Thuốc kháng sinh

Huỳnh Khải Quang YHDP 45

Đại cương Thuốc kháng sinh
I.

Định nghĩa:

Kháng sinh (antibiotics) là những chất kháng khuẩn có nguồn gốc sinh học hoặc tổng
hợp. Có tác dụng ức chế sự phát triển của các vi sinh vật khác
Phân loại kháng sinh:
+ Theo hoạt tính:
Kiềm khuẩn, diệt khuẩn
+ Theo phổ kháng khuẩn:
Phổ rộng, phổ hẹp
 Hoạt tính kháng khuẩn:
Tính kim khuẩn:
Ức chế tạm thời sự phát triển của vi khuẩn, ngưng thuốc vi khuẩn có thể phát triển lại
( VD: Tetracyline, sulfonamide)
1 số chất khác: chloramphenicol, erythromycin, clindamycin, trimethoprim
Tính diệt khuẩn:
Kháng sinh làm chết hay hủy hoại vĩnh viễn được vi khuẩn ( VD: Beta-lactam,
Aminoglycoside)
1 số chất khác: vancomycin, quinolones, rifampin,,metronidazole
-

 Phổ kháng khuẩn:
Phổ kháng khuẩn hẹp:

Chỉ có hoạt tính kháng khuẩn tốt trên một số chủng vi khuẩn nhất định
Được sử dụng cho các nhiễm khuẩn đặc hiệu khi vi sinh vật gây bệnh được biết đến
-

Phổ kháng khuẩn rộng:

Có tác động trên cả hai chủng vi khuẩn gram âm và gram dương hoặc chống lại một
loạt các vi khuẩn gây bệnh
Được sử dụng trong trường hợp khơng biết chính xác bệnh do nhóm vi khuẩn nào gây
ra (kháng sinh điều trị theo kinh nghiệm) hoặc khi nghi ngờ có nhiều nhóm vi khuẩn)
Dùng trong trường hợp vi khuẩn kháng thuốc không đáp ứng với kháng sinh phổ hẹp


Huỳnh Khải Quang YHDP 45

Trong trường hợp nhiễm trùng siêu vi khuẩn, có nhiều loại vi khuẩn gây bệnh, do đó
cần điều trị bằng kháng sinh phổ rộng hoặc kết hợp kháng sinh.
Để dự phòng nhiễm khuẩn trong và sau phẫu thuật, những bệnh nhân ức chế miễn
dịch, những người có nguy cơ cao nhiễm khuẩn nguy hiểm
Làm gia tăng tình trang kháng thuốc của vi khuẩn
-

 Các thơng số xác định hoạt tính kháng khuẩn
Mic: nồng độ tối thiểu ức chế vi khuẩn

+ Là nồng độ tối thiểu của kháng sinh có tác dụng ức chế sự tăng trưởng của vi khuẩn ở mức
có thể quan sát được
+ Có thể xác định tính nhạy cảm của vi khuẩn đối với kháng sinh bằng cách dựa vào MIC
-

MBC: Nồng độ tối thiểu diệt khuẩn

+ Là nồng độ tối thiểu cần thiết để tiêu diệt vi khuẩn.

+ Là các thông số chủ yếu để xác định hoạt tính kháng khuẩn in vitro của kháng sinh đối với
các chủng vi khuẩn
+ Thường MBC = 2-8 lần MIC
+ Khi tỷ lệ MBC/MIC > 4, kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn
+ Khi tỷ lệ MBC/MIC = 1 , kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn
-

Tỷ số diệt khuẩn:

+ Là thước đo hiệu lực kháng in vivo
+ Giúp xác định khả năng diệt khuẩn của một loại kháng sinh tại nồng độ đỉnh trong huyết
tương và trong suốt thời gian cách liều
+ Tỷ số diệt khuẩn = Cthuốc / huyết tương (g/ml) MIC (g/ml)
-

Tác dụng hậu kháng sinh

+ PAE in vitro
+ PAE in vivo
+ PALE
-

Đặc tính diệt khuẩn:

Kiểu diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ
Tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc vào độ lớn của nồng độ kháng sinh trong máu


Huỳnh Khải Quang YHDP 45

Kiểu diệt khuẩn phụ thuộc thời gian
Tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc chủ yếu vào thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng
sinh
Ít phụ thuộc vào độ lớn của nồng độ thuốc trong máu.
Khả năng diệt khuẩn đạt bão hòa khi nồng độ lớn hơn MIC khoảng 4 lần


Sự đề kháng kháng sinh

Vi khuẩn được coi là đề kháng với một kháng sinh nào đó nếu sự phát triển của nó khơng bị
ngừng lại khi kháng sinh đó đã được dùng ở nồng độ tối đa mà bệnh nhân có thể dung nạp
được.


