Management of hyperglycemia in patients with type 2 diabetes and pre dialysis chronic kidney disease or end stage renal disease

24/12/2016

Managementofhyperglycemiainpatientswithtype2diabetesandpreưdialysischronickidneydiseaseorendưstagerenaldisease
OfficialreprintfromUpToDateđ
www.uptodate.comâ2016UpToDateđ

ThecontentontheUpToDatewebsiteisnotintendednorrecommendedasasubstituteformedicaladvice,
diagnosis,ortreatment.Alwaysseektheadviceofyourownphysicianorotherqualifiedhealthcareprofessional
regardinganymedicalquestionsorconditions.TheuseofthiswebsiteisgovernedbytheUpToDateTermsofUse
â2016UpToDate,Inc.
Managementofhyperglycemiainpatientswithtype2diabetesandpreưdialysischronickidneydiseaseorendư
stagerenaldisease
Authors
JeffreySBerns,MD
JoelDGlickman,MD

SectionEditors
ThomasAGolper,MD
DavidMNathan,MD

DeputyEditors
AlbertQLam,MD
JeanEMulder,MD

Alltopicsareupdatedasnewevidencebecomesavailableandourpeerreviewprocessiscomplete.
Literaturereviewcurrentthrough:Nov2016.|Thistopiclastupdated:Sep15,2016.
INTRODUCTIONChronickidneydisease(CKD)isassociatedwithinsulinresistanceand,inadvancedCKD,
decreasedinsulindegradation.Thelattercanleadtoamarkeddecreaseininsulinrequirementoreventhecessationof
insulintherapyinpatientswithtype2diabetes.Bothoftheseabnormalitiesareatleastpartiallyreversedwiththe
institutionofdialysis.(See"Carbohydrateandinsulinmetabolisminchronickidneydisease".)
Becauseoftheuncertaintyinpredictinginsulinrequirements,carefulindividualizedtherapyisessentialamongpatients

whohaveadvancedCKDorareinitiatingdialysis.
Theinsulinrequirementinanygivenpatientdependsuponthenetbalancebetweenimprovingtissuesensitivityand
restoringnormalhepaticinsulinmetabolism.Inaddition,amongpatientsonperitonealdialysis,glucosecontainedin
peritonealdialysatetendstoincreasetheneedfordiabetestherapy.Changesindietaryintakeandexercise(ie,
reducedintakeduetoanorexiapriortostartingdialysis)canalsoaffecttheresponsetoadministeredinsulin.
Furthermore,theuremicenvironmentcanaffectmethodsusedtoassessglycemiccontrol,andthemetabolismof
mostoraldiabetesagentsisprolonged,makingthemmoredifficulttouse.
Thistopicreviewsglycemictargets,methodsofmonitoringglycemiccontrol,andsuggestedtreatmentregimensfor
patientsonhemodialysisandperitonealdialysis.Thetreatmentofdiabetesinkidneytransplantrecipientsisdiscussed
elsewhere(see"Newưonsetdiabetesaftertransplant(NODAT)inrenaltransplantrecipients"and"Newưonsetdiabetes
aftertransplant(NODAT)inrenaltransplantrecipients",sectionon'Treatment').Monitoringandmaintainingglycemic
controlinthegeneralpopulationisdiscussedelsewhere.(See"Overviewofmedicalcareinadultswithdiabetes
mellitus",sectionon'Glycemiccontrol'.)
MONITORINGGLYCEMICCONTROL
HbA1cWemonitorglycemiccontrolinpatientswithdiabetesandpredialysischronickidneydisease(CKD)orendư
stagerenaldisease(ESRD)aswedoinpatientswithdiabetesandnormalkidneyfunction.Thus,weuseserial
measurements(twotofourtimesyearly)ofglycatedhemoglobin(hemoglobinHbA1c)toassesschronicglycemic
controlindiabeticpatientswithpredialysisCKDorESRD.(See"Overviewofmedicalcareinadultswithdiabetes
mellitus",sectionon'MonitoringandtargetA1C'.)
However,glycatedhemoglobinmaynotbeasaccurateamongESRDpatientsasinthegeneralpopulationdueto
biologicalandpatientưspecificfactors.SomeofthemethodsusedtomeasureHbA1c,suchasagargel
electrophoresis,areaffectedbyESRD.Thisisdue,inpart,toanalyticalinterferencefromcarbamylatedhemoglobin
formedinthepresenceofelevatedconcentrationsofurea,leadingtofalseelevationsintheHbA1clevel.The
Boronateưagaroseaffinitychromatography[1,2]andthethiobarbituricacidmethod[3]aretechniquesforanalyzing
HbA1cthatcanbeusedreliablyinESRD.
OtherfactorsthataffecttheaccuracyoftheseassaysinESRDincludereducedredbloodcelllifespan,recent
transfusion,irondeficiency,acceleratederythropoiesisduetoadministrationoferythropoietin,andmetabolicacidosis.
Asaresult,HbA1cvaluesmaybefalselyelevatedordecreasedinthosewithCKD[1,3ư9].Itisimportanttobeaware
ofthespecificassayusedineachdialysisfacilityandtheextenttowhichkidneydiseaseandotherfactorsaffectthe
accuracyofHbA1cmeasurements.LaboratoriesshouldonlyuseHbA1cassaymethodscertifiedbytheNational

GlycohemoglobinStandardizationProgram(NGSP).(See"Estimationofbloodglucosecontrolindiabetesmellitus",
sectionon'Assay'and"Estimationofbloodglucosecontrolindiabetesmellitus",sectionon'Sourcesoferror'.)
/>
1/12


24/12/2016

Management of hyperglycemia in patients with type 2 diabetes and pre­dialysis chronic kidney disease or end­stage renal disease

Despite these limitations in the accuracy of some HbA1c assays, results in the range of 6 to 7 percent appear to
estimate glycemic control similarly to that in patients without advanced kidney disease, while values >7.5 percent may
overestimate the extent of hyperglycemia in these patients [7].
Some suggest that measurement of glycated albumin more accurately assesses glycemic control in this population
[10­12]. Although glycated albumin also reflects mean glycemia, it reflects glycemic control over a much shorter
interval (7 to 14 days, compared with 60 to 120 days for HbA1c). Glycated albumin measurements may not be reliable
in patients with proteinuria or in those on peritoneal dialysis. In addition, in a small study in patients with type 2
diabetes and CKD undergoing intravenous iron or erythropoietin therapy, HbA1c (compared with glycated albumin and
other markers of glycemic control) was most closely associated with mean blood glucose [13]. There are no long­term
clinical trials evaluating the relationship between glycated albumin and risk of chronic complications of diabetes
[14,15]. For these reasons, we prefer monitoring glycemic control with HbA1c. (See "Estimation of blood glucose
control in diabetes mellitus", section on 'Glycated hemoglobin'.)
Self­monitoring of blood glucose — All patients with diabetes mellitus who use insulin and some patients who take
other glucose­lowering medications that can cause hypoglycemia should measure their blood glucose concentrations
to help maintain safe, target­driven glucose control. The effectiveness of self­monitoring in patients with type 2
diabetes who do not use hypoglycemic agents is less certain. The indications for and practical points about blood
glucose monitoring are reviewed elsewhere. (See "Blood glucose self­monitoring in management of adults with
diabetes mellitus".)
Of particular importance to patients receiving peritoneal dialysis is the finding that some glucose monitors (those using
the enzyme glucose dehydrogenase pyrroloquinoline quinone [GDH­PQQ]) will give falsely elevated readings in

