LỢI ÍCH của VIỆC ÐÁNH GIÁ ðáp ỨNG sớm KHI DÙNG PEGYLATED INTERFERON TRONG ðiều TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI c mãn TÍNH

14:47, 21/10/2022

LỢI ÍCH CỦA VIỆC ÐÁNH GIÁ ÐÁP ỨNG SỚM KHI DÙNG PEGYLATED INTERFERON TRONG ÐIỀU TRỊ VIÊM GAN SI…

LỢI ÍCH CỦA VIỆC ÐÁNH GIÁ ÐÁP ỨNG SỚM KHI DÙNG PEGYLATED
INTERFERON TRONG ÐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI C MÃN TÍNH
 
 
Gary L. Davis, MD
 
Các phương thức điều trị có sử dụng interferon đều đạt hiệu quả điều trị cao đối với
bệnh nhiễm virus viêm gan C (HCV) mạn tính, phác đồ điều trị chuẩn hiện đang áp
dụng gồm pegylated interferon và ribavirin làm sạch được virus trong hơn 50% trường
hợp. Tuy nhiên phác đồ này cũng có các trở ngại, đây là một phác đồ điều trị phức
tạp, phải sử dụng 2 loại thuốc đưa vào cơ thể bằng 2 đường khác nhau trong khoảng
thời gian 6 - 12 tháng, cần giám sát thường xuyên, thường có các tác dụng phụ và đắt
tiền. Ngồi ra có đến hơn 40% bệnh nhân được điều trị dù tuân thủ đúng liều điều trị
nhưng khơng sạch virus viêm gan C. Vì vậy việc đánh giá đáp ứng của virus trong giai
đoạn sớm (early virologic respond - EVR) và dùng đánh giá này để quyết định ngưng
hoặc tiếp tục điều trị có thể giúp bệnh nhân tránh những bệnh lý do điều trị cũng như
tránh tốn kém không cần thiết cho những bệnh nhân khơng có đáp ứng điều trị. Ðồng
thời cần phải tiếp tục điều trị cho các bệnh nhân có nhiều cơ hội đạt được đáp ứng
virus học duy trì (sustained virologic respond - SRV). Hội nghị triển khai sự thống nhất
quan niệm của Viện Y học quốc gia (tài liệu Quản lý Viêm gan siêu vi C: 2002) khuyến
cáo cần phải tiến hành xét nghiệm định lượng RNA HCV để đánh giá ERV.
 

Cơ sở lý luận cho việc đánh giá ERV
 
Lập luận để đánh giá ERV dựa trên động học của virus viêm gan C sau khi tiêm
interferon. Tốc độ sao chép của HCV là 1010 - 1012 virus mỗi ngày. Khi bắt đầu điều

trị, thời gian bán hủy trong huyết thanh của các virus này chỉ còn vài giờ. Như vậy hiệu
lực kháng virus của pegylated interferon tác dụng nhanh trên quá trình sao chép virus
làm cho nồng độ HCV RNA bắt đầu tụt xuống rất nhanh trong 24 giờ đầu .Mức độ tụt
thấp khởi đầu (Phase 1) này tùy thuộc vào liều interferon và kiểu gene của virus. Tuy
nhiên SVR lại không liên quan đến điều này. Tiếp theo phase 1 là giai đoạn thoái triển
virus chậm hơn hoặc gọi là phase 2 .Sự tụt dốc này kéo dài và có thể thay đổi nhiều
hơn, giai đoạn thối triển virus trong phase 2 liên quan chặt chẽ với SVR, nhưng lại ít
tùy thuộc vào liều interferon và kiểu gene của virus. 5-8 Mối liên quan chặt chẽ này gợi
ý rằng thay đổi nồng độ HCV RNA so với ban đầu trong những tuần lễ điều trị đầu tiên
có thể giúp tiên đoán được khả năng loại sạch virus HCV, và do đó đánh giá được đáp
ứng của điều trị.
www.drthuthuy.com/reseach/PEGYLATED_INTERFERON.htm

