
5.2.2.2.
Ảnh hưởng của tá dược
Tá dược ảnh hưởng tới quá trình hydrat hố lớp sừng, nhiệt độ bề mặt da, độ
bám dính thuốc lên da
Mức độ ion hố của các dược chất mang tính acid yếu hay base yếu, sự hấp
thu các chất khơng ion hố cũng phụ thuộc vào pH của tá dược
20

5.2.2.3.
Ảnh hưởng của chất làm tăng hấp thu
Các chất hấp thu lựa chọn phải khơng độc, khơng gây kích ứng da và niêm
mạc, tương đối trơ về lý hoá, vi sinh, khơng có tác dụng dược lý riêng, làm tăng hấp
thu thuốc với nồng độ tương đối thấp và không tương kỵ với dược chất và các thành
phần khác
Các chất thường dùng:
- Chất diện hoạt: giảm tính đối kháng của lớp sừng, thay đổi qúa trình hydrat
hố colllagen, làm biến tính protein, tăng nhiệt độ và làm giảm sức căng bề mặt da,
tăng tuần hồn hệ mạch do tăng tính thấm và khả năng hấp thu (tween, span)
- Dung môi: có thẻ làm tăng hấp thu do làm giảm tính đối kháng của davì hồ
tan các lipid trong da, làm thay đổi cấu trúc lipoprotein, tăng q trình hydrat hố
của da (DMSO, DMA, DMF - các barbituric, steroid, kháng sinh)
- Các acid béo no và các este alkyl của chúng (acid caprilic), các acid béo
không no và các este alkyl của chúng (acid oleic) do làm tăng quá trình hydrat hoá
lớp sừng làm mềm ra khiến dược chất dễ đi qua hàng rào
- Các dẫn chất của pyrolidon (azon - verapamin)
5.2.3. Ảnh hưởng của kỹ thuật bào chế
Biện pháp kỹ thuật xác định trạng thái lý hoá của dược chất
Điều kiện sản xuất, máy móc và trang thiết bị (gia nhiệt, khuấy trộn, hút
khơng khí)
Đồ bao gói trực tiếp và chế độ bảo quản

21


THUỐC ĐẶT
Mục tiêu học tập:

1. Nêu được định nghĩa, đặc điểm của từng loại thuốc đặt, sự hấp thu dược
chất từ thuốc đặt và các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu
2. Trình bày được yêu cầu của tá dược thuốc đặt và yêu cầu chất lượng của
dạng thuốc đặt
3. Trình bày được cách phân loại tá dược thuốc đặt theo thành phần cấu tạo
và cơ chế giải phóng dược chất. Nêu được tính chất của một số tá dược
thông dụng
4. Hiểu được khái niệm hệ số thay thế. Biết cách tính nguyên liệu để điều chế
đủ số lượng viên yêu cầu và đúng hàm lượng.
5. Trình bày được kỹ thuật phối hợp dược chất với tá dược trong điều chế
thuốc đặt bằng phương pháp đun chảy đổ khuôn
6. Nêu được các tiêu chuẩn chất lượng thuốc đặt theo DĐVN
7. Phân tích được vai trị của các thành phần và phương pháp điều chế một
số công thức thuốc đặt điển hình
I.
ĐẠI CƯƠNG
1.1. Định nghĩa
Thuốc đặt là những dạng thuốc phân liều, có thể rắn ở nhiệt độ thường, khi
đặt vào hốc tự nhiên của cơ thể thì chảy lỏng hoặc hồ tan trong niêm dịch để giải
phóng hoạt chất nhằm gây tác dụng điều trị tại chỗ hoặc tác dụng toàn thân.
1.2. Phân loại
- Thuốc đạn: đặt vào trực tràng
- Thuốc trứng: đặt vào âm đạo
- Thuốc bút chì: đặt niệu đạo và các hốc nhỏ
1.3. Đặc điểm
- Hình dạng, kích thước, khối lượng:
+ Thuốc đạn: hình trụ, hình nón, hình thuỷ lơi, đường kính 8-10mm, chiều
dài 30-40cm, khối lượng 1-3g (tb 2g)
+ Thuốc trứng: hình cầu, hình trứng, hình lưỡi, khối lượng 3-10g
+ Thuốc bút chì: hình giống lõi bút chì, một đầu nhọn, đường kính 1-3mm,

chiều dài tuỳ thuộc vào nơi đặt (6-20cm), khối lượng 0,5 - 4g
- Tác dụng:
+ Thuốc trứng và thuốc bút chì: tác dụng tại chỗ: sát trùng, chống nấm, giảm
đau, cầm máu...
+ Thuốc đạn: tác dụng tại chỗ và toàn thân: an thần gây ngủ, hạ nhiệt giảm
đau, thấp khớp, hen phế quản

22


1.4. Ưu, nhược điểm của dạng thuốc đặt
- 50-70% dược chất được hấp thu được chuyển vào hệ tuần hoàn, khơng bị
enzym gan phân huỷ làm giảm hoạt tính
- Thích hợp với dược chất có mùi vị khó chịu, gây nôn mửa khi uống, dược
chất bị phân huỷ bởi dịch dạ dày và enzym ở gan
- Thích hợp với phụ nữ mang thai, trẻ em, người ở trạng thái hôn mê hay bị
tổn thương đường tiêu hoá
- Phải chọn tá dược phù hợp tuỳ thuộc tính chất của dược chất và yêu cầu
điều trị. Cách dùng thiếu thẩm mỹ, không thuận tiện cho xứ nhiệt đới, đôi khi gây
ngộ độc
1.5. Sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn và các yếu tố ảnh hưởng sự hấp thu
1.5.1. Sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn
Trực tràng có hệ tĩnh mạch dày đặc gồm 3 vùng: TM trực tràng trên, TM
trực tràng giữa, TM trực tràng dưới. Sau khi đặt vào trực tràng, viên thuốc được
chảy lỏng hoặc hoà tan trong niêm dịch, dược chất được giải phóng và hấp thu vào
cơ thể theo các đường sau:
+ Đường thứ 1: theo TM trực tràng dưới và TM trực tràng giữa, qua TM chủ
dưới rồi vào hệ tuần hồn chung, khơng phải qua gan
+ Đường thứ 2: theo TM trực tràng trên vào TM cửa, qua gan rồi vào hệ tuần
hoàn chung

+ Đường thứ 3: theo hệ lympho rồi vào hệ tuần hồn. Tuy nhiên đường hấp
thu này khơng đáng kể
Tỷ lệ hấp thu dược chất của mỗi đường tuỳ thuộc vào vị trí đặt của viên
thuốc: TM trực tràng dưới (70%/ đường 1, 30%/ đường 2), TM trực tràng giữa
(50%/ mỗi đường) do đó nên đặt thuốc vào khoảng 4 cm đầu tiên.
1.5.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu dược chất
Các yếu tố sinh học:
- Niêm dịch: chỉ chứa một lượng nước rất nhỏ (3ml) nhưng có vai trị quan
trọng trong sự giải phóng và hấp thu dược chất. Các trường hợp mất nước (táo bón)
hay thụt rửa ảnh hưởng đến sự hấp thu
- pH của niêm dịch: từ 7.6 – 8.0 , hơi kiềm so với máu và khơng có khả năng
đệm. Các chất có tính acid hay base yếu ít phân ly khi hấp thu nhanh, các chất có
tính acid hay base mạnh làm thay đổi pH của niêm dịch thì hấp thu chậm
- Sự co bóp của trực tràng: Sự co bóp và nhu động giúp dược chất được hồ
tan và khuếch tán nhanh, cịn lớp chất nhầy trên bề mặt làm chậm sự khuếch tán và
hấp thu
- Hệ TM trực tràng: dày đặc và rất có ý nghĩa với sự hấp thu, đặc biệt TM
trực tràng dưới và giữa do đó nếu tá dược chảy lỏng hay hồ tan nhanh thì có thể
tăng sinh khả dụng của thuốc

23


Các yếu tố dược học:
- Dược chất:
+ Dược chất phải hồ tan/niêm dịch. Các muối có mức độ hấp thu cao hơn
dạng acid hay base của chúng (ephedrin sulfat, Na barbital...)
+ Các dẫn chất khác nhau có mức độ hấp thu khác nhau (hydrocortison và
dẫn chất acetyl của nó)
+ Dược chất ở trạng thái ít phân ly thì được hấp thu nhanh, phân ly hồn tồn

ít được hấp thu do đó nên thêm những muối có khả năng đệm điều chỉnh pH đến
một giá trị thích hợp
+ Kích thước tiểu phân: càng mịn, bề mặt tiếp xúc lớn, hoà tan hấp thu nhanh
(testosteron 2-3µm/120µm)
- Tá dược
+ Các tá dược béo có nhiệt độ nóng chảy thấp thì mức độ giải phóng và hấp
thu dược chất tốt hơn tá dược có nhiệt độ nóng chảy cao. Nếu có nhiệt độ nóng chảy
tăng theo thời gian bảo quản thì sự hấp thu sẽ giảm theo thời gian
+ Các dược chất tan trong nước được giải phóng và hấp thu tốt từ tá dược
béo, ngược lại dược chất ít tan trong nước thì lại từ tá dược thân nước
- Chất diện hoạt
+ Làm tăng khả năng hồ tan của dược chất ít tan
+ Thay đổi hệ số phân bố dầu-nước của dược chất
+ Làm giảm SCBM và làm sạch màng nhầy niêm mạc
+ Tăng khả năng hấp thu cuả niêm mạc
+ Có thể làm tăng độc tính của dược chất
1.6. Yêu cầu chất lượng của dạng thuốc đặt
- Phải có hình thù, kích thước và khối lượng phù hợp với nơi đặt, sai số khối
lượng cho phép (5%)
- Chứa đúng lượng dược chất yêu cầu, dược chất phải được phân tán đồng
đều trong viên thuốc, mặt cắt viên phải đồng nhất, hàm lượng được định lượng bằng
các phương pháp thích hợp đặt các giới hạn quy định theo từng chuyên luận
- Có độ bền cơ học đủ để giữ hình thù trong quá trình bảo quản và khi sử
dụng có thể dùng tay đặt vào hốc của cở thể một cách dễ dàng
- Nhanh chóng chuyển sang thể lỏng sau khi đặt để giải phóng dược chất.
DĐVN quy định độ rã khơng q 30 phút với tá dược béo và không quá 60 phút với
tá dược thân nước.
- Làm dịu niêm mạc nơi đặt và gây tác dụng điều trị mong muốn
II. TÁ DƯỢC THUỐC ĐẶT
2.1 Yêu cầu đối với tá dược thuốc đặt

- Khơng có tác dụng dược lý riêng, trung tính, khơng gây kích ứng niêm mạc
nơi đặt thuốc.
24


- Vững bền, không bị biến chất ôi khét, không bị vi khuẩn nấm mốc làm
hỏng trong quá trình bảo quản.
- Thích hợp với nhiều loại dược chất hay gặp trong dạng thuốc đặt và có khả
năng tạo với dược chất đó thành những hỗn hợp đồng đều, dễ dàng điều chế thành
viên với các phương pháp thông thường đáp ứng yêu cầu.
- Phải giải phóng dược chất nhanh và tạo điều kiện cho sự hấp thu dược chất
được dễ dàng.
+ Chảy ở thân nhiệt hay hoà tan khi gặp niêm dịch, khơng gây tương
kỵ vật lý, hố học với nơi đặt thuốc.
+ Thuốc gây tác dụng tại chỗ sau khi chảy lỏng phải có thể chất sánh,
độ nhớt cao, giải phóng hoạt chất từ từ.
+ Thuốc gây tác dụng toàn thân: Tá dược béo phải tan chảy ở thân
nhiệt, khoảng cách giữa điểm chảy và đông đặc tối đa không quá 3,5 0C, ở trạng thái
chảy và gần đông đặc phải có độ nhớt cao để dược chất khơng bị tách lớp, lắng cặn
khi đổ khuôn.
+ Phải co thể tích để lóc khỏi khn.
2.2 Phân loại tá dược
Dựa vào khả năng hịa tan và cơ chế giải phóng dược chất, người ta chia tá
dược thuốc đặt thành 3 nhóm:
- Nhóm 1: Các tá dược béo khơng tan trong nước nhưng chảy lỏng ở thân
nhiệt để giải phóng dược chất.
+ Bơ ca cao và các chất thay thế bơ ca cao.
+ Các dẫn chất của dầu mỡ sáp.
- Nhóm 2: Các tá dược thân nước hoà tan trong niêm dịch để giải phóng
dược chất.

+ Các chất keo thân nước có nguồn gốc tự nhiên.
+ Các chất keo thân nước có nguồn gốc tổng hợp.
- Nhóm 3: Các tá dược nhũ hố vừa có khả năng chảy lỏng vừa có khả năng
nhũ hố để giải phóng dược chất.
2.3. Một số tá dược thông dụng
2. 3.1. Các tá dược béo chảy ở thân nhiệt để giải phóng dược chất
2.3.1.1. Bơ ca cao: thu được bằng cách chiết hay ép từ hạt của cây ca cao. Cấu tạo
bởi ester glycerin với các acid béo no và chưa no: palmitic, stearic, oleic, linoleic.
- Là chất rắn màu vàng nhạt, có mùi thơm dễ chịu, có tỷ trọng ở 200C là
0.94-0.96, chảy ở 34-350C,tdd 250C, khơng tan/nước, ít tan/cồn, dễ tan/ether,
chloroform.
Ưu điểm
- Có khả năng phối hợp với nhiều loại dược chất.
- Thích hợp với nhiều phương pháp điều chế: đổ khuôn, nặn, ép khuôn.

25