patients who have received treatments containing other sugars, including icodextrin in peritoneal dialysis fluids [16].
This effect can persist for two weeks after stopping icodextrin (see "Peritoneal dialysis solutions"). New test strips
have been designed to minimize interference with non­glucose sugars [17].
GOALS OF THERAPY
Nondialysis CKD patients — The HbA1c target that is associated with the best outcome in predialysis chronic
kidney disease (CKD) patients has not been established. Target HbA1c levels should be tailored to the individual,
balancing the improvement in microvascular complications with the risk of hypoglycemia. For most predialysis CKD
patients, we suggest using an HbA1c target of approximately 7 percent, although the risks and benefits of targeting
this goal are uncertain. Data supporting this goal are from studies of non­CKD patients and are discussed elsewhere.
(See "Glycemic control and vascular complications in type 2 diabetes mellitus", section on 'Glycemic targets'.)
This goal is consistent with the 2012 Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) [18] and Kidney Disease:
Improving Global Outcomes (KDIGO) [19] guidelines for patients with CKD. We also agree with K/DOQI and KDIGO
that patients who are at risk for hypoglycemia should not be treated to an HbA1c <7 percent and that the target HbA1c
may be higher than 7 percent in individuals who have comorbidities or limited life expectancy and who are at risk for
hypoglycemia [18,19].
Dialysis patients — The HbA1c target that is associated with the best outcome in dialysis patients has not been
established. Among dialysis patients, we target an HbA1c goal of 7 to 8 percent, with the specific goal in individual
patients based upon the risk of hypoglycemia and presence of comorbid conditions. For patients who are relatively
young (<50 years) and without significant comorbid conditions, we target an HbA1c goal that is close to 7 percent (ie,
7 to 7.5). However, among older patients with multiple comorbid conditions, the HbA1c target is closer to 8 percent (ie,
7.5 to 8).
Although benefits associated with better glycemic control in dialysis patients have been reported in several small
observational studies [20­22], other larger observational studies have found no significant correlation between tight
glycemic control and survival [23­27].
In a meta­analysis of observational studies of hemodialysis patients, compared with values of 6.5 to 7.4 percent, there
was an increase in mortality associated with baseline and mean HbA1c values ≥8.5 percent (hazard ratios [HRs] of
1.14 and 1.29, respectively) [28]. Among incident hemodialysis patients, there was an increase in mortality associated
with HbA1c values ≤5.4 percent.
One observational study of 2798 diabetic peritoneal dialysis patients reported increased mortality in patients with
HbA1c values ≥8 percent, compared with those achieving HbA1c values of 6 to 6.9 and 7 to 8 percent [27].

Such observational studies cannot establish a causal relationship between lower HbA1c levels and outcomes.
/>
2/12


24/12/2016

Management of hyperglycemia in patients with type 2 diabetes and pre­dialysis chronic kidney disease or end­stage renal disease

In addition, the risk of hypoglycemia is higher among dialysis patients, compared with nondialysis patients, especially
with fluctuating dietary intake, such as when patients do not eat prior to dialysis [29].
TREATMENT — As in the non­chronic kidney disease (CKD) population, the treatment of nondialysis CKD and
dialysis patients with diabetes involves both nonpharmacologic and pharmacologic therapies [30].
The nonpharmacologic therapies include dietary modification, exercise, and weight reduction. The additional burden of
CKD dietary requirements (for example salt, protein, and volume restrictions) may further complicate diets in patients
with diabetes. (See "Initial management of blood glucose in adults with type 2 diabetes mellitus", section on 'Diabetes
education'.)
Pharmacologic therapies include insulin and oral agents. Our approach varies depending upon whether patients are on
dialysis or not.
Nondialysis CKD patients — For nondialysis CKD patients with type 2 diabetes, the choice of initial agent depends
upon glycemic goals (see 'Goals of therapy' above); the risk of medication­associated adverse events (hypoglycemia,
lactic acidosis); and patient preferences and convenience. Nondialysis CKD patients with type 2 diabetes may be
treated with an oral agent, although many patients end up on insulin therapy because it is more effective. The oral
agents that are thought to be relatively safe in patients with nondialysis CKD include short­acting sulfonylureas (eg,
glipizide) and repaglinide. If an oral agent is used, the short­acting sulfonylurea, glipizide, is the preferred agent among
nondialysis CKD patients who have an estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30 mL/min/1.73. The dose for
glipizide is 2.5 to 10 mg/day. Glyburide and other long­acting sulfonylureas are generally not recommended in any CKD
patient with type 2 diabetes, because of the risk of hypoglycemia. Some clinicians recommend the use of the
meglitinide repaglinide (starting with a dose of 0.5 mg) for nondialysis CKD patients since these agents are not renally
cleared. (See "Initial management of blood glucose in adults with type 2 diabetes mellitus", section on 'Choice of initial

therapy' and "Sulfonylureas and meglitinides in the treatment of diabetes mellitus".)
Metformin, which is a preferred agent in patients without kidney disease, should not be used among CKD patients with
an eGFR of <30 mL/min/1.73 because of an increased risk of lactic acidosis [30]. However, we agree with the 2012
Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) guidelines that metformin may be used among patients with an
eGFR >45 mL/min/1.73 [18]. The use and dose of metformin among patients with an eGFR between 30 and 44
mL/min/1.73 are left up to the discretion of the clinician and are reviewed in detail separately. (See "Metformin in the
treatment of adults with type 2 diabetes mellitus", section on 'Contraindications' and "Metformin in the treatment of
adults with type 2 diabetes mellitus", section on 'Lactic acidosis'.)
Other agents including thiazolidinediones, alpha­glucosidase inhibitors, and dipeptidyl peptidase­4 (DPP­4) inhibitors
are generally not considered first­line agents among CKD patients, because of limited data regarding long­term safety
and efficacy. Sitagliptin and saxagliptin require dose adjustment in the setting of reduced GFR.
Patients who fail therapy with oral agents are treated with insulin. The indications for initiating insulin therapy and the
principles underlying insulin therapy are the same for nondialysis CKD patients as for the general diabetic population.
(See "General principles of insulin therapy in diabetes mellitus" and "Insulin therapy in type 2 diabetes mellitus".)
Among patients who are treated with insulin, the starting dose of insulin may need to be lower than would ordinarily be
used for patients with normal kidney function. CKD is associated with decreased renal and ultimately hepatic
metabolism of insulin (see "Carbohydrate and insulin metabolism in chronic kidney disease"). As a result, the following
dose recommendations have been made for insulin dosing in this setting [31­33]:
● No dose adjustment is required if the GFR is >50 mL/min
● The insulin dose should be reduced to approximately 75 percent of baseline when the GFR is between 10 and 50
mL/min
● The dose should be reduced by as much as 50 percent when the GFR is <10 mL/min
The initial dose of intermediate­ or long­acting insulin in patients without CKD is approximately 10 units or 0.2 units/kg
(algorithm 1). Thus, in a patient with an eGFR between 10 and 50 mL/min, the initial dose would be approximately 7
units (75 percent of 10 units). The balance between altered insulin resistance and insulin clearance as renal
dysfunction progresses is difficult to predict in any individual patient, so insulin adjustment is often largely empiric.
Therefore, it is important that blood glucose levels be monitored closely and that individually appropriate dose
adjustments in insulin therapy be made.
Hemodialysis patients — For most hemodialysis patients, we use insulin rather than oral agents. This is consistent
with the 2005 K/DOQI guidelines, which suggest that, among dialysis patients, newer insulin regimens and insulin