1/6


14:47, 21/10/2022

LỢI ÍCH CỦA VIỆC ÐÁNH GIÁ ÐÁP ỨNG SỚM KHI DÙNG PEGYLATED INTERFERON TRONG ÐIỀU TRỊ VIÊM GAN SI…

 

Xác định EVR
 
Ðể giúp ích cho lâm sàng, xác định EVR dựa trên giảm nồng độ HCV RNA đặc hiệu ở
những thời điểm chuyên biệt trong quá trình điều trị. Xác định được sự giảm đặc hiệu
và thời điểm chuyên biệt nhằm vào 2 mục đích : 1) giảm thiểu trường hợp ngưng điều
trị cho những bệnh nhân có khả năng đáp ứng virus có hiệu quả, và 2) tăng tối đa việc
ngưng điều trị đối với những người không đáp ứng.
 

EVR trong liệu pháp điều trị dựa vào interferon
 
Các nghiên cứu trước đây về đơn trị liệu interferon chuẩn khi thực hiện xét nghiệm
định lượng HCV RNA cho thấy không sạch virus HCV ở tuần điều trị thứ 12, cả 2 phác
đồ 6 và 12 tháng đều bị thất bại điều trị. Ngược lại, tất cả các bệnh nhân sau đó đạt
được SVR đều sạch hồn tồn HCV RNA sau 12 tuần điều trị. Do vậy nếu các bệnh
nhân được điều trị bằng đơn trị liệu interferon chuẩn sau 12 tuần vẫn cịn virus trong
máu thì nên ngưng điều trị và khơng hy vọng đạt được SVR.
Khơng hồn tồn phải chọn thời điểm 12 tuần để đánh giá EVR trong các nghiên cứu
kết hợp điều trị interferon/ribavirin. Thay vì 12 tuần thì những bệnh nhân đáp ứng
muộn cần phải chờ đến tuần 24 mới có thể đánh giá được. Tuy nhiên trong một vài
báo cáo nhỏ và ngắn khi mà việc định lượng di truyền chưa được phổ biến rộng rãi
vào thời điểm đó, đã gợi ý rằng người có đáp ứng có thể được tiên đốn sớm hơn
trong q trình điều trị nhờ vào xét nghiệm định lượng di truyền.
 

EVR trong liệu pháp diều trị có pegylated interferon
 
Trong nghiên cứu hồi cứu của David và cộng sự về mối tương quan giữa đáp ứng
sớm và thất bại điều trị sử dụng dữ kiện từ 964 bệnh nhân được điều trị bằng
pegylated interferon alfa-2b 1.5mg/kg QW và ribavirin 800mg/ngày trong 48 tuần trong
nghiên cứu lâm sàng phase 3 của Manns và cộng sự 1 (n= 511) hoặc pegylated
interferon alfa-2a 180mg QW và ribavirin 1000 - 1200 mg/ngày trong 48 tuần trong
nghiên cứu lâm sàng phase 3 của Fried và cộng sự (n=453). Các định lượng HCV
RNA đo vào các tuần 4, 12, 24 trong quá trình điều trị được so sánh với giá trị ban
đầu. Các thiết bị phân tích HCV RNA được sử dụng là thử nghiệm NGI (nghiên cứu
của Manns) hoặc Roche Cobas Amplicor HCV moinitor 2.0 (nghiên cứu của Fried) sử
www.drthuthuy.com/reseach/PEGYLATED_INTERFERON.htm

2/6


14:47, 21/10/2022

LỢI ÍCH CỦA VIỆC ÐÁNH GIÁ ÐÁP ỨNG SỚM KHI DÙNG PEGYLATED INTERFERON TRONG ÐIỀU TRỊ VIÊM GAN SI…

dụng các nồng độ pha lỗng thích hợp. Các phương pháp này cho phép một khoảng
khảo sát từ 102 - 107 copies /mL, đủ để đánh giá được các biến đổi về mặt định
lượng.
Mục đích là xác định EVR trên dân số bệnh nhân được điều trị bằng
peginterferon/ribavirin kết hợp để tối ưu hóa việc chọn ra được những bệnh nhân có
đáp ứng (mục tiêu 1) và loại bỏ với một tỷ lệ lớn nhất những bệnh nhân không đáp
ứng (mục tiêu 2). Hiệu quả kinh tế cũng được xét đến.
 