Độc tính chọn lọc:

Là độc tính làm tổn hại đến quá trình tổng hợp hoặc chuyển hóa của vi sinh vật gây bệnh mà
tế bào động vật có thể dung nhận được
PHÂN LOẠI KHÁNG SINH: có 5 loại( theo cấu trúc hóa học, theo cơ chế tác động, theo
tác dụng diệt khuẩn/ kìm khuẩn, dựa vào PAE, Theo dược lực – dược động (PK/PD)
-

Chỉ số PK/PD trong sử dụng kháng sinh

Chỉ số PK/PD hay còn gọi là chỉ số liên kết đặc tính dược động học (PharmacoKinetics –
PK) và dược lực học (PharmacoDynamics – PD)
Được áp dụng để nâng cao tính hiệu quả và an toàn khi sử dụng kháng sinh
Chỉ số PK/PD đối với kháng sinh được thiết lập trên cơ sở:
+ Nồng độ thuốc trong huyết tương (PK)
+ Nồng độ ức chế tối thiểu của kháng sinh đối với vi khuẩn (PD)

Từ các nghiên cứu in vitro, có ba chỉ số PK/PD liên quan đến tác dụng của kháng sinh :
+ T>MIC: thời gian nồng độ KS duy trì ở mức cao hơn MIC.
+ Cpeak/MIC: Tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh của KS và MIC.
+ AUC0-24/MIC: Tỷ lệ “diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian” trong 24 giờ và MIC
>>>> 3 thông số đánh giá tác động của kháng sinh đối với vi khuẩn cơ thể: Cmax/MIC,
AUC/MIC, T>MIC

CƠ chế tác dụng thuốc kháng sinh
I.

Thành tế bào

Diệt khuẩn (bactericide)


Huỳnh Khải Quang YHDP 45

Tác động lên các giai đoạn tổng hợp peptidoglycan của thành tế bào :
Fosformycin: tác động lên giai đoạn 1
Vancomycin ức chế 1 men của giai đoạn 2
Nhóm β - lactamin : tác động lên giai đoạn 3
II. Màng tế bào
Diệt khuẩn chủ yếu do làm thay đổi tính thấm của màng tế bào
Gồm: Polymycin; nhóm polyen như Mycostatin, Amphotericin B, Candicidin...
III. Q trình nhân đơi acid nucleic
Các Quinolon gắn vào 2 tiểu đơn vị A của enzym ADN gyrase  2 dây xoắn ADN không
thể duỗi thẳng  VK khơng nhân đơi
IV.
Q trình tổng hợp protein
Tác động lên tiểu đơn vị 30S

+ Nhóm Aminosid ức chế tiểu đơn vị 30S của ribosom  đọc sai mã.
+ Nhóm Cyclin tác động lên q trình tổng hợp protein bằng cách gắn vào receptor trên 30S
làm ribosom không gắn được vào ARNm
Tác động lên tiểu đơn vị 50S

Gắn vào vị trí 23S trên tiểu đơn vị 50S  khơng giải mã được.
Gồm : Nhóm marcolid, licosamid, phenicol
V.

Dạng đề kháng

Đề kháng giả:

+ Có biểu hiện là đề kháng nhưng không phải là bản chất, tức là không do nguồn gốc di
truyền.
+ Một số vi khuẩn ký sinh trong tế bào cũng tỏ ra đề kháng với những kháng sinh không
thấm được vào tế bào.
Đề kháng giả xảy ra khi:
+ Hệ thống miễn dịch của cơ thể bị suy yếu hoặc chức năng của đại thực bào bị hạn chế.
+ Vk dạng thái nghỉ
+ Có vật cản làm tuần hồn ứ trệ, kháng sinh sẽ không tới được ổ viêm
Đề kháng thật:
Đề kháng tự nhiên:
Đề kháng qua nhiễm sắc thể:
+ Do hiện tượng đột biến gen.
+ Chiếm khoảng 1 0-20% trường hợp đề kháng.
+ Vi khuẩn càng lúc đề kháng càng nhiều loại kháng sinh.