/>
3/12


24/12/2016

Management of hyperglycemia in patients with type 2 diabetes and pre­dialysis chronic kidney disease or end­stage renal disease

preparations should be used rather than oral agents for glycemic control [34]. This is due to the lack of adequate data
concerning the use of oral agents in dialysis patients and their inability to adequately excrete many such agents.
The principles of insulin therapy are the same for dialysis patients as for the general diabetic population. Several
different insulin regimens can be used to achieve glycemic control. Examples include twice­daily intermediate­acting
insulin, with regular insulin given before breakfast and before supper, or long­acting insulin, with two or three times
daily supplemental regular insulin, given two or three times per day before meals [35,36]. For hemodialysis patients,
the initial dose of insulin should be decreased by approximately 50 percent, as described above for nondialysis CKD
patients with GFR <10 mL/min. The dose should be titrated upward, as indicated by blood glucose monitoring. Most
patients will require more insulin than this initial dose. (See "General principles of insulin therapy in diabetes mellitus"
and "Insulin therapy in type 2 diabetes mellitus".)
A consensus approach does not exist to the choice of insulin in patients with diabetes and end­stage renal disease
(ESRD) [32]. Some suggest that long­acting insulin preparations should be avoided, while others feel that such agents
should be used.
Some clinicians prefer to use oral agents rather than insulin, especially among patients who are already on these
agents and have achieved acceptable glycemic control. The preferred agents are glipizide or repaglinide since they are
primarily metabolized by the liver, since inactive or only very weakly active metabolites are excreted in the urine, and
since the risk of hypoglycemia is lower than with other oral agents [37]. Although repaglinide drug concentration and
elimination half­life are increased marginally in patients with reduced GFR, dose reductions are not necessary, and this
agent may be an appropriate therapy for patients with ESRD [38].
Peritoneal dialysis patients
Treatment regimens — For patients who were already on an oral agent with good glycemic control prior to starting
dialysis, we typically continue the oral agent. For patients who develop diabetes after starting dialysis, we generally

treat first with an oral agent. However, over time, many peritoneal dialysis patients will require insulin.
As for nondialysis CKD patients, the preferred oral agent is glipizide. The dose for glipizide is 2.5 to 10 mg/day.
Repaglinide, which has minimal kidney clearance, is an alternative (starting with a dose of 0.5 mg/day). Metformin
should not be used among peritoneal dialysis patients, because of an increased risk of lactic acidosis [30].
Most peritoneal dialysis patients require insulin to maintain good glycemic control. Patients on continuous ambulatory
peritoneal dialysis (CAPD) or continuous cycler peritoneal dialysis (CCPD) who are being treated with insulin may be
treated with subcutaneous or intraperitoneal insulin. We prefer subcutaneous insulin. The principles underlying
subcutaneous insulin therapy are the same for nondialysis CKD patients as for the general diabetic population (see
"General principles of insulin therapy in diabetes mellitus" and "Insulin therapy in type 2 diabetes mellitus"). The initial
starting dose is similar to hemodialysis patients (decrease by approximately 50 percent), with upward titration based
upon blood glucose monitoring.
We, and most other nephrologists, do not use intraperitoneal insulin, since it often does not adequately control blood
sugars. Even among patients who achieve adequate glycemic control with intraperitoneal insulin alone, the required
insulin regimen is very complex since patients often alter CAPD schedules, as well as the timing of meals,
necessitating constant adjustment of the intraperitoneal insulin, which is burdensome for the patient.
Other disadvantages of intraperitoneal insulin include the risk of bacterial contamination of dialysate during injection of
insulin into the bags [39]; the requirement for a higher total insulin dose due to losses into spent dialysate and to
binding to the plastics in bags and tubing [40­43]; and an associated risk of peritoneal fibroblastic proliferation [44] and,
perhaps, of hepatic subcapsular steatosis [40]. Another potential concern is that the absorption of insulin may
significantly vary among patients or may decline over time in a single individual due to acquired abnormalities in the
peritoneal membrane [45]. One study of seven patients suggested that the latter is not a common problem, as there
was no difference in insulin absorption after 30 months of CAPD [46].
There are no long­term studies evaluating use of intraperitoneal insulin. A meta­analysis of three trials demonstrated
better glycemic control, as assessed by HbA1c, with intraperitoneal compared with subcutaneous insulin in CAPD
patients, but the insulin dose was more than double with intraperitoneal use [47]. Patients treated with intraperitoneal
insulin had lower high­density lipoprotein (HDL) cholesterol levels and higher triglyceride levels compared with those
treated with subcutaneous [47].
Abnormal or variations in peritoneal kinetics — The above recommendations regarding the treatment of
peritoneal dialysis patients assume that peritoneal transfer kinetics are relatively normal. Diabetic patients on CAPD
/>