Ðạt được mục tiêu 1 (tối ưu hóa việc chọn được những bệnh
nhân có đáp ứng)
 
Cách xác định ERV tốt nhất để có thể chọn được mọi bệnh nhân có đáp ứng là thời
điểm có sự giảm 2 log của HCV RNA so với giá trị ngưỡng hoặc PCR âm tính sau 12
tuần điều trị. 81% (778/964) bệnh nhân đạt được điều này. Nếu ngưng điều trị cho
nhóm 19% nhóm bệnh nhân cịn lại thì chỉ có 0.6% (3/529) trong tổng số những người
có đáp ứng duy trì virus học (SVR) bị ngưng điều trị sớm. Hơn nữa, >98% (183/186)
những người không đạt EVR ở tuần thứ 24 đúng là những người khơng có đáp ứng
sau khi đã tiến hành đủ q trình điều trị. Nói cách khác, chỉ <1% những người có đáp
ứng bị ngưng điều trị một cách nhầm lẫn nếu áp dụng cách xác định EVR là giảm 2log ở tuần thứ 12.
Trong phân tích những nhóm con, việc giảm 2-log RNA HCV hoặc PCR âm tính ở tuần
12 là cách xác định tối ưu EVR bất kể kiểu gène, mặc dù hầu như 96% những bệnh
nhân nhiễm genotype 2 và 3 đạt được EVR so với 73% đạt được EVR ở những bệnh

nhân nhiễm genotype 1. Bệnh nhân nhiễm genotype 1, có lượng RNA HCV cao, ALT
huyết thanh thấp và kém tuân thủ điều trị trong 3 tháng đầu thì hầu như ít đạt được
EVR. Trong số những bệnh nhân được điều trị trong nghiên cứu của Manns, áp dụng
cùng cách xác định EVR cũng tối ưu hóa cho các bệnh nhân được điều trị bằng
ribavirin > 10.6 mg/kg/ngày và các bệnh nhân điều trị bằng interferon chuẩn và
ribavirin.
 

Ðạt được
ứng)

mục tiêu

2 (loại

trừ những bệnh nhân không đáp

 
Cùng cách xác định EVR (giảm 2-log RNA HCV so với ban đầu hoặc PCR âm tính ở
tuần 12) cũng là điều kiện tốt nhất để loại trừ một tỷ lệ lớn nhất những người khơng có
đáp ứng. 19% bệnh nhân không đạt được EVR với cách xác định này. Trong số 186
bệnh nhân này hầu hết là thất bại điều trị (giá trị tiên đoán âm = 0.98) và chỉ 3 người
www.drthuthuy.com/reseach/PEGYLATED_INTERFERON.htm

3/6


14:47, 21/10/2022

LỢI ÍCH CỦA VIỆC ÐÁNH GIÁ ÐÁP ỨNG SỚM KHI DÙNG PEGYLATED INTERFERON TRONG ÐIỀU TRỊ VIÊM GAN SI…

(1.6%) đạt được SVR sau khi hoàn tất 9 tháng điều trị. Do vậy không đạt được EVR là
một chỉ điểm chính xác để đánh giá khơng đáp ứng với một q trình điều trị và có thể
được dùng để quyết định ngưng điều trị mà khơng sợ bỏ sót điều trị cho những bệnh
nhân có cơ may có đáp ứng điều trị.
 

