Tác dụng "Không lipid" của nhóm statin (Non - lipid effect of statins) ppt

TCNCYH 28 (2) - 2004
Tác dụng "Không lipid" của nhóm statin
(Non - lipid effect of statins)

GS. TSKH. Hoàng Tích Huyền

Nhóm statin gồm lovastatin, simvastatin
(zocor), pravastatin, fluvastatin, atorvastatin
(lipitor), rosuvastatin, pitavastatin. Tác dụng
quen biết của nhóm này là ức chế đợc HMG
- CoA - reductase, nên ức chế sự tổng hợp
của cholesterol nội sinh, làm tăng tổng hợp
các thụ thể của LDL - C, làm tăng giáng hoá
LDL -C, nồng độ LDL lu hành trong máu sẽ
giảm đáng kể, góp phần chống rối loạn lipid
máu.
Khám phá mới đây rất quan trọng về các
đặc tính "không lipid" của statin giúp cho
nhóm này có dáng dấp điều trị mới. Statin làm
giảm tỷ lệ bệnh mạch vành ở ngời có rối loạn
lipid máu, làm chậm sự tiến triển của xơ động
mạch. Từ trớc vẫn coi cơ chế u tiên của
statin góp phần điều trị bệnh tim mạch là do
kết quả của thuốc này làm cải thiện đợc sự
rối loạn lipid máu. Tuy nhiên còn những cơ
chế tác dụng khác của statin cũng rất có lợi
cho điều trị bệnh tim - mạch.
Có nhiều công trình nghiên cứu chứng
minh cho tác dụng này. Lấy ví dụ nghiên cứu
WOSCOP và CARE.
- So sánh với nhóm điều trị bằng statin với

nhóm placebo, tuy 2 nhóm cho kết quả cùng
mức cholesterol - huyết thanh, nhng ngời
bệnh uống statin ít có nguy cơ về bệnh mạch
vành hơn hẳn ở nhóm placebo.
- So sánh nhóm dùng statin với nhóm
uống thuốc khác chống loạn lipid máu: kết
quả cả 2 nhóm cùng làm giảm mức
cholesterol - máu nh nhau, nhng nguy cơ
nhồi máu cơ tim ở nhóm statin thấp hơn hẳn
so với nhóm kia.
Hoặc nh thử nghiệm MIRACL, thấy statin
làm giảm đợc các hiện tợng thiếu máu cục

bộ tái phát sớm (16 tuần sau lần thiếu máu
cục bộ cấp tính nghiêm trọng ở mạch vành
tim mặc dầu LDL - C trong huyết thanh có
giảm 40% nhờ statin, nhng thời gian điều
chỉnh này (< 16 tuần) là quá ngắn ngủi để có
thể làm thay đổi rõ ràng trong việc tu sửa
mảng vữa xơ. Vậy còn cơ chế tác dụng nào
đây của statin, ngoài việc chống rối loạn lipid
máu?
Những cơ chế tác dụng mới, rất có lợi của
statin đợc gọi là "tác dụng không lipid" hoặc
"tác dụng không phụ thuộc cholesterol" hoặc
"tác dụng nhiều hớng" (pleiotropic effect).
Tác dụng "nhiều hớng" của statin biểu
hiện trực tiếp trên mạch máu, cơ xơng, trên
chuyển hoá glucose:
- Làm giảm nguy cơ và hiện tợng bệnh lý

tim mạch giảm tiến triển bệnh thận, giảm phát
triển tiểu đờng, giảm tỷ lệ gãy xơng.
Sở dĩ đợc nh vậy vì statin tác động tích
cực lên sản xuất NO của mạch máu và cầu
thận, làm giảm viêm mạch, tác động trực tiếp
lên sự tạo xơng, cải thiện đ
ợc sự nhạy cảm
với insulin.
Statin và chức năng nội mạc
Rối loạn chức năng nội mạc sẽ ngăn cản
sự tổng hợp, sự bài tiết của NO, làm giảm
hoạt tính của NO, mà lợi ích của NO thì đã
quá rõ (NO ức chế đợc nhiều thành phần có
hại của quá trình tạo mảng vữa xơ, ức chế
tơng tác bạch cầu - nội mạc, ức chế kết dính
tiểu cầu, ức chế sự tăng sinh cơ trơn mạch
máu). Statin có ích cho nội mạc vì:
- Làm tăng hoạt tính NO nhờ làm tăng điều
hoà enzym NO synthase của nội mạc
(eNOS).