Huỳnh Khải Quang YHDP 45

+ Mang tính di truyền.
+ Chọn lọc cao tạo chủng đề kháng kháng sinh
Đề kháng qua nhiễm sắc thể có 2 loại:
- ĐỘt biến 1 bước: Vd: sự đề kháng với Streptomycin, Lincomycin , INH
- Đột biến nhiều bước: Vd: sự đề kháng với Penicilin, Cephalosporin, Tetracyclin,
Cloramphenicol, Aminosid, Sulfamid và Colistin.

Đề kháng ngoài nhiễm sắc thể:
+ Do thu nhận gen đề kháng qua plasmid
+ Chiếm 80 – 90 %
+ Gen đề kháng nằm trên: NST, Plasmid, transposon
-

Gien đề kháng có thể lan truyền từ vi khuẩn này sang vi khuẩn khác qua các hình
thức:

+Tiếp hợp (hay giao phối)
+Biến nạp (hay chuyển thể)
+Tải nạp (hay chuyển nạp)
VI.

Cơ chế kháng thuốc vi khuẩn

Sinh enzyme làm mất hoạt tính kháng sinh:
+ S. aureus sinh ra β-lactamase phá vỡ cấu trúc penicillin
Vi khuẩn Gr(-) sinh các enzyme adenylase, phosphorylase, acetylase làm mất tác dụng
Aminosid.
Thay đổi tính thấm của màng tế bào
Thay đổi cấu trúc receptor

Thay đổi đường chuyển hóa
Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn
Cơ chế

Ví dụ

Tiết enzym bất hoạt thuốc

Beta-lactamse

Thay đổi protein đích

MRSA

Giảm tính thấm màng tế bào

P.aeruginosa kháng imipenem


Huỳnh Khải Quang YHDP 45

Đẩy thuốc ra khỏi tế bào

Tetracycline efflux

Thay đổi q trình chuyển hóa

Sulfonamide

VII.

Đề kháng chéo

+ Các vi sinh vật đề kháng với một kháng sinh nào đó cũng có thể sẽ đề kháng với các kháng
sinh khác có cùng một cơ chế tác động.
+ Sự kháng chéo này thường xảy ra giữa các tác nhân có cấu trúc hóa học gần giống nhau
hoặc có cùng cơ chế kháng khuẩn

Hạn chế:
+ Duy trì nồng độ thuốc đủ cao ít nhất 5 ngày, không nên giảm liều.
+ Chỉ dùng cùng lúc 2 loại kháng sinh không cho đề kháng chéo.
+ Tránh dùng kháng sinh đặc hiệu nếu vi khuẩn cịn nhạy cảm với kháng sinh thơng thường.
+ Giữ vệ sinh cá nhân, môi trường.

VIII.

Biện pháp hạn chế sự gia tăng tính kháng thuốc của vi khuẩn

Hạn chế gia tăng đề kháng bằng sử dụng KS hợp lý. Thực hiện tốt cơng tác kiểm sốt nhiễm
khuẩn

IX.

Bội nhiễm do các vi sinh vật đề kháng

Tiêu diệt các vi khuẩn cộng sinh trong hệ tiêu hoá  các vi khuẩn đề kháng với các kháng
sinh phát triển gây: tiểu chảy, viêm miệng lưỡi, loạn khuẩn đường ruột
X. Đối tượng cẩn thận khi sử dụng
+ Người già cao tuổi.
+ Người có cơ địa suy giảm miễn dịch, cơ thể suy nhược.

+ Người đang mắc các bệnh mãn tính tại các phủ tạng quan trọng.
+ Phụ nữ mang thai và cho con bú
NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ
Nguyên tắc chính trong sừ dụng kháng sinh:
+Chỉ sử dụng kháng sinh khi có nhiễm trùng.
+Chọn đúng kháng sinh và đường cho thuốc thích hợp.
+Đúng liều lượng và đúng thời gian qui định.
+Biết các nguyên tắc chủ yếu về phối hợp kháng sinh.


Huỳnh Khải Quang YHDP 45

Nguyên tắc phối hợp kháng sinh:
+ Mở rộng phổ kháng khuẩn.
+ Tăng cường hiệu lực diệt khuẩn.
+ Phịng ngừa phát sinh chủng đề kháng thuốc
+ Khơng phối hợp nhiều hơn 2 kháng sinh
+ Không phối hợp 2 kháng sinh cùng họ hoặc cùng cơ chế tác dụng.
+ Khơng điều trị bao vây khi khơng có chỉ định đặc biệt.
+ Khơng phối hợp 2 kháng sinh có cùng độc tính.