Hiệu quả kinh tế
 
Tiếp tục điều trị chỉ dành cho những bệnh nhân có khả năng đáp ứng, và ngưng điều
trị những bệnh nhân khơng khả năng có đáp ứng sẽ làm giảm giá thành điều trị.
Hạ giá thành điều trị được tác giả Davis ước tính trên cùng một cơ sở dữ liệu với giả
thuyết thay đổi những cách xác định EVR khác nhau (bảng 1). Ví dụ nếu ngưng điều
trị cho các bệnh nhân có PCR âm tính ở tuần 4, ước tính giá thành điều trị giảm 59%.
Tuy nhiên 72% bệnh nhân ngưng điều trị thì có 56% là những người có đáp ứng.
Ngược lại, nếu ngưng điều trị các bệnh nhân giảm 2-log RNA HCV ở tuần thứ 12, có
19% bệnh nhân ngưng điều trị và chỉ có 0.6% trong số này là những người có đáp
ứng tính ở cả 2 thời điểm. Chi phí điều trị giảm khoảng 16%.
 

Không đạt SVR trong số những người đạt EVR
 
Trong số những bệnh nhân đạt EVR, được định nghĩa là giảm tối thiểu 2-log RNA
HCV so với ban đầu hoặc PCR âm tính ở tuần 12, chỉ có 68% sẽ đạt SVR. Có nhiều lý
do giải thích tại sao tỷ lệ này không đạt được nhiều hơn: do cịn sót virus trong máu,
tham gia điều trị khơng tốt và nhiễm genotype 1. Ða số những người đạt ERV (89%)
thì có PCR âm tính ở tuần 12. 80% những người này sau đó đạt được SVR. Trong số
những người cịn PCR dương tính ở tuần 12 mặc dù đã giảm 2-log RNA HCV so với
ban đầu, chỉ có 20% đạt được SVR. Trong nhóm người cịn PCR dương tính ở tuần
12 này những người nào mà PCR âm tính trước tuần 24 sẽ có khoảng 50% cơ hội đạt

SVR trong khi những người PCR vẫn cịn dương tính ở tuần 24 đều khơng có đáp
ứng.
Tn thủ điều trị trong 12 tuần đầu là một yếu tố rất quan trọng. Những bệnh nhân có
điều trị 80% số liều peginterferon và số liều ribavirin trong thời gian 80% của 12 tuần
đầu thì có khoảng 80% sẽ đạt được EVR (số liệu của Schering Plough research
Insitute). Nếu chỉ điều trị < 80% tổng số liều interferon điều trị trong giai đoạn này sẽ
làm giảm đến 53% khả năng đạt SVR. Một cách tương tự, nếu chỉ điều trị < 80% tổng
số liều ribavirin yêu cầu thì làm giảm đến 35% khả năng đạt EVR. Nếu giảm cả hai loại
thuốc sau tuần thứ 12 (80% liều u cầu) thì ít gây ảnh hưởng hơn đến đáp ứng điều
www.drthuthuy.com/reseach/PEGYLATED_INTERFERON.htm

4/6


14:47, 21/10/2022

LỢI ÍCH CỦA VIỆC ÐÁNH GIÁ ÐÁP ỨNG SỚM KHI DÙNG PEGYLATED INTERFERON TRONG ÐIỀU TRỊ VIÊM GAN SI…

trị sau đó, mặc dù gián đoạn điều trị một thời gian dài hoặc ngưng điều trị hoàn toàn
sau khi đạt EVR sẽ làm giảm đến 50% khả năng đạt SVR.
EVR tối ưu hóa lựa chọn bệnh nhân, căn cứ trên giảm tối thiểu 2-log RNA HCV so với
ban đầu hoặc PCR âm tính ở tuần 12 bất kể genotype 3. Tuy nhiên những bệnh nhân
nhiễm genotype 1 ít đạt được EVR hơn so với những bệnh nhân nhiễm genotype 2 và
3 (73% so với 96%). Giá trị tiên đoán dương (khả năng đạt SVR sau EVR) trong nhóm
bệnh nhân nhiễm genotype 1 là 60% so với 85% trong nhóm bệnh nhân nhiễm
genotype 2. Giá trị tiên đoán âm (khả năng không đạt SVR sau khi không đạt EVR) là
rất thấp trong mọi genotype.
 

