Các hướng phát triển mới để điều trị viêm gan c

14:41, 21/10/2022

Các hướng phát triển mới để điều trị viêm gan C

Home Page

|

Tài liệu chuyên môn

|

Bạn cần biết
hệ

|

Thông tin hội nghị

|

Liên

 

Các hướng phát triển mới để điều trịviêm gan C
Khoảng 170 triệu người trên thế giới bị nhiễm virus viêm gan C (HCV). Các trị liệu hiện
nay đối với nhiễm HCV mạn tính (Bảng 34.1) chỉ có hiệu quả ở khoảng 50% bệnh
nhân. Ngoài ra, các trị liệu đều tốn kém, kéo dài, liên quan với các tác dụng phụ đáng
kể và khơng thích hợp cho tất cả bệnh nhân.
May thay, hiện nay nhiều phương pháp điều trị mới đối với nhiễm HCV đang được

thiết kế và đánh giá trong các nghiên cứu tiền lâm sàng trên động vật và trên người.
Đối với những bệnh nhân bị nhiễm viêm gan C mạn tính, một trị liệu lý tưởng nên có
hiệu quả cao, sinh khả dụng đường uống, khơng có tác dụng phụ nặng và có thể chấp
nhận được. Trong khi một thuốc như thế không chắc sẽ được phát triển trong tương
lai gần, một số hợp chất mới và hứa hẹn có thể cải thiện đáng kể các lựa chọn điều trị
hiện tại. Nhiều hợp chất đã được thiết kế dựa trên cơ sở nhận thức về cơ chế sao
chép của HCV, sự đi vào tế bào và đáp ứng miễn dịch tế bào của vật chủ. Các hợp
chất khác có thể làm chậm sự tiến triển của bệnh gan. Trong chương này, chúng tơi
nêu bật và tóm tắt nhiều chất trong số này đang được phát triển và nghiên cứu.

I. Các thuốc điều trị viêm gan C ở các phase phát triển khác
nhau

Loại thuốc

Hợp chất

Phase Chú thích
phát
triển

Các phân tử nhỏ và các chất ức chế enzyme của virus
Chất ức chế  
NS3 helicase

Tiền
lâm
sàng
và
phase

1

Chất ức chế JTK- 003
NS5B

Phase Ức  chế sự sao chép RNA của HCV trong
1 và 2 nuôi cấy tế bào

www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html

Nhiều thuốc ở vào giai đoạn tiền lâm sàng.
Sự phát triển của một hợp chất đã ngừng lại
trong các nghiên cứu giai đoạn sớm ở mức
liều dùng

1/14


14:41, 21/10/2022

Các hướng phát triển mới để điều trị viêm gan C

polymerase
 

JTK-109

Tiền
lâm

Ức chế sự sao chép RNA của HCV trong
nuôi cấy tế bào

sàng
 

NM-283

Phase Ức chế sự sao chép RNA của HCV trong
1 và 2 ni cấy tế bào. Đã có báo cáo sơ bộ giảm
đến 1 log trong các thử nghiệm lâm sàng
ngắn hạn giai đoạn sớm

Chất ức chế p7 Các dẫn xuất Phase Có hoạt tính kháng virus, chống lại virus gây
của

đường 2

dạng
imino
chuỗi alkyl dài
Ribozyme

bệnh tiêu chảy ở bò. Các dữ liệu lâm sàng
còn tồn tại chưa giải quyết ở những bệnh
nhân bị nhiễm HCV

Trực tiếp ở các Phase Đã ngừng phát triển thêm do những phát
vị trí đi vào bên 1 và 2 hiện về độc tính ở động vật
trong ribosome

(IRES)

Oligonucleotide ISIS-14803

Phase Đã quan sát thấy giảm > 1 log ở một số

đối mã

2

bệnh nhân nhiễm HCV không đáp ứng, liên
quan với tăng ALT thống qua khơng triệu
chứng

RNA can thiệp  
kích
thước
nhỏ      (siRNA)
và RNA can
thiệp (eiRNA)

Tiền
lâm
sàng

Sử dụng RNA chuỗi kép để điều hòa giảm
biểu hiện gen sau dịch mã

Chất ức chế  
NS3

serine
protease

Tiền
lâm
sàng
và
phase
1

Nhiều loại thuốc từ các nhóm khác nhau ở
vào giai đoạn phát triển tiền lâm sàng. Một
thuốc là BILN-2061 đã được đưa vào thử
nghiệm phase 1 và có liên quan với sự ức
chế virus hồn tồn, nhưng sự phát triển
thêm đã ngừng lại

Các chất hoạt hóa miễn dịch không đặc hiệu
www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html

2/14


14:41, 21/10/2022

Interferon

Các hướng phát triển mới để điều trị viêm gan C

IFN-α-2a

Đã

Roferon-A (Roche) 3 triệu đơn vị, 3 lần/tuần,

được tiêm dưới da
duyệt
 

IFN-α-2b

Đã
Intron A (Schering-Plough), 3 triệu đơn vị, 3
được lần/tuần, tiêm dưới da
duyệt

 

IFN alfacon-I

Đã

Infergen (InterMune), 9 µg, 3 lần/tuần, tiêm

được dưới da
duyệt
 

PEG-IFN-α-2a

Đã

Pegasys (Roche), 180 µg, 1 lần/tuần, tiêm

được dưới da
duyệt
 

Albuferon

Phase Dung hợp interferon với albumin để làm
2

tăng thời gian bán thải


Các dữ liệu sơ bộ cho thấy là thời gian bán
thải kéo dài và hiệu quả kháng virus
              tương tự