Các nhóm kháng sinh chủ yếu
I.
-

Họ Beta-lactam
Nhóm penicillin
Nhóm cephalosporin
Nhóm carbapenem
Nhóm monobactam

Nhóm ức chế enzym beta-lactamse

a) Nhóm penicillin
Có 6 nhóm penicillin dựa theo phổ kháng khuẩn, tác dụng:
Nhóm 1 và 2: chủ yếu trên Gr(+)
Nhóm 3 và 4: phổ mở rộng sang Gr(-)
Nhóm 5 và 6: phổ tập trung vào gr(-)

Cơ chế:
Ức chế enzyme transpeptidase ức chế sự thành lập vách tế bào vi khuẩn
Chống chỉ định:
Dị ứng các penicillin.
Tác dụng phụ:
+ Dị ứng với những biểu hiện: ngứa, mày đay, shock phản vệ
+ Bệnh về huyết thanh
+ Loạn khuẩn ở ruột
+ Bệnh não cấp
+ Tai biến về máu
+ Viêm thận
b) Nhóm cephalosporin
Hiện nay có 5 thế hệ cephalosporin:
Các thế hệ 1 và 2: dùng trong các nhiễm khuẩn ngoài bệnh viện
Thế hệ 3 và 4 (đặc biệt thế hệ 4) dung cho các nhiễn khuẩn nặng, nhiễm trùng bệnh viện.
Thế hệ 5 (Ceftarolin)


Huỳnh Khải Quang YHDP 45

Cơ chế:
Ức chế enzyme transpeptidase ức chế sự thành lập vách tế bào vi khuẩn

Chống chỉ định:
Dị ứng các cephalosporin
Tác dụng phụ:
+ Các phản ứng dị ứng
+ Biến đổi cơng thức máu có thể phục hồi được.
+ Viêm tĩnh mạch.
+ Tăng transaminase và phosphatase kiềm.
+ Rối loạn dạ dày ruột.
c) Nhóm carbapenem
Các kháng sinh: Imipenem, Meropenem, Doripenem, Ertapenem
Cơ chế:
Ức chế enzyme transpeptidase ức chế sự thành lập vách tế bào vi khuẩn.
Chỉ định chính:
+ Nhiễm trùng nặng đề kháng với với các thuốc khác như Pseudomonas
+ Nhiễm trùng hỗn hợp kỵ khí-hiếu khí
+ Nhiễm Pneumococci kháng PNC cao
+ Nhiễm Enterobacter tiết β-lactamase
+ Phòng ngừa trong phẫu thuật.
Lưu ý:
+ Imipenem bị mất hoạt tính bởi Dihydropeptidase (DHP-1) ở ống thận nên phải phối hợp
với chất ức chế enzym này là cilastatin để kéo dài t1/2 và ngăn cản thành lập chuyển hố gây
độc thận. Các chất cịn lại thì khơng bị phân huỷ bởi DHP1 ở thận.
+ Khơng đơn trị Pseudomonas bằng imipenem vì tăng đề kháng.
+ Ertapenem kém hiệu quả với P.aeruginosae và
+ Acinetobacter so với các carbapenem khác; nhưng có t 1/2 dài nhất nên ngày dùng 1 lần
d) Nhóm Monobactam
Các kháng sinh: Aztreonam
Cơ chế:
Ức chế enzyme transpeptidase ức chế sự thành lập vách tế bào vi khuẩn
Phổ kháng khuẩn:

+ Khác khác biệt với các KS họ beta-lactam; và có vẻ gần hơn với phổ của nhóm
aminoglycosid.
+ Chỉ tác dụng trên VK Gr(-), khơng tác dụng trên VK Gr(+) và VK kỵ khí.
+ Có hoạt tính thuốc rất mạnh trên Enterobacteriaceae và P.aeruginosa.


