Virut gamma-herpes gây ung thư (Gamma – Herpes is the cause of cancer) potx

Virut gamma-herpes gây ung th
(Gamma Herpes is the cause of cancer)
M. A. Epstein
(Biên dịch theo bài giảng mở đầu hội thảo quốc tế về bệnh ung th vòm mũi họng,
tổ chức tại Hồng Kông tháng 2/2003). Phan Thị Phi Phi

Giới thiệu về GS M. A Epstein: Giáo s
Anthony Epstein giảng dạy Y học ở Trờng Đại
học Y Cambridge và Trờng Đại học Y của
Bệnh viện Middlesex ở Luân đôn. Sau nghĩa vụ
quân sự, Ông về lại Bệnh viện Middlesexx và
đợc đào tạo về mô bệnh học tại Viện Bland
Sutton. ở đây Ông trở thành ngời đi đầu xây
dựng chuyên ngành của mình thành một khoa
học thực nghiệm. Một thời gian đợc làm việc
bên cạnh GS George Palade ở Viện
Rockefeller tại New York về kỹ thuật kính hiển
vi điện tử là kỹ thuật chủ chốt đã giúp Ông thực
hiện nghề nghiệp nghiên cứu y học của mình.
Vào năm 1961 Anthony Epstein gặp Denis
Burkitt và bắt đầu một loạt các nghiên cứu về u
limphô Burkitt và 3 năm sau đó đã có các
thành tựu tột đỉnh về tế bào dòng do EBV tạo
ra, phát hiện nhờ vào kính hiển vi điện tử.
Phát hiện đầu tiên này đã mở ra một lĩnh
vực nghiên cứu về virut học và ung th ở ngời.
Bắt đầu làm việc ở Bệnh viện Middlesexx và từ
1968-1985 ở trờng Đại học Tổng hợp Bristol
với cơng vị Chủ nhiệm Bộ môn Mô bệnh học.
Anthony Epstein đã dẫn đầu trong việc phát
triển lĩnh vực nghiên cứu này thông qua các

công trình của cá nhân mình và qua các công
trình hợp tác nghiên cứu với Werner và
Gertrude Henle ở Philadelphia và George và
Eva Klein ở Stockholm. Các cố gắng của các
tác giả này trong vài thập kỷ đ xác nhận vai
trò gây ung th ở ngời của EBV, có vai trò gắn
với nguyên nhân gây ra nhiều bệnh lý ác tính,
trong đó ung th vòm mũi họng đợc xem là
quan trọng nhất đối với sức khoẻ con ngời.
Anthony Epstein đã đợc nhiều giải thởng
y hoc: Giải Quốc tế Gairdner (Canada, 1988),
giải Paul Ehrlich và Ludwig Darmstaedter (Đức,
1973), Giải thởng của Bristol Myers trong
nghiên cứu ung th (USA, 1982), giải Grifuel
(Pháp, 1980) Mề đay Royal (Hội Royal ở Luân
Đôn, 1992) và đợc ban Tớc Hiệp sĩ của
Hoàng hậu Anh năm 1991.
Nhập đề: Nhận thức và sự chấp nhận về
vai trò gây ung th của một vài gia đình virut
khác nhau đã phát triển rất nhiều trong 40 năm
qua và ít nhất là trong vòng các thập kỷ vừa
qua. Đáng ngạc nhên là vai trò gây ung th
của nhóm virut -herpes. Mặc dù đa số các
chứng cứ đều liên quan đến virut herpes gây
ung th ở súc vật nhng cũng đã cho ta các
hiểu biết quan trọng về các mối tơng tác của
virut -herpes với ung th của ngời.
Tất cả các thành viên của gia đình virut -
herpes lan truyền ngang và gây nhiễm túc chủ
ở tuổi rất bé và thờng là không triệu chứng.