4/12


24/12/2016

Management of hyperglycemia in patients with type 2 diabetes and pre­dialysis chronic kidney disease or end­stage renal disease

who have uncontrolled hyperglycemia should undergo a peritoneal equilibration test. (See "Peritoneal equilibration
test".)
High transporters, who can have enormous glucose loads from rapid peritoneal glucose absorption (figure 1), will
usually benefit from transfer to nocturnal automated peritoneal dialysis [40,48]. In addition to raising the blood glucose,
the rapid glucose absorption lowers the osmotic gradient between dialysate and blood, resulting in reduced
ultrafiltration, diminished urea removal, and fluid retention. A vicious cycle is then created, with generalized edema
requiring frequent use of 2.5 and 4.25 percent dextrose dialysis solutions, leading to further hyperglycemia.
Carbohydrate­sparing dialytic regimens — Adjusting the peritoneal dialysis solution may improve glycemic
control in some patients. Glucose polymers were introduced to replace glucose­containing solutions by offering the
possible advantages of decreased absorption of solute and increased ultrafiltration for a longer period of time. The use
of a glucose polymer as an osmotic agent is particularly appealing as a substitute for glucose solutions, particularly in
patients with diabetes [49].
Carbohydrate­sparing dialytic regimens include:
● Icodextrin, in which carbohydrate absorption is equivalent to a 2.5 percent dextrose bag, but is associated with
ultrafiltration of a 4.25 dextrose bag [50]
● Amino acid dialysate solutions, which are available in countries outside the United States
This topic is reviewed in detail elsewhere. (See "Peritoneal dialysis solutions".)
ORAL AGENTS — In general, a large number of oral agents are available to manage type 2 diabetes mellitus.
Knowledge of the metabolism of these agents in patients with kidney dysfunction is essential, given that significant
toxicity, including prolonged hypoglycemia, can be associated with some of the drugs [31,32,51]. (See "Initial
management of blood glucose in adults with type 2 diabetes mellitus", section on 'Initial pharmacologic therapy' and
"Management of persistent hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus", section on 'Treatment options'.)
Sulfonylureas — Glipizide is the sulfonylurea of choice in patients with chronic kidney disease (CKD). The dose for

glipizide is 2.5 to 10 mg/day. (See "Sulfonylureas and meglitinides in the treatment of diabetes mellitus".)
The administration of sulfonylureas in end­stage renal disease (ESRD) requires careful attention to dosing and routes
of elimination [32,33,52,53]. The sulfonylureas are strongly protein bound, particularly to albumin [52]. Thus, elevated
plasma drug levels cannot be efficiently reversed by hemodialysis. Furthermore, displacement of these drugs from
albumin by beta blockers, salicylates, and warfarin can lead to hypoglycemia due to increased plasma concentration of
the free sulfonylurea. Older sulfonylureas (acetohexamide, chlorpropamide, tolazamide, and tolbutamide) have been
largely replaced by newer agents such as glyburide, glipizide, and glimepiride.
The basic principles of sulfonylurea metabolism can be summarized as follows:
● Glyburide has weak active metabolites that are excreted in the urine and accumulate in patients with impaired
kidney function.
● Glimepiride is primarily metabolized by the liver, with renal excretion of active metabolites [32].
● Glipizide and tolbutamide are metabolized by the liver and primarily excreted in the urine as inactive metabolites.
However, each has one metabolite that may have weak hypoglycemic activity.
Meglitinides — Meglitinides, such as repaglinide or nateglinide, are sulfonylurea­like agents that stimulate insulin
secretion [32]. (See "Sulfonylureas and meglitinides in the treatment of diabetes mellitus".)
Repaglinide is principally metabolized by the liver, with less than 10 percent renally excreted [32]. In one study of
patients with diabetes and various degrees of kidney impairment who were initiating repaglinide, the proportion of
patients with hypoglycemia was not significantly different with increasing severity of kidney impairment [38].
Maintenance doses were lower in patients with advanced CKD. In patients with an eGFR between 20 and 40 mL/min,
initiation of treatment should be with 0.5 mg before the largest meal and then advanced to 0.5 mg prior to other meals,
as needed. Close, careful monitoring of blood glucose levels is essential as the dose is titrated. In patients with an
eGFR of ≥40 mL/min, no dose adjustment is necessary, and repaglinide can be initiated at 0.5 mg prior to each meal
with dose titration based upon blood glucose levels. Repaglinide has not been studied in patients with an eGFR of <20
mL/min. (See "Sulfonylureas and meglitinides in the treatment of diabetes mellitus", section on 'Dosing and
monitoring'.)

/>
5/12

24/12/2016

Management of hyperglycemia in patients with type 2 diabetes and pre­dialysis chronic kidney disease or end­stage renal disease

Nateglinide is hepatically metabolized, with renal excretion of active metabolites. With decreased kidney function, the
accumulation of active metabolites and hypoglycemia has occurred [54,55]. This drug must therefore be used
cautiously in this setting, if at all.
Dipeptidyl peptidase 4 (DPP­4) inhibitors — Although some DPP­4 inhibitors have been studied in patients with
kidney dysfunction, the data are limited, and, therefore, we suggest not using DPP­4 inhibitors among such patients.
However, limited data suggest that these agents are effective and relatively safe in CKD and ESRD patients [56,57].
Dose adjustments are needed for some agents in this class.
DPP­4 is an enzyme expressed on the surface of most cell types that deactivates the incretin hormones glucagon­like
peptide­1 (GLP­1) and glucose­dependent insulinotropic polypeptide (GIP). DPP­4 inhibitors cause a glucose­
dependent increase in insulin release. The use of DPP­4 inhibitors in patients without ESRD is discussed elsewhere.
(See "Dipeptidyl peptidase 4 (DPP­4) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus", section on 'Candidates'.)
Linagliptin is only minimally excreted in the urine (<10 percent) and does not require dose adjustment in patients on
dialysis, but its use in ESRD patients is limited [58]. Sitagliptin is largely excreted in the urine, with 70 to 80 percent of
an oral dose appearing unchanged in the urine [59]. If sitagliptin is used among ESRD patients, a dose reduction to 25
mg daily (usual dose 100 mg daily) is recommended. Although sitagliptin is partially cleared by hemodialysis, it may be
given without regard to the timing of dialysis [60]. Information on the use of sitagliptin in ESRD patients is limited [61],
but it appears to have equal efficacy to glipizide [56,57]. Saxagliptin and its primary active metabolite are excreted in
the urine (total urinary excretion approximately 60 to 75 percent); a daily dose of 2.5 mg is the recommended dose for
patients with ESRD. Saxagliptin is removed by hemodialysis and should be administered after dialysis [62].
Saxagliptin was reported to be well tolerated in a single small study [63]. Vildagliptin also appears to be effective in
this population in limited studies [64].
Thiazolidinediones — Thiazolidinediones (rosiglitazone, pioglitazone) should be avoided in patients with advanced
CKD, especially those with preexisting heart failure, given the risk of edema and heart failure. The use of rosiglitazone
is not recommended because of concern about its atherogenic lipid profiles and a potential increased risk for
cardiovascular events. In an observational study, the use of rosiglitazone was associated with increased all­cause and
cardiovascular mortality in hemodialysis patients [65].