128
* GS. TSKH. Hoàng Tích Huyền nguyên Trởng bộ môn Dợc lý Trờng Đại học Y Hà Nội.
TCNCYH 28 (2) - 2004

129
- Kéo dài độ ổn định của eNOS mRNA,
làm tăng sự sao mã của eNOS, cho nên kéo
dài thời gian bán thải của eNOS.
- Có tác dụng chống oxy hoá, là giảm

stress oxy hoá, ức chế sản sinh những dạng
oxy hoạt động.
- Do eNOS gắn vào những "hang nhỏ"
(caveolac) trong tế bào mạch máu, tại đó
eNOS bị phá hoại nhng statin phân hủy
đợc chất phá hoại eNOS trong "hang nhỏ"
và bảo vệ sự vững bền của eNOS.
- Làm tăng hoạt tính của t-PA, điều hoà sự
tiết và tác dụng của những chất gây co mạch
(nh endothelin 1, angiotensin II) nên làm
giảm sức cản của mạch, cải thiện dòng máu
trong lòng mạch vành và mạch hệ thống.
Statin và bệnh lý tim mạch
Trớc đây cho là do statin làm giảm LDL -
C nên cải thiện đợc bệnh lý tim mạch. Điều
này rất đúng, nhng cha đủ. Trong thực tế,
điều trị statin trong thời gian khá dài cũng chỉ
làm thay đổi rất ít kích cỡ lòng mạch, nhng
mà vẫn còn có thể cải thiện đợc bệnh mạch
vành. Vậy không phải chỉ đơn thuần do statin
làm thoái bộ mảng vữa xơ.
Statin còn làm ổn định đợc mảng vữa xơ
cơ chế sau:
Đại thực bào phóng thích matrix
metalloprotease (MMP), MMP phá các mô nối
kết gian bào trong mảng vữa xơ làm suy yếu
các nút xơ, nên các nút này dễ đứt đoạn, tạo
huyết khối. Statin làm giảm đợc hàm lợng
MMP giảm LDL - oxy hoá, giảm lợng lipid
của nút xơ, giảm đại thực bào, nhng lại làm

tăng mức collagen ở chất gian bào của mảng
vữa xơ, nên cuối cùng làm tăng độ ổn định
của mảng vữa xơ.
Statin chống viêm
Statin có lợi ích:
- Cản trở sự lăn, dính, di c của bạch cầu,
lợi ích này không hề phụ thuộc vào tác dụng
chống loạn lipid - máu của statin.
- Làm giảm mức P-selectin ở ngời có hội
chứng mạch vành cấp.
- Làm giảm đợc số lợng tế bào viêm
trong mảng vữa xơ, nhờ:
- ức chế những phần tử kết dính giữa các
tế bào (intercellular athesion molecule - 1).
- Gắn trực tiếp vào B
2
- integrin là thụ thể
đối lập với phân tử kết dính ở bạch cầu.
- Làm giảm mức CRP (C - reactive protein)
ở ngời rối loạn lipid máu (kể cả làm giảm
mức CRP ở ngời không có hiện tợng mạch
vành cấp tính). Vậy statin làm giảm viêm cả ở
mạch máu, cả ở hệ thống.
Statin chống stress oxy hoá
Stress oxy hoá là do mất cân bằng giữa
nồng độ chất oxy hoá với chất chống oxy hoá.
LDL - oxy hoá có tác hại là hoạt hoá đợc
đại thực bào, gây cảm ứng cytokin gây viêm,
làm tăng tính nội mạc, nên làm tổn hại nội lực
và gây viêm mạch máu.