Hướng dẫn thực hành

 
Những dữ liệu này gợi ý những hướng dẫn thực hành sau đây khi điều trị kết hợp
interferon/ribavirin trên bệnh nhân viêm gan C. Những hướng dẫn này áp dụng cho cả
hai phác đồ điều trị interferon chuẩn hoặc pegylated interferon, hoặc pegylated
interferon alfa-2a hoặc alfa-2b .
EVR được xác định là giảm 2-log RNA HCV so với ban đầu hoặc PCR âm tính ở
tuần 12. Những bệnh nhân khơng đạt EVR sẽ ít có khả năng đạt SVR do đó nên
ngưng điều trị kết hợp.
Những bệnh nhân đạt EVR nhưng vẫn cịn sót virus trong máu ở tuần 12 thì cần
được kiểm tra lại ở tuần 24, nếu virus trong máu vẫn cịn dương tính ở thời điểm
này cũng nên chấm dứt điều trị.
Thầy thuốc và bệnh nhân phải cố gắng tuân thủ điều trị tốt (điều trị được >80%
số liều peginterferon và số liều ribavirin nhất là trong 12 tuần đầu).
Ðịnh lượng RNA HCV trong điều trị có thể là khơng có lợi ích kinh tế đối với
những bệnh nhân nhiễm genotypoe 2 và 3 bởi vì đa số nhóm này thường đạt
EVR. Tuy nhiên cần định lượng RNA HCV vào 6 tháng sau khi chấm dứt điều trị
để đánh giá SVR.
Mặc dù thử nghiệm virus là chính xác và có thể lặp lại nhưng không dùng những
kết quả từ các phương pháp khác nhau thay thế cho nhau được. Chỉ sử dụng
một kỹ thuật virus ngay từ đầu và trong suốt quá trình điều trị.
Bên cạnh những khuyến cáo này cũng cần lưu ý đến việc nhận ra những thay đổi tốt
về mặt mô học, tuy là chưa được chứng minh, trong việc điều trị cho những người
khơng có đáp ứng. Mặc dù nguyên tắc ngưng điều trị bằng interferon dựa trên EVR
cho rằng SVR là mục tiêu cao nhất điều trị, nhưng ghi nhận có cải thiện mơ học ở một
www.drthuthuy.com/reseach/PEGYLATED_INTERFERON.htm

5/6


14:47, 21/10/2022

LỢI ÍCH CỦA VIỆC ÐÁNH GIÁ ÐÁP ỨNG SỚM KHI DÙNG PEGYLATED INTERFERON TRONG ÐIỀU TRỊ VIÊM GAN SI…

số bệnh nhân được điều trị cho dù không sạch virus. Sự cải thiện mơ học này có duy
trì lâu dài khơng và có ảnh hưởng nào trên diễn tiến tự nhiên của bệnh hay khơng thì
vẫn cần phải được chứng minh và hiện đang được tiếp tục đánh giá trong các nghiên
cứu tiền cứu khác.
 

Kết luận
 
Ðánh giá EVR là hữu ích trong việc điều trị viêm gan C mạn tính bằng các phác đồ có
interferon. Phương pháp này cung cấp cho bệnh nhân và người thầy thuốc điều trị một
chiến lược sớm và thúc đẩy họ tuân thủ điều trị. Việc ngưng điều trị đối với một thiểu
số người bệnh khơng đạt EVR làm giảm chi phí điều trị và tránh những tai biến có thể
có do điều trị trên những người khơng có cơ may sạch virus.

www.drthuthuy.com/reseach/PEGYLATED_INTERFERON.htm

6/6