Thiazolidinediones enhance tissue sensitivity to insulin and suppress hepatic glucose production via binding to
peroxisome proliferator­activated receptor (PPAR) gamma [66]. (See "Thiazolidinediones in the treatment of diabetes
mellitus".)
Rosiglitazone and pioglitazone are highly protein bound, primarily to albumin, and almost completely metabolized by
the liver [32]. Rosiglitazone has inactive metabolites, and less than 1 percent of the original compound is excreted in
the urine; pioglitazone has three active metabolites. With both agents, accumulation of the parent drug or the major
metabolites does not occur in the setting of CKD. Hemodialysis does not affect the pharmacokinetics of these drugs.
These agents are associated with heart failure and edema, which may be more frequent in patients also receiving
insulin [32]. The mechanism of edema formation with these agents appears to be related to stimulation of PPAR
gamma­mediated sodium reabsorption by renal epithelial sodium channels in the collecting duct [67]. Although
unproven clinically, amiloride, spironolactone, or similar agents may therefore be effective for managing this fluid
retention.
Alpha­glucosidase inhibitors — Alpha­glucosidase inhibitors, such as acarbose or miglitol, are not recommended in
patients with renal dysfunction [32].
These agents slow carbohydrate absorption from the gastrointestinal tract and reduce postprandial blood sugar peaks.
(See "Alpha­glucosidase inhibitors and lipase inhibitors for treatment of diabetes mellitus".)
With acarbose, increased levels of the parent drug and metabolites are observed with CKD, although an increased risk
of hypoglycemia has not been documented. Miglitol is absorbed to a greater extent than acarbose and is largely renally
excreted, with increased accumulation in patients with decreased kidney function.
Metformin — Biguanides, such as metformin, are primarily excreted unchanged in the urine. Thus, patients with
kidney dysfunction are more susceptible to drug accumulation and lactic acidosis with these compounds. They should
therefore be avoided in patients with severe CKD [32]. (See "Metformin in the treatment of adults with type 2 diabetes
mellitus".)
Sodium­glucose cotransporter­2 (SGLT­2) inhibitors — These agents, several of which have been approved for use
alone or in combination with others agents in the US, including dapagliflozin, canagliflozin, and empagliflozin, inhibit
/>
6/12


24/12/2016

Management of hyperglycemia in patients with type 2 diabetes and pre­dialysis chronic kidney disease or end­stage renal disease

glucose absorption in the proximal tubule, causing glucosuria, weight loss, and improved glycemic control. Use of
these medications is not recommended with an estimated glomerular filtration rate (eGFR) of <45 to 60 mL/min/1.73
m2, and they are contraindicated with an eGFR of <30 mL/min/1.73 m2, including patients with ESRD who are on
dialysis [68­70]. These drugs have also been implicated in causing diabetic ketoacidosis in individuals with type 1 and
type 2 diabetes [71]. (See "Sodium­glucose co­transporter 2 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus",
section on 'Contraindications and precautions'.)
In addition, there have been postmarketing reports of acute kidney injury (AKI), some requiring hospitalization and
dialysis, in patients taking canagliflozin or dapagliflozin [72,73]. Among 101 cases of possible SGLT­2­associated AKI
reported to the FDA, approximately one­half occurred within one month of initiating the drug, and most patients
improved after the drug was discontinued. Some patients with AKI may have been volume depleted, hypotensive, or
taking other medications that could affect the kidneys. It is unclear whether any of the patients in these reports had
preexisting CKD. (See "Sodium­glucose co­transporter 2 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus",
section on 'Acute kidney injury'.)
APPROACH TO PROBLEM PATIENTS — Some diabetic patients have persistent hyperglycemia, severe
hyperglycemia, diabetic ketoacidosis, frequent hypoglycemia, or alternating episodes of hyperglycemia and
hypoglycemia.
Hyperglycemia — Inadequate insulin dose and noncompliance (with diet or the insulin regimen) are the most common
causes of persistent hyperglycemia in diabetic dialysis patients (defined as an HbA1c level >9 percent) [74]. An
additional problem is that microvascular disease can cause erratic absorption of insulin from the subcutaneous tissue,
particularly if the patient does not rotate injection sites [41]. (See "General principles of insulin therapy in diabetes
mellitus", section on 'Site of injection'.) The approach to these issues is the same for chronic kidney disease (CKD)
patients as for non­CKD patients and is discussed elsewhere. (See "General principles of insulin therapy in diabetes
mellitus", section on 'Determinants of insulin efficacy' and "Management of persistent hyperglycemia in type 2
diabetes mellitus", section on 'Indications for a second agent'.)
Severe hyperglycemia and ketoacidosis — Severe hyperglycemia, with serum glucose concentrations occasionally
>1000 mg/dL (55 mmol/L), may be observed among dialysis patients with diabetes. Unlike those without end­stage
renal disease (ESRD), however, hypovolemia and marked hypernatremia do not occur, since glucosuria is absent in

anuric individuals. The net effect is minimal symptoms, even among those with extreme hyperglycemia [75].
However, these patients may have marked hyperkalemia due to potassium efflux from cells in response to
extracellular fluid hypertonicity, as well as hyponatremia and acute intravascular volume expansion [76]. Patients with
type 1 diabetes may also develop diabetic ketoacidosis.
Instead of fluid replacement, management is principally dependent upon the administration of low doses of intravenous
insulin (commonly beginning at a dose of 2 units/hour) [75]. As with nondialysis patients with severe hyperglycemia
and diabetic ketoacidosis, serum glucose and potassium concentrations must be closely monitored. (See "Diabetic
ketoacidosis and hyperosmolar hyperglycemic state in adults: Treatment", section on 'Monitoring'.)
Hypoglycemia — Frequent or persistent hypoglycemia in diabetic dialysis patients is often due to severe
underdialysis, with poor calorie intake, or occult disease, such as infection or malignancy. Frequent adjustment of
insulin dose and evaluation of blood glucose diaries are essential in this setting, as is provision of an adequate dialysis
dose (see "Prescribing and assessing adequate hemodialysis" and "Prescribing and assessing adequate peritoneal
dialysis" and "Protein intake in maintenance hemodialysis patients" and "Assessment of nutritional status in dialysis
patients"). Drugs that interfere with the counterregulatory response to hypoglycemia (such as beta blockers) and long­
acting insulin and oral agents should be discontinued, if possible, until more stable glycemic control without
hypoglycemia is achieved.
Alternating hypoglycemia and hyperglycemia — ESRD patients with diabetes often have gastroparesis [41], which
complicates the timing of insulin injections. Gastric­emptying studies will confirm the diagnosis, which can often be
effectively treated with metoclopramide or bethanechol (urecholine) [41]. Improvement in glycemic control may also
improve gastric motility. (See "Diabetic autonomic neuropathy of the gastrointestinal tract", section on 'Gastroparesis'.)
Other causes of brittle blood glucose include patient misunderstanding of the timing of insulin injections, poor
compliance with dietary restrictions and insulin therapy, erratic eating habits, and poor timing of continuous ambulatory
peritoneal dialysis (CAPD) exchanges. These problems can often be corrected with patient re­education.
Noncompliance, impaired vision, and a depressive illness should also be sought. (See "The adult patient with brittle
diabetes mellitus".)
/>
7/12