Huỳnh Khải Quang YHDP 45

e) Nhóm aminoglycosid: Gentamicin Tobramycin Dibekacin
Cơ chế:
Kết hợp với receptor trên tiểu đơn vị 30S của ribosom của vi khuẩn  ức chế sự tổng hợp
protein của vi khuẩn

Chống chỉ định:
Phụ nữ mang thai
Lưu ý:
+Thường xuyên đánh giá nồng độ huyết thanh.
+Theo dõi: chức năng thận; thính giác; chức năng tiền đình
+Phối hợp với các β -lactam cho tác dụng hiệp đồng trên liên cầu.
f) Nhóm tetracycline
Các kháng sinh: doxycyclin, minocyclin
Cơ chế:

Kết hợp với receptor trên tiểu đơn vị 30S của ribosom của vi khuẩn  ức chế sự tổng hợp
protein của vi khuẩn. .Sự ức chế này có khả năng hồi phục
Chỉ định chính:
+ Bệnh nhiễm Brucella, dịch tả, tularemie, bệnh nhiễm
rickettsiae, dịch hạch, bệnh nhiễm Leptospirae, ban đỏ mạn tính, nhiễm trùng Chlamydiae và
Mycoplasma, viêm phế quản, mụn.
+ Điều trị thay thế trong các bệnh viêm tiền liệt tuyến, lậu, giang mai, viêm xoang, nhiễm

nấm Actinomyces, lỵ, bệnh do Listeria.
Tác dụng phụ:
+ Lắng đọng trên các mơ đã hóa vơi (xương, răng) ở trẻ em trong thời kỳ đang phát triển gây
đổi màu men răng.
+ Gây rối loạn tiêu hóa do C. difficile.
+ Độc tính trên gan, nhất là ở phụ nữ mang thai.
+ Rối loạn chức năng thận gây suy thận.
+ Tiêm tĩnh mạch gây viêm tĩnh mạch huyết khối
Chống chỉ định:
+ Thai nghén, cho con bú, trẻ em dưới 9 tuổi.
+ Chống chỉ định đối với Doxycylin là bệnh nhược cơ trầm trọng, đối với Minocyclin là suy
thận


Huỳnh Khải Quang YHDP 45

g) Nhóm macrolid
Các kháng sinh : Erythromycin, Roxithromycin, Azithromycin, Spiramycin
Cơ chế:
Kết hợp với receptor trên tiểu đơn vị 50S của ribosom của vi khuẩn  ức chế sự tổng hợp
protein của vi khuẩn.
h) Nhóm phenicol
Phổ kháng khuẩn:
Phổ rộng, bị đề kháng nhiều
Tác dụng phụ:
+ Thiếu máu, suy tủy, tình trạng này khơng hồi phục với Cloramphenicol và hồi phục với
Thiamphenicol.
+ Hội chứng xám trên trẻ sơ sinh (Grey baby syndrome).
+ Thiamphenicol dung nạp tốt hơn.
Chống chỉ định chính:

+ Bệnh nhân bị giảm tế bào máu
+ Phụ nữ mang thai và cho con bú
+ Bệnh gan nặng
+ Phối hợp với các thuốc gây độc tính trên gan
Lưu ý:
+ Chỉ dùng các phenicol trong các trường hợp nhiểm khuẩn nặng chưa đề kháng.
+ Cần kiểm tra công thức máu thường xuyên
i) Nhóm FLUROQUINILON
Phổ kháng khuẩn
Thế hệ 1 : chủ yếu trên Gr(-) Thế hệ 2 và 3: mở rộng về Gr(+)
Tác dụng phụ
+ Làm da nhạy cảm với ánh nắng mặt trời.
+ Viêm gân, đứt gân Asin
+ Biến chứng sụn (trên động vật non – cẩn thận khi dung cho trẻ em).


Huỳnh Khải Quang YHDP 45

Chống chỉ định
+ Phụ nữ có thai và đang cho con bú.
+ Trẻ em dưới 1 5 tuổi.
+ Thiếu men G6PD.
+ Có các bệnh lý về gan.
j) Nhóm kháng sinh khác
Nhóm Licosamid: Lincomycin Clidamycin
Nhóm peptid
Kháng sinh Glycopeptid: Vancomycin, Teicoplanin
Kháng sinh Polypeptid: Polymyxin B, Colistin
Kháng sinh Lipopeptid: Daptomycin
Cotrimoxazol : Trimethoprim/Sulfamethoxazol(TMP/SMZ)

Nhóm oxazolidinon : Linezolin
Nhóm 5-nitro-imidazol : Metronidazol, Tinidazol ,Ornidazol ,Secnidazol