Do vậy về sau chúng gây nhiễm tiềm ẩn kéo
dài cả đời ngời trong tế bào limphô và trong
một số trờng hợp cả các tế bào khác nữa, có
khả năng gây tăng sinh các tế bào nhiễm virut
tiềm tàng trong điều kiện in vivo, tạo ra các
nguy cơ gây ung th qua các virut oncogen hay
qua các cơ chế khác.
EBV là virut đầu tiên và đôi khi là virut độc
nhất đã biết đại diện cho gia đình virut này
trớc khi nó liên kết với nhóm virut herpes
hớng tế bào limphô B của loài khỉ của thế giới
cũ (Old world monkeys- khỉ ở các châu á, Âu,
Phi) và của loài linh trởng (apes) và với các
virut herpes có liên quan ít với tế bào limphô T
của loài khỉ thế giới Mới (New world monkeys-
khỉ ở châu Mỹ, có đuôi dài). Về sau này nhiều
tác giả đã chứng minh rằng các virut herpes ở
chuột nhắt giống với EBV về di truyền, có thể
gây ung th và chỉ sau đó ít năm đã chứng

103
minh đó là virut herpes gây bệnh Kaposi
sarcoma ở ngời (KSHV hay đôi khi đợc gọi là
HHV-8) và đã bổ sung thêm virut gây ung th ở
ngời mới đợc biết đó vào gia đình này. Gần
đây nhất một virut -herpes hớng tế bào
limphô B đã thấy trong bệnh u limphô ở khỉ thế
giới mới, đợc xem nh sự đồng tiến hoá (co-
evolution) của một vài virut -herpes gây ung
th ở túc chủ.

Sự xem xét các virut herpes gây ung th ở
Hội nghị quốc tế mà dành hết cho ung th vòm
mũi họng (NPC) là phù hợp vì hai lý do. Lý do
thứ nhất là vì NPC là một ung th của ngời
đầu tiên có kết hợp với một nguyên nhân có
thể là virut.
Lý do thứ hai, đặc biệt hơn là EBV bị buộc
cho tội là có bộ gen trong tất cả các tế bào ung
th vòm mũi họng thể không biệt hoá trong đợt
bệnh toàn phát và là hiện tợng xẩy ra ở khắp
thế giới.
Mặc dù các cơ chế chính xác của virut -
herpes gây ung th còn cha đợc hiểu rõ, một
số lớn thông tin trên cơ sở phân tử cho các cơ
chế đó đã đợc tập hợp lại và có thể sẽ đợc
nhanh chóng hiểu rõ hoàn toàn. Nếu hy vọng
rằng trong hội nghị lần này tất cả các tiến bộ
về phơng diện này sẽ đợc thông báo đầy đủ
thì không hợp lý.
Một chuyên đề rộng lớn nh vậy về viruts -
herpes thì không thể nào trình bày tất cả mọi
đặc điểm của các virut này dù khi tổ chức cả
nhiều bài giảng trong một đợt hay nhằm làm
một tổng quan đơn giản về các virut này cũng
là thiếu suy nghĩ và không hợp lý. Để thay cho
việc đó chúng ta sẽ tìm hiểu các ý nghĩa chung
hơn là các đặc điểm đặc hiệu hẹp hơn trong
các thành tựu nghiên cứu mới nhất
Virut Epstein-Barr (EBV)
Trong bối cảnh các virut và ung th ở ngời

cần phải xem xét lại một cách tổng quát từ các
phản ứng đến các phát hiện ra EBV cách đây
gần 40 năm. Ngời ta đều biết rằng virut đã
đợc tìm kiếm trong các mẫu sinh thiết của đợt
toàn phát của bệnh u limphô Burkitt (BL) ở
Đông Phi châu nhng tất cả các phơng pháp
phát hiện virut đều không đa lại kết quả. Các
hiện tợng, ý tởng và các nghiên cứu để cuối
cùng đa đến sự phát hiện ra EBV đã đợc mô
tả đầy đủ gần đây nhng cần phải nhớ rằng sự
thành công là phụ thuộc vào việc nuôi cấy các
tế bào limphoblast của bệnh BL ở thời điểm mà
các tế bào tổ chức limphô của ngời không
đợc cấy duy trì in vitro trớc đó và khi sự
chứng minh các virut bằng kính hiển vi điện tử
trong tế bào nuôi cấy không có hoạt tính sinh
học. Việc sử dụng kính hiển vi điện tử để
nghiên cứu các bệnh phẩm sinh học lúc bấy
giờ còn cha có kinh nghiệm và cha hiểu biết
đầy đủ. Lúc bấy giờ đó là các phơng pháp
không chính thống đã gây ra nghi ngờ kéo dài
trong nhiều năm, ở thời điểm mà bắt buộc phải
đơng đầu với khái niệm rằng virut phải có mối
liên kết với nguyên nhân các bệnh lý ác tính ở
ngời.
Một ví dụ về các nghiên cứu đơng thời là
làm thế nào để giải thích các cơ chế phân tử có
thể cắt nghĩa cho sự mơ hồ, bối rối kéo dài liên
quan đến EBV và bệnh tăng bạch cầu đơn
nhân nhiễm khuẩn giết chết ngời bệnh. Bệnh