24/12/2016

Management of hyperglycemia in patients with type 2 diabetes and pre­dialysis chronic kidney disease or end­stage renal disease

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS
● Chronic kidney disease (CKD) is associated with insulin resistance and, in advanced CKD, decreased insulin
degradation. Careful, individualized therapy is essential among patients with advanced CKD or on dialysis. (See
'Introduction' above.)
● We use the glycated hemoglobin concentration (hemoglobin HbA1c) to monitor for hyperglycemia in all patients
with diabetes and predialysis CKD or end­stage renal disease (ESRD), although HbA1c may not be as accurate
among ESRD patients as in the general population. It is important to be aware of the specific assay used in each
dialysis facility and the extent to which kidney disease and other factors affect the accuracy of HbA1c
measurements. (See 'Monitoring glycemic control' above.)
● The HbA1c target that is associated with the best outcome in predialysis CKD patients has not been
established. For most predialysis CKD patients, we suggest using an HbA1c goal of approximately 7 percent,
rather than lower values (Grade 2C). (See "Glycemic control and vascular complications in type 2 diabetes
mellitus", section on 'Glycemic targets' and 'Nondialysis CKD patients' above.)
● The HbA1c goal that is associated with the best outcome in dialysis patients has not been established, and most
studies have suggested that rigorous glycemic control does not lead to better outcomes. The HbA1c goal we use
depends upon the age of the patients, the risk of hypoglycemia, and upon comorbid conditions (see 'Dialysis
patients' above):
• For patients who are relatively young (≤50 years) and have no other significant comorbid conditions, we
suggest using an HbA1c goal of 7 to 7.5, rather than higher values (Grade 2C).
• For older patients (ie, >50 years) who have multiple comorbid conditions, we suggest using an HbA1c goal
of 7.5 to 8, rather than lower values (Grade 2C).
● The treatment of nondialysis CKD and dialysis patients with diabetes involves both nonpharmacologic and
pharmacologic therapies. The nonpharmacologic therapies include dietary modification, exercise, and weight
reduction. Pharmacologic therapies include insulin and oral agents. Our pharmacologic approach varies
depending upon whether patients have predialysis CKD or are on dialysis.
● For nondialysis CKD patients with type 2 diabetes, we suggest initial treatment with an oral agent, rather than
insulin (Grade 2B). The preferred agent and dose range is glipizide 2.5 to 10 mg/day; an alternative agent is

repaglinide, starting with a dose of 0.5 mg/day. Metformin should not be used among CKD patients with an
estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30 mL/min/1.73, because of an increased risk of lactic acidosis. 
 
Patients who fail therapy with oral agents are treated with insulin. Among patients who are treated with insulin,
the starting dose of insulin may need to be lower than would ordinarily be used for patients with normal kidney
function. (See 'Nondialysis CKD patients' above.)
● For most hemodialysis patients with type 2 diabetes, we suggest initial treatment with insulin, rather than oral
agents (Grade 2C). Several different insulin regimens can be used to achieve glycemic control. Examples
include: twice­daily intermediate­acting insulin, with regular insulin given before breakfast and before supper, or
long­acting insulin, with two or three times daily supplemental regular insulin, given two or three times per day
before meals. The initial dose of insulin should be decreased by approximately 50 percent. (See 'Hemodialysis
patients' above.) 
 
Some clinicians prefer to use oral agents rather than insulin, especially among patients who have already
achieved acceptable glycemic control on these agents. If an oral agent is used, the preferred agents are glipizide
or repaglinide.
● For peritoneal dialysis patients with type 2 diabetes who were already on an oral agent with good glycemic
control prior to starting dialysis and for patients who develop diabetes after starting dialysis, we suggest using an
oral agent, rather than insulin (Grade 2C). A preferred agent and suggested dose range is glipizide at 2.5 to 10
mg/day. Repaglinide, starting with a dose of 0.5 mg/day, can also be considered. Metformin should not be used
among peritoneal dialysis patients, because of an increased risk of lactic acidosis. (See 'Peritoneal dialysis
patients' above.) 
 
Many peritoneal dialysis patients will require insulin therapy to achieve adequate glycemic control. For such

/>
8/12


24/12/2016

Management of hyperglycemia in patients with type 2 diabetes and pre­dialysis chronic kidney disease or end­stage renal disease

patients, we suggest the use of subcutaneous, rather than intraperitoneal, insulin (Grade 2C). The initial dose of
insulin should be decreased by approximately 50 percent. (See 'Peritoneal dialysis patients' above.)
● Severe hyperglycemia may be observed among dialysis patients with diabetes. Unlike those without ESRD,
hypovolemia and marked hypernatremia do not occur, since glucosuria is absent in anuric individuals. Patients
have few symptoms, but may have marked hyperkalemia, hyponatremia, and acute intravascular volume
expansion. Instead of fluid replacement, management is principally dependent upon the administration of low
doses of intravenous insulin. (See 'Severe hyperglycemia and ketoacidosis' above.)
Use of UpToDate is subject to the Subscription and License Agreement.
REFERENCES
1. Scott MG, Hoffmann JW, Meltzer VN, et al. Effects of azotemia on results of the boronate­agarose affinity and
ion­exchange methods for glycated hemoglobin. Clin Chem 1984; 30:896.
2. Bruns DE, Lobo PI, Savory J, Wills MR. Specific affinity­chromatographic measurement of glycated
hemoglobins in uremic patients. Clin Chem 1984; 30:569.
3. Paisey R, Banks R, Holton R, et al. Glycosylated haemoglobin in uraemia. Diabet Med 1986; 3:445.
4. Ansari A, Thomas S, Goldsmith D. Assessing glycemic control in patients with diabetes and end­stage renal
failure. Am J Kidney Dis 2003; 41:523.
5. de Boer MJ, Miedema K, Casparie AF. Glycosylated haemoglobin in renal failure. Diabetologia 1980; 18:437.
6. Wettre S, Lundberg M. Kinetics of glycosylated haemoglobin in uraemia determined on ion­exchange and affinity
chromatography: no increase in the rate of glycosylation. Diabetes Res 1986; 3:107.
7. Joy MS, Cefalu WT, Hogan SL, Nachman PH. Long­term glycemic control measurements in diabetic patients
receiving hemodialysis. Am J Kidney Dis 2002; 39:297.
8. Freedman BI, Shenoy RN, Planer JA, et al. Comparison of glycated albumin and hemoglobin A1c concentrations
in diabetic subjects on peritoneal and hemodialysis. Perit Dial Int 2010; 30:72.
9. Robinson TW, Freedman BI. Assessing glycemic control in diabetic patients with severe nephropathy. J Ren
Nutr 2013; 23:199.
10. Peacock TP, Shihabi ZK, Bleyer AJ, et al. Comparison of glycated albumin and hemoglobin A(1c) levels in
diabetic subjects on hemodialysis. Kidney Int 2008; 73:1062.