 

OmegaPhase Thay thế IFN type 1. Các nghiên cứu giai
interferon (IFN- 2
đoạn sớm cho thấy tác dụng kháng virus
ω)

tương tự với các IFN type 1 và dữ liệu về
tác dụng phụ tương tự

 

Gama-interferon Phase Các nghiên cứu về sự phối hợp với IFN type
(IFN-γ)
2
1 đối với những bệnh nhân không đáp ứng
đang được tiến hành

 

Các IFN dùng Phase Hấp thu IFN qua đường uống
đường uống
1

Chất gây cảm Imiquimod
ứng
sinh
interferon dùng
đường uống

www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html

Tiền
lâm
sàng

Đã được duyệt sử dụng như 1 thuốc dùng
tại chỗ trong khoa da liễu

3/14

14:41, 21/10/2022

 

Các hướng phát triển mới để điều trị viêm gan C

Resiquimod

Phase Các nghiên cứu cho thấy khơng có tác dụng
2

kháng virus hoặc cảm ứng cytokine nhưng
các liều đã dùng có thể khơng đầy đủ

 

ANA 245

Phase Chất tương tự nucleoside trọng lượng phân
1

 

ANA 971

tử thấp

Phase Chuyển giao ANA 245 đến huyết tương của

1

các động vật khác nhau

Chất tương tự Ribavirin*

Đã

Copegus (Roche), 0,8 -1,4 g/ngày dùng

nucleoside

được đường uống†



duyệt Rebetol (Schering-Plough), 0,8 – 1,4 g/ngày,
dùng đường uống†

 

Levovirin

 

Đã ngừng phát triển do các vấn đề về hấp
thu và chuyển giao thuốc

 

Viramidine

Phase ‘Tiền thuốc’ của ribavirin có sự thu nhận ưu
3

tiên vào gan. Các thử nghiệm quốc tế trên
phạm vi rộng đa trung tâm, sử dụng phối
hợp với PEG-IFN đang được tiến hành

 

ANA 246

Chất ức chế VX-497
IMPDH

 

Tiền
lâm
sàng

Hợp chất dùng đường uống làm tăng đáp
ứng cytokine type 1

Phase Chất ức chế IMPDH đặc hiệu, không làm tan
2
huyết, các thử nghiệm thêm với IFN và
ribavirin đang được tiến hành

Mycophenylate Phase Đánh giá hiệu quả khi phối hợp với IFN-α ở
mofetil
2
những bệnh nhân không đáp ứng đang
được tiến hành

Thuốc kháng Amantadine
virus phổ rộng

www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html

Phase Nhiều thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu
2
quả khi dùng với IFN hoặc IFN và ribavirin ở
các nhóm nghiên cứu gồm những bệnh
nhân chưa từng điều trị và những bệnh
nhân không đáp ứng
4/14


14:41, 21/10/2022

 

Các hướng phát triển mới để điều trị viêm gan C

Rimantadine

Phase Các thử nghiệm tương tự như những thử
2

Thuốc

nghiệm đối với amantadine

điều Histamine

Phase Chất hoạt hóa tế bào diệt tự nhiên (NK).


biến miễn dịch dihydrocholoride 2
Phối hợp với PEG-IFN và ribavirin trong các
khác

thử nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân
không đáp ứng

 

Thymosin α-1

Phase 2 thử nghiệm trên phạm vi rộng so sánh
2 và 3 PEG-IFN đơn thuần hoặc với thymosin α-1
ở những bệnh nhân không đáp ứng

 

IL-10

Phase Cytokine kháng viêm. Thử nghiệm ngẫu

2 và 3 nhiên có kiểm chứng đã thất bại trong việc
cho thấy lợi ích xét về mặt xơ hóa; IL-10 có
liên quan với giảm các trị số ALT và viêm
gan, nhưng tăng các nồng độ virus

 

IL-12

Phase Cytokine tiền viêm. Thử nghiệm phase 2 cho
2 và 3 thấy sự thiếu hiệu quả và có độc tính đáng
kể

Gây miễn dịch thụ động
 

HCIg

Phase Globulin miễn dịch âm tính với RNA của
1 và 2 HCV hiệu giá cao trong mẫu gộp được bất
hoạt. Thử nghiệm ban đầu để đánh giá sự 
nhiễm HCV tái phát sau ghép gan

Tiêm chủng trị liệu
 

Vắcxin trị liệu Phase Sử dụng vắcxin E1 ở bệnh nhân nhiễm HCV
E1
2
sau 28 tuần đã tạo ra các nồng độ kháng thể

E1 có thể phát hiện được và đáp ứng tế bào
T đặc hiệu

 

Văcxin trị liệu Tiền
E1/E2
lâm
sàng

www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html

Văcxin E1/E2 tái tổ hợp có hiệu quả trong
việc phịng ngừa nhiễm trùng hoặc bệnh
mạn tính ở tinh tinh
5/14


