Nghiên cứu một số đặc điểm cận lâm sàng, kiểu gen của HBV và HCV ở người nghiện ma túy tại trung tâm cai nghiện thành phố Hồ Chí Minh (FULL TEXT)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

PHẠM HỮU QUỐC

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG,
KIỂU GEN CỦA HBV VÀ HCV Ở NGƯỜI
NGHIỆN MA TÚY TẠI TRUNG TÂM CAI NGHIỆN
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hà Nội - 2022


MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt trong luận án
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các ảnh
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN...........................................................................3
1.1. Tổng quan về các chất ma túy.................................................................3
1.1.1. Khái niệm về các chất ma túy...........................................................3

1.1.2. Các chất ma túy thường gặp ở Việt Nam..........................................3
1.1.3. Thực trạng và xu hướng sử dụng ma túy hiện nay............................6
1.2. Đặc điểm dịch tễ học nhiễm HBV, HCV ở người nghiện ma túy............8
1.2.1. Trên thế giới......................................................................................8
1.2.2. Ở Việt Nam......................................................................................11
1.3. Một số đặc điểm của vi rút và biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng
nhiễm HBV, HCV..................................................................................11
1.3.1. Đặc điểm và hình thái cấu trúc của vi rút viêm gan B và C............11
1.3.2. Đặc điểm kiểu gen của vi rút viêm gan B và C...............................13
1.3.3. Đường lây truyền của HBV, HCV...................................................16
1.3.4. Các dấu ấn sinh học của HBV, HCV...............................................18
1.3.5. Biểu hiện lâm sàng nhiễm vi rút viêm gan B và C..........................23
1.3.6. Biểu hiện cận lâm sàng nhiễm vi rút viêm gan B và C...................25
1.4. Đột biến kháng thuốc DAA ở vi rút viêm gan C...................................28
1.4.1. Cơ chế hình thành đột biến kháng thuốc DAA của HCV...............28
1.4.2. Xét nghiệm tìm đột biến kháng thuốc DAA của HCV....................30


1.5. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước................................................30
1.5.1. Trên thế giới....................................................................................30
1.5.2. Tại Việt Nam...................................................................................32
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........34
2.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu........................................34
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu......................................................................34
2.1.2. Địa điểm nghiên cứu.......................................................................35
2.1.3. Thời gian nghiên cứu......................................................................35
2.2. Thiết bị, vật liệu nghiên cứu..................................................................35
2.2.1. Thiết bị, hóa chất phục vụ cho xét nghiệm HBsAg, Anti-HCV
35
2.2.2. Thiết bị, hóa chất phục vụ cho xét nghiệm xác định tải lượng

vi rút...................................................................................................36
2.2.3. Thiết bị, hóa chất phục vụ cho xét nghiệm xác định enzyme
gan......................................................................................................36
2.2.4. Thiết bị, hóa chất phục vụ cho xét nghiệm kiểu gen HBV,
HCV và kháng thuốc DAA của HCV................................................36
2.3. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................38
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................38
2.3.2. Cỡ mẫu............................................................................................38
2.3.3. Nội dung nghiên cứu.......................................................................39
2.4. Nhập và xử lý số liệu.............................................................................48
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu.....................................................................48
2.6. Sơ đồ nghiên cứu...................................................................................49
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................51
3.1. Một số đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu................................51
3.2. Đánh giá tỷ lệ nhiễm HBV, HCV, tải lượng vi rút và hoạt độ
enzyme gan ở đối tượng nghiên cứu......................................................52


3.2.1. Tỷ lệ nhiễm HBV, HCV ở đối tượng nghiên cứu............................52
3.2.2. Đặc điểm tải lượng HBV, HCV.......................................................55
3.2.3. Đặc điểm hoạt độ enzyme gan ở đối tượng nghiên cứu..................57
3.3. Xác định kiểu gen của HBV, HCV và các đột biến gen liên quan
đến kháng thuốc DAA của HCV ở đối tượng nghiên cứu.....................62
3.3.1. Đặc điểm kiểu gen của HBV, HCV.................................................62
3.3.2. Đột biến liên quan đến kháng thuốc DAA của HCV......................66
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN.............................................................................78
4.1. Một số đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu................................78
4.1.1. Đặc điểm về giới và tuổi.................................................................78
4.1.2. Đặc điểm về chất gây nghiện, thời gian nghiện, đường sử
dụng...................................................................................................80

4.2. Đánh giá tỷ lệ nhiễm HBV, HCV, tải lượng vi rút và hoạt độ
enzyme gan ở đối tượng nghiên cứu......................................................83
4.2.1. Tỷ lệ nhiễm HBV, HCV ở nhóm đối tượng nghiện ma túy.............83
4.2.2. Đặc điểm tải lượng vi rút................................................................89
4.2.3. Đặc điểm enzyme gan của người nhiễm HBV, HCV......................92
4.3. Xác định kiểu gen của HBV, HCV và các đột biến gen liên quan
đến kháng thuốc DAA của HCV ở đối tượng nghiên cứu.....................97
4.3.1. Kiểu gen của HBV, HCV................................................................97
4.3.2. Đột biến liên quan đến kháng thuốc DAA của HCV....................105
KẾT LUẬN...................................................................................................112
KIẾN NGHỊ.................................................................................................114
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN
CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN...................................................................115
TÀI LIỆU THAM KHẢO...........................................................................116
PHỤ LỤC.....................................................................................................132


DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT
TT

Phần viết tắt

Phần viết đầy đủ

1
2
3
4

ALT

ARV
AST
ATS

5

BCP

6
7

BN
cccDNA

8

cDNA

9

CIA

10
11

COI
DAA

12
13

14

DNA
DVS
EIA

15

HBcAb

16
17

HBeAb
HBeAg

18

HBsAg

19

HBV

20
21

HBV-DNA
HBxAg

22

HCC

23

HCV

24

HCV-RNA

Alanine aminotransferase
Antiretroviral
Aspartate aminotransferase
Amphetamine Type Stimulants
Ma túy tổng hợp dạng Amphetamines
Basal-Core Promoter
Đột biến tại vùng Basal-Core Promoter
Bệnh nhân
covalently closed circular DNA
DNA vịng đóng đồng hóa trị
complementary DNA
DNA bổ trợ
Chemiluminescent Immunoassay
Kỹ thuật hóa quang miễn dịch
Chỉ số ngưỡng
Direct-Acting Antiviral
Kháng vi rút trực tiếp
Deoxyribonucleic acid

Dasabuvir
Enzyme Immunoassay
Kĩ thuật miễn dịch men
Hepatitis B core antibody
Kháng thể kháng kháng nguyên lõi của vi rút viêm
gan B
Hepatitis B e antibody
Hepatitis B e antigen
Kháng nguyên e của vi rút viêm gan B
Hepatitis B surface antigen
Kháng nguyên bề mặt của vi rút viêm gan B
Hepatitis B virus
Vi rút viêm gan B
Hepatitis B virus Deoxyribonucleic acid
Hepatitis B virus X antigen
Kháng nguyên X của vi rút viêm gan B
HepatoCellular Carcinoma
Ung thư biểu mô tế bào gan
Hepatitis C virus
Vi rút viêm gan C
Hepatitis C virus Ribonucleic acid


TT

Phần viết tắt

Phần viết đầy đủ

25

HIV-AIDS

26
27
28
29
30
31

IFN
IgG
IgM
KTC
LDV
LiPA

32
33
34
35
36
37

LSD
MA
MDA
MDEA
MDMA
MSM

38
39

NMT
ORF

40

PC

41

PCR

42
43

PT
RAV

44
45
46
47

RNA
SOF
TPHCM
ULN

48

UNODC

49
50

VGC
WHO

Human immunodeficiency virus infection acquired immunodeficiency syndrome
Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải ở người
do HIV
Interferon
Immunoglobulin G
Immunoglobulin M
Khoảng tin cậy
Ledipasvir
Line Probe Assay
Xét nghiệm thăm dò dòng
Lysergic acid diethylamide
MethAmphetamine
Methylenedioxyamphetamine
Methylenedioxy-N-ethylamphetamine
Methylenedioxymethamphetamine
Men who have sex with men
Quan hệ tình dục đồng giới nam
Nghiện ma túy
Open reading frames

Khung đọc mở
Precore
Vùng Precore
Polymerase Chain Reaction
Phản ứng chuỗi polymerase
Prothrombin time
Resistance-associated Amino acid Variant
Biến thể axit amin liên quan đến kháng thuốc
Ribonucleic acid
Sofosbuvir
Thành phố Hồ Chí Minh
Upper Limited of Normal
Giới hạn trên của giá trị bình thường
United Nations Office on Drugs and Crime
Văn phòng Liên Hợp Quốc về ma túy và tội phạm
Viêm gan cấp
World Health Organization
Tổ chức y tế thế giới


DANH MỤC CÁC BẢNG
2.1.

Cặp mồi đặc hiệu dùng cho nhân dòng đoạn gen S của HBV 37

2.2.

Cặp mồi đặc hiệu dùng cho nhân dòng đoạn gen C của HCV 37

2.3.

Cặp mồi đặc hiệu cho nhân dòng đoạn NS5B của HCV

38

3.1.

Phân bố độ tuổi của đối tượng nghiên cứu

51

3.2.

Chất gây nghiện, thời gian nghiện và đường sử dụng

52

3.3.

Tải lượng vi rút ở nhóm đối tượng nhiễm HBV

55

3.4.

Tải lượng vi rút ở nhóm đối tượng nhiễm HCV

56

3.5.

So sánh tải lượng HBV, HCV của đối tượng đơn nhiễm

56

3.6.

Tải lượng HBV, HCV ở nhóm đối tượng đồng nhiễm

57

3.7.

Hoạt độ enzyme gan ở nhóm nhiễm HBV

58

3.8.

Hoạt độ enzyme gan ở nhóm nhiễm HCV

58

3.9.

So sánh hoạt độ enzyme gan giữa nhóm đơn nhiễm HBV và HCV
59

3.10. So sánh hoạt độ enzyme gan với tuổi của đối tượng nghiên cứu 59
3.11. Đặc điểm kiểu gen của HBV

62

3.12. Đặc điểm kiểu gen của HCV

63

3.13. So sánh hoạt độ enzyme gan giữa đơn nhiễm HBV và đơn
nhiễm HCV

66

3.14. Lựa chọn mẫu HCV làm đột biến kháng thuốc DAA

66

3.15. Phân bố đột biến axit amin trên gen NS5B liên quan đến kháng
thuốc DAA của các mẫu HCV kiểu gen 1A
67
3.16. Phân bố đột biến axit amin trên gen NS5B liên quan đến kháng
thuốc DAA của các mẫu HCV kiểu gen 1B
68
3.17. Phân bố đột biến axit amin trên gen NS5B liên quan đến kháng
thuốc DAA của các mẫu HCV kiểu gen 3A
70
3.18. Phân bố đột biến axit amin trên gen NS5B liên quan đến kháng
thuốc DAA của các mẫu HCV kiểu gen 3B
70
3.19. Phân bố đột biến axit amin trên gen NS5B liên quan đến kháng
thuốc DAA của các mẫu HCV kiểu gen 6A

71
3.20. Phân bố đột biến axit amin trên gen NS5B liên quan đến kháng
thuốc DAA của các mẫu HCV kiểu gen 6H
71


3.21. Phân bố đột biến axit amin trên gen NS5B liên quan đến kháng
thuốc DAA của các mẫu HCV kiểu gen 6E
72
3.22. Mối liên quan giữa tỷ lệ đột biến gen NS5B với kiểu gen của HCV
74
3.23. Mối liên quan giữa tỷ lệ đột biến gen NS5B của HCV với tuổi
đối tượng
75
3.24. Mối liên quan giữa tỷ lệ đột biến gen NS5B của HCV với dân tộc
75
3.25. Mối liên quan giữa tỷ lệ đột biến gen NS5B của HCV với hoạt
độ enzyme gan
76
3.26. Mối liên quan giữa tỷ lệ đột biến gen NS5B của HCV với tải
lượng vi rút
77


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
3.1.

Phân bố giới tính của đối tượng nghiên cứu (n=986)

3.2.

Kết quả sàng lọc HBsAg và Anti-HCV

3.3.

Mối liên quan giữa nhiễm HBV, HCV và đồng nhiễm HBV
HCV với độ tuổi của đối tượng nghiên cứu
53

3.4.

Mối liên quan giữa nhiễm HBV, HCV và đồng nhiễm HBV
HCV với thời gian nghiện ma túy
54

3.5.

Mối liên quan giữa nhiễm HBV, HCV và đồng nhiễm HBV
HCV với đường sử dụng ma túy
54

3.6.

So sánh hoạt độ enzyme gan với tải lượng HBV đơn nhiễm 60

3.7.

So sánh hoạt độ enzyme gan với tải lượng HBV đồng nhiễm 60

3.8.

So sánh hoạt độ enzyme gan với tải lượng HCV đơn nhiễm 61

3.9.

So sánh hoạt độ enzyme gan với tải lượng HCV đồng nhiễm 62

3.10.

Mối liên quan giữa kiểu gen đơn nhiễm HBV với hoạt độ
enzyme gan

53

63

3.11.

Mối liên quan giữa kiểu gen đồng nhiễm HBV với hoạt độ
enzyme gan
64

3.12.

Kiểu gen đơn nhiễm HCV với hoạt độ enzyme gan

3.13.

Mối liên quan giữa kiểu gen đồng nhiễm HCV với hoạt độ
enzyme gan

65

3.14.

Tổng hợp tỷ lệ mang đột biến của các kiểu gen 1, 3 và 6

65

73


DANH MỤC CÁC HÌNH
Tran
g

Hình

Tên hình

1.1

Tỷ lệ nhiễm HBV ở nhóm người nghiện ma túy trên toàn
thế giới

9

1.2

Tỷ lệ nhiễm HCV ở nhóm người nghiện ma túy trên tồn
thế giới

10


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm gan vi rút B, C là bệnh truyền nhiễm ở người do vi rút gây ra với
nhiều biến chứng và hậu quả nghiêm trọng, có thể dẫn đến xơ gan hoặc ung
thư tế bào gan [1], [2], [3], [4]. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới năm
2012, có khoảng hơn 2 tỷ người nhiễm HBV, trong đó khoảng 240 triệu người
nhiễm HBV mạn tính trên tồn thế giới [5]. Ước tính có khoảng 130 – 210
triệu người bị nhiễm HCV [8], khoảng 700 nghìn người chết mỗi năm với các
biến chứng do HCV gây ra [6].Tỷ lệ mắc và tử vong do HBV, HCV tiếp tục
tăng [5], [6], đặc biệt là ở người nghiện ma túy (NMT) [7].
Theo báo cáo của cơ quan phòng chống ma túy và tội phạm Liên Hợp
Quốc, trong năm 2013 có khoảng 245 triệu người (5% dân số thế giới) trong
độ tuổi 15 – 64 sử dụng ít nhất 1 loại thuốc bất hợp pháp; trong đó khoảng 27
triệu người lệ thuộc vào ma túy [9], [10]. Số liệu năm 2011 có khoảng 1,2
triệu người NMT bị nhiễm HBV và 10 triệu người NMT bị nhiễm HCV [11].
Trong đó tỷ lệ nhiễm HBV ở người NMT khá tương đồng với ở cộng đồng
[12], trong khi đó tỷ lệ nhiễm HCV ở người NMT cao hơn so với ở cộng đồng
[11]. Số người NMT tại Việt Nam là khoảng 170 nghìn người, trong đó có
khoảng 45,000 NMT tại TPHCM (số liệu 2004), 99% trong số đó sử dụng
heroin [13]. Một số nghiên cứu ở Việt Nam ghi nhận tỷ lệ nhiễm HBV dao
động 8% - 30% ở cộng đồng và 20% - 40% ở nhóm NMT [14], [15]. Trong
khi đó tỷ lệ nhiễm HCV ở nhóm đối tượng NMT là khoảng 31 – 97,2% [16].
Vi rút viêm gan B có mức độ biến đổi di truyền thấp và được phân thành
10 kiểu gen, phân bố ở vùng Đông Nam Á chủ yếu là kiểu gen B và C.
Nghiên cứu lâm sàng cho thấy kiểu gen C đáp ứng tốt với các thuốc điều trị

nhưng lại có nguy cơ đột biến và ung thư cao hơn so với kiểu gen B. Vi rút
viêm gan C có mức độ biến đổi di truyền rất cao (khoảng 30 - 35% trình tự bộ
gen), vì vậy chúng được chia làm bảy kiểu gen chính và khoảng 60 kiểu gen


2

phụ. Xét nghiệm xác định kiểu gen của vi rút viêm gan B, C đóng vai trị quan
trọng trong chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh. Trước đây khi sử dụng
phác đồ pegylated interferon (PegIFN)-α và ribavirin trong điều trị viêm gan C
thì tỷ lệ đáp ứng thuốc chỉ khoảng 40 - 60%, trong khi đó xuất hiện nhiều phản
ứng phụ không mong muốn. Gần gây, thuốc kháng vi rút trực tiếp DAA đã được
phát triển, sử dụng qua đường uống khá đơn giản, thời gian điều trị ngắn với tỷ
lệ đáp ứng thuốc cao. Tuy nhiên vấn đề kháng thuốc DAA liên quan đến đột biến
gen của HCV đặt ra thách thức cho hiệu quả điều trị trong thời gian tới.
Các nghiên cứu về viêm gan B, C ở Việt Nam từ trước tới nay chủ yếu
tập trung ở đối tượng nhiễm HBV, HCV có chỉ định điều trị. Các nghiên cứu
trong nước rất ít đề cập đến tình trạng nhiễm HBV, HCV, đặc biệt là phân bố
kiểu gen của HBV và HCV ở đối tượng NMT tại các trại cai nghiện, đây là
nhóm đối tượng có nguy cơ lây nhiễm rất cao. Thêm vào đó, cho tới nay chưa
có nghiên cứu nào ở Việt Nam đề cập đến vấn đề đột biến gen của HCV liên
quan đến kháng thuốc DAA ở người nhiễm chưa điều trị. Vì vậy, nghiên cứu
tỷ lệ nhiễm và kiểu gen của HBV, HCV cũng như các đột biến kháng DAA
của HCV sẽ giúp cho đánh giá tổng thể về nhiễm vi rút viêm gan ở người
NMT, từ đó đưa ra các giải pháp phù hợp để tiên lượng và điều trị hiệu quả
nhất cho nhóm đối tượng có nguy cơ cao này. Vì những lý do đó chúng tơi
thực hiện đề tài này nhằm 2 mục tiêu:
1. Đánh giá tỷ lệ nhiễm HBV, HCV, tải lượng vi rút và hoạt độ enzyme
gan ở người nghiện ma túy tại trung tâm cai nghiện Thành phố Hồ Chí
Minh (2013-2015)

2. Xác định kiểu gen của HBV, HCV và các đột biến gen liên quan đến
kháng thuốc DAA của HCV ở người nghiện ma túy tại trung tâm cai
nghiện Thành phố Hồ Chí Minh (2013-2015).


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.
1.1. Tổng quan về các chất ma túy
1.1.1. Khái niệm về các chất ma túy
Hiểu theo nghĩa thông thường: ma túy là một số chất tự nhiên hoặc
chất tổng hợp (hóa học) khi đưa vào cơ thể người dưới bất kỳ hình thức nào
sẽ gây ức chế hoặc kích thích mạnh hệ thần kinh, làm giảm đau hoặc có thể
gây ảo giác, nếu sử dụng nhiều lần dẫn đến tình trạng nghiện đối với người
sử dụng.
Theo Điều 2, Chương I của Luật phòng chống ma túy được Quốc
hội Nước Cộng hịa xã hội chủ nghĩa Việt Nam thơng qua năm 2000
[17]: Chất ma túy là chất gây nghiện, chất hướng thần, tiền chất được
quy định trong các danh mục do Chính phủ ban hành.
Chất ma túy có nhiều loại: loại tự nhiên, loại bán tổng hợp, loại
tổng hợp.
1.1.2. Các chất ma túy thường gặp ở Việt Nam
1.1.2.1. Ma túy nhóm Opiats (chất dạng thuốc phiện: CDTP)
Ma túy nhóm Opiats (CDTP) là những chất có nguồn gốc thuốc
phiện và những chất có đặc điểm dược lý tương tự thuốc phiện, bao
gồm: thuốc phiện, Morphin, Heroin, Codein, Pethidin, Buprenorphin,
Methadon, Levo- alpha- acetyl- methadon (LAAM)…[18]
Thuốc phiện (Opium)

+ Thuốc phiện hay á phiện, a phiến, nha phiến được chiết xuất
từ các hạt trong vỏ mầm cây anh túc (tên khoa học: Papaver Somniferum
(L) papaveraceace).


4

+ Thành phần hóa học: cây thuốc phiện có trên 40 hợp chất
alcaloids khác nhau, trong đó quan trọng nhất là: Morphine: chiếm từ
4 - 21%, Codein: 0,7 - 3%…
+ Đây là loại ma túy rất phổ biến ở khu vực Đông Nam Á. Tên
khác: Á phiện, “Nàng tiên nâu”, “Ả phù dung”, dung dịch để chích màu
nâu có tên “xì ke”.
Morphine: morphine là hợp chất alcaloid chính của thuốc phiện.
Được sử dụng nhiều trong y tế loại ống 10 mg/ml.
Heroin
+ Cịn có tên gọi khác: “Bạch phiến”, “Cái chết trắng”
+ Là chất ma túy phổ biến nhất trên thế giới và Việt Nam.
Heroin hầu như thay thế cả thuốc phiện và được bán tổng hợp từ
morphine bằng cách Diacetyl hóa, tên khác Diacetylmorphine,
Diamorphine.
Hiện trên thị trường cịn có các chất ma túy tổng hợp tác dụng giống
morphine như: Pethidine, Fentanyl, Methadone, Mecloqualone,
Ketamine, Buprenorphin, Tramadol.
1.1.2.2. Các chất kích thích và gây ảo giác
Cây cần sa: trong các chất Cannabinoide có trong cây cần sa, chủ
yếu Tetrahydrocannabinol (THC) là chất có ảnh hưởng đến hệ thần
kinh trung ương, trong đó 9 - THC là hoạt chất gây ảo giác.
LSD (Lysergic Saure Diethylamid): LSD là chất gây ảo giác rất
mạnh với hàm lượng 25 microgam đã có tác dụng rõ rệt bằng đường

uống hay tẩm ngậm dưới lưỡi.
Cocaine: là alcaloid chính được chiết xuất từ lá của cây coca. Tên
khoa học là Erythroxylon coca (L) Erythroxylaceace. Cocaine tồn tại ở
nhiều

dạng

khác

nhau:

borate,

citrate,

formate,

iodhydrate,


5

bromhydrate, nitrate, lactate, sulfate, tartrate, salicylate. Cocain gây
nghiện, gây hoang tưởng.
Ngồi ra cịn một số chất gây ảo giác khác là hoạt chất chiết xuất
từ

các

loại

nấm

như

Psilocybine

(Indocybine),

Mescaline,

Dimethyltriptamine, Phencyclidine...
1.1.2.3. Các chất ức chế hệ thần kinh Trung ương (Depressants)
Nhóm an thần gây ngủ loại Benzodiazepine
Thuốc ngủ nhóm Barbiturate: tùy theo gốc R cho ra các chất khác
nhau: phenobarbital, secobarbital, vinyl barbital, barbital…
1.1.2.4. Một số tiền chất (precursor chemicals)
Là những hóa chất cần thiết để tổng hợp hay bán tổng hợp hay sản
xuất ra các chất ma túy. Theo Nghị định số 82/2013/NĐ-CP ngày 19
tháng 07 năm 2013 của Chính phủ tổng cộng hiện nay có 41 tiền chất
[19].
Một số tiền chất chủ yếu: Ephedrine, Pseudo Ephedrine, Anhydric
acetic, Safrole và Isosafrole, Gama-hydroxybutyric acid (GHB) gặp ở
dạng muối và gama-butyrolactone (GBL) ở dạng dầu.
1.1.2.5. Các chất ma túy tổng hợp ATS
Các chất ma túy tổng hợp ATS - “Thuốc lắc”- phần lớn có tác
dụng kích thích thần kinh trung ương, tăng huyết áp, tăng nhịp tim, làm
tỉnh táo và thông minh hơn, tạo trạng thái đi mây về gió (euphoric),
tăng nhịp thở, tăng nhiệt độ cơ thể ở liều trung bình từ 20 mg đến dưới
100 mg. Khi sử dụng liều cao có tác dụng gây ảo giác. Đặc biệt người

sử dụng rất nhạy cảm với âm thanh, ánh sáng, màu sắc dễ xúc động
(agitation), rung lắc (tremor), ngắt quãng (episode), giảm trí nhớ, hoang
tưởng (Paranoid delusions), bạo lực, gây chán ăn (unappetide). Sử dụng
trong điều trị suy nhược thần kinh, tâm thần phân liệt, làm tăng cường thể
lực nhưng dễ bị lạm dụng, một số chất có tác dụng kích thích tình dục.


6

Đơi khi có sự lạm dụng trong giới thể thao để tăng thành tích thi đấu,
trong các đối tượng thanh niên, sinh viên, học sinh, thậm chí cả những
nhà điều hành.
Một số chất ma túy ATS thường gặp [20]:
- Amphetamine (AM)
- MethAmphetamine (MA): xuất hiện trên thị trường chủ yếu ở
dạng hydrochloride-chlorhydrate [21].
- Methylene Dioxymethyl Amphetamine (MDMA) hay còn gọi
là Ecstasy.
- Methylene dioxy Amphetamine (MDA): được tổng hợp hoàn
toàn, thường ở dạng muối hydrochloride. Xuất hiện dạng viên (tablet)
màu trắng có hình âm dương ngũ hành... ở dạng viên nén hay viên
capsules.
- Methylene DioxyEthyl Amphetamine (MDEA): thường tồn tại
trên thị trường dạng chlohydrite hay chlorhydrate. Ký hiệu có trên viên
tablet: Eve, HOL xanh rêu…
1.1.3. Thực trạng và xu hướng sử dụng ma túy hiện nay
1.1.3.1. Thực trạng và xu hướng chung
Ở cấp độ tồn cầu, có sự gia tăng sản xuất và lạm dụng chất gây
nghiện mới (NPS), tức là các chất mới chưa bị ảnh hưởng bởi sự kiểm
soát quốc tế. Số lượng NPS xuất hiện trên thị trường ngày càng tăng đã

trở thành một mối quan tâm đặc biệt cho sức khỏe cộng đồng, khơng
chỉ vì số lượng sử dụng ngày càng tăng mà cịn vì thiếu các nghiên cứu
khoa học cũng như sự hiểu biết về tác dụng phụ của chúng. Theo báo
cáo của các thành viên UNODC, số lượng NPS tăng từ 126 chất vào
cuối 2009 lên 450 chất vào năm 2014, tăng gần 4 lần [22]. Lần đầu
tiên, số lượng NPS thực sự vượt quá tổng số số chất được kiểm soát
quốc tế (234) [23]. Cho đến giữa năm 2012, phần lớn các NPS được


7

xác định là cần sa tổng hợp (23%), phenethylamines (23%) và
cathinones tổng hợp (18%), tiếp theo là tryptamines (10%), các chất
dựa trên thực vật (8%) và piperazines (5%) [23]. Để đánh lừa các cơ
quan, các nhà cung cấp cũng có tiếp thị và quảng cáo sản phẩm của họ
tích cực và bán chúng dưới tên tương đối vô hại hàng ngày các sản
phẩm như nước hoa xịt phòng, muối tắm, thảo dược hương và thậm chí
cả phân bón cây.
Năm 2011, ước tính từ 167 đến 315 triệu người trong độ tuổi 15 64 (tương đương 3,6 – 3,9% dân số trưởng thành) đã sử dụng ít nhất
một chất ma túy. Văn phòng Ma túy và tội phạm Liên hợp Quốc
(UNODC) ước tính trong năm 2011 có khoảng 11,2 triệu đến 22 triệu
người trên toàn thế giới trong độ tuổi 15 – 64 (chiếm 0,24 – 0,48% dân
số trong độ tuổi này) tiêm chích ma túy [23]. Trong số các nước báo
cáo tăng số lượng người tiêm chích ma túy đáng chú ý có Pakistan,
Liên bang Nga và Việt Nam, trong khi các nước báo cáo giảm đáng kể
bao gồm Brazil, Indonesia, Nam Phi, Thái Lan và Hoa Kỳ [23].
1.1.3.2. Ở Việt Nam
Lạm dụng ma túy tăng mạnh gần gấp ba lần trong 10 năm qua. Bắt
đầu từ khu vực nông thôn miền núi, lạm dụng ma túy bất hợp pháp lan
truyền nhanh chóng đến các khu vực đơ thị. Trong khi đó, độ tuổi trung

bình của người sử dụng ma túy đã giảm và nhiều phụ nữ đã tham gia
vào tiêu thụ ma túy. Đồng thời, heroin đã thay thế thuốc phiện để trở
thành thuốc được ưa chuộng nhất trên thị trường ma túy bất hợp pháp
của đất nước, đặc biệt là trong những người dùng trẻ ở khu vực thành
thị [24].
Lạm dụng ma túy đã lan rộng trên tất cả 64 tỉnh thành hiện nay
trong cả nước ở các mức độ khác nhau. Theo số liệu của UNODC tại
Việt Nam, tính đến năm 2004, số người NMT tại Việt Nam đã lên đến


8

170.400 người, tăng 6% so với năm 2003, riêng tại TPHCM số người
NMT là 32.000 người (chưa kể số người bị quản lý trong các trại giam,
và ước tính cịn hơn 5.000 người nghiện ngoài xã hội). Theo Bộ Lao
Động - Thương Binh - Xã Hội, đến cuối năm 2005 cả nước đã có trên
129.000 người NMT có hồ sơ quản lý, tăng trên 36.300 người so với
năm 2000. Trong đó, TPHCM (TPHCM) tăng gần 10.000 người, Hà
Nội tăng trên 6.300 người. Đến nay đã có 64/64 Tỉnh, Thành phố và
90% quận huyện, 58% xã phường thị trấn có người NMT [25].
Trong hai thập kỷ qua đã có một sự chuyển hướng từ hút thuốc
phiện và tiêm chích heroin sang sử dụng các chất hướng thần khác như
methamphetamine. Tuy mức độ gây nghiện, sự lệ thuộc về thể chất và
tinh thần khi sử dụng ATS không bằng các chất ma túy truyền thống
như heroin, thuốc phiện, cần sa nhưng cũng gây nhiều hậu quả cho cá
nhân, gia đình và xã hội. Nhất là sau khi sử dụng các chất ma túy tổng
hợp ATS, các đối tượng nghiện thường có xu hướng bạo lực, gây gia
tăng các vụ phạm pháp hình sự, quan hệ tình dục khơng kiểm sốt dẫn
đến nguy cơ rất cao lây nhiễm HIV/AIDS.
1.2. Đặc điểm dịch tễ học nhiễm HBV, HCV ở người nghiện ma túy

1.2.1. Trên thế giới
Mỗi phút, ít nhất một người chết vì viêm gan mạn tính ở Khu vực
Tây Thái Bình Dương theo phân vùng địa lý của Tổ chức Y tế Thế giới
(WHO).
Uớc tính trên tồn cầu có khoảng 16 triệu người NMT (11 triệu –
21,2 triệu) ở 148 quốc gia [10], trong đó nhiễm HBV và HCV là
thường gặp ở nhóm người NMT, tuy nhiên, tính cấp bách của việc ngăn
ngừa nhiễm HIV trong nhóm NMT đã làm lu mờ các dịch bệnh viêm
gan do vi rút B và C gây ra ở nhóm đối tượng này [11].


9

Năm 2011, trên thế giới có khoảng 1,2 triệu người NMT nhiễm
HBV mạn tính (với xét nghiệm HBsAg dương tính) và gần 6,4 triệu
người NMT dương tính với HBcAb [11]. Dữ liệu về tỷ lệ có HBsAg
dương tính ở người NMT đã được ghi nhận tại 59 quốc gia (chiếm
khoảng 73% số người NMT trên toàn thế giới) cho thấy, tỷ lệ HBsAg
dương tính trong nhóm NMT tương quan với tỷ lệ nhiễm HBV trong
dân số nói chung, với tỷ lệ cao nhất gặp ở khu vực Châu Á [11]. Trong
khi đó, dữ liệu về tỷ lệ HBcAb dương tính ở người NMT có ở 43 quốc
gia (với khoảng 65% số người NMT trên toàn thế giới), mặc dù tỷ lệ
này rất khác nhau giữa các nước, nhưng nói chung cao hơn nhiều so với
tỷ lệ HBsAg dương tính [11].

Khơng có bằng chứng
Khơng báo cáo (92 nước)
< 2% (7 nước)
2 – 5% (21 nước)
5 – 10% (21 nước)

≥ 10% (10 nước)

Hình 1.1. Tỷ lệ nhiễm HBV ở nhóm người nghiện ma túy trên toàn thế giới
* Nguồn: Nelson P. và cộng sự (2011) [11]

Theo phân tích của Hahné S. J. M. và cộng sự (2013) [26] tại các
quốc gia Châu Âu, tỷ lệ HBsAg dương tính trong dân số nói chung dao
động từ 0,1% - 5,6%, tỷ lệ này dao động 0% - 21,3% ở nhóm NMT.
Phần lớn các nước Châu Âu, tỷ lệ HBsAg dương tính ở nhóm NMT cao
hơn nhiều lần so với tỷ lệ nhiễm trong dân số nói chung, riêng Romania
và Ireland thì tỷ lệ HBsAg dương tính trong dân số nói chung cao hơn
ở nhóm NMT. Số liệu thống kê cho thấy trên toàn cầu có khoảng 10


10

triệu người NMT bị nhiễm HCV, với sự hiện diện của kháng thể kháng
HCV (HCV Ab), trong đó Trung Quốc khoảng 1,6 triệu người; Mỹ
khoảng 1,5 triệu người, Nga khoảng 1,3 triệu người [11].
Hagan H. và cộng sự (2008) [27], tổng hợp 72 nghiên cứu cho
thấy có sự liên quan giữa thời gian NMT với tỷ lệ lây nhiễm HCV.
Trong 72 nghiên cứu này, thời gian NMT trung bình là 7,24 năm với tỷ
lệ nhiễm HCV trung bình là 66,02%. Ở các nước phát triển sau năm
1995, tỷ lệ nhiễm HCV trung bình 32,02% (KTC 95%: 25,31, 39,58)
tại thời điểm 1 năm và 53,01% (KTC 95%: 40,69, 65,09) tại thời điểm
5 năm sau khi nghiện. Số liệu về tỷ lệ nhiễm HCV ở đối tượng NMT đã
được ghi nhận tại 77 quốc gia và vùng lãnh thổ (chiếm 82% người
NMT trên thế giới) với tỷ lệ nhiễm HCV trong NMT là cao hơn 50% ở
hầu hết các quốc gia, giữa 60% và 80% ở 25 quốc gia, và trên 80%
trong 12 quốc gia (hình 1.2) [11].

Khơng có bằng chứng
Khơng báo cáo (74 nước)
< 40% (16 nước)
40 – 60% (24 nước)
60 – 10% (25 nước)
≥ 80% (12 nước)

Hình 1.2. Tỷ lệ nhiễm HCV ở nhóm người nghiện ma túy trên tồn thế giới
* Nguồn: Nelson P. và cộng sự (2011) [11]

Hahné S. J. M. và cộng sự (2013) [26], phân tích ở các quốc gia
Châu Âu cho thấy, tỷ lệ anti – HCV dương tính trong dân số nói chung
0,4% - 5,2%, trong khi đó tỷ lệ này ở nhóm NMT dao động 5,3% đến


11

90%. Ở Châu Âu, theo Trung tâm Giám sát Ma túy và thuốc gây nghiện
(European Monitoring Centre for Drugs ADN Drug Addiction –
EMCDDA) năm 2016, tỷ lệ người NMT có nhiễm HVC ở 13 quốc gia
Châu Âu có báo cáo, dao động thấp nhất là 15% ở Malta đến cao nhất
là 84% ở Bồ Đào Nha, trong đó 6 nước có tỷ lệ nhiễm > 50% [28]. Tuy
tỷ lệ nhiễm HCV cao như vậy, nhưng theo Lazarus J. V. và cộng sự
(2014) [29] tổng kết 26 báo cáo đến từ 12 quốc gia Châu Âu cho thấy,
tỷ lệ người NMT có anti – HCV dương tính được điều trị bằng thuốc
đặc hiệu chỉ có 17%, và tỷ lệ này là 30% cho những người NMT có
HCV – RNA dương tính. Kiểu gen phổ biến ở những người NMT tại
Châu Âu là 1 và 3, nhưng kiểu gen 4 có xu hướng ngày càng tăng [30].
Grebely J. và cộng sự (2014) [31], nghiên cứu ở Canada cho thấy,

tỷ lệ nhiễm HCV tổng thể ở nhóm NMT đã giảm đáng kể từ 27,9%/
năm (95% CI: 22,6 - 33,6) trong giai đoạn 1996 - 1999, so với 7,5%/
năm (95% CI: 5,1 - 10,6) giai đoạn 2000 - 2005, và 4,9%/ năm (95%
CI: 3,1 - 7,4) trong giai đoạn 2006 - 2012.
1.2.2. Ở Việt Nam
Có rất ít số liệu về tỷ lệ nhiễm HBV, HCV ở đối tượng NMT tại Việt
Nam. Số người NMT tại Việt Nam được ước tính vào khoảng 170.000
người, trong đó Bộ Lao động, thương binh và Xã hội ước tính có
khoảng 45.000 người sử dụng ma túy tại TPHCM trong năm 2004,
99% trong số đó có sử dụng heroin [13]. Ở Việt Nam, nhiều nghiên cứu
cho thấy tỷ lệ nhiễm HBV hiện tại (HBsAg dương tính) thay đổi từ 8%
đến 30% trong dân số nói chung và 20% đến 40% trong nhóm người
NMT, người nhiễm HIV[14], [15].
1.3. Một số đặc điểm của vi rút và biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng
nhiễm HBV, HCV


12

1.3.1. Đặc điểm và hình thái cấu trúc của vi rút viêm gan B và C
1.3.1.1. Đặc điểm hình thái và cấu trúc của HBV
Năm 1965, Blumberg B. S. và cộng sự đã phát hiện ra kháng
nguyên bề mặt HBV trong khi nghiên cứu huyết thanh của người thổ
dân Úc mắc bệnh máu gọi là kháng nguyên Au [32]. Năm 1970, dưới
kính hiển vi điện tử, Dane đã mơ tả hạt HBV hoàn chỉnh gọi là thể
Dane và năm 1973, WHO đổi tên kháng nguyên Au thành kháng
nguyên bề mặt HBV gọi là HBsAg [33]. Ở các đối tượng Châu Á, nồng
độ HBsAg < 100 - 200 IU/ml vào cuối giai đoạn điều trị có thể dự đốn
giảm nguy cơ tái phát vi rút viêm gan B và có thể xem xét ngưng điều
trị ở những đối tượng HBeAg âm tính [34]

HBV thuộc họ Hepadnaviridae [3], là một loại vi rút hướng gan,
có vỏ bao ngồi, ADN là 2 sợi xoắn kép, trên bề mặt vỏ có kháng
nguyên bề mặt HBsAg; bên trong là lớp nucleocapsid bao quanh ADN
có các kháng nguyên lõi (HBcAg), kháng nguyên hòa tan (HBeAg) và
ADN – polymerase phụ thuộc ADN [35],[36]. Bộ gene của HBV là một
phân tử DNA mạch kép dạng vịng khơng hồn chỉnh, kích thước 3,2
Kb và được cấu tạo bởi 2 chuỗi đơn ngược dấu có chiều dài khơng
bằng nhau [37],[38]. Chuỗi dài (chuỗi âm) nằm ngồi tạo nên một vịng
trịn liên tục có chiều dài cố định là 3.200 cặp base (basepair; bp) mã
hố tồn bộ thơng tin di truyền của HBV, chuỗi ngắn (chuỗi dương)
nằm trong có kích thước thay đổi dung lượng ít hơn chiếm 50 - 80%
chuỗi dài [35].
Thứ tự của các nucleotide được đánh số từ 1, tương ứng với vị trí
EcoRI. Chiều dài của bộ gen thay đổi tùy theo các phân týp khác nhau
[39]. Genome của HBV bao gồm bốn đoạn gen cấu trúc có chức năng
đọc mở (ORF: open reading frames) ký hiệu là: S, C, P và X. Các
ORFs này có đặc điểm chồng lấn lên nhau, có thể chồng lấn tồn bộ


13

như giữa S và P, hoặc chồng lấn một phần như giữa X và P hay giữa C
và P. Các gen này mã hóa cho tồn bộ các protein của vi rút [37]. Sự
bắt cặp bổ sung của các nucleotide trên vùng gối của hai sợi âm và
dương được giới hạn bởi hai trình tự lặp trực tiếp DR1 và DR2 cho
phép q trình khép vịng của hệ gen xảy ra khi protein P liên kết đồng
hóa trị với đầu 5’ của sợi âm.
1.3.1.2. Đặc điểm hình thái và cấu trúc của HCV
Vi rút viêm gan C được xếp vào họ Flaviviridae, cấu trúc chuỗi
đơn RNA dạng xoắn ốc mang 9.600 nucleotide, có đường kính 55 – 65

nm, trọng lượng phân tử khoảng 4.106 daltons, bộ gen là chuỗi đơn
ARN có cực dương nằm bên trong, phần nucleocapsid bên ngồi được
bảo vệ bởi lớp vỏ lipid vững chắc chứa các protein E1 và E2 tạo thành
phức hợp dimer. Hệ di truyền gồm khoảng 9.600 nucleotide, chia thành
ba vùng [40], [41].
Vùng tận cùng 5’ không liên quan đến việc tổng hợp protein.
Khoảng giữa vùng tận cùng 5’ và 3’ gồm vùng cấu trúc (phân bố
theo hướng tận cùng vùng 5’) và không cấu trúc (phân bố theo hướng
tận cùng 3’). Vùng này chỉ có một khung đọc mở duy nhất (ORF), gồm
khoảng 9.300 – 9.400 nucleotide, được giải mã để tổng hợp một
polyproterin tiền chất của vi rút khoảng 3.000 axit amin, sau đó các
polyprotein được cắt thành các protein cấu trúc và không cấu trúc.
Protein cấu trúc được tạo ra từ các gen C, E1, E2; protein không cấu
trúc được tạo ra từ các gen p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B
[42], [43].
Vùng tận cùng 3’ là vùng không mã hóa và ít bị biến đổi nhất. Đặc
tính khá quan trọng của vi rút viêm gan C là tính khơng thuần nhất,
phân bố không đồng đều trên bộ gen:


14

 Tính khơng thuần nhất cao ở vùng khơng mã hóa vỏ ngồi E1 (31 47%) và E2/NS1 (29 - 43%), cao nhất ở vùng siêu biến 1 của E2
(50%).
 Tính khơng thuần nhất ở 5’URT (< 10%), ở vùng lõi (12 - 19%) và
vùng NS3 (20 - 30%), có lẽ do chức năng quan trọng của vùng này
nên không chịu được nhiều biến dị.
1.3.2. Đặc điểm kiểu gen của vi rút viêm gan B và C
1.3.2.1. Đặc điểm kiểu gen của HBV
HBV được chia thành nhiều kiểu gen khác nhau dựa trên sự khác

biệt về trình tự nucleotide của bộ gen HBV. Cho đến nay, đã xác định
được 10 kiểu gen (genotype) của HBV ký hiệu từ A đến J. Mỗi kiểu
gen của HBV (trừ kiểu gen E, G và H) lại có thể được phân chia thành
các kiểu gen phụ (subgenotype) [44]. Kiểu gen của HBV được xác định
khi có > 8% khác biệt trình tự bộ gen, trong khi đó kiểu gen phụ được
xác định khi có 4 – 8% khác biệt về trình tự bộ gen [44]. Cho đến nay
đã xác định được 30 kiểu gen phụ, một số nghiên cứu đã ghi nhận các
kiểu gen và kiểu gen phụ có sự phân bố địa lý khác nhau, có liên quan
đến tiến triển bệnh lý, lâm sàng, đáp ứng với thuốc điều trị và tiên
lượng bệnh. Kiểu gen A phổ biến ở Bắc Mỹ, Bắc Âu, cận Sahara Châu
Phi. Kiểu gen B và C phổ biến ở Châu Á. Kiểu gen D hay gặp ở khu
vực Châu Phi, Châu Âu, Địa Trung Hải và Ấn Độ. Kiểu gen F hay gặp
ở Nam Mỹ. Kiểu gen G được tìm thấy ở Pháp, Đức, Trung Mỹ,
Mêhicơ, Mỹ. Gần đây kiểu gen H được tìm thấy ở Trung và Nam Mỹ
[45]. Kiểu gen I gần đây tìm thấy ở Việt Nam, Lào, và kiểu gen mới
nhất J được tìm thấy ở đảo Ryukyu – Nhật Bản. Sự phân bố địa ký kiểu
gen của HBV có thể liên quan đến đường phơi nhiễm. Ví dụ kiểu gen B
và C thường phổ biến ở những khu vực có đặc điểm phơi nhiễm chu


15

sinh hoặc phơi nhiễm dọc, các kiểu gen khác thường tìm thấy ở các khu
vực có đặc điểm phơi nhiễm ngang [44].
Việc xác định kiểu gen của HBV là vô cùng có ý nghĩa, nhiều
nghiên cứu đã chỉ ra rằng tải lượng HBV-DNA và HBeAg thường cao
hơn ở những người nhiễm HBV kiểu gen B và C, nhưng lại thấp hơn ở
kiểu gen A và D. Tải lượng HBV-DNA và HBeAg là nguyên nhân gây
phá hủy tế bào gan và dẫn đến các bệnh lý gan đi kèm [44]. Trong thực
tế, các kiểu gen của HBV có thể liên quan đến một số thể đột biến: đột

biến tiền nhân (pre-core mutation) và đột biến tại vùng gen khởi động
tổng hợp protein nhân (core-promoter mutation). Do đó chúng có thể
tạo ra sự khác nhau về diễn tiến lâm sàng cũng như về tỷ lệ viêm gan
tối cấp giữa các nhóm mang kiểu gen khác nhau. Kiểu gen B, đặc biệt
kiểu gen phụ B có liên quan đến viêm gan tối cấp nhiều hơn kiểu gen C
hoặc kiểu gen A. Nghiên cứu lâm sàng cho thấy kiểu gen C đáp ứng
kém với các thuốc kháng vi rút nhưng lại có nguy cơ đột biến và ung
thư cao hơn so với kiểu gen B. Do đó, việc xác định kiểu gen có ý
nghĩa vơ cùng quan trọng trong việc chẩn đốn, điều trị cũng như tiên
lượng bệnh [46], [47].
Bắt đầu từ những năm đầu của thế kỷ 21, các nghiên cứu về kiểu
gen của HBV đã được triển khai thực hiện tại Việt Nam. Những nghiên
cứu của các tác giả Việt Nam thực hiện trong và ngoài nước đều cho
thấy kiểu gen chủ yếu là B và C. Các kiểu gen A hoặc kiểu gen hỗn hợp
B-C được tìm thấy nhưng rất ít [48], [49], [50]. Những kết quả thu
được cho thấy các kiểu gen có ý nghĩa lâm sàng rất quan trọng. Ở
những người nhiễm HBV mạn tính khơng triệu chứng và viêm gan B
mạn tính khơng có biến chứng thì kiểu gen B chiếm đa số (78,3%),
trong khi ở những đối tượng xơ gan và ung thư gan thì kiểu gen C nổi