11. Freedman BI, Andries L, Shihabi ZK, et al. Glycated albumin and risk of death and hospitalizations in diabetic
dialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:1635.
12. Freedman BI, Shihabi ZK, Andries L, et al. Relationship between assays of glycemia in diabetic subjects with
advanced chronic kidney disease. Am J Nephrol 2010; 31:375.
13. Konya J, Ng JM, Cox H, et al. Use of complementary markers in assessing glycaemic control in people with
diabetic kidney disease undergoing iron or erythropoietin treatment. Diabet Med 2013; 30:1250.
14. Abe M, Matsumoto K. Glycated hemoglobin or glycated albumin for assessment of glycemic control in
hemodialysis patients with diabetes? Nat Clin Pract Nephrol 2008; 4:482.
15. Sacks DB, Arnold M, Bakris GL, et al. Guidelines and recommendations for laboratory analysis in the diagnosis
and management of diabetes mellitus. Diabetes Care 2011; 34:e61.
16. Sloand JA. Dialysis patient safety: safeguards to prevent iatrogenic hypoglycemia in patients receiving
icodextrin. Am J Kidney Dis 2012; 60:514.
17.  />18. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guideline for Diabetes and CKD: 2012 Update. Am J
Kidney Dis 2012; 60:850.
19. KDIGO. Chapter 1: Definition and classification of CKD. Kidney Int Suppl 2013; 3:19.
/>2013).
20. Tzamaloukas AH, Murata GH, Zager PG, et al. The relationship between glycemic control and morbidity and
mortality for diabetics on dialysis. ASAIO J 1993; 39:880.
21. McMurray SD, Johnson G, Davis S, McDougall K. Diabetes education and care management significantly
improve patient outcomes in the dialysis unit. Am J Kidney Dis 2002; 40:566.
22. Oomichi T, Emoto M, Tabata T, et al. Impact of glycemic control on survival of diabetic patients on chronic
regular hemodialysis: a 7­year observational study. Diabetes Care 2006; 29:1496.
23. Williams ME, Lacson E Jr, Teng M, et al. Hemodialyzed type I and type II diabetic patients in the US:
Characteristics, glycemic control, and survival. Kidney Int 2006; 70:1503.
/>
9/12


24/12/2016

Management of hyperglycemia in patients with type 2 diabetes and pre­dialysis chronic kidney disease or end­stage renal disease

24. Shurraw S, Majumdar SR, Thadhani R, et al. Glycemic control and the risk of death in 1,484 patients receiving
maintenance hemodialysis. Am J Kidney Dis 2010; 55:875.
25. Williams ME, Lacson E Jr, Wang W, et al. Glycemic control and extended hemodialysis survival in patients with
diabetes mellitus: comparative results of traditional and time­dependent Cox model analyses. Clin J Am Soc
Nephrol 2010; 5:1595.
26. Kovesdy CP, Park JC, Kalantar­Zadeh K. Glycemic control and burnt­out diabetes in ESRD. Semin Dial 2010;
23:148.
27. Duong U, Mehrotra R, Molnar MZ, et al. Glycemic control and survival in peritoneal dialysis patients with
diabetes mellitus. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:1041.
28. Hill CJ, Maxwell AP, Cardwell CR, et al. Glycated hemoglobin and risk of death in diabetic patients treated with
hemodialysis: a meta­analysis. Am J Kidney Dis 2014; 63:84.
29. Tzamaloukas AH. The use of glycosylated hemoglobin in dialysis patients. Semin Dial 1998; 11:143.
30. Garg R, Williams ME. Diabetes management in the kidney patient. Med Clin North Am 2013; 97:135.
31. Charpentier G, Riveline JP, Varroud­Vial M. Management of drugs affecting blood glucose in diabetic patients
with renal failure. Diabetes Metab 2000; 26 Suppl 4:73.
32. Snyder RW, Berns JS. Use of insulin and oral hypoglycemic medications in patients with diabetes mellitus and
advanced kidney disease. Semin Dial 2004; 17:365.
33. Aronoff GR, Berns JS, Brier ME, et al. Drug Prescribing in Renal Failure: Dosing Guidelines for Adults, 4th ed,
American College of Physicians, Philadelphia 1999.
34. K/DOQI Workgroup. K/DOQI clinical practice guidelines for cardiovascular disease in dialysis patients. Am J
Kidney Dis 2005; 45:S1.
35. Tunbridge FK, Newens A, Home PD, et al. A comparison of human ultralente­ and lente­based twice­daily
injection regimens. Diabet Med 1989; 6:496.
36. Freeman SL, O'Brien PC, Rizza RA. Use of human ultralente as the basal insulin component in treatment of
patients with IDDM. Diabetes Res Clin Pract 1991; 12:187.
37. Tzamaloukas AH, Friedman EA. Diabetes. In: Handbook of Dialysis, 3rd ed, Daugirdas JT, Blake PG, Ing TS
(Eds), Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia 2001. p.453.
38. Hasslacher C, Multinational Repaglinide Renal Study Group. Safety and efficacy of repaglinide in type 2 diabetic

patients with and without impaired renal function. Diabetes Care 2003; 26:886.
39. Selgas R, Diez JJ, Muñoz J, et al. Comparative study of two different routes for insulin administration in CAPD
diabetic patients. A multicenter study. Adv Perit Dial 1989; 5:181.
40. Diaz­Buxo JA. Blood glucose control in diabetics: I. Semin Dial 1993; 6:392.
41. Daniels ID, Markell MS. Blood glucose control in diabetics: II. Semin Dial 1993; 6:394.
42. Maxwell DR, Prince MJ. Blood glucose control in diabetics: III. Semin Dial 1993; 6:397.
43. Quellhorst E. Insulin therapy during peritoneal dialysis: pros and cons of various forms of administration. J Am
Soc Nephrol 2002; 13 Suppl 1:S92.
44. Selgas R, Lopez­Riva A, Alvaro F, et al. Insulin influence on the mitogenic­induced effect of the peritoneal
effluent in CAPD patients. In: Adv Peritoneal Dial, Khanna R, Nolph KD, Prowant B, et al (Eds), University of
Toronto Press, Toronto 1991. Vol 7, p.161.
45. Fine A, Parry D, Ariano R, Dent W. Marked variation in peritoneal insulin absorption in peritoneal dialysis. Perit
Dial Int 2000; 20:652.
46. Scavini M, Pincelli A, Petrella G, et al. Intraperitoneal insulin absorption after long­term intraperitoneal insulin
therapy. Diabetes Care 1995; 18:56.
47. Almalki MH, Altuwaijri MA, Almehthel MS, et al. Subcutaneous versus intraperitoneal insulin for patients with
diabetes mellitus on continuous ambulatory peritoneal dialysis: meta­analysis of non­randomized clinical trials.
Clin Invest Med 2012; 35:E132.
48. Twardowski ZJ, Nolph KD, Khanna R, et al. Daily clearances with continuous ambulatory peritoneal dialysis and
nightly peritoneal dialysis. ASAIO Trans 1986; 32:575.
49. Holmes C, Mujais S. Glucose sparing in peritoneal dialysis: implications and metrics. Kidney Int Suppl 2006;
:S104.
50. Burkart J. Metabolic consequences of peritoneal dialysis. Semin Dial 2004; 17:498.
51. Flynn C, Bakris GL. Noninsulin glucose­lowering agents for the treatment of patients on dialysis. Nat Rev
Nephrol 2013; 9:147.
52. Skillman TG, Feldman JM. The pharmacology of sulfonylureas. Am J Med 1981; 70:361.
53. Mujais SK, Fadda G. Carbohydrate metabolism in end­stage renal disease. Semin Dial 1989; 2:46.
54. Inoue T, Shibahara N, Miyagawa K, et al. Pharmacokinetics of nateglinide and its metabolites in subjects with
type 2 diabetes mellitus and renal failure. Clin Nephrol 2003; 60:90.
/>