tăng sinh limphô liên kết nhiễm sắc thể giới tính
(XLP-X link lymphoproliferative disease) lần
đầu tiên đợc Barr và cs. (đôi khi bệnh này
đợc gọi là hội chứng Duncan) phát hiện trong
một gia đình và sau đó đợc Purtilo nghiên cứu
tiếp tục. Trong một số ít gia đình, quãng 50%
trẻ trai có liên quan chặt chẽ huyết thống bị
chết do nhiễm EBV tiên phát gây suy đa hệ
thống do tổ chức bị phá huỷ bởi phản ứng của
tế bào Tc chống lại EBV mà cơ thể không kiểm
soát đợc. Trong bệnh, hoạt tính độc tế bào lan
rộng từ các tế bào đích chính thức (tế bào
nhiễm EBV) sang cả các tế bào bình thờng
của các cơ quan có chức năng sống còn. Mới
đây, gen trong hội chứng bệnh tăng sinh
limphô liên kết nhiễm sắc thể giới tính đã đợc
tách dòng phân tử, nằm trên cánh dài nhiễm
sắc thể X và tìm thấy rằng nó mã hoá một
protein chịu trách nhiệm kiểm soát sự hoạt hoá
các tế bào T. Do gen này bị biến dị trong bệnh
nhân bị bệnh XLP nên sự kiểm soát này bị suy
yếu và là cơ chế phân tử của bệnh phù hợp với

104
các đặc điểm gia đình và mô bệnh học của
bệnh đã đựoc nhận biết trong quá khứ.
Một đặc điểm mới khác trong các nghiên
cứu về EBV nhng ở mức quần thể là khả năng
có thể kiểm soát bệnh bằng tiêm chủng chống
virut. Trong nhiều năm qua nhiều tác giả đã

nghiên cứu các kháng nguyên màng (MA) biểu
lộ trên bề mặt các tế bào nhiễm virut thấy các
kháng thể chống lại các MA này trung hoà
đợc virut. Các công trình nghiên cứu này cuối
cùng đã chứng minh rằng các glycoprotein tinh
khiết của các MA (gp 340) có thể cảm ứng sự
sản xuất các kháng thể trung hoà virut và các
đáp ứng Tc khi tiêm MA cho khỉ đầu bông
(Saguinus oedipus oedipuss) và về sau này
ngời ta đã biết rằng loài khỉ này là động vật
duy nhất đợc dùng trong thực nghiệm để gây
các tổn thơng do nhiễm EBV. Khi tiêm chủng
vacxin sẽ bảo vệ đợc 100% vật bị tiêm liều
virut gây ung th. Mới đây, gp340 tinh khiết
chiết từ các dịch nuôi cấy tế bào động vật có
vú có biểu lộ kháng nguyên MA đã đợc sử
dụng có kết quả cho ngời tình nguyện ở pha
thử nghiệm 1. Pha thử nghiệm 2 đợc tiến
hành tiếp trong một nhóm thanh niên trởng
thành với số đối tợng lớn hơn cũng đã cho các
kết quả sơ bộ đáng khích lệ. Hiện nay pha thử
nghiệm thứ 2 có kiểm chứng placebo đang
đợc tiến hành. Nếu tất cả đều trôi chảy nh
mong muốn, vacxin này có thể ngăn ngừa
nhiễm EBV, loại bỏ đợc hậu quả kể cả các
hậu quả lâu dài nh phát triển các loại ung th
kết hợp.
Virut -herpes ở con linh trởng:
1) Sau khi phát hiện EBV một thời gian
ngắn, các kháng thể có phản ứng chéo với nó