14:41, 21/10/2022

Các hướng phát triển mới để điều trị viêm gan C

và
phase
1
 

Protein
dung Phase Kết hợp với một chất bổ trợ, mồi đáp ứng
hợp NS3-NS4- 1

mở rộng của tế bào T CD4+ và CD8+ ở tinh
NS5-lõi

tinh

Thuốc chống xơ hóa
 

IFN-γ-1b

Phase Thử nghiệm chống xơ hóa trên phạm vi rộng
2

đã khơng đạt được kết quả xét về tác dụng
chống xơ hóa

ALT: alanine aminotransferase; HCIg: globulin miễn dịch kháng
HCV tăng miễn dịch, HCV: virus viêm gan C; IMPDH: inosine
monophosphate dehydrogenase; IRES: Các vị trí đi vào bên
trong ribosome; MU: triệu đơn vị; NK: tế bào diệt tự nhiên;
PEG-IFN: interferon pegylat hóa; SC: tiêm dưới da.
* Ribavirin không được duyệt dưới dạng đơn trị liệu, nhưng là
một phần của trị liệu phối hợp với IFN-α

trọng.
† Tương ứng với genotype của HCV và thể

II.Các

đáp ứng miễn dịch của vật chủ và các trị liệu miễn

dịch

Đáp ứng miễn dịch tế bào đóng vai trị quan trọng trong nhiễm HCV. Các đáp ứng của
tế bào T CD4+ và CD8+ mạnh và đa đặc hiệu liên quan với sự thanh thải virus và sự
bình phục.  Đáp ứng của tế bào T nhớ đặc hiệu với HCV phát hiện được ở máu ngoại
vi trong nhiều thập kỷ  và có thể làm trung gian cho sự thanh thải virus nhanh vào lúc
tái  nhiễm. Ngược lại, đáp ứng tế bào T không đầy đủ, đặc biệt là khi kết hợp với đột
biến của virus có liên quan với nhiễm virus kéo dài và viêm gan mạn tính. Một khi
nhiễm virus kéo dài, điển hình là số lượng các tế bào T đặc hiệu với HCV thấp và các
chức năng của chất tác động lên sự tăng sinh, cytokine và độc tế bào của chúng bị
suy yếu.  Chưa rõ có phải trị liệu chống virus có thể dẫn đến tái lập đáp ứng miễn dịch
tế bào hay không. Tuy nhiên, đáp ứng miễn dịch tế bào vẫn là một mục tiêu hấp dẫn
cho sự can thiệp điều trị.
 
1.Interferon
Các interferon (IFN) ở người được phân loại dựa trên thụ thể trên bề mặt của tế bào
mà chúng gắn kết. Các IFN type 1 gắn kết với IFNAR1/IFNAR2 là thụ thể heterodimer
của IFN-α và bao gồm 21 nhóm phụ khơng alen của IFN-α, IFN-β, IFN-ω và IFN-τ.
www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html

6/14


14:41, 21/10/2022

Các hướng phát triển mới để điều trị viêm gan C

IFN-γ, là một IFN type 2, gắn kết với một thụ thể đơn độc trên bề mặt tế bào và có
hoạt tính kháng virus, chống xơ hóa và điều biến miễn dịch, kích thích đáp ứng của tế

bào T hỗ trợ (Th)1. Ba cytokine mới phân chia nhận dạng trình tự với các IFN type 1
và gắn kết với một thụ thể mới trên bề mặt tế bào. Các phân tử được xem là IFN type
3 này gọi là interleukin (IL)-28A, IL-28B và IL-29, được tạo ra do sự nhiễm virus và có
hoạt tính kháng virus rõ rệt in vitro.
Các IFN-α đã được sử dụng trong hơn một thập kỷ để điều trị cho những bệnh nhân bị
viêm gan C. Tuy nhiên, các IFN có thể ít có dữ liệu về dược động học, hoạt tính sinh
học hạn chế và chỉ số điều trị dưới mức tối ưu. Sự hiểu biết còn hạn chế như về hiệu
quả của các IFN khơng α, khơng β. Một vài nhóm đã thay đổi các IFN có trong tự
nhiên để cải thiện khả năng của chúng. Các thay đổi này bao gồm thay đổi các trình tự
acid amin chủ yếu, bổ sung thêm polyethylene glycol (PEG; tức là IFN pegylat hóa),
thay đổi kiểu glycosyl hóa và tạo ra các protein dung hợp. IFN-α đồng thuận (IFNalfacon1) là một cytokine thế hệ thứ 2 được sản xuất theo công nghệ, chứa các acid
amin của nhóm phụ IFN-α khơng alen thường gặp nhất. IFN-alfacon1 có hiệu quả hơn
các IFN type 1 có trong tự nhiên ở các mẫu tế bào ni cấy và có hiệu quả tương
đương trong các thử nghiệm lâm sàng.56,57 Các IFN-α mới khác đã được sản xuất
bằng cách hoán đổi họ của các trình tự DNA mã hóa 20 IFN-α ở người. Sự hoán vị
gen này dẫn đến sản sinh ra 1 IFN type 1 mới khơng có trong tự nhiên với hoạt tính
kháng virus tăng gấp 285.000 lần so với IFN-α-2b. Chưa rõ có phải IFN hoạt tính cao
này có thể được sử dụng để điều trị viêm gan C mạn tính hay khơng.
Việc bổ sung PEG vào các protein IFN- α trong trị liệu có thể  làm tăng đột ngột sự hấp
thu trong huyết tương sau khi dùng và dẫn đến tăng tỷ lệ đáp ứng. Một phân tử IFN-β
liên hợp với một phân tử PEG 20 kDa tuyến tính61 đang được đưa vào trong các thử
nghiệm lâm sàng để điều trị viêm gan C mạn tính. IFN-alfacon1 pegylat hóa cũng sẽ
được đánh giá về lâm sàng.
Albuferon - một protein dung hợp của IFN-α-2 và albumin huyết thanh người đã được
đưa vào các thử nghiệm lâm sàng. Albuferon có hoạt tính kháng virus và chống tăng
sinh in vitro tương tự với IFN-α-2 khơng bị thay đổi, nhưng có dược động học được
cải thiện rõ rệt. Một vài kỹ thuật mới để chọn các IFN thế hệ thứ 2 đã tạo ra các phân
tử thậm chí mạnh hơn. Các thử nghiệm lâm sàng đối với những phân tử này đang
được tiến hành hoặc đang được lập kế hoạch. Cuối cùng, các loại IFN có trong tự
nhiên cộng thêm, như IFN-γ và IFN-ω, đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm

lâm sàng.
2.Chất gây cảm ứng sinh interferon (IFN) dùng đường uống
Các chất gây cảm ứng sinh IFN dùng đường uống có tiềm năng tạo ra một đáp ứng
miễn dịch hiệu quả bằng cách cảm ứng hoặc điều biến các đáp ứng của cytokine ở
chỗ tiêm, hoặc bổ sung hay thay thế cho IFN dùng đường tiêm. Đã có nhiều cố gắng
để nhận dạng các chất gây cảm ứng cả IFN và các đáp ứng miễn dịch bẩm sinh khác,
nhưng thách thức chính trong việc sử dụng các thuốc này ở dạng trị liệu đường uống
www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html

7/14


14:41, 21/10/2022

Các hướng phát triển mới để điều trị viêm gan C

chống lại nhiễm HCV mạn tính là việc chuyển giao các liều có hiệu quả đến gan. Các
thuốc đã biết gây cảm ứng IFN-α và các cytokine khác bao gồm (trong số nhiều loại)
những thuốc có trọng lượng phân tử tương đối cao như các dẫn xuất RNA chuỗi kép
(poly I:C) và CpG oligonucleotide. Các phân tử có trọng lượng phân tử thấp có thể có
các đặc tính điều biến miễn dịch hữu ích nhưng với một xác suất hấp thu đường uống
hợp lý. Trong số nhiều hợp chất nghiên cứu, một số chất đã được tiến hành các thử
nghiệm lâm sàng đối với viêm gan virus mạn tính. 2 nhóm hóa học được đề xuất thêm
bao gồm imidazoquinolone imiquimod và resiquimod và ANA245 và ANA791 là các
chất tương tự nucleoside.
Imiquimod đã được duyệt để sử dụng làm thuốc dùng tại chỗ trong khoa da liễu. Đã có
báo cáo về độc tính ở người, có thể là do sự cảm ứng cytokine. Hiện nay resiquimod
đang ở trong các nghiên cứu phase 2 đối với viêm gan virus mạn tính. ANA245 là một
chất tương tự nucleoside có trọng lượng phân tử thấp. Có bằng chứng sơ bộ là
ANA245 gây cảm ứng nhiều cytokine, bao gồm IFN-α, và có hoạt tính kháng virus qua

trung gian miễn dịch trong phạm vi các mơ hình nhiễm virus. Tuy nhiên, sinh khả dụng
đường uống của ANA245 còn  hạn chế ở các liều cao. Bằng chứng sơ bộ cũng cho
thấy là ANA971-một phân tử mới, chuyển giao có hiệu quả ANA245 đến huyết tương
của nhiều động vật ở các nồng độ liên quan với tác dụng kháng virus. Là một phần
của  chương trình phát triển đối với ANA971, các nghiên cứu ở người đang được tiến
hành để đặc trưng hóa độ an tồn và dược động học của ANA245 sau khi dùng
đường tĩnh mạch. Nếu có hiệu quả, những thuốc này có thể được sử dụng phối hợp
với các thuốc kháng virus khác để làm tăng đến mức tối đa các đáp ứng lâu dài.
3.Phân tử giống ribavirin         
Ribavirin là một nucleoside tổng hợp giống guanosine. Khi dùng ở dạng đơn trị liệu,
ribavirin không hiệu quả trong việc tạo ra sự thanh thải virus kéo dài, nhưng làm tăng
đáng kể tốc độ thanh thải virus kéo dài sau khi trị liệu bằng IFN. Chưa rõ cơ chế nhờ
đó ribavirin làm tăng hiệu quả của IFN, nhưng 4 cơ chế đã được đề xuất: hoạt tính
qua trung gian miễn dịch trên sự cân bằng Th1/Th2 của vật chủ, ức chế hoạt tính của
inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH), ức chế nhẹ RdRp của virus và cảm
ứng gây đột biến RNA. Thiếu máu tan huyết là một tác dụng phụ thường gặp làm hạn
chế việc dùng ribavirin và nhấn mạnh sự cần thiết dùng các phân tử khác có cơ chế
và hiệu quả tương tự nhưng độc tính giảm.
Levovirin là một chất tương tự đường L của ribavirin và có hoạt tính điều biến miễn
dịch Th1/Th2 tương tự. Tuy nhiên, là một L-isome, nó khơng ức chế IMPDH hoặc tích
lũy ở hồng cầu, là cơ chế chịu trách nhiệm đối với thiếu máu tan huyết. Trong các
nghiên cứu tiền lâm sàng, levovirin được dung nạp tốt ở động vật và khơng có tác
dụng gây đột biến trong các thử nghiệm in vitro và in vivo ngắn hạn thông thường. Ở
người, thuốc được hấp thu qua đường uống và được dung nạp tốt. Sự phát triển thêm
về thuốc này đã bị ngừng lại do các vấn đề liên quan đến sự hấp thu và chuyển giao
thuốc nội bào đầy đủ đến tế bào gan.
www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html