10/12


24/12/2016

Management of hyperglycemia in patients with type 2 diabetes and pre­dialysis chronic kidney disease or end­stage renal disease

55. Nagai T, Imamura M, Iizuka K, Mori M. Hypoglycemia due to nateglinide administration in diabetic patient with
chronic renal failure. Diabetes Res Clin Pract 2003; 59:191.
56. St Peter WL, Weinhandl ED, Flessner MF. Sitagliptin­­another option for managing type 2 diabetes in dialysis
patients? Am J Kidney Dis 2013; 61:532.
57. Arjona Ferreira JC, Corry D, Mogensen CE, et al. Efficacy and safety of sitagliptin in patients with type 2
diabetes and ESRD receiving dialysis: a 54­week randomized trial. Am J Kidney Dis 2013; 61:579.
58. Gallwitz B. Safety and efficacy of linagliptin in type 2 diabetes patients with common renal and cardiovascular
risk factors. Ther Adv Endocrinol Metab 2013; 4:95.
59. Bergman AJ, Stevens C, Zhou Y, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of multiple oral doses
of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase­IV inhibitor: a double­blind, randomized, placebo­controlled study in healthy
male volunteers. Clin Ther 2006; 28:55.
60. Bergman AJ, Cote J, Yi B, et al. Effect of renal insufficiency on the pharmacokinetics of sitagliptin, a dipeptidyl
peptidase­4 inhibitor. Diabetes Care 2007; 30:1862.
61. Chan JC, Scott R, Arjona Ferreira JC, et al. Safety and efficacy of sitagliptin in patients with type 2 diabetes
and chronic renal insufficiency. Diabetes Obes Metab 2008; 10:545.
62. Boulton DW, Li L, Frevert EU, et al. Influence of renal or hepatic impairment on the pharmacokinetics of
saxagliptin. Clin Pharmacokinet 2011; 50:253.
63. Nowicki M, Rychlik I, Haller H, et al. Long­term treatment with the dipeptidyl peptidase­4 inhibitor saxagliptin in
patients with type 2 diabetes mellitus and renal impairment: a randomised controlled 52­week efficacy and safety
study. Int J Clin Pract 2011; 65:1230.
64. Russo E, Penno G, Del Prato S. Managing diabetic patients with moderate or severe renal impairment using
DPP­4 inhibitors: focus on vildagliptin. Diabetes Metab Syndr Obes 2013; 6:161.
65. Ramirez SP, Albert JM, Blayney MJ, et al. Rosiglitazone is associated with mortality in chronic hemodialysis

patients. J Am Soc Nephrol 2009; 20:1094.
66. Lubowsky ND, Siegel R, Pittas AG. Management of glycemia in patients with diabetes mellitus and CKD. Am J
Kidney Dis 2007; 50:865.
67. Guan Y, Hao C, Cha DR, et al. Thiazolidinediones expand body fluid volume through PPARgamma stimulation
of ENaC­mediated renal salt absorption. Nat Med 2005; 11:861.
68. Kalra S. Sodium Glucose Co­Transporter­2 (SGLT2) Inhibitors: A Review of Their Basic and Clinical
Pharmacology. Diabetes Ther 2014; 5:355.
69. Brietzke SA. Oral antihyperglycemic treatment options for type 2 diabetes mellitus. Med Clin North Am 2015;
99:87.
70. Vlotides G, Mertens PR. Sodium­glucose cotransport inhibitors: mechanisms, metabolic effects and implications
for the treatment of diabetic patients with chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2015; 30:1272.
71. Peters AL, Buschur EO, Buse JB, et al. Euglycemic Diabetic Ketoacidosis: A Potential Complication of
Treatment With Sodium­Glucose Cotransporter 2 Inhibition. Diabetes Care 2015; 38:1687.
72. Invokana (canagliflozin). US FDA approved product information; Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc;
May 2016. (Available online at www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/204042s015s019lbl.pdf
(accessed May 31, 2016)).
73.  />74. Tzamaloukas AH, Murata GH, Eisenberg B, et al. Hypoglycemia in diabetics on dialysis with poor glycemic
control: hemodialysis versus continuous ambulatory peritoneal dialysis. Int J Artif Organs 1992; 15:390.
75. Mak RH. Impact of end­stage renal disease and dialysis on glycemic control. Semin Dial 2000; 13:4.
76. Montoliu J, Revert L. Lethal hyperkalemia associated with severe hyperglycemia in diabetic patients with renal
failure. Am J Kidney Dis 1985; 5:47.
Topic 1857 Version 21.0

Contributor Disclosures
Jeffrey S Berns, MD Consultant/Advisory Boards: Amgen [Clinical Trial EC (Darbepoetin)]; Bayer [Anemia
(Experimental anemia treatment)]. Joel D Glickman, MD Consultant/Advisory Boards: DaVita [Home hemodialysis
and peritoneal dialysis education]; NxStage [Home hemodialysis education (Home dialysis machine)]. Thomas A
Golper, MD Nothing to disclose. David M Nathan, MD Patent Holder: Patent application submitted by Partners Tech
office for a new method that adjusts HbA1c results based on estimated red cell lifespan. If this patent application is
commercialized, it would potentially affect the use of HbA1c assays. Albert Q Lam, MD Nothing to disclose. Jean E

Mulder, MD Nothing to disclose.
Contributor disclosures are reviewed for conflicts of interest by the editorial group. When found, these are addressed
by vetting through a multi­level review process, and through requirements for references to be provided to support the
/>
11/12


24/12/2016

Management of hyperglycemia in patients with type 2 diabetes and pre­dialysis chronic kidney disease or end­stage renal disease

content. Appropriately referenced content is required of all authors and must conform to UpToDate standards of
evidence.
Conflict of interest policy

/>
12/12