cũng tìm thấy trong huyết thanh của vợn, khỉ
Rhesus. Các virut hớng tế bào limphô B liên
quan với EBV cũng đã đợc chứng minh là gây
đợc các nhiễm trùng tự nhiên tồn tại tiềm ẩn,
im lặng trong nhiều loại khỉ thế giới cũ, khỉ hình
ngời (không đuôi) và khỉ đầu chó.
2) Cùng thời gian này các virut - herpes
mới đã phân lập đợc từ hai chủng khỉ của thế
giới mới nhng chúng đều hớng tới tế bào T
limphô và không liên quan nhiều đến EBV.
Mặc dù cả hai virut này, HVS-herpesvirus
saimiri và HVA-herpesvirrus ateles, đều không
gây bệnh trong túc chủ của chúng nh
ng đều
có vai trò quan trọng vì chúng đều gây ung th
mạnh và nhanh chóng khi tiêm cho các khỉ xa
lạ (không cùng chủng) của thế giới mới. Hiện
tợng này cho thấy có cơ sở phân tử của các
virut HVS và HVA trong việc gây ung th cần
phải đợc nghiên cứu thêm.
Sự khám phá sớm các khác biệt đáng kể
giữa virut -herpes của khỉ thế giới cũ và mới
sớm dẫn đến ý kiến cho rằng EBV và các
chủng liên quan trong các linh trởng thế giới
cũ đã có trong cây tiến hoá tổ tiên linh trởng
rất sớm sau khi tách đôi thành các nhánh khỉ
thế giới cũ và mới (cách đây 35 đến 45 triệu
năm-My) nhng trớc các nhánh khỉ khác nhau
của thế giới cũ và khỉ đầu ngời tách rời khỏi
chủng ngời chứng tỏ rằng các proto-EBV phải

là các ký sinh vật rất cũ của các linh trởng
đang phát triển.
3) Song quãng 18 tháng trớc đây một phát
hiện quan trọng và bất ngờ là các virut kết hợp
với u limphô, một virut liên quan với EBV,
hớng tế bào B trong các khỉ đuôi sóc ở Nam
Mỹ, chứng tỏ rằng virut này phải đã có mặt
trong dòng tiến hoá của linh trởng một thời
gian trớc khi tách đôi thành loài khỉ thế giới cũ
và mới và do đó chúng còn là các nhiễm trùng
cũ hơn so với proto-virus của ngời. Sự đồng
tồn tại từ rất lâu của virut và túc chủ liên quan
giải thích cho điều là tại sao EBV ngày nay,
trong đại đa số trờng hợp là một yếu tố vô hại
nh thế do có tơng tác tinh tế cân bằng với
ngời.
Virut Herpes 68 của chuột nhắt:
Virut Herpes 68 ở chuột nhắt (MHV68) đã
đợc tìm thấy ở loài gậm nhấm hoang dại cách
đây 20 năm ở Slovakia trong khi đi tìm kho dự
trữ các arbovirus ở súc vật. Nó thích nghi
nhanh chóng với chuột nhắt của phòng thí
nghiệm và đã đợc chứng minh ngay là gây ra
một nhiễm trùng sinh sản cấp tính khi cho tiếp
xúc nguyên phát và tiếp theo là một dạng tiềm
ẩn kéo dài trong đời sống tế bào B và các tế
bào khác với việc chậm gây ra tăng sinh

105
Các nhận xét kết luận

limphô và/hay các biến chứng tăng sinh limphô
ở 10% số súc vật thí nghiệm. Hơn nữa, MHV68
có liên quan với EBV về mặt di truyền và hiện
nay đợc sử dụng nh một mô hình súc vật đặc
biệt trong nghiên cứu bệnh sinh học và đáp
ứng miễn dịch của vật chủ.
Khi tìm dợc rằng EBV có kết hợp với 2
ung th ở ngời, đầu tiên là u limphoma Burkitt
sau đến NPC thì lúc đầu các nhà khoa học cho
rằng virut khó là nguyên nhân của ung th-ung
th của ngời không có gì chung với virut. Thái
độ của các nhà khoa học thay đổi đối với virut
gây ung th ở ngời từ năm 1964 khi tìm ra
EBV và năm 1994 khi tìm ra KSHV. Cả hai đều
đã đợc chứng minh dờng nh bằng các
phơng pháp không chính thống ở thời điểm
phát hiện EBV bằng kính hiển vi điện tử, KSHV
bằng RDA là phơng pháp mới đợc mô tả một
năm trớc đây, còn với EBV thì đã đợc nhận
biết từ 15 năm trớc đây và cho rằng là có một
phần vai trò trong gây ung th ở ngời trong lúc
KSHV thì ngay tức khắc đợc xem là một virut
gây ung th ở ngời.
Herpesvirus trong bệnh sarcoma Kaposi
(KS)
Giống nh các EBV, KSHV đã đợc tìm
thấy bằng các phơng pháp không chính
thống. Mặc dù bệnh KS là bệnh cổ điển tơng
đối hiếm đã đợc nhận biết từ hơn một thế kỷ
nay, nhng từ năm 1980 có sự tăng đột ngột

các khối u KS ở đàn ông trẻ tuổi kèm theo sự
bắt đầu dịch bệnh AIDS. Các nghiên cứu dịch
tể cẩn thận đã chứng minh rằng sự tăng cao
bệnh KS đi theo bệnh lây truyền bằng đờng
tình dục (STD) do một yếu tố khác đã thêm vào
với virut gây suy giảm miễn dịch ở ngời (HIV).
Để có thể nhận dạng yếu tố này ngời ta đã sử
dụng một kỹ thuật phân tử mới hoàn toàn là kỹ
thuật phân tích sự khác biệt đại diện (RDA-
representational differrence analysis), hoàn
toàn khác với bất cứ phơng pháp chuẩn nào
để phát hiện các virut. Kỹ thuật RDA cho phép
mẫu bệnh phẩm của bệnh KS tìm đợc các
trình tự đơn độc DNA của linh trởng (không
phải là ngời) tồn tại đặc hiệu trong các thơng
tổn và thu đợc kết quả chắc chắn là có
herpesvirus, ngày nay đợc biết đó là các
KSHV. Các cá thể bị nhiễm KSHV không có
triệu chứng mang virut trong tế bào B và nó
cũng gây nhiễm các tế bào KS đợc xem nh
các tế bào xuất phát từ các tế bào tiền thân
của nội mạc. KS không tìm đợc trong các
ngời mang virut khoẻ mạnh, nhng lại xẩy ra
ở những ngời có suy giảm miễn dịch một mức
độ nào đó.
Ngày nay đa số các chuyên gia đều cho
rằng có đến 20-25% số ung th của ngời là
do virut. Virut bằng con đờng nào đó đã đợc
xem xét đến tác dụng gây ung th: EBV trong
bệnh BL, NPC, một số u limphoma Hodgkin, u

limphoma do ức chế miễn dịch và có thể cả
carcinoma dạ dày; HBV, HCV trong ung th tế
bào gan, nhiều kiểu gen của HPV trong ung
th đờng sinh dục và các ung th liên bào
khác, HTLV trong một thể đặc biệt của
leukemia và mới đây KSHV trong sarcoma
Kaposi, u limphoma nguyên phát và có thể
bệnh Castleman (angioimmunoblastic
lymphoproliferative disease). Ngoài ra, hiện tại
ở Đài Loan chúng ta vừa có các kết quả đầu
tiên về việc kiểm soát một ung th khu trú quan
trọng ở ngời, bệnh ung th tế bào gan bằng
chơng trình tiêm chủng cho cộng đồng để
ngăn ngừa nhiễm HBV. Và hiện nay đang
khích lệ các thử nghiệm ở ngời để tiêm chủng
văcxin chống HPV để ngăn ngừa nhiễm trùng
và về lâu dài giảm ung th cổ tử cung.
Các nghiên cứ phân tử và dịch tễ nhanh
chóng chứng tỏ rằng KSHV là một -herpes
giống với HVS về di truyền và về nguyên nhân
liên quan với KS và u limphoma liên quan, đó
là virut gây bệnh ung th ở ngời mới đợc
phát hiện cuối cùng.
Đối với EBV của chúng ta nói đến ở đây và
tin rằng chúng có vai trò là các virut gây ung
th và khả năng có thể kiểm soát chúng bằng
văcxin, thì các sự thay đổi về nhận thức và dấu
hiệu thực hành là cần phải đợc hoan nghênh.

106