8/14

14:41, 21/10/2022

Các hướng phát triển mới để điều trị viêm gan C

Viramidine, một tiền thuốc của ribavirin nhắm vào gan, là một bản amidine của
ribavirin, được chuyển đổi thành ribavirin do adenosine deaminase (ADA). Dùng thuốc
đường uống dẫn đến chuyển giao viramidinen ưu tiên đến gan vì gan giàu deaminase.
Vì vậy viramidine được chuyển đổi thành ribavirin cùng các chất chuyển hóa
phosphoryl hóa của nó và được ưu tiên giữ lại ở gan hơn là ở các mô khác, kể cả
hồng cầu. Các thực nghiệm trên loài gặm nhấm và tinh tinh đã xác định là viramidine
nhắm vào gan, và những nghiên cứu giai đoạn sớm cho thấy các dữ liệu về độ an
tồn, dược lý học và độc tính có thể chấp nhận được. Trong các nghiên cứu phase 1,
dữ liệu về các tác dụng phụ của viramidine tương tự như của ribavirin. Tuy nhiên, mức
độ giảm haemoglobin ở liều cao nhất thấp hơn sự giảm haemoglobin khi dùng trị liệu
phối hợp thông thường. Một nghiên cứu phase 2 chứng minh khả năng, dùng
viramidine phối hợp với IFN-α pegylat hóa (PEG-IFN-α) đang được tiến hành. Các kết
quả sơ bộ từ nghiên cứu này ở 180 bệnh nhân cho thấy hiệu quả chống virus tương
tự vào tuần thứ 24 của trị liệu so với sự phối hợp PEG-IFN/ribavirin, và thiếu máu ít
đáng kể. Các kết quả cuối cùng của thử nghiệm này hiện nay đang được chờ đợi, và
một chương trình phase 3 đang được tiến hành để đánh giá chiến lược này.
Các chất ức chế IMPDH (một trong những cơ chế tác dụng được cho là của ribavirin),
như acid mycophenolic (Cellcept) và VX-497, hiện nay đang được nghiên cứu ở
những bệnh nhân bị viêm gan C mạn tính. Cũng như đối với ribavirin, các kết quả sơ
bộ với những thuốc này cho thấy khơng có hiệu quả kháng virus trực tiếp trong những
nghiên cứu ngắn hạn. Các kết quả mới đây từ một nghiên cứu nhỏ trên người châu
Âu cho thấy một tỷ lệ đáp ứng điều trị cao hơn khi dùng chiến lược trị liệu bằng 3
thuốc bao gồm cả VX497, là thuốc không liên quan với tăng tỷ lệ đáp ứng kéo dài. Các
nghiên cứu thêm về trị liệu phối hợp dùng PEG-IFN và ribavirin phối hợp với trị liệu
bằng VX497 ở các nhóm bệnh nhân khơng đáp ứng hiện nay đang được lập kế

hoạch.
4.Thuốc điều biến miễn dịch khác
Một vài thuốc điều biến miễn dịch dùng đường tiêm hiện nay đang được sử dụng phối
hợp với IFN hoặc PEG-IFN trong các thử nghiệm lâm sàng. Những thuốc này bao
gồm (1) histamine dihydrochloride, là chất ức chế đại thực bào, có nguồn gốc từ stress
oxy hóa và viêm và hiện nay đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm phase 2
phối hợp với PEG-IFN và ribavirin, và (2) thymosin α-1, là chất đẩy mạnh sự trưởng
thành của tế bào T và tế bào diệt tự nhiên (NK) và biệt hóa các tế bào mầm đa năng.
Các kết quả sơ bộ với thymosin α-1 và IFN-α không xác định được. Hiện nay thymosin
α-1 đang được đánh giá trong các thử nghiệm phase 2 và phase 3 lớn phối hợp với
PEG-IFN-α.
Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm chứng, IL-10 - một cytokine chống viêm, đã
cho thấy sự cải thiện viêm về mặt mô học và các nồng độ ALT có liên quan với tác
dụng của tiền virus, mặc dù có tác dụng chống xơ hóa dương tính trong một nghiên
cứu thí điểm ban đầu. Trong một nghiên cứu phase 2 về IL-12 - một thuốc khác dùng
www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html

9/14


14:41, 21/10/2022

Các hướng phát triển mới để điều trị viêm gan C

trong tiền viêm, các kết quả cho thấy là IL-12 liên quan với tăng thêm độc tính và thiếu
hiệu quả.
5.Globulin miễn dịch kháng HCV tăng miễn dịch
Đã có giả thuyết cho rằng truyền nhiều lần globulin miễn dịch kháng HCV (HCIg) tăng
miễn dịch có thể làm thay đổi sự sao chép của virus và tiến trình lâm sàng của nhiễm
HCV. Các thực nghiệm với tinh tinh đã cho bằng chứng thuyết phục là có thể phịng

