SINH LÝ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
KHOA SINH HỌC – CÔNG NGHỆ SINH HỌC

TỔNG QUAN KIẾN THỨC ĐỀ TÀI

BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021


MỤC LỤC

MỤC LỤC................................................................................................................. 2
MỞ ĐẦU................................................................................................................... 3
1.

GIỚI THIỆU TỔNG QUÁT VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG........................4

2.

LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG............................5
2.1

Lịch sử bệnh đái tháo đường....................................................................5

2.2

Các cột mốc nghiên cứu bệnh đái tháo đường...........................................8

3.

GIỚI THIỆU TỔNG QUÁT VỀ INSULIN......................................................9

4.

CƠ SỞ SINH LÝ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG.............................................12

5.

4.1

Đái tháo đường type 1...........................................................................13

4.2

Đái tháo đường type 2...........................................................................16

4.3

Đái tháo đường thai kỳ..........................................................................19

BIẾN CHỨNG................................................................................................21
5.1 Giảm đường huyết – Hypoglycemia...........................................................21
5.2 Bệnh võng mạc do đái tháo đường – Diabetes retinopathy.........................21
5.3 Bệnh thận do đái tháo đường – Diabetes nephropathy................................22
5.4 Bệnh thần kinh do đái tháo đường – Diabetes neuropathy..........................23
5.5 Biến chứng ở máu ngoại vi.........................................................................24

6.

TÀI LIỆU THAM KHẢO...............................................................................25

2


3


MỞ ĐẦU

4


Trong bệnh lý đái tháo đường, cơ thể của bạn gặp rắc rối trong việc vận chuyển
glucose vào trong tế bào. Điều này dẫn đến tăng nồng độ glucose trong máu nhưng
không đủ glucose cho tế bào. Glucose trong tế bào sẽ được chuyển hóa thành năng
lượng. Vì vậy, khơng vận chuyển được glucose vào trong tế bào sẽ khiến tế bào bị
“đói” mặc dù ln có sẵn glucose ở xung quanh tế bào. Như chúng ta được biết, cơ
thể kiểm soát nồng độ glucose trong máu nhờ lượng glucose được đưa vào tế bào
thông qua hai hormone là insulin và glucagon. Insulin được cơ thể sử dụng để làm
giảm nồng dộ glucose trong máu, trong khi glucagon được cơ thể sử dụng để làm
gia tăng nồng độ glucose máu. Cả hai hormone này đều được tổng hợp bởi các tế
bào trong tiểu đảo của tụy. Tiểu đảo này được gọi là tiểu đảo Langerhans. Insulin
được tiết ra bởi tế bào β nằm ở trung tâm tiểu đảo. Còn glucagon được tiết bởi các
tế bào  nằm ở rìa tiểu đảo. Insulin làm giảm lượng đường trong máu bằng cách gắn
các thụ thể insulin, các thụ thể này nằm xuyên qua màng tế bào của các mô đáp ứng
với insulin như mơ cơ, mơ mỡ. Khi được hoạt hóa, các thụ thể insulin tạo ra các túi
chứa chứa chất vận chuyển glucose ở trong tế bào. Các túi này sẽ hòa vào màng tế
bào tạo thành các kênh vận chuyển cho phép glucose được phép vận chuyển vào
trong tế bào. Glucagon hoạt động hồn tồn trái ngược lại. Nó làm tăng lượng

đường trong máu bằng cách đến gan và tạo ra các phân tử glucose mới đưa vào
trong máu. Đái tháo đường là một trong 10 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở
người trưởng thành với ước tính khoảng 4 triệu ca tử vong trên toàn cầu vào năm
2017 và tiêu tốn 727 tỷ USD cho chi phí điều trị [7]. Đái tháo đường gây ra các biến
chứng nghiêm trọng như xơ cứng động mạch, điều này dẫn đến các cơn đau tim và
nguy cơ đột quỵ. Ở mắt, đái tháo đường có thể dẫn đến các bệnh lý võng mạc. Ở
thận, các tiểu động mạch, các cuộn mao mạch cầu thận có thể bị phá hủy dẫn đến
tình trạng suy thận. Đái tháo đường cũng ảnh hưởng đến chức năng của các dây
thần kinh, làm hư hỏng hệ thần kinh tự động. Có thể số biến chứng của đái tháo
đường khơng được kiểm sốt, vì vậy, việc hiểu rõ cơ chế gây bệnh là một việc rất
quan trọng để có thể ngăn ngừa và kiểm sốt đái tháo đường.
1. GIỚI THIỆU TỔNG QUÁT VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

5


Bệnh đái tháo đường – diabetes mellistus (DM) là một trong bốn bệnh khơng
truyền nhiễm có tỷ lệ tử vong cao, đứng sau bệnh tim mạch, ung thư và bệnh hơ
hấp. Đáo tháo đường là bệnh mãn tính mà tuyến tụy không sản xuất đủ lượng
insulin cơ thể cần – đái tháo đường type 1 hoặc cơ thể xử lý không hiệu quả
lượng insulin cơ thể sản xuất – đái tháo đường type 2. Một trường hợp khác là
đái tháo đường thai kỳ, tình trạng tạm thời ở giai đoạn mang thai của người mẹ.
Đái tháo đường nguy hiểm vì khiến bệnh nhân gặp phải các biến chứng
nghiêm trọng. Những rối loạn trong quá trình điều chỉnh lượng đường trong máu
sẽ xảy ra ở những bệnh nhân đái tháo đường, dẫn đến sự tăng đường huyết –
hyperglycemia. Theo thời gian, nhiều hệ thống cơ quan của cơ thể sẽ bị tổn
thương, trong đó có thận, hệ thần kinh, võng mạc và mạch máu. Bệnh võng mạc
do đái tháo đường là một trong những nguyên nhân gây mù lòa do các tổn
thương mãn tính với các mạch máu nhỏ trong võng mạc. Tỷ lệ mù lịa tồn thế
giới do bệnh đái tháo đường là 2,6% [2]. Bệnh đái tháo đường cũng là một trong

những nguyên nhân gây suy thận [9]. Nguy cơ đau tim và đột quỵ tăng gấp 2-3
lần ở những người mắc đái tháo đường [3]. Trên toàn thế giới có 425 triệu người
mắc bệnh đái tháo đường vào năm 2017 [7] và số bệnh nhân mắc tăng nhanh ở
các quốc gia có thu nhập thấp đến trung bình. Tuy nhiên, đái tháo đường type 2
chiếm hơn 90% tổng số ca mắc đái tháo đường và nhận được nhiều sự quan tâm
hơn vì nó ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố có thể được kiểm sốt như lối sống, chế
độ ăn uống, thể tạng,… Theo IDF Diabetes Atlas 9 th Edition năm 2019, ước tính
tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường trong nhóm 20-79 tuổi là 151 triệu vào
năm 2000 và ước tính tăng gấp 3 lần vào năm 2019 là 463 triệu, 578 triệu vào
năm 2030, 2045.
Do đó, hiểu được cơ chế gây bệnh đái tháo đường là điều tiên quyết và quan
trọng để đưa ra liệu pháp điều trị hiệu quả. Đái tháo đường đã được các nhà
khoa học nghiên cứu và hiểu rõ trong suốt chiều dài lịch sử và đó là một tín hiệu
tích cực cho những bệnh nhân mắc đái tháo đường hiện nay.
2. LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

6


2.1 Lịch sử bệnh đái tháo đường
1500TCN: Được người Ai Cập mô tả đầu tiên. Bệnh được mô tả: Polyuria
(bài tiết nước tiểu nhiều và tần suất cao trong 1 ngày) và nước tiểu của những
người bệnh thu hút các cơn trùng ưa ngọt (ong, bướm, kiến).
250TCN: Có các thuật ngữ định danh là Diabetes với 2 cách hiểu. Nếu hiểu
theo tiếng Hy Lạp diabetes= siphon: cái ống. Hiểu cách khác diabetes nghĩa là
một dịng nước chảy qua ống khơng có van ngăn lại. Đến những năm 1790 từ
Mellitus= honey được thêm cạnh diabetes để định danh bệnh đái tháo đường.
Năm 400-500: Các nhà khoa học Ấn Độ phân biệt đái tháo đường được
thành 2 loại.
Năm 550: Phương pháp điều trị cổ đại: rạch tĩnh mạch (làm chảy máu), gây

nôn,…. Về sau nhận ra chế độ ăn ít tinh bột, ít đường (low-carb) giúp họ duy trì
thời gian sống.
Năm 1910: Thuật ngữ “insulin” được sử dụng.
Năm 1921: Frederick Banting và CharlesBest tách insulin từ tuỵ của chó.
Năm 1922: Bệnh nhân đầu tiên được tiêm chế phẩm insulin từ động vật, giúp
bệnh nhân điều hòa lượng đường trong máu.
Năm 1923: Insulin từ động vật được thương mại ở Mỹ trong đó heo với bò
được dùng phổ biến.
Năm 1936: Insulin “longer-acting” được sử dụng (PZI, protamine zinc
insulin)- Sự bắt chước tốt hơn hoạt động của tuyến tụy.
Năm 1941: Thuốc kiểm tra glucose nước tiểu dạng viên được sử dụng. Thành
phần của thuốc chứa đồng nên bị khử khi gặp glucose khiến viên thuốc đổi màu.
Năm 1946: Insulin NPH (Neutral Protamine Hagedorn) được sử dụng.
Năm 1949: Kim tiêm chuẩn cho tiêm insulin được thương mại: kim tiêm
insulin sẽ được gắn chặt vào thân ống và đầu kim nhỏ hơn kim bình thường.

7


Năm 1958: Frederick Sanger đoạt giải Nobel về nghiên cứu làm sáng tỏ cấu
trúc của protein, đặc biệt là insulin.
Năm 1961: Glucagon được đưa vào điều trị tình trạng hyppoglycemia
(đường huyết thấp) nặng.
Năm 1971: Phương pháp đo glucose máu đầu tiên được phát triển.
Năm 1972: Metformin được cấp phép sử dụng ở Canada; 22 năm sau được
cấp phép sử dụng ở Mỹ.
Năm 1978: Insulin là protein đầu tiên được tổng hợp hóa học. Lần đầu tiên
BN được tiêm bản sao chính xác của insulin người.
Năm 1983: Insulin (người) tái tổ hợp đầu tiên được sản xuất dựa trên vi
khuẩn.

Năm 1983: Bơm (pump) insulin thương mại đầu tiên được sử dụng. Bơm
insulin là kỹ thuật mô phân cách insulin nội sinh (cơ thể tự nhận biết khi nào cần
thì mới sản xuất) trong cơ thể. Khi bơm insulin ngoại sinh thì khơng biết chính
xác nhu cầu cơ thể là muốn hay khơng do đó dễ gây ra các biến chứng
(Hypoglycemia).
Mục đích hướng tới lúc này: cần sự kết hợp của một thiết bị đo (marker) để
biết khi nào cơ thể cần insulin và một thiết bị tính lượng insulin tiêm vào. Vì
insulin là một hormone trong cơ thể do đó khi có quá nhiều insulin sẽ khiến
glucagon điều động tới nhiều và gây stress cho cơ thể.
Năm 1996: Insulin thế hệ mới: Insulin analog (Insulin có một số biến đổi để
thay đổi về mặt hoạt động) đầu tiên được cấp phép: Humalog (Insulin Lispro).
Năm 1999: Hệ thống đo glucose liên tục (continuous glucose monitoring
system) đầu tiên được cấp phép.
Năm 2000: Insulin analog (người) long-acting đầu tiên được cấp phép
(Lantus/Glargine).

8


Năm 2014: Afrezza, insulin dạng hít, được cấp phép sử dụng. Exubera là
insulin hít đầu tiên ra thị trường năm 2006 nhưng đã bị thu hồi năm 2007.
Các nhà nghiên cứu đã nghiên cứu việc phân phối insulin qua da, miệng và
đường mũi, với việc sử dụng phổi mang lại tiềm năng lớn nhất. Phá vỡ các rào
cản sinh lý, chẳng hạn như peptidase trong đường tiêu hóa và quá trình trao đổi
chất đầu tiên, phổi cung cấp lợi thế của một môi trường phế nang rộng lớn để
hấp thụ insulin vào hệ tuần hồn. Cơng nghệ Technosphere đã được sử dụng như
một chất vận chuyển thuốc để cung cấp insulin qua phổi. Phương pháp này sử
dụng tá dược fumaryl diketopiperazine, có đường kính trung bình khoảng từ 2,0
mcm đến 2,5 mcm, để bám vào và vi bao bọc insulin tác dụng nhanh. Insulin
người được sử dụng trong công nghệ này có nguồn gốc từ Escherichia

coli khơng gây bệnh và công nghệ DNA tái tổ hợp và một loại bột thích hợp để
hít được sản xuất bằng quy trình đơng khơ. Khi hít vào, các hạt Technosphere
insulin (TI) hịa tan trong pH trung tính của phổi và đi vào lớp nhầy của phế
nang, nơi chúng được hấp thu nhanh chóng vào hệ tuần hồn. Cả bột TI hít và
thiết bị phân phối của nó đều có tên thương mại là Afrezza [8].
Afrezza là một hệ thống ống hít/bột khơ mới để cung cấp insulin
Technosphere cho bệnh nhân đái tháo đường type 1 và đái tháo đường type
2. Nó cung cấp một giải pháp thay thế đầy hứa hẹn, không xâm lấn cho các chất
tương tự insulin. Một loại insulin hít tác dụng cực nhanh để cải thiện việc kiểm
soát đường huyết sau ăn ở người lớn mắc bệnh đái tháo đường. Đây là insulin
tác dụng cực nhanh duy nhất trên thị trường có dược động học và dược lực học
nhanh hơn 3 chất tương tự insulin tác dụng nhanh hiện có trên thị trường, đó là
insulin aspart, insulin glulisine và insulin lispro [10].
Năm 2016: Hệ thống vận chuyển insulin vòng kín hybrid đầu tiên được cấp
phép.
Năm 2018: CGM dạng cấy ghép đầu tiên được cấp phép sử dụng ở Mỹ:
Eversense.

9


2.2 Các cột mốc nghiên cứu bệnh đái tháo đường
Khoảng 1500 TCN: Ebers Papyrus: Tài liệu tham khảo đầu tiên về bệnh tiểu
đường của các thầy thuốc Ai Cập cổ đại.
230TCN: Apollonius of Memphis: Tên bệnh tiểu đường (từ tiếng Hy Lạp có
nghĩa là “dịng chảy") được đặt cho căn bệnh này.
Thế kỷ thứ nhất sau Công nguyên: Aulus Cornelius Celsus: Mô tả lâm sàng
đầu tiên về bệnh tiểu đường.
Thế kỷ thứ năm sau Công nguyên: Susruta và Charaka, Ấn Độ: Sự phân biệt
đầu tiên giữa bệnh đái tháo đường type 1 và type 2.

Năm 1776, Mathew Dobson, Anh: Xác định rằng chất có vị ngọt trong nước
tiểu của những người mắc bệnh tiểu đường là đường.
Năm 1788, Thomas Cowley, Anh: Mối liên hệ đầu tiên giữa bệnh tiểu đường
và tuyến tụy.
Năm 1869, Paul Langerhans, Đức: Khám phá các cụm tế bào nhỏ trong
tuyến tụy, không được dẫn lưu bởi các ống tụy. Các cụm tế bào này sau đó được
đặt tên là "Tiểu đảo Langerhans".
Năm 1889. Oscar Minkowski, Joseph von Mehring, Đức: Cắt bỏ tuyến tụy ở
chó gây ra bệnh tiểu đường ngay lập tức.
Năm 1893, Edouard Laguesse, Pháp: Tiểu đảo Langerhans có thể là nguồn
cung cấp chất chống tiểu đường.
Năm 1907, Georg Zuelzer, Đức: Chiết xuất tuyến tụy "acomatol," được sản
xuất bởi Zuelzer, giảm glucose niệu và tăng pH máu ở chó bị tiểu đường.
Năm 1921-1922, Frederick Banting, Charles Best, James Collip và John J.R.
Macleod, Canada: Chất chiết xuất từ tuyến tụy của chó cho thấy làm giảm
glucose niệu. Lần đầu tiên sử dụng thành công lâm sàng chiết xuất tinh chế
tuyến tụy cho bệnh nhân đái tháo đường. Công ty Eli Lilly bắt đầu công việc
phát triển thương mại insulin.
Năm 1928, Đức: Synthalin-một dẫn xuất guanidine dùng đường uống để điều
trị bệnh tiểu đường.

10


Năm 1959, Rosalyn Yalow và Salomon Berson, Hoa Kỳ: Phát triển phương
pháp xét nghiệm vô tuyến. Rosalyn Yalow nhận giải Nobel về RIA năm 1977.
Năm 1966, Đại học Minnesota, Hoa Kỳ: Ca cấy ghép tuyến tụy đầu tiên
được thực hiện.
Năm 1969, Dorothy Hodgkin, Anh Quốc: Mô tả cấu trúc ba chiều của insulin
lợn bằng phương pháp tinh thể học tia X (công nghệ X-ray).

Năm 1978, Robert Crea, David Goeddel, Hoa Kỳ Sản xuất insulin cho con
người bằng công nghệ DNA tái tổ hợp.
Năm 2001, Chương trình Phịng chống Đái tháo đường, Hoa Kỳ: Mối liên
quan của chế độ ăn uống và tập thể dục với tỷ lệ phát triển bệnh đái tháo đường
tuýp 2 ở nhóm dân số có nguy cơ cao.
Năm 2003: Dự án bộ gen người: Giải trình tự bộ gen người.
Năm 2007, Nghiên cứu Hiệp hội toàn bộ gen đầu tiên về bệnh tiểu đường:
Các locus mới được xác định có liên quan đến bệnh tiểu đường loại 2.
Năm 1993: Thử nghiệm kiểm soát và biến chứng bệnh tiểu đường, Hoa Kỳ:
Mối liên quan của việc kiểm sốt chuyển hóa của bệnh tiểu đường loại 1 với sự
phát triển của các biến chứng tiểu đường.
Năm 1998: Nghiên cứu Tiềm năng về Đái tháo đường tại Vương quốc Anh:
Mối liên quan giữa việc kiểm sốt chuyển hóa của bệnh đái tháo đường týp 2 với
sự phát triển của các biến chứng đái tháo đường.
3. GIỚI THIỆU TỔNG QUÁT VỀ INSULIN
Insulin là hormone được tiết ra từ tuyến tụy và có vai trị quan trọng đối với
mọi người, đặc biệt là với những người mắc đái tháo đường. Insulin ảnh hưởng
lớn đến đường huyết với vai trò ức chế con đường chuyển hóa glycogen thành
glucose. Sự thiếu hụt insulin hay bất ổn trong hoạt động của insulin sẽ khiến
glycogen chuyển hóa khơng ngừng và một lượng lớn glucose dư thừa đi vào
máu.
Tụy thuộc hệ tiêu hóa nằm sau phúc mạc, sau dạ dày, sát thành sau của ổ
bụng. Tụy là tuyến pha vừa có chức năng ngoại tiết do phần tụy ngoại tiết –

11


acini đảm nhiệm như tiết dịch tụy vào ruột nhằm tiêu hóa thức ăn, vừa có chức
năng nội tiết do phần tụy nội tiết (tiểu đảo Langerhans) – Islet of Langerhans
đảm nhiệm như tiết insulin, glucagon vào máu nhằm điều hịa đường huyết và

một số hormone khác nhằm chuyển hóa glucid, lipid, protein. Ở tiểu đảo
Langerhans có chứa các tế bào α, β, δ, PP, ε. Trong đó, tế bào α chiếm khoảng
15-20% số lượng tế bào trong tiểu đảo Langerhans với chức năng tiết ra
glucagon và ghrelin. Bên cạnh đó, tế bào β chiếm 65-80% số lượng tế bào và tiết
insulin và amylin. Đối với tế bào δ, chúng chiếm 3-10% số lượng tiết bào và chủ
yếu tiết somatostatin. Tế bào PP và ε cùng chiếm 1% số lượng và lần lượt tiết ra
pancreatic polypeptide, ghrelin ứng với mỗi tế bào. Trong các loại hormone đề
cập trên, insulin và glucagon là hai hormone đối nhau. Với insulin làm giảm
lượng glucose trong máu, trong khi glucagon làm tăng lượng glucose trong máu.
Còn các hormone còn lại như ghrelin, somatostatin hay pancreatic polypeptide
đóng vai trị ức chế hoạt động của insulin và glucagon, cân bằng hoạt động của
hai loại hormone này giúp glucose trong máu ổn định. Trong thực nghiệm, để
phân biệt được tiểu đảo Langerhans và phần tụy ngoại tiết, người ta sử dụng
phương pháp nhuộm Hematoxylin & Eosin. Bên cạnh đó, tế bào α và β sẽ được
phân biệt nhờ các marker của chúng.
Insulin ở người có cơng thức phân tử là C257H383N65O77S6, khối lượng phân tử
là 5808 Da và gen mã hóa cho insulin nằm trên NST số 11. Insulin là một
hormone gồm hai chuỗi peptide, lần lượt là chuỗi  gồm 21 acid amin và chuỗi
 gồm 30 acid amin. Quá trình tổng hợp insulin trải qua nhiều bước, từ
preproinsulin với 110 acid amin trải qua quá trình tạo cầu nối disulfide, cắt đứt
những đoạn acid amin khơng có tín hiệu để tạo proinsulin có 86 acid amin. Cuối
cùng là loại đi đoạn C-peptide để hình thành insulin thành phẩm chỉ gồm hai
chuỗi  và chuỗi  được nối với nhau bởi cầu nối disulfide. Cụ thể, quá trình
tổng hợp và tiết insulin trong cơ thể diễn ra như sau. Trong nhân, các gen liên
quan đến biệt hóa hay trưởng thành của các tế bào β (Pax6, Neuro D, PDX1,
E2A) được kích hoạt và biệt hóa thành tế bào β trưởng thành. Các tế bào β này

12

hoạt hóa gen sản xuất insulin, các gen này sẽ phiên mã và xử lý sau phiên mã.
Các mRNA này sau khi đi ra lưới nội chất và được dịch mã. Preproinsulin được
tổng hợp từ lưới nội chất nhám, sau đó sẽ đi qua vùng Cis tiếp giáp giữa lưới nội
chất và bộ máy Golgi để vào bộ máy Golgi và được chế biến. Khi đến bờ Trans,
chúng sẽ được đóng gói vào các túi Clathrin và được đưa ra màng tế bào. Trong
lúc được vận chuyển, chúng sẽ trải qua nhiều quá trình cắt và trở thành insulin
trưởng thành trong túi Clathrin này. Các túi Clathrin này sẽ dung hợp với màng
tế bào và tiết ra các insulin trưởng thành bên trong thơng qua q trình xuất bào.
Glucose – chất tín hiệu kích thích hoạt động tổng hợp và xuất bào insulin – sẽ
được đưa vào tế bào nhờ glucose transporter qua kênh vận chuyển Glut-2. Q
trình phosphoryl hóa glucose thành Glu-6P và ATP sẽ được diễn ra nhờ
glucokinase, tạo điều kiện cho quá trình đường phân – glycosis. ATP được tạo ra
sẽ ảnh hưởng đến sự phân cực màng và mở các kênh ion Kali. Sự phân cực
màng này sẽ tạo ra một điện thế màng nhằm mở kênh Ca2+ đến sự di chuyển của
Ca2+ vào trong tế bào. Khi Ca2+ di chuyển vào trong tế bào, PLC sẽ tạo ra DAG
nhằm giữ Ca2+ trong nội bào. PKC cùng Ca2+ nội bào sẽ kích thích q trình xuất
bào. Insulin vào mạch máu lưu thông đến các cơ gan khác. Trong máu, insulin
lưu thông như một monomer tự do dễ bị phân hủy với thời gian bán rã khoảng 56 phút.
Insulin có rất nhiều vai trị, với hai nhóm chức năng chính là chức năng kích
thích và chức năng ức chế. Trong nhóm chức năng kích thích, insulin đóng vai
trị trong kích thích hấp thu glucose ở cơ và mô mỡ, tăng cường tổng hợp
glycogen – glycogen synthesis và tổng hợp protein – protein synthesis, tăng
cường quá trình đường phân – glycosis tạo ra năng lượng ATP và kích thích hấp
thu các ion K+ và PO43-. Về khía cạnh ức chế, insulin ức chế quá trình tân tạo
đường – gluconeogenesis, ức chế quá trình ly giải glycogen – glycogenolysis, ức
chế q trình phân giải mơ mỡ - lipolysis, ức chế quá trình tạo thể keto –
ketogenesis hay quá trình ly giải protein – proteolysis. Để thực hiện các chức
năng đã được đề cập ở trên, insulin cần được đưa vào trong tế bào nhờ vào thụ

13

thể insulin – insulin receptor. Sau khi insulin gắn vào insulin receptor sẽ hoạt
hóa các IRSs nhằm hoạt hóa PIP3K. PIP3K sẽ tạo ra sản phẩm là PIP3, PIP3 sẽ
hoạt hóa enzyme protein kinase (PKB), enzyme phụ thuộc PIP3 (PKD), protein
kinase C (PKC), và ribosome-6-kinase (S6K). Sự hoạt hóa các enzyme nội bào
này sẽ dẫn đến sự di chuyển của các phân tử GLUT4 đến bề mặt tế bào để hấp
thu glucose. Bên cạnh đó, PKB cịn liên quan đến quá trình tăng sinh và phát
triển của tế bào, liên quan đến GSK3 liên quan đến quá trình tổng hợp glycogen.
Tại gan, khi nồng độ glucose cao, insulin sẽ được sử dụng để phân giải glucose
thành sản phẩm cuối cùng là Acetyl-CoA, thành phẩn của cholesterol, acid béo,
… Trong mô mỡ, sau khi tinh bột hay protein được đưa vào cơ thể qua hệ tiêu
hóa, sản phẩm tạo ra là glucose hoặc acid amin. Insulin sẽ tác động vào quá trình
chuyển hóa glucose và acid amin thành Acetyl-CoA, sau đó là tạo acid béo và
triacylglycerols ở người có sinh lý bình thường. Ở người đái tháo đường, sản
phẩm cuối cùng tạo ra từ Acetyl-CoA là thể ketone, gây nhiễm độc.
Trong sinh lý bình thường ở người, insulin và glucagon là hai hormone đối
nhau nhằm duy trì cân bằng nội mơi trong cơ thể, cụ thể là cân bằng lượng
đường trong máu. Khi lượng glucose trong máu cao, tế bào β tăng tiết insulin.
Insulin giúp tiêu thụ glucose và dự trữ ở dạng glycogen ở mơ cơ, chuyển hóa
glucose thành glycogen và dự trữ ở dạng mỡ và protein tại mô gan. Quá trình
này sẽ khiến lượng glucose trong máu giảm xuống ở mức cân bằng và lượng
insulin được sản xuất giảm theo. Khi lượng glucose trong máu thấp, tế bào α
tăng tiết glucagon. Glucagon phân giải glycogen dự trữ trong gan thành glucose
để cân bằng lượng glucose trong máu.
4. CƠ SỞ SINH LÝ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Lượng đường trong máu khơng được cân bằng, cao đường huyết mãn tính là
một trong những dấu hiệu để nhận biết bệnh đái tháo đường. Bên cạnh đó,
khơng đủ lượng hay sử dụng khơng hiệu quả lượng insulin, tăng đường trong
nước tiểu, thường xuyên mắc tiểu, khát nước,… cũng là những đặc điểm của

bệnh đái tháo đường. Theo IDF Diabetes Atlas 9th Edition năm 2019, để chẩn

14


đoán bệnh nhân mắc đái tháo đường khi lượng glucose trong huyết tương khi
đói ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/dL) hoặc sự dung nạp glucose trong huyết tương sau
2 giờ bằng việc uống một ly dung dịch gồm nước và 75g glucose có kết quả ≥
11,1 mmol/L (200mg/dL) hoặc lượng HbA1c ≥ 48 mmol/mol (khoảng 6,5%)
hoặc glucose trong huyết tương ngẫu nhiên > 11,1 mmol/mol (200mg/dL). Chỉ
số HbA1c bản chất là glucose cạnh tranh với oxy để gắn với hồng cầu –
hemoglobin, gắn ổn định vào HbA1c cho đến khi hồng cầu bị phân hủy. So với
đánh giá lượng glucose trong máu toàn phần, đánh giá lượng glucose trong
huyết tương cho kết quả đánh tin cậy hơn vì trong máu tồn phần có những
thành phần khác như hồng cầu,…
Đái tháo đường khơng chỉ đơn giản là có hay khơng sự phụ thuộc của insulin
mà phức tạp hơn nhiều. Khi mà bộ gen người đã được khám phá đầy đủ, người
ta nhận thấy rằng là xét về mặt di truyền đái tháo đường chia 4 nhóm chính là tự
miễn, khối lượng tế bào β, kháng insulin và rối loạn tiết insulin. Các nhóm này
được chi phối bởi hai yếu tố là gene và môi trường. Hiện nay, để phân loại đái
tháo đường, người ta phân loại rõ ràng như sau: đái tháo đường type 1, đái tháo
đường type 2, đái tháo đường type 2 liên quan đến tự miễn ở người trưởng thành
(dạng lai), các dạng đái tháo đường khác (đơn gene, liên quan đến tụy ngoại tiết,
bệnh nội tiết, do thuốc, nhiễm khuẩn, liên quan đến miễn dịch,…) và cao đường
huyết ở giai đoạn mang thai (đái tháo đường ở giai đoạn thai kỳ, đái tháo đường
thai kỳ).
4.1 Đái tháo đường type 1
Đái tháo đường type 1 là tình trạng mà cơ thể không tổng hợp đủ lượng
insulin, liên quan đến hiện tượng tự miễn. Trong di truyền, đái tháo đường liên
quan đến các gene nhạy như HLA, INS, CTL4, PTPN22,… Hay các di truyền

ngồi gene như methyl hóa DNA, biến đổi histone, microRNA,… tạo ra các
kháng nguyên tự thân. Hay sự nhận diện các kháng nguyên tự thân thành kháng
nguyên ngoại lai như preproinsulin, GAD65, IA-2, ZnT8, ICAs, imogen 38,
PDX1, CHGA, IGRP, hsp60, ICA69.

15


Ngun nhân là do q trình chọn lọc dương tính của tế bào T tại tuyến ức
xảy ra sai sót. Khi được kích thích bởi các tế bào trình diện kháng nguyên, tế

bào T CD4+ hoạt hóa tiết cytokine hoạt hóa tế bào B tiết tự kháng thể autoantibodies để tiêu diệt các tế bào của chính mình. Bên cạnh đó, các tế bào T
CD8+ sau khi được hoạt hóa sẽ nhận diện tế bào β trình diện insulin và gây
apoptosis. Cụ thể, cơ thể nhạy cảm về di truyền của bệnh nhân và tác động của
yếu tố môi trường đã khiến cho tế bào β ở tụy sản xuất nhiều IFN-α và bộc lộ
MHC lớp I. Điều này để dẫn dụ các tế bào T CD8+ đến và tiêu diệt các tế bào β
đặc hiệu cho các kháng nguyên tụy. Sau đó, các tế bào trình diện kháng ngun APC bắt lấy các kháng nguyên của tế bào β và đưa đến hạch lympho tụy. Trong
khi đó, ở ngoại vi, tác động của các yếu tố môi trường gây ra các biến đổi về
chuyển hóa, tạo ra mơi trường tiền viêm nhằm thúc đẩy hoạt động của tế bào T

16


điều hòa. Các kháng nguyên tế bào β hiện diện trong môi trường tiền viêm cùng
với tế bào T CD4+ hỗ trợ tạo ra sự hoạt hóa tế bào B thành tương bào. Lúc này,
các kháng thể tự thân kháng insulin được hình thành. Đồng thời, các tế bào T
CD8+ được kích thích tăng sinh và di chuyển vào trong tụy. Đợt tấn công tế bào
β lần thứ hai diễn ra và có sự hỗ trợ của perforin, IFN-γ, và TNF-α. Sự tấn công
này khiến cho nhiều tế bào β ngưng sản xuất insulin và chết đi. Tế bào β chết
làm giải phóng nhiều kháng nguyên mới và được bắt giữ bởi các tế bào APC và

được chuyển vào hạch lympho tụy. Q trình này tạo ra tính đặc hiệu mới của tế
bào T CD4+, T CD8+ và tế bào B – hiện tượng này được gọi là sự lan truyền
epitope. Vì vậy, đợt tấn cơng của hệ miễn dịch vào tế bào β tiếp theo trầm trọng
hơn và dẫn đến sự suy giảm lớn chức năng và khối tế bào β. Thế nhưng, phản
ứng viêm do tự miễn kích thích sự lành thương ở tụy làm tăng sinh của một
lượng nhỏ tế bào β, khối tế bào β phục hồi tạm thời. Một phần là do các tế bào
Treg áp đảo và ức chế phản ứng tấn công. Hiện tượng được gọi là giai đoạn
“trăng mật”. Lúc này, các bệnh nhân tạm thời có thể giảm nhu cầu hoặc không
cần dùng insulin ngoại sinh. Tuy nhiên, cuối cùng, các cuộc tấn công tế bào β lại
tiếp tục cho đến khi chức năng của tế bào β chỉ còn 10 – 30%.
Hình 4.1.1 Hình ảnh cơ chế đáp ứng miễn dịch của đái tháo đường type 1 [5].
Khởi đầu là sự trình bày của các peptide tế bào β bởi tế bào trình diện kháng nguyên
(APC). Các APC mang các kháng nguyên tự thân này di chuyển đến các hạch lympho tụy, nơi
chúng tương tác với các tế bào lympho T CD4+, từ đó làm trung gian cho việc kích hoạt các tế
bào T CD8+ (A). Các tế bào T CD8+ được hoạt hóa này quay trở lại tiểu đảo Langerhans và
các tế bào β biểu hiện các kháng nguyên tự thân trên các phân tử bề mặt chính của phức hợp
tương hợp mô MHC I (B). Sự phá hủy tế bào β càng trở nên trầm trọng hơn khi giải phóng các
cytokine tiền viêm và các loại oxy phản ứng từ các tế bào miễn dịch bẩm sinh (đại thực bào, tế
bào tiêu diệt tự nhiên và bạch cầu trung tính) (C). Các tế bào lympho T điều hịa ức chế phản
ứng tấn cơng nhưng khơng ngăn chặn hồn toàn khả năng tự miễn dịch (D). Các tế bào T được
kích hoạt trong hạch lympho tụy cũng kích thích tế bào lympho B sản xuất tự kháng thể chống
lại các protein của tế bào β (E).

Ở bệnh nhân mắc đái tháo đường type 1, glucose không được insulin hỗ trợ
để qua được màng vào bên trong tế bào, gan tăng cường ly giải glycogen và mô

17


mỡ cũng tăng cường hoạt động, giảm hoạt động tổng hợp lipid dẫn đến các hậu

quả nghiêm trọng. Đầu tiên, nồng độ glucose tăng cao trong máu, làm tăng áp
lực thẩm thấu dẫn đến hiện tượng khát và nặng hơn là tình trạng quá ngưỡng
thận - đa niệu thẩm thấu. Một lượng lớn glucose mất theo nước tiểu, kết hợp với
sự tăng cường hoạt động phân ly ở mô mỡ làm bệnh nhân trở nên gầy đi. Bệnh
nhân thường xuyên có cảm giác đói vì các tế bào trong tình trạng thiếu năng
lượng, sự khuếch tán thụ động glucose không đủ đáp ứng nhu cầu của tế bào. Sự
huy động lipid khiến lượng lipid tăng trong máu và tăng gia nhập ở gan. Gan
tăng cường tạo Acetyl-CoA nhằm tạo thể ceton phóng thích vào trong máu
nhưng vì thiếu glucose để chuyển hóa chúng thành năng lượng các tế bào khơng
tiếp nhận được. Sự ứ đọng thể ceton trong máu khiến chúng xuất hiện trong
nước tiểu và gây toan máu. Acetyl CoA ứ đọng trong gan làm tăng cường tổng
hợp cholesterol - yếu tố nguy cơ rất lớn gây xơ vữa mạch ở bệnh nhân đái tháo
đường type 1, chủ yếu là tổn thương các mạch nhỏ trong toàn thân (gây giảm thị
lực ở võng mạc). Các rối loạn khác cũng diễn ra trong cơ thể bệnh nhân như
thiếu insulin, protein kém tổng hợp mà tăng thối hóa (cân bằng nitơ âm tính),
người bệnh suy kiệt đồng thời con đường pentose cũng ngưng trệ do thiếu G6P
khiến sự tổng hợp lipid diễn ra chậm hơn.
Để điều trị đái tháo đường type 1, người ta sử dụng các kháng thể đơn dịng.
Ví dụ như thuốc Rituximab để ức chế CD20 của tế bào B, ức chế hoạt động của
tế bào B. Hay sử dụng thuốc Teplizumab, Otelixizumab để ức chế CD3 của tế
bào T. Hay Enbrel ức chế TNF-α của đại thực bào. Một phương pháp khác là sử
dụng liệu pháp tế bào, ghép tạng, ghép tụy hoặc một khối của tiểu đảo
Langerhans.
4.2 Đái tháo đường type 2
Đái tháo đường type 2 liên quan đến hai nguyên nhân là kháng insulin và rối
loạn chức năng tế bào β. Trong rối loạn chức năng tế bào β được chia thành 4
loại là do sự tích lũy của các amyloid, độc tính của glucose – glucotoxicity, độc
tính của lipid – lipotoxicity và phản biệt hóa. Diễn tiến của đái tháo đường type

18

2 được khái quát thông qua ba sự việc sau, giảm độ nhạy của insulin dẫn đến sự
kháng insulin, sự tiết insulin có tăng nhưng sau đó giảm mạnh, cân bằng đường
huyết rối loạn dẫn đến cao đường huyết. Để đánh giá kháng insulin, người ta sử
dụng chỉ số HOMA-IR = với glucose theo đơn vị mmol/L, insulin theo đơn vị
mIU/L.
Sự kháng insulin ở cơ diễn ra theo 3 cơ chế liên quan là sự kháng insulin gây
ra bởi lipid, quá trình viêm nội bào và tăng sinh mỡ - lipogenesis từ sự hoạt hóa
UPR. Sự kháng insulin bởi lipid nổi bật với sự hoạt hóa qua trung gian của DAG
và PKC gây ra sự sai lệch trong quá trình dẫn truyền tín hiệu. Đối với viêm nội
bào, là sự hoạt hóa của phân tử IKK, nó làm ảnh hưởng đến sự tổng hợp
ceramides và hoạt hóa JNK, sau cùng là sai lệch trong chuỗi truyền tín hiệu.
Cuối cùng, sự hoạt hóa của UPR kích thích sự hoạt hóa của các phân tử gây ra
phản ứng miễn dịch thích nghi và tại màng của lưới nội chất sẽ hoạt hóa các gen
nhằm tạo ra enzyme liên quan đến sự tăng sinh mỡ làm tích lũy giọt mỡ ép nhân
lên màng tế bào khiến tế bào dần thối hóa. Kháng insulin ở gan cũng giống như
ở cơ, thông qua 3 cơ chế là sự kháng insulin gây ra bởi lipid, quá trình viêm nội
bào và tăng sinh mỡ từ sự hoạt hóa UPR. Đề kháng insulin mang đến nhiều hậu
quả cho bệnh nhân. Đầu tiên, đề kháng insulin sẽ gây rối loạn lipid máu, tăng
TG và LDL, giảm HDL làm tăng cơ hội hình thành các xơ vững động mạch gây
tắt nghẽn mạch. Gây rối loạn chức năng các tế bào nội mạc, hiện tượng viêm và
rối loạn tiêu sợi huyết. Xơ vữa động mạch và tăng huyết áp là hai nguy cơ cao
dẫn đến đột quỵ ở bệnh nhân. Bên cạnh đó, bệnh nhân mắc đái tháo đường type
2 thường béo ở phần bụng.
Đái tháo đường type 2 do rối loạn chức năng tế bào β. Với sự tích lũy của sợi
amyloid, các sợi amyloid được tiết ra đồng thời bởi tế bào β khi tiết insulin và
amylin. Việc này dẫn đến sự hình thành của đám rối amylin làm thay đổi hoạt
động của ty thể, gây stress ở lưới nội chất. Nguyên nhân sâu xa là do cơ thể bệnh
nhân nạp quá nhiều dinh dưỡng đến mức dư thừa. Ở ty thể, sự độc lipid làm tăng

các enzyme oxy hóa ví dụ như CPT1, làm tăng nồng độ Acetyl-CoA và hoạt hóa

19


pyruvate nhằm hoạt động chu trình pyruvate làm giảm quá trình tiết insulin được
kích hoạt bởi glucose. Để giảm q trình tiết insulin này cần có thêm sự tăng
cường tổng hợp insulin ở lưới nội chất. Điều này gây stress và làm tăng sai hỏng
ở quá trình sau dịch mã làm cho các sợi amyloid khơng cịn giữ được chức năng
ban đầu gây rối loạn và apoptosis để tế bào β. Với rối loạn chức năng tế bào β
do độc tính của lipid, độc tính của lipid có nguồn từ mô mỡ nội tạng, mô mỡ
dưới da. Sự lưu trữ khơng hợp lí lipid trong mơ mỡ dưới da sẽ dẫn đến sự tích tụ
lipid sai vị trí trong mơ mỡ nội tạng và các mô nhạy cảm với insulin như gan, cơ
và xương, nằm rải rác trong tuần hoàn hay tĩnh mạch cửa gan kích thích sự tân
tạo đường và tăng độc tính của mỡ và tăng VLDL-TG. Mơ mỡ dưới da cũng
giảm khả năng lưu trữ và làm giảm chức năng tuần hoàn của toàn bộ cơ thể,
giảm sự oxy hóa mỡ, giảm hoạt động của insulin, cuối cùng là đề kháng insulin.
Tại mô cơ, sự giảm oxy hóa chất béo kích thích sự tích tụ lipid dạng
triglycerides. Một lượng lớn lipid và sự suy giảm turnover triglyceride sẽ gây
độc bởi lipid - lipotoxicity, sự gây độc được phản ánh bởi sự tích tụ ceramides
và diglycerides nội bào. Tín hiệu insulin bị các giọt lipid làm hỏng bằng nhiều
cách: hoặc tăng phosphoryl hóa serine ở thụ thể IN và insulin receptor substrate
1 và/hoặc giảm phosphoryl hóa serine của PKB/Akt. Do đó sự gia tăng oxy hóa
chất béo sẽ dẫn đến sự giảm hình thành ceramides và diglycerides, cuối cùng là
nhạy cảm insulin. Vậy, khả năng của cơ thể, cơ quan, mô và tế bào trong việc
điều chỉnh sự oxy hóa nhiên liệu thành nhiên liệu có sẵn được gọi là tính linh
hoạt trao đổi chất - metabolic flexibility. Như Kelley và Mandarino định nghĩa
đây là “khả năng chuyển đổi từ sự oxy hóa lipid ưu thế và tỷ lệ cao hấp thu FFA
trong điều kiện nhịn ăn sang sự suy giảm oxy hóa lipid và tăng hấp thu glucose,
oxy hóa, và dự trữ dưới điều kiện kích thích bởi insulin”.

Cơ chế tế bào về sự thích ứng của tế bào β về kháng insulin diễn ra như sau:
glucose kích thích tiết insulin làm tăng lượng ATP/ADP, phân cực màng và tăng
Ca2+. Sự tăng nhu cầu về insulin kích thích sự tăng biến dưỡng đường, tăng hoạt
động của glucokinase enzyme activity và chu trình tricarboxylic acid cycle.

20


Tăng lượng glucose ở chu trình Krebs kích thích tăng malonyl CoA làm ức chế
carnitine palmitoyl transferase-1 (CPT1), tăng diacylglycerol (DAG) và tín hiệu
thơng qua PKC. FFA ảnh hưởng đến sự tiết insulin thơng qua tín hiệu G-proteincoupled receptor GPR40 và sự biến dưỡng thành fatty acyl CoA nhằm kích thích
sự xuất bào insulin trực tiếp hoặc thơng qua PKC. The incretin GLP-1 ảnh
hưởng đến sự tiết insulin bằng thụ thể G-protein-coupled receptor với cơ chế
kích thích PKA và guanine nucleotide exchange factor EPAC2. Acetylcholine từ
thần kinh đối giao cảm hoạt hóa M2 muscarinic receptor, insulin sẽ được tiết ra
theo cách thức DAG- và PKC-. Thần kinh giao cảm tác động lên α2-adrenergic
agonists và β-adrenergic agonists, mà α2-adrenergic agonists ức chế và βadrenergic agonists kích thích tiết insulin, thơng qua adenylyl cyclase đến
cAMP. Số lượng tế bào được điều hòa tăng theo con đường tín hiệu insulin/thụ
thể IGF-1, do đó IRS-2 được phosphoryl hóa, dẫn đến hoạt hóa các phân tử
truyền tin bao gồm PI(3)K, PKB/Akt và Ras, làm tăng sức sống cho tế bào β.
Cuối cùng, tín hiệu từ thụ thể GLP-1 (GLP-1R) làm tăng sức sống và ức chế quá
trình chết theo chương trình – apoptosis của tế bào β thơng qua một số con
đường, có thể là tăng biểu hiện thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF epidermal growth factor receptor) và kích thích con đường IRS-2.
4.3 Đái tháo đường thai kỳ
Đái tháo đường thai kì liên quan đến đến các insulin receptor subtrate IRS.
Tín hiệu insulin vào trong sẽ gắn với IRS1/2 nhưng nếu có một yếu tố ví dụ như
phosphoryl hóa làm ảnh hưởng đến thụ thể vùng domain ở phía trong tế bào làm
cho insulin khơng được hoạt hóa, sẽ khơng có sự gắn kết giữa insulin và IRS,
kéo theo các chuỗi truyền tin phía sau khơng diễn ra. Hoặc là PKC không hoạt
động, hoặc là chuỗi truyền tin thứ hai PIP3 không diễn ra,… là những nguyên

nhân dẫn đến đái tháo đường thai kỳ. Có thể nói, cơ chế của đái tháo đường thai
kỳ tương tự đái tháo đường type 2 vì nó liên quan đến các chuỗi truyền tin phía
trong tế bào. Từ insulin, đến IRS, đến PIP3, các enzyme PKC, JNK, NFkB,

21


mTOR, một trong những điều này có thể khiến GLUT4 không thể di chuyển lên
màng để dẫn glucose vào trong tế bào.
Tại tế bào cơ, con đường kích thích insulin thơng qua glucose liên quan đến
sự hoạt hóa các protein truyền tín hiệu của insulin bên trong tế bào, IRS1/2.
IRS1 gắn với tiểu phần p85 của phân tử PI 3-kinase (p85-p110) dẫn đến sự
phosphoryl hóa phân tử phospholipid trên màng tế bào tại 3 vị trí
phosphoinositol-3,4,5-phosphate [PIP3]. PIP3 hoạt hóa Akt và tạo tín hiệu giúp
kênh GLUT4 chuyển vị đến màng tế bào để hấp thụ glucose. Sự sai sót trong
q trình phosphoryl hóa thụ thể insulin và IRS-1 được phát hiện ở các bệnh
nhân mắc đái tháo đường thai kỳ và có liên quan đến sự gia tăng phosphoryl hóa
phân tử serin ức chế (inhibitory serine phosphorylation_pS) và giảm sự biểu
hiện IRS-1 so với người bình thường. Sự tăng phosphoryl hóa serin của IR và
IRS-1 làm tăng hoạt hóa JNK và PKC dẫn đến sự tăng viêm. Gia tăng
phosphoryl hóa serin của IRS-1 làm tăng cường sự hoạt hóa con đường mTORp70S6. mTOR, p70S6K1 và AMPK là các phân tử cảm biến dinh dưỡng và năng
lượng của tế bào. Sự tăng phosphoryl hóa p70S6K1 được thấy ở động vật mang
bệnh so với đối chứng và điều này có thể dẫn đến sự tăng phosphoryl hóa IRS-1
q mức làm thối hóa IRS-1. AMPK là phân tử nhận tín hiệu adiponectin, cũng
là phân tử điều hòa ức chế mTOR. Ở động vật mang bệnh đái tháo đường thai
kỳ, nồng độ adiponectin thấp hơn bình thường làm tăng hoạt hóa con đường
mTOR. Ở cả cá thể mang thai bình thường và mang bệnh đái tháo đường thai
kỳ, đều thấy sự tăng cao của p85 lúc trước sinh và trở về mức bình thường sau
khi sinh. p85 dư thừa sẽ khóa sự gắn I 3-kinase (p85-p110) với IRS-1, làm giảm
hoạt hóa PI 3-kinase trong thời gian mang thai và làm giảm sự chuyển vị

GLUT4, kết quả là giảm hấp thu glucose ở cơ do insulin.

22


5. BIẾN CHỨNG
5.1 Giảm đường huyết – Hypoglycemia
Nguyên nhân dẫn đến triệu chứng này là do bỏ bữa, tập thể thao quá mức hoặc
tiết quá nhiều insulin.
Hạ đường huyết xuất hiện ở cả bệnh đái tháo đường tuýp 1 và đái tháo đường
tuýp 2. Hạ đường huyết cản trở việc duy trì euglycemia (mức đường huyết bình
thường trong máu) trong suốt cuộc đời của bệnh tiểu đường. Trong khi biểu hiện
lâm sàng thường đặc trưng như nhịp tim nhanh, hồi hộp, đổ mồ hơi, buồn nơn và
nơn. Có thể tiến triển đến rối loạn tâm thần, và hôn mê nhưng đối với những
bệnh nhân đái tháo đường lâu năm thì các triệu chứng thường khơng rõ ràng. Hạ
đường huyết có thể do dư thừa insulin ngoại sinh hoặc nội sinh. Tuy nhiên, hạ
đường huyết từ bệnh nhân bệnh tiểu đường thường là kết quả của sự tác động
lẫn nhau của sự dư thừa insulin và sự phản điều hòa glucose ở bệnh tiểu đường
tuýp 1 và tuýp 2 tiến triển. Sự sụt giảm insulin, tăng glucagon và khơng có các
chất hỗ trợ tiếp theo kết hợp với sự gia tăng epinephrine (tác dụng kích thích hệ
thần kinh giao cảm) thường ngăn ngừa hoặc điều chỉnh nhanh chóng tình trạng
hạ đường huyết. Trong bệnh tiểu đường do thiếu insulin (ngoại sinh), mức
insulin không giảm khi lượng glucose giảm và sự kết hợp của đáp ứng glucagon
và epinephrine bị thiếu gây ra sự phản điều hòa glucose bị lỗi[4].
Để điều trị triệu chứng này, ở bệnh nhân tiểu đường, khi được điều trị bằng
Insulin, phải tiêm thuốc vào trước bữa ăn 1-2 giờ. Nếu sau khi tiêm insulin thấy
người khó chịu, bủn rủn thì ăn một ít đường.
5.2 Bệnh võng mạc do đái tháo đường – Diabetes retinopathy

23

Bệnh võng mạc do đái tháo đường (DR) là một biến chứng chính của bệnh
đái tháo đường,và là nguyên nhân hàng đầu gây mất thị lực ở người trong độ
tuổi lao động. Chẩn đoán DR được thực hiện bằng các biểu hiện lâm sàng của
các bất thường mạch máu ở võng mạc. Về mặt lâm sàng, DR được chia thành
hai giai đoạn: bệnh võng mạc đái tháo đường không tăng sinh (NPDR) và bệnh
võng mạc đái tháo đường tăng sinh (PDR). NPDR đại diện cho giai đoạn đầu
của DR, trong đó tăng tính thấm thành mạch và tắc mao mạch là hai quan sát
chính trong hệ mạch võng mạc. Trong giai đoạn NPDR, các bệnh lý võng mạc
bao gồm vi phình mạch võng mạc, xuất huyết và dịch tiết cứng có thể được phát
hiện bằng chụp ảnh nền (chụp phần sau của mắt) mặc dù bệnh nhân có thể
khơng có triệu chứng. PDR là một giai đoạn tiến triển hơn của DR được đặc
trưng bởi tăng sinh mạch. Trong giai đoạn này, bệnh nhân có thể bị suy giảm thị
lực nghiêm trọng khi các mạch bất thường mới chảy vào thủy tinh thể (xuất
huyết thủy tinh thể) hoặc khi bong võng mạc hai chiều. Nguyên nhân phổ biến
nhất gây mất thị lực ở bệnh nhân DR là phù hoàng điểm do tiểu đường
(DME). DME được đặc trưng bởi sự sưng lên hoặc dày lên của điểm vàng do sự
tích tụ chất lỏng ở dưới và trong võng mạc bởi sự phá vỡ của hàng rào máuvõng mạc. DME có thể xảy ra ở bất kỳ giai đoạn nào của DR và gây ra biến
dạng hình ảnh thị giác và giảm thị lực [13].
Để điều trị cho bệnh này, người ta sử dụng thuốc kháng VEGF (Yếu tố tăng
trưởng nội mô mạch máu) là phương pháp điều trị chính cho cả giai đoạn đầu và
giai đoạn tiến triển của DR.
5.3 Bệnh thận do đái tháo đường – Diabetes nephropathy
Tỷ lệ phát triển bệnh thận là 30-40% bệnh nhân đái tháo đường tuýp 1 trong
20 năm và 15-20% bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2.

24

Bệnh thận do đái tháo đường là một trong những nguyên nhân chính gây ra
bệnh thận giai đoạn cuối. Tăng đường huyết gây q trình glycosyl hóa các
protein cầu thận, có thể gây ra sự tăng sinh tế bào gian mạch và tăng chất nền
gian mạch kèm tổn thương tế bào nội mô mạch máu. Màng đáy cầu thận thường
dày lên. Các tổn thương xơ hóa cầu thận lan tỏa hoặc dạng nốt giữa các mao
mạch có thể nhận biết trên mơ bệnh học; các vùng xơ hóa cầu thận dạng nốt
được gọi là tổn thương Kimmelstiel-Wilson. Có dấu hiệu lắng đọng hyalin tại
các tiểu động mạch đến và đi cũng như xơ vữa động mạch, xơ hóa khoảng kẽ và
teo ống thận có thể xuất hiện. Chỉ có tăng chất nền gian mạch dường như tương
ứng với sự tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối. Bệnh thận do đái tháo đường
khơng có triệu chứng ở giai đoạn đầu. Tăng bài tiết qua nước tiểu của các
protein nền (ví dụ như collagen) và các cytokine (ví dụ như TGF-β1) được tìm
thấy trong bệnh thận do đái tháo đường ở giai đoạn sớm. Ở giai đoạn muộn hơn,
bệnh nhân có thể có các triệu chứng và dấu hiệu của hội chứng ure máu cao
(buồn nôn, nôn mửa, chán ăn). Bên cạnh các thông số đánh giá chức năng thận,
việc đo lượng bài tiết albumin trong nước tiểu hiện nay được sử dụng rộng rãi để
phát hiện bệnh thận do đái tháo đường[11].
Để điều trị cho các bệnh nhân, người ta sẽ duy trì glycosylated Hb (lượng
glucose gắn với hemoglobin của tế bào hồng cầu) HbA 1c ≤ 7.0 và kiểm soát
huyết áp, bắt đầu bằng thuốc ức chế angiotensin.
5.4 Bệnh thần kinh do đái tháo đường – Diabetes neuropathy

25