Ngợc lại, statin có lợi ích là chống oxy
hoá chống vữa xơ mạch máu, cản trở sự oxy
hoá LDC - C làm giảm tạo gốc tự do D
2
ở nội
mạc mạch máu nhờ ức chế NADH - oxydase
giữ gìn mức tơng đối của các vitamin E, C và
của các chất oxy hoá nội sinh khác (nh
glutathion trong LDL - C).
Vậy statin vừa làm giảm các chất oxy hóa
vừa phục hồi các chất chống oxy hoá nên làm
giảm mức sterol oxy hoá ở mạch máu.
Statin và sự tao mạch
Statin làm trung gian cho tân tạo mạch,
đóng góp làm giảm sự tái phát các hiện tợng
mạch vành. Statin huy động các tế bào tiền
sinh sản nội mạc (endothelial progenitor cells;
EPC) từ tuỷ xơng để giúp giữ vững sự tạo
mạch. Statin cũng làm tăng EPC ở ngời
bệnh mạch vành.
Statin chống huyết khối
Statin:
Làm giảm sản xuất thicomboxan A
2
làm
thay đổi mức cholesterol ở màng tiểu cầu và
màng hồng cầu nên làm giảm khả năng tạo
huyết khối của tế bào màng.
TCNCYH 28 (2) - 2004

130
- Giúp bình thờng hoá sự sinh thrombin ở
ngời bị tăng cholesterol - máu, làm giảm kết
tính tiểu cầu.
- Làm giảm mức fibrinogen, giảm độ dính
của huyết tơng.
- Làm giảm mức PAI - 1 (vì nếu tăng mức
PAI - 1 thì sẽ có liên quan tới trạng thái
prothrombin).
Statin chống tăng sinh tế bào cơ trơn.
Những tác dụng "không lipid" khác của
statin.
- Chuyển hoá glucose:
Đã chứng minh pravastatin làm giảm 30%
nguy cơ phát triển tiểu đờng.
Do làm tăng hoạt tính của eNOS, nên
statin làm tăng dẫn truyền mạch máu cơ vân,
tăng phân phối cơ chất, từ đó làm tăng sự
phục hồi của mạch máu và tăng sử dụng
glucose. Statin làm tăng hoạt tính NO, mà NO
cũng là chất trung gian kích thích đợc sự sử
dụng glucose ở cơ vân.
Statin giúp các chất chuyên chở glucose
dễ chuyển vị tới màng tế bào để làm tăng sử
dụng glucose. Statin làm tăng hoạt hoá các
thụ thể insulin.
- Tu sửa bộ xơng
Statin kìm hãm sự cấu tạo của huỷ cốt
bào. Statin kích thích tạo xơng, làm tăng
lợng tạo cốt bào, làm tăng thể tích những bó

xơng, tăng tỷ lệ tạo xơng mới.
Nh vậy, tu sửa đợc bộ xơng là do statin
vừa kìm hãm tiêu xơng, vừa kích thích tạo
xơng.
- Statin và thận: Statin làm giảm bài tiết
albumin trong nớc tiểu ở ngời có hội chứng
h thận và ngời tiểu đờng týp 2, điều chỉnh
đợc quá trình viêm ở ống thận kẽ do làm
giảm mức cytokin và IL - 6.
Kết luận
Rõ ràng "tác dụng không phụ thuộc
cholesterol - cholesterol independent effect"
của nhóm statin đã mang lại lợi ích nhiều vẻ
cho bệnh nhân. Trong những năm gần đây,
ngời ta đã khuyên bệnh nhân tim mạch (dù
không có rối loạn lipid - máu ) dùng kiên trì
hàng ngày một liều tối thiểu của một loại
statin nào đó để mong đợc hởng trọn vẹn
lợi ích nhiều hớng (pleitrogic effect) của
thuốc nhóm này. Tuy nhiên, cũng cần tránh
khuynh hớng cực đoan mà nhiều nhà nghiên
cứu đang thờng gán cho nhóm statin là
"thuốc tiên", "thần dợc" (micacle drug)!
Tài liệu tham khảo
1. Medline: 1999 - 2004
2. Takesmoto M: Artherioscler Thromb
Vacs, Biol. 2001; 21; 1717- 1719
3. Mo Farlane, S. I: J. Clin Endocr Metab:
87 (4), 29/9/2003.
4. Lefer, D.J : Circulation; 2002; 106; 2041

5. Laufs, U: Circul, Res, 2000, 87; 526
6. Amerongen, G: circulation, 2000; 102;
2803
7. Pruefer D: Artherioscler Thromb Vasc
Biol: 1999; 19; 2894
8. Gryglevoki, R: Ann, N.Y Acad Sc; 947,
229 - 246 (2001)
9. Sharh P.K. : Circulation; 2002, 106:
2039 - 2040
10. Stalker, T. J. Brit J. Pharmacol; 133;
406 - 412 (2001).