ngừa sự nhiễm virus ở các động vật nhạy cảm bằng cách trung hòa các epitope nằm
ở vùng siêu biến 1 của gen lớp vỏ ngoài của HCV. HCIg dùng trong điều trị cũng có
thể có giá trị đặc biệt trong việc phịng ngừa viêm gan C tái phát ở những người bị
nhiễm HCV ghép gan.  Một HCIg đa dòng đã được bào chế từ 5% IgG của virus đã
được bất hoạt, âm tính đối với RNA của HCV, ở 460 người cho huyết tương với
 kháng thể kháng HCV dương tính (CivacirTM). Trong 3 tinh tinh bị nhiễm virus mạn
tính trên thực nghiệm, truyền thụ động HCIg làm giảm các nồng độ ALT. Ở 2 trong số
3 tinh tinh này, nồng độ RNA của HCV giảm đi một khi nồng độ E2 kháng HCV được
truyền thụ động đạt đến trạng thái cân bằng. Khi ngừng truyền HCIg, cả hai chất chỉ
điểm này trở về bình thường. Ở 3 tinh tinh khác được tiêm truyền HCV, truyền nhiều
lần HCIg đã phòng ngừa được viêm gan cấp tính và rút ngắn đáng kể thời gian nhiễm
virus viêm gan C trong máu so với các động vật được điều trị bằng các chế phẩm
globulin miễn dịch không có kháng thể kháng HCV. Ở hai động vật trong nhóm HCIg,
RNA của HCV biến mất khỏi huyết thanh sau khi rút ngắn đáng kể thời gian nhiễm
virus trong máu, nhưng tái phát ở 1 trong 2 động vật này khi nồng độ E2 kháng HCV
giảm. Đã có bằng chứng về enzyme và mô bệnh học đối với viêm gan cấp tính hoặc
mạn tính sau khi bị nhiễm virus viêm gan C trong máu tái phát. Chưa rõ cơ chế giúp
cho HCIg có thể ảnh hưởng đến tốc độ sao chép của HCV.
6.Văcxin trị liệu
Một văcxin trị liệu có khả năng kích thích các đáp ứng của tế bào T CD4+ và CD8+ về
chức năng ở những người mang virus mạn tính cũng có thể hữu ích. Các đáp ứng của
tế bào T CD4+ và CD8+ là những chất yếu hơn về mặt định lượng ở phase nhiễm
virus mạn tính.82 Các dữ liệu về định tính mới đây cũng cho thấy là tế bào T CD8+
đặc hiệu với HCV thiếu chức năng của chất tác động (tiết các cytokine kháng virus và
hoạt tính tiêu diệt). Nhiều loại văcxin polypeptide tái tổ hợp và plasmid DNA từ HCV đã
được thử nghiệm ở các động vật linh trưởng khơng phải người có thể mồi đáp ứng
mở rộng của tế bào T CD4+ và CD8+ về chức năng.
Ở một số lượng tinh tinh đáng kể, một văcxin E1/E2 tái tổ hợp đã mồi các kháng thể
trung hòa virus và đáp ứng của tế bào T CD4+, và có hiệu quả hơn một nhóm chứng
trong việc phịng ngừa nhiễm virus hoặc bệnh mạn tính. Một văcxin khác, dựa trên

một polyprotein dung hợp có nguồn gốc từ nấm men, gồm các trình tự NS3-NS4-NS5lõi của genopype 1 của HCV kết hợp với một chất bổ trợ phức hợp điều biến miễn
dịch (ISCOM), đã mồi đáp ứng mở rộng của tế bào T CD4+ và CD8+ ở tinh tinh. Hiện
www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html

10/14


14:41, 21/10/2022

Các hướng phát triển mới để điều trị viêm gan C

nay văcxin này đang được thử nghiệm để có các công thức tối ưu trong những thử
nghiệm giai đoạn sớm ở bệnh nhân viêm gan C mạn tính.   
Đáp ứng miễn dịch tế bào đối với protein lớp vỏ ngoài E1 thường bị chặn lại hoặc
khơng có ở bệnh nhân viêm gan C mạn tính, nhưng những bệnh nhân đáp ứng đối với
trị liệu bằng IFN-α dài hạn thì có các nồng độ kháng thể E1 cao hơn vừa phải. Một
protein E1 của HCV ở cấp độ lâm sàng được sản xuất và tinh chế từ các tế bào của
động vật có vú đã được đánh giá trong những thử nghiệm đầu tiên. Trong một nghiên
cứu phase 2a, đa số  bệnh nhân đã chuyển đổi đáp ứng của tế bào T hỗ trợ đặc hiệu
đối với E1 từ âm tính sang đáp ứng mạnh. Sau liệu trình tiêm E1 lần thứ hai, nồng độ
các kháng thể kháng E1 tăng lên gấp ba đến bốn lần, và tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng
đáng kể  của tế bào T đối với E1 tăng lên từ 9%  đến 91%. Những bệnh nhân được
điều trị bằng E1 cũng cho thấy giảm ALT tương đối so với mức cơ bản, và 38% bệnh
nhân đã cải thiện xơ gan 1 điểm hoặc hơn. Những thay đổi này đã được quan sát thấy
mà không ghi nhận bất kỳ sự giảm nào về RNA của HCV. Hiện nay cần có các nghiên
cứu lâm sàng thêm để đánh giá hiệu quả dài hạn của chiến lược này.

III.Tiến triển của bệnh gan
Nếu không thể tiệt trừ HCV, một cách tiếp cận khác là làm chậm sự tiến triển của bệnh
gan. Xơ gan là một biến chứng nặng về mô học của nhiễm HCV mạn tính, dẫn đến xơ

gan trong vịng 10-50 năm. Trong thời gian tiến triển xơ hóa, các tế bào hình sao của
gan bị biến đổi từ trạng thái nghỉ sang trạng thái được hoạt hóa. Quá trình này được
đặc trưng bởi sự tăng sản xuất chất cơ bản ngoại bào, tạo xơ và biểu hiện mới của αactin của tế bào cơ trơn phù hợp với sự biến đổi tế bào sang nguyên bào sợi cơ.
Sự tạo xơ sau tổn thương gan được đặc trưng bởi sự tăng đáng kể về chất tạo keo
(type I>III>IV) và các thành phần khác của chất cơ bản ngoại bào như laminin,
fibronectin và proteoglycan (dermatan sulfat, chondroitin sulfat, heparin sulfat). Quá
trình “tạo ra tổn thương” này bao gồm sự tổng hợp, lắng đọng và thoái biến chất cơ
bản. Sự trao đổi chéo giữa tế bào hình sao và chất cơ bản ngoại bào đóng vai trị then
chốt trong sự tạo xơ, như với một số cytokine và các peptide nhỏ, bao gồm cả yếu tố
tăng trưởng chuyển dạng (TGF)-β, yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu
(PDGF), endothelin và angiotensin II.
Cho đến nay, chưa có thuốc nào được chứng minh là thuốc chống xơ gan có hiệu quả
ở người. Tuy nhiên, gan có lợi thế độc đáo là đích cho các thuốc dùng đường uống:
những thuốc có sự tách ra hiệu quả khi chuyển hóa qua gan lần đầu sẽ có đích nhắm
là gan cố hữu, sự phân bố tồn thân giảm đến mức tối thiểu, và khơng có các tác
dụng phụ ở gan. Khơng chắc có phải các trị liệu chống xơ hóa sẽ cần sử dụng ngắt
quãng hoặc liên tục hay không.
Các trị liệu mới chống xơ hóa có thể xuất phát từ ít nhất 3 nguồn: (1) những thuốc
được chỉ định đối với các bệnh khác, (2) những thuốc đang được phát triển để điều trị
các bệnh khác; và (3) những thuốc được phát triển chuyên biệt để sử dụng trong xơ
www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html

11/14


14:41, 21/10/2022

Các hướng phát triển mới để điều trị viêm gan C

gan. Không giống như các thuốc kháng virus, hiệu quả của thuốc chống xơ hóa khơng

thể được đánh giá một cách đơn giản. Lợi ích lâm sàng chỉ có thể thấy được sau một
thời gian điều trị kéo dài. Ngồi ra, khơng có các chất chỉ điểm trong huyết thanh về sự
xơ hóa có thể thay cho sinh thiết gan xuyên da.
Tuy nhiên, một vài cách tiếp cận chống xơ hóa về lý thuyết có thể áp dụng được.
Giảm viêm hoặc đáp ứng của vật chủ để tránh hoạt hóa tế bào hình sao. Acid
ursodeoxycholic và các chất đối kháng TNF-α có thể có một ít cơng dụng trong việc
điều trị bệnh viêm gan.
Trực tiếp điều hòa giảm sự hoạt hóa tế bào hình sao. Cách tiếp cận thực tế nhất là
làm giảm stress oxy hóa. Những mục tiêu có thể được bao gồm các chất chống oxy
hóa như α-tocopherol (vitamin E), các cytokine IFN-α và yếu tố tăng trưởng tế bào gan
(HGF), thụ thể nhân hoạt hóa yếu tố tăng sinh peroxisome (PPAR), bao gồm PPARγ,
qua các ligand (thiazolidinedione) điều hịa giảm sự hoạt hóa tế bào hình sao.
Trung hịa các đáp ứng của tế bào hình sao về tăng sinh, tạo xơ, co lại và/hoặc tiền
viêm. Nhiều chất ức chế các cytokine tăng sinh, bao gồm PDGF, FGF và TGF-α báo
hiệu qua các thụ thể tyrosine kinase, đang ở trong các thử nghiệm lâm sàng về những
bệnh khác. Các chất đối kháng TGF-β có thể có tác dụng kép ức chế sự sản xuất chất
cơ bản và thúc đẩy sự thoái biến chất này. Các chất đối kháng endothelin-1 đã được
thử nghiệm ở dạng thuốc chống xơ hóa và thuốc làm giảm áp lực tĩnh mạnh cửa. Cuối
cùng, halofuginone - một hợp chất chống cầu trùng, có hoạt tính chống xơ hóa.
Kích thích sự chết tế bào theo chương trình của tế bào hình sao. Một nghiên cứu mới
đây sử dụng gliotoxin đã làm giảm xơ hóa ở chuột cống có tổn thương gan do CCl4.
Các đích thêm có thể bao gồm các thụ thể TRAIL (ligand gây cảm ứng-liên quan đến
chết tế bào theo chương trình-yếu tố hoại tử khối u).
Tăng thoái biến chất cơ bản ở vùng sẹo bằng cách kích thích tế bào sản xuất các
protease của chất cơ bản, điều hòa giảm các chất ức chế của chúng, hoặc trực tiếp
sử dụng các protease của chất cơ bản. Ngồi việc phịng ngừa sự tạo sẹo mới, trị liệu
chống xơ hóa sẽ cần kích thích sự tái hấp thu chất cơ bản hiện có. Sử dụng trực tiếp
metalloproteinase mRNA qua trị liệu gen ở các mơ hình xơ gan trên động vật đã xác
định là về nguyên tắc, chất cơ bản có thể được tái hấp thu.

IV.Kết luận
Tổ chức Y tế Thế giới đã ước tính là 3-4 triệu người trên thế giới bị nhiễm mới virus
viêm gan C  mỗi năm. Cần có nghiên cứu chất lượng cao, tập trung vào bệnh nhân để
phát triển các trị liệu được cải thiện nhằm điều trị đa số bệnh nhân viêm gan C một
cách hiệu quả và kinh tế, và cuối cùng để phát triển các văcxin dự phòng. Để đạt đến
bước phát triển cuối cùng đó, nhiều tiến bộ và hiểu biết mới đây về sinh học phân tử
của HCV và bệnh sinh miễn dịch của vật chủ về bệnh này sẽ tiếp tục để giúp chúng ta
hiểu được quá trình nhiễm bệnh và nhận biết được các đích mới tiềm năng cho sự
www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html

12/14


14:41, 21/10/2022

Các hướng phát triển mới để điều trị viêm gan C

phát triển thuốc. Những kiến thức đó sẽ đem lại nhiều cơ hội cung cấp cho bệnh nhân
bị nhiễm HCV mạn tính các liệu pháp nhắm trúng đích mới hơn, hiệu quả hơn và phù
hợp hơn trên từng bệnh nhân.
 
Tài liệu tham khảo

1. World Health Organization. Hepatitis C. Fact Sheet No. 164. Revised October
2000. Available at: />[Accessed 12 May 2004.]
2. Honda M, Brown EA, Lemon SM. Stability of a stem-loop involving the initiator
AUG controls the efficiency of internal initiation of translation on hepatitis C virus
RNA. RNA 1996;2:955-68.
3. Honda M, Beard MR, Ping LH, Lemon SM. A phylogenetically conserved stemloop structure at the 5’ border of the internal ribosome entry site of hepatitis C
virus is required for cap-in-dependent viral translation. J Virol 1999;73:1165-74.

4. Borowski P, Schalinski S, Schmitz H. Nucleotide triphosphatase/helicase of
hepatitis C virus as a target for antiviral therapy. Antiviral Res 2002;55:397-412.
5. Caruthers JM, McKay DB. Helicase structure and mechanism. Curr Opin Struct
Biol 2002;12:123-33.
6. Penin F. Structural biology of hepatitis C virus. Clin Liver Dis 2003;7:1-21,vii.
7. Artsaenko O, Tessmann K, Sack M, Haussinger D, Heintges T. Abrogation of
hepatitis C virus NS3 helicase enzymatic activity by recombinant human
antibodies. J Gen Virol 2003;84(Pt9):2323-32.
8. De Francesco R, Rice CM. New therapies on the horizon for hepatitis C: are we
close? Clin Liver Dis 2003;7:211-42.
9. Ago H, Adachi T, Yoshida A et al. Crystal structure of the RNA-dependent RNA
polymerase of hepatitis C virus. Structure Fold Des 1999;7:1417-26.
10. Bressanelli S, Tomei L, Roussel A et al. Crystal structure of the RNA-dependent
RNA polymerase of hepatitis C virus. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:13034-9.
11. Lesburg CA, Cable MB, Ferrari E, Hong Z, Mannarino AF, Weber PC. Crystal
structure of the RNA-dependent RNA polymerase from hepatitis C virus reveals a
fully encircled active site. Nat Struct Biol 1999;6:937-43.
12. Bressanelli S, Tomei L, Rey FA, De Francesco R. Structural analysis of the
hepatitis C virus RNA polymerase in complex with ribonucleotides. J Virol
2002;76:3482-92.
13. Wang M, Ng KK, Cherney MM et al. Non-nucleoside analogue inhibitors bind to
an allosteric site on HCV NS5B polymerase. Crystal structures and mechanism
of inhibition. J Biol Chem 2003;278:9489-95.
14. Walker MP, Hong Z. HCV RNA-dependent RNA polymerase as a target for
antiviral development. Curr Opin Pharmacol 2002;2:534-40.
15. Griffin SD, Beales LP, Clarke DS et al. The p7 protein of hepatitis C virus forms
an ion channel that is blocked by the antiviral drug, amantadine. FEBS Lett
www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html

13/14

14:41, 21/10/2022

Các hướng phát triển mới để điều trị viêm gan C

2003;535:34-8.
16. Pavlovic D, Neville DCA, Argaud O et al. The hepatitis C virus p7 protein forms
an ion channel 567 that is inhibited by long-alkyl-chain iminosugar derivatives.
Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:6104-8.
17. Carrere-Kremer S, Montpellier-Pala C, Cocquerel L, Wychowski C, Penin F,
Dubuisson J. Subcellular localization and topology of the p7 polypeptide of
hepatitis C virus. J Virol 2002;76:3720-30.
18. Harada T, Tautz N, Thiel HJ. E2-p7 region of the bovine viral diarrhea virus
polyprotein: processing and functional studies. J Virol 2000;74:9498-9506.
19. Durantel D, Branza-Nichita N, Carrouee-Durantel S, Butters TD, Dwek RA,
Zitzmann N. Study of the mechanism of antiviral action of iminosugar derivatives
against bovine viral diarrhea virus. J Virol 2001;75:8987-98.
20. Macejak DG, Jensen KL, Pavco PA et al. Enhanced antiviral effect in cell culture
of type 1 interferon and ribozymes targeting HCV RNA. J Viral Hepat 2001;8:4005.
21. Tong MJ, Schiff ER, Jensen DM et al. Preliminary analysis of a phase II study of
HEPATOZYME, a nuclease resistant ribozyme targeting hepatitis C virus RNA.
Hepatology 2002;36:788A.
22. Hanecak R, Brown-Driver V, Fox MC et al. Antisense oligonucleotide inhibition of
hepatitis C virus gene expression in transformed hepatocytes. J Virol
1996;70:5203-12.
23. Zhang H, Hanecak R, Brown-Driver V et al. Antisense oligonucleotide inhibition
of hepatitis C virus (HCV) gene expression in livers of mice infected with an HCVvaccinia virus recombinant. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:347-53.
 
 

 

Home Page

|

Tài liệu chuyên môn

|

Bạn cần biết

|

Thông tin hội nghị

|

Liên hệ

Copyright © 2005 Dr. Phạm Thị Thu Thủy - Khoa gan - Trung tâm Y khoa Tp. Hồ Chí Minh

www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html

14/14