Nghiên cứu và phát triển dược phẩm 1

Bài 1: Đại cương nghiên cứu và phát triển dược phẩm
1. Vai trị của R&D
- Kinh tế: Là q trình đầu tư, thu lợi, tạo vòng quay tái đầu tư.
- Kỹ thuật: Sự phát triển của 1 hoặc nhóm các kỹ thuật cụ thể
- Y tế: Đem lại công cụ trong điều trị
- Xã hội: Mang ý nghĩa ổn định, an sinh, bao hàm yếu tố đạo đức
- Pháp lý: Là một hoạt động sản sinh ra quyền sở hữu trí tuệ mới. Các hoạt động R&D cần
tuân thủ luật pháp.
Mỗi góc nhìn, R&D dược phẩm đều có những vai trò quan trọng trong đời sống, kinh tế .v.v..
- Tạo ra sản phẩm mới cho doanh nghiệp, xuất phát từ nhu cầu thị trường và chiến lược
phát triển
o Thiết kế
o Nghiên cứu nguyên liệu, liền công thức (preformulalion)
o Nghiên cứu quy trình sản xuất
o Tiêu chuẩn hóa
o Độ ổn định
- Cập nhật, nâng cấp sản phẩm cũ
- Nghiên cứu tính đáp ứng với các vấn đề pháp lý
2. Đặc điểm của R&D
- Bao gồm nhiều giai đoạn:
o Tìm kiếm
o Khám phá
o Thử nghiệm
o Triển khai
- Gắn bó chặt chẽ, cùng vận hành với các đơn vị khác trong doanh nghiệp
- Các hoạt động R&D gắn với các yếu tố kỹ thuật, công nghệ, pháp lý và thị trường
3. Nguyên tắc chung của R&D
+ Tạo ra sản phẩm mới cho doanh nghiệp, xuất phát từ nhu cầu thị trường và chiến lược
phát triển
- Thiết kế
- Nghiên cứu nguyên liệu, tiền công thức (preformulation)

- Nghiên cứu quy trình sản xuất
- Tiêu chuẩn hóa
- Độ ổn định
+ Cập nhật, nâng cấp sản phẩm cũ
+ Nghiên cứu tính đáp ứng với các vấn đề pháp lý
4. Các bước chính trong NCPT thuốc mới hiện nay
1. Lựa chọn bệnh
2. Lựa chọn mục tiêu sinh học (target)
3. Lựa chọn (hoặc xây dựng) phương pháp thử tác dụng sinh học (test sinh học)
4. Tìm chất dẫn đường (lead compound) (có thể phải phân lập và tinh chế từ tự nhiên)
5. Xác định cấu trúc của chất dẫn đường (nếu là hợp chất tự nhiên)
6. Nghiên cứu liên quan cấu trúc – tác dụng sinh học của chất dẫn đường (structure-activity
relationships)
7. Xác định phần cấu trúc mang dược tính (pharmacophore)
8. Thiết kế - tổng hợp các dẫn chất dựa trên cấu trúc của chất dẫn đường
9. Đăng ký bảo hộ sở hữu trí tuệ
10. Nghiên cứu chuyển hóa
11. Thử độc tính (nghiên cứu cận lâm sàng)


12. Nghiên cứu phương pháp tổng hợp ở quy mô công nghiệp và dạng bào chế
13. Tiến hành nghiên cứu lâm sàng (3 pha: I, II, III)
14, Xin đăng ký lưu hành
15. Sản xuất, lưu hành thuốc, thu lợi nhuận
5. Lịch sử, xu hướng của hoạt động R&D dược phẩm theo yếu tố kỹ thuật, kinh tế
- Lịch sử của hoạt động R&D dược phẩm
+ Trước đây:
o Theo yếu tố kỹ thuật, số lượng các chất luân chuyển qua chu kì nghiên cứu ra một
thuốc mới giảm dần qua từng giai đoạn.
• Sàng lọc các ngân hàng hố chất hoặc hợp chất tự nhiên -> Số lượng chất tổng

hợp 105 chất.
 Chất có hoạt tính invitro: 100 chất
 Cận lâm sàng: 12 chất
 Pha I: 4,8 chất
 Pha II: 3,6 chất
 Pha III: 1,7 chất
 Đăng ký: 1 chất
o Theo yếu tố kinh tế: chi phí ngày càng tăng (chi phí dùng trong q trình nghiên cứu
tìm chất dẫn đường và ứng cử viên thử cận lâm sàng thấp hơn nhiều lần so với chi phí
dùng trong q trình thử nghiệm cận lâm sang và lâm sàng)
+ Hiện nay: nghiên cứu và phát triển thuốc một cách hợp lý.
- Xu hướng của hoạt động R&D dược phẩm
+ NCPT thuốc mới trc đây dựa trên sàng lọc ngẫu nhiên, không dựa trên mục tiêu phân tử
rõ ràng.
+ NCPT thuốc mới hiện nay dựa trên mục tiêu phân tử đã đc xđ rõ.
6. Đặc điểm chung của NCPT thuốc mới
- Là quá trình khám phá cần đầu tư
o Thời gian dài
o Kinh phí lớn
o Cơng nghệ cao
o Mạo hiểm
- Lợi ích
o Mục tiêu thương mại: lợi nhuận lớn
o Tạo sức ảnh hưởng tích cực đến xã hội: giá trị thương hiệu
- Xu hướng
o Hướng tới các nhu cầu điều trị của số đông
o Mục tiêu sinh học rõ ràng. Vận dụng nhiều tiến bộ khoa học mới nhất (ví dụ các
omics, big data)
o Xu hướng nghiên cứu phân tử nhỏ chuyển dịch sang thuốc có bản chất protein (ví dụ
Kháng thể đơn dịng).

o Sử dụng cơng nghệ thơng tin làm cơng cụ hỗ trợ, tăng tốc
7. Đặc điểm chung của quá trình nghiên cứu, triển khai một thuốc generic.
 Đơn giản hơn nhiều so với thuốc mới
- Khơng có giai đoạn khám phá thuốc.
- Tập trung hơn vào thiết kế, nghên cứu dạng bào chế.
- Nghiên cứu sản xuất, tiêu chuẩn hóa, độ ổn định.
- Sử dụng biệt dược gốc làm thuốc so sánh tương đương sinh học, tương đương điều trị.
 Thiết kế thuốc generic
- Tập trung vào mục tiêu thiết kế công thức và sản phẩm


+ Hiệu quả điều trị tương đương biệt dược gốc.
+ Thiết kế đặc trưng, phù hợp với yêu cầu thị trường.
+ Phù hợp với năng lực sản xuất của đơn vị.
+ Phù hợp điều kiện bảo quản, lưu hành.
- Giá thành phù hợp với chiến lược thị trường.
- Không vi phạm sở hữu trí tuệ: Kiểu dáng, nhãn hiệu, giải pháp hữu ích của đơn vị khác.
8. Đặc điểm chung của quá trình nghiên cứu, triển khai một thuốc mới và thuốc generic.
- Thuốc mới:
+ Là quá trình khám phá cần đầu tư: Thời gian dài, kinh phí lớn, cơng nghệ cao, mạo hiểm
+ Lợi ích: Mục tiêu thương mại: lợi nhuận lớn, tạo sức ảnh hưởng tích cực đến xã hội: giá trị
thương hiệu
- Xu hướng:
 Hướng tới các nhu cầu điều trị của số đông.
 Mục tiêu sinh học rõ ràng. Vận dụng nhiều tiến bộ khoa học mới nhất (ví dụ các omics, big
data).
 Xu hướng nghiên cứu phân tử nhỏ chuyển dịch sang thuốc có bản chất protein (ví dụ
Kháng thể đơn dịng).
 Sử dụng cơng nghệ thông tin làm công cụ hỗ trợ, tăng tốc
9. So sánh hồ sơ thuốc phát minh và thuốc generic:

Thuốc cải tiến (NDA)
Thuốc gốc (ANDA)
1. Ghi nhãn
1. Ghi nhãn
2. Dược lý / độc tính
2. Dược lý / độc tính
3. СМС (hóa học, sản xuất và kiểm sốt)
3. СМС
4. Vi sinh
4. Vi sinh
5. Kiểm tra / thử nghiệm
5. Kiểm tra / thử nghiệm
6. Nghiên cứu tiền lâm sàng (động vật)
6. Nghiên cứu tương đương sinh học
7. Nghiên cứu lâm sàng (trên người)
8. Sinh khả dụng

10. Điều kiện cần:
- Khi một biệt dược gốc hết hạn bản quyền phát minh.
- Hoạt chất có thể mua/tổng hợp được
- Hoạt chất có chất lượng dược dụng
- Dạng bào chế phù hợp với điều kiện nhà xưởng của đơn vị
11.Tiêu chí cho 1 sản phẩm generic (theo US – FDA)
- Cần tương đương với sản phẩm phát minh về:
+ Các thành phần hoạt tính với tỷ lệ như nhau
+ Cùng dạng bào chế
+ Cùng đường dùng
- Giống hệt nhau về hoạt tính sinh học.
- Được phê duyệt về tính an tồn, hiệu quả, có nhãn mác phù hợp.
- Đáp ứng yêu cầu như nhau về định danh, mức tinh khiết, chất lượng.

- Được sản xuất với chất lượng chính xác giống như các sản phẩm phát minh,
xác định bởi các quy tắc thực hành sản xuất tốt của FDA
12. So sánh NCPT thuốc mới trước đây và hiện nay
- NCPT thuốc mói trước đây dựa trên sàng lọc ngẫu nhiên, không dựa trên phân
tử rõ ràng
- NCPT thuốc mới hiện nay dