Tải bản đầy đủ (.docx) (9 trang)

QA cvp 118 de cuong tham dinh QTVS TBSX VBP avastor 20 cua BOSTON

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (168.93 KB, 9 trang )

TÊN QUY TRÌNH

ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH VỆ SINH THIẾT BỊ SẢN
XUẤT VIÊN BAO PHIM A
I.

MỤC ĐÍCH
 Đề cương thẩm định quy trình vệ sinh thiết bị sản xuất viên bao phim Ađược soạn thảo để hướng dẫn
việc kiểm tra sau khi vệ sinh nhằm chứng minh tính hiệu quả của qui trình trong việc loại bỏ các dư
chất còn lại sau khi vệ sinh.

II.

PHẠM VI ÁP DỤNG
 Áp dụng cho quá trình thẩm định quy trình vệ sinhthiết bị sản xuất viên bao phim A.

III.

TRÁCH NHIỆM THỰC HIỆN

1.

Phòng đảm bảo chất lượng

 Xây dựng đề cương, lên kế hoạch thẩm định.
 Giám sát quá trình thực hiện thẩm định.
 Đánh giá kết quả, kết luận và lưu hồ sơ.
2.

Sản xuất


 Làm vệ sinh thiết bị sản xuất theo SOP quy định
STT

Mã số

Tên SOP

 Hỗ trợ nhân sự cho việc thẩm định khi cần thiết.
3.






Phòng kiểm tra chất lượng.
Chuẩn bị môi trường nuôi cấy và dụng cụ lấy mẫu, thiết bị kiểm nghiệm.
Lấy mẫu và thực hiện phân tích dư lượng cắn hoạt chất,cắn chất tẩy rửa.
Lấy mẫu và thực hiện các thử nghiệm kiểm tra về vi sinh bề mặt.
Ghi lại các dữ liệu vào các biểu mẫu tương ứng trong quá trình thẩm định.


IV.

NỘI DUNG
1.Lựa chọn đối tượng để thẩm định
 Lựa chọn sản phẩm để thẩm định :sản phẩm được chọn là trường hợp xấu nhất, được xác định dựa
trên các phương diện sau
- MACO (Maximum Allowable Carry Over) : lượng cho phép tối đa mang theo xuất hiện ở
sản phẩm sau

- Mức độ khó vệ sinh
- Tính tan trong dung mơi vệ sinh (nước)
Chỉ số nguy cơ : MACO x Mức độ khó vệ sinh x Tính tan
 Sản phẩm được chọn thẩm định là sản phẩm có chỉ số nguy cơ cao nhất. Nếu sản phẩm đó chỉ
sử dụng một số thiết bị thì những thiết bị cịn lại ta sẽ lựa chọn ở những sản phẩm có chỉ số
nguy cơ cao tiếp theo, sao cho tất cả các thiết bị đều được lấy thẩm định vệ sinh.
Cơng thức tính MACO:

-

TD minA: Liều dùng tối thiểu/ngày của sản phẩm trước vệ sinh (mg)
TDD maxB: Liều dùng tối đa/ ngày của sản phẩm sau (viên or mg)
BS minB: cỡ lô nhỏ nhất của sản phẩm sau (viên hoặc mg)
SF: yếu tố an toàn là hằng số 1000.

Bảng 4.1: Tài liệu tham khảo Cleaning validation GMP-WHO
Mức độ khó vệ sinh

Tính tan
(dung mơi : nước
25 0C/ 30 phút)

Số ml dung
mơi hịa tan
1g chất thử

Nhó
m
(S)


Tính chất

Nhóm
(D)

Rất tan

<1

1

Dễ

Dễ tan

1 – 10

2

Tan

> 10 - 30

Hơi tan

MACO

Nhóm
(M)


1

˃ 1000 mg

1

Trung bình

2

100-999 mg

2

3

Khó

3

10-99 mg

3

> 30 - 100

4

Rất khó


4

1-9 mg

4

Khó tan

> 100 –
1000

5

Rất khó tan

> 1000 –
10 000

6

Thực tế khơng tan

> 10 000

7


Bảng tính MACO:Ta chọn được 6 sản phẩm như sau, xem thêm ở bảng phụ lục đính kèm.
Liều
dùng

tối
đa/
ngày
(viên)

Cỡ lơ
(viên)

Tỉ lệ cỡ
lơ/liều
dùng tối
đa

MACO
với
SF=1000
và tỉ lệ
nhỏ nhất
của cỡ
lơ/liều
dùng
(mg)

Stt

Tên thành
phẩm

Hoạt chất chính


Liều dùng
tối
thiểu/ngày
(mg)

1

A1

Atorvastatin

20

4

100,000

25,000

300

2

A2

Etoricoxib

60

3


120,000

40,000

900

3

A3

Cafein

25

8

500,000

62,500

375

4

A4

Spiramycin

732


1

100,000

100,000

10,980

5

A5

Hydrochlorothiazid

25

1

100,000

100,000

375

6

A6

Simethicon


84.433

6

500,000

83,333

1,266

Bảng đánh giá: dựa theo bảng 4.1 ta được như sau
Stt

Tên thành
phẩm

Hoạt chất chính

Nhóm
MACO
(M)

Mức độ
vệ sinh
(D)

Tính tan
(S)


Tổng kết chỉ số
nguy cơ
(MxDxS)

1

A1

Atorvastatin

2

4

7

56

2

A2

Etoricoxib

2

3

6


36

3

A3

Cafein

2

3

3

18

4

A4

Spiramycin

1

4

5

20


5

A5

Hydrochlorothiazid

2

4

6

48

6

A6

Simethicon

1

4

7

28

Kết luận :
 Dựa vào bảng phụ lục đính kèm ta chọn được 6 sản phẩm với chỉ số nguy cơ cao và có sử dụng hết tất

cả các thiết bị được đề cập.Theo đề cương này ta chọn sản phẩm Avastor 20 để xét.
 Lựa chọn tác nhân tẩy rửa: Natri laurylsulfat
 Theo qui trình vệ sinh thiết bị pha chế và định hình thuốc viên bao phim tại nhà máy, Natri
laurylsulfat 0.1% được dùng làm chất tẩy rửa, vì vậy ta chọn Natri lauryl sulfate làm đối tượng thẩm
định dư chất tẩy rửa.
 Phương pháp đánh giá: Sử dụng phương pháp kiểm tra cảm quan bề mặt thiết bịcộng với đo pH, độ
dẫn điện,cảm quan độ trong, màu sắc, mùi lạ của nước tráng cuối cùng để đánh giá dư chất tẩy rửa
cịn lại sau vệ sinh.
2.Mơ tả thiết bị


Stt

Thiết bị

Chức năng

Diện tích tiếp
xúc

Ghi chú (*)

1

Máy trộn cao tốc

Phối trộn nguyên
liệu

27000 cm2


Tiếp xúc hoạt chất

2

Máy xát hạt

Rây tạo hạt

9000 cm2

Tiếp xúc hoạt chất

3

Máy sấy tầng sôi

Sấy giảm ẩm

107000cm2

Tiếp xúc hoạt chất

Máy trộn khô 200kg

Phối trộn nguyên
liệu

60000cm2


Tiếp xúc hoạt chất

5

Máy dập viên 29 chày

Định hình viên

10000cm2

Tiếp xúc hoạt chất

6

Máy bao phim 100kg

Bao phim

37000cm2

Tiếp xúc hoạt chất

7

Máy ép vỉ bấm

Đóng gói viên

5100cm2


Tiếp xúc hoạt chất

4

Ghi chú: (*) dựa theo quy trình sản xuất viên bao phim Avastor 20.
3.Thông số và yêu cầu thẩm định
Stt
1

2

Thông số
Độ sạch thiết bị

Giới hạn dư chất tẩy
rửa

Chi tiết
Cảm quan

1. Đo pH
2. Hàm lượng Natri
lauryl sulfate

Yêu cầu
Tất cả các bề mặt phải sạch sẽ và khơng
có vật lây nhiễm nào có thể phát hiện
bằng mắt dưới ánh sáng đầy đủ
1. pH5.0 - 7.0
2. Không quá 5ppm dư chất Natri lauryl

sulfate xuất hiện trong sản phẩm kế
tiếp(tương đương ≤ 135 mg/ lơ sản
phẩm hay ≤ 0.53 µg/cm2)
(đo bằng hiệu số độ dẫn điện giữa nước
tráng sau cùng và nước tinh khiết dùng
để tráng ở nhiệt độ 250C)
Giá trị nhỏ nhất của 1 trong 3 tiêu
chí=>chọn ≤1.06 µg/ cm2(*)

3

Giới hạn dư chấthoạt Hàm lượng cắn hoạt
chất
chấtAtorvastatin

(1)Không quá 10ppm dư chất sản phẩm
trước xuất hiện trong sản phẩm kế tiếp
(2)Căn cứ trên giới hạn 0.1% liều điều trị
tối thiểu hàng ngày của sản phẩm trước
có trong liều tối đa hàng ngày của sản
phẩm sau.
(3)Độ sạch cảm quan (≤4 µg/ cm2)

4

Độ nhiễm khuẩn bề
mặt thiết bị

Ghi chú : (*) : Xem P. 6.4
4.Tần suất thực hiện


Tổng số vi sinh vậttrên bề
mặt

< 50 cfu/25 cm2




Thẩm định lần đầu: thực hiện trên 3 lô liên tiếp của sản phẩm, Nếu kết quả thẩm định lần đầu






đạt yêu cầu thì qui trình vệ sinh được phê duyệt và ban hành.
Thẩm định lại:
Nếu qui trình vệ sinh không thay đổi, tiến hành thẩm định lại mỗi 3 năm/ lần
Khi thay đổi qui trình vệ sinh, hoặc thay đổi thành phần chất tẩy rửa
Khi sản xuất sản phẩm mới (tùy vào tính chất của hoạt chất)

5.Mơ tả quy trình vệ sinh thiết bị : xem SOP vệ sinh đính kèm (PR cle 87,90,95,103,194,107,251)
6.Thực hiện quy trình:


Saukhi kết thúc sản xuất, nhân viên vận hành thiết bị tiến hành làm vệ sinh ngaytheođúng SOP




quy định.
Nhân viên giám sát thực hiện kiểm tra thiết bị bằng mắt, đảm bảo thiết bị sạch theo quy định,

khơng có bụi hoặc vật lạ. Ghi vào phiếu kiểm tra.
6.1 Lấy mẫu kiểm dư chất tẩy rửa
 Thời điểm lấy mẫu:Ngay khi kết thúc vệ sinh.
 Thể tích lấy mẫu : xem bảng6.5.1
 Dung mơi lấy mẫu: Nước tinh khiết(RO)
 Diện tích tráng: tồn bộ bề mặt tiếp xúc thuốc của thiết bị.
 Thao tác lấy mẫu :
 Bước 1: Đo độ dẫn điện và pH của nước RO ban đầu trước khi đem tráng.
 Bước 2:


Đối với bồn trộn cao tốc, trộn khôcho lượng nước RO theo quy định vào xô inox sạch, tráng toàn

bộ lượng nước này vào những nơi thiết bị tiếp xúc thuốc, sau đó vận hành máy trong khoảng 1 phút.
Ngừng máy và hứng nước RO chảy xuống vào 1 dụng cụ thích hợp
 Đối với máy sấy tầng sơi, dập viên, xát hạt,bao phim,ép vỉdùng bình xịt, xịt đều bề mặt
thiết bị từ trên xuống dưới rồi hứng toàn bộ dịch tráng vào cốc thủy tinh sạch hoặc dùng ca
chứa nước RO tráng lên toàn bộ bề mặt tiếp xúc thuốc, hứng nước RO chảy xuống vào dụng
cụ thích hợp
 Bước 3: đo lại độ dẫn điện và pH của nước sau tráng những thiết bị trên.
 Bước 4: Tính độ chênh lệch độ dẫn điện trước và sau tráng. Ghi vào biểu mẫu.
6.2 Lấymẫu xác định dư chất sản phẩm bằng phương pháp phết
 Thời điểm lấy mẫu: lấy cuối cùng sau khi lấy mẫu nước tráng và mẫu vi sinh bề mặt thiết bị.
 Dung môi phết: Ethanol 96%.
 Diện tích phết: 25cm2 / vị trí.
 Vị trí lấy mẫu: xem sơ đồ đính kèm.
 Thao tác lấy mẫu: Dùng que phết sạch hoặc miếng gạt (không xơ, không bông) được thấm dung

môi từ 1 ống nghiệm chứa sẵn 10 ml dung môi, phết mạnh, đều trên bề mặt thiết bị với diện tích
25 cm2 theo cùng một chiều từ trên xuống dưới sau đó đảo đầu tăm bông và phết từ trái qua phải,
rồi dùng kéo cắt đầu tăm bơng vào ống nghiệm(như hình dưới)


 Sau khi đã cắt đầu que vào ống nghiệm trên.

Đậy nắp kín,

dán nhãn (tên, mã số mẫu)và ghi đầy đủ các thơng tin(diện tích phết, tên thiết bị, mã số mẫu, số lô
sản phẩm, ngày, tháng làm vệ sinh và lấy mẫu) vào phiếu lấy mẫu.
 Chuyển mẫu về phịng kiểm tra chất lượng phân tích
Ghi chú : thể tích dung mơi 10ml/mẫu
6.3 Lấy mẫu kiểm tra vi sinh bề mặt thiết bị
 Thời điểm lấy mẫu: kết thúc vệ sinh và sau khi lấy mẫu nước tráng.
 Vị trí lấy mẫu: xem sơ đồ đính kèm.
 Phương pháp lấy :



Phương pháp đặt đĩa tiếp xúc:theo SOP QC qua 108
Áp dụng cho những vị trí có bề mặt bằng phẳng, có kích thước lớn hơn bề mặt đĩa rodac.
Đun chảy mơi trường thạch, để nguội khoảng 45-50oC rót mơi trường vào đĩa rodac đã tiệt trùng
rồi đậy nắp. Để yên cho thạch đông tự nhiên trong tủ cấy vi sinh. Đem ủ 30-35 oC / 24h rồi ủ tiếp
20-25oC/24h. Loại bỏ những đĩa đã bị nhiễm có vi sinh vật phát triển.
Mở nắp đĩa thạch và áp thạch lên bề mặt cần lấy mẫu. Dùng ngón tay ấn nhẹ và giữ khoảng 15
giây. Đậy nắp, lật ngược đĩa và mang ủ ở 30-35oC/ 48 giờ, tiếp tục ủ ở 20-25oC / 48-72 giờ. Đếm số
khuẩn lạc mọc trên đĩa thạch.




Phương pháp phết : theo SOP QC qua 108
Áp dụng cho những vị trí khơng thể lấy mẫu bằng phương pháp đĩa thạch tiếp xúc
Hút 10ml nước muối sinh lý vào từng ống nghiệm có nút vặn, đậy nắp, hấp tiệt trùng ở 121 oC, áp
suất 1atm trong 15 phút.
Tẩm ướt miếng bông bằng nước muối sinh lý trong ống nghiệm đã được chuẩn bị sẵn, phết lên
25cm2 bề mặt lấy mẫu. Thả miếng bông vào lại ống nghiệm, lắc đều để miếng bông ngập trong
phần dung dịch.
Lắc rung ống nghiệm có chứa bơng sau khi phết khoảng 30 giây. Hút 1ml vào đĩa petri đã được
chuẩn bị sẵn, sau đó đổ 15-20ml mơi trường đã được đun chảy và để nguội khoảng 45-50oC
Đậy nắp, để yên cho thạch đông tự nhiên trong tủ cấy vi sinh. Lật ngược đĩa và mang ủ 30-35 oC

trong 48 giờ, tiếp tục ủ ở 20-25oC trong 48-72 giờ. Đếm số khuẩn lạc mọc trên đĩa thạch.
Ghi chú:
Tất cả các dụng cụ, môi trường dùng trong thử nghiệm đều phải được tiệt trùngtheo SOP qua 01.
Dùng bông tẩm cồn 700 lau lại bề mặt sau khi đã lấy mẫu.
6.4 Tiêu chuẩn chấp nhận dư chất sản phẩm
6.4.1Tiêu chuẩn 1 :Khơng được tìm thấy q 10ppm sản phẩm trước có trong sản phẩm kế tiếp


-

MBS: Cỡ lô sản phẩm tiếp theo, lấy cỡ lô nhỏ nhất. (Tenoxicam boston) 27000000( mg)

-

Stx: Diện tích tiếp xúc chung giữa 2 sản phẩm (cm2)

-


S= S Máy trộn cao tốc + S Máy sửa hạt + S Sấy tầng sôi + S Bồn trộn khô + S máy dập viên + S máy bao phim 100kg +
2
ép vỉ= 27000+9000+107000+60000+10000+37000+5100 = 255100 cm

S máy

6.4.2Tiêu chuẩn 2 :Căn cứ trên giới hạn 0.1% liều điều trị tối thiểu hàng ngày của sản phẩm trước có
trong liều tối đa hàng ngày của sản phẩm sau.
-

I: liều điều trị tối thiểu hàng ngày của sản phẩm trước:20(mg)

-

MBS: Cỡ lô nhỏ nhất(Tenoxicam boston) 27000000 ( mg)

-

TDDnext : liều điều trị tối đa hàng ngày của sản phẩm sau:20(mg)

-

Stx: Diện tích tiếp xúc của hoạt chất trên thiết bị. (cm2)

-

S= S Máy trộn cao tốc + S Máy sửa hạt + S Sấy tầng sôi + S Bồn trộn khô + S máy dập viên + S máy bao phim 100kg +

S máy


= 27000+9000+107000+60000+10000+37000+5100 = 255100 cm2

ép vỉ

6.4.3Tiêu chuẩn 3(sạch cảm quan) ranh giới giữa giới hạn nhìn thấy và giới hạn khơng nhìn thấy của dư
chất trên một bề mặt là 4µg/ cm2
Kết luận :
Giới hạn chấp nhận cho lượng cắn của hoạt chất cịn lại trên thiết bị sau vệ sinh là1.06µg/ cm2



6.5 Tiêu chuẩn dư chất tẩy rửa còn lại sau khi vệ sinh ( nước tráng cuối cùng)
Không quá 5ppm dư chất Natri lauryl sulfate xuất hiện trong sản phẩm kế tiếp
MACO = 5 x 27 = 135(mg/ lô sản phẩm)
Bảng 6.5.1

Stt

Thiết bị

Diện tích
tiếp xúc

Thể tích
nước tráng

Giới hạn chất tẩy rửa cho phép cịn lại
trên thiết bị
Tính trên từng thiết bị Tính trên thể tích lấy
(mg)

mẫu (µg/ml)

1

Bồn trộn cao tốc

27000cm2

1500ml

≤14.29

≤9.53 ppm

2

Máy sửa hạt

9000cm2

500ml

≤4.76

≤9.53 ppm

3

Máy sấy tầng sôi


107000cm2

5000ml

≤56.62

≤11.32 ppm

4

Máy trộn khô
200kg

60000cm2

3000ml

≤31.75

≤10.58 ppm

5

Máy dập viên

10000cm2

500ml

≤5.29


≤10.58ppm

6

Máy bao phim
100kg

37000 cm2

2000ml

≤19.58

≤9.79 ppm

7

Máy Ép vỉ

5100cm2

300ml

≤2.70

≤9.00 ppm

-


Tổng

≤ 135 mg

-

255100cm2


Dựa theo phụ lục 2 theo tính tuyến tính ta có bảng 6.5.2 sau:
Nồng độ chất
tẩy rửa (ppm)

Độ dẫn điện
(µS/cm) ở 250C

Hiệu độ dẫn
điện(µS/cm)

Yêu cầu hiệu độ
dẫn điện (µS/cm)

0

2.15

-

-


Bồn trộn cao tốc(H)

9.53

4.73

2.58

(H - R) ˂ 2.58

Máy sửa hạt(A)

9.53

4.73

2.58

(A - R) ˂ 2.58

Máy sấy tầng sôi(S)

11.32

5.21

3.06

(S - R) ˂ 3.06


Máy trộn khô 200kg(M)

10.58

5.01

2.86

(M - R) ˂ 2.86

Máy dập viên(D)

10.58

5.01

2.86

(D - R) ˂ 2.86

Máy bao phim 100kg(C)

9.79

4.80

2.65

(C - R) ˂ 2.65


Máy Ép vỉ(E)

9.00

4.59

2.44

(E - R) ˂ 2.44

Thiết bị
Nước RO ban đầu (R)

Kết luận:


Dựa vào bảng 6.5.2 trên ta sẽ thay tiêu chuẩn 5ppm dư chất tẩy rửa trên thiết bị bằng hiệu độ dẫn
điện của nước RO trước và sau tráng theo từng thiết bị.

6.6 Tiêu chuẩn chấp nhận vi sinh

V.

Cấp độ sạch

Giới hạn cảnh báo
(CFU/25cm2)

Giới hạn hành động
(CFU/25cm2)


Tiêu chuẩn vi sinh vật

Cấp D

25

50

≤ 50

(CFU/25cm2)

PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH
Quy trình phân tích :



Xác định dư chất sản phẩm: thực hiện theo phương pháp kiểm cắn hoạt chất trong thẩm định vệ
sinhtheo SOP QC tương ứng.



Xác định dư chất tẩy rửa: đo pH và tính hiệu số độ dẫn điện của nước tráng sau cùng và độ dẫn điện
ban đầu của nước rửa RO.


VI.

Xác định tổng số vi sinh vật: thực hiện theo quy trình SOP QC qua 13.

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ



Nếu kết quả của 3 lần thẩm định vệ sinh liên tiếp đạt yêu cầu, thì qui trình vệ sinh thiết bị được



kết luận là đã được thẩm định.
Nếu kết quả của 1 lần thẩm định vệ sinh khơng đạt u cầu thì qui trình vệ sinh thiết bị cần được
đánh giá, sửa đổi và thẩm định lại

VII.

PHỤ LỤC ĐÍNH KÈM


Phụ lục 1: Các biểu mẫu liên quan.



Phụ lục 2: Bảng tính xác định đường tuyến tính độ dẫn điện.




Phụ lục 3: Sơ đồ lấy mẫu vệ sinh cho từng thiết bị.




Phụ lục 4: Báo cáo thẩm định vệ sinh



Phụ lục 5: Bảng đánh giá lựa chọn sản phẩm thẩm định quy trình vệ sinh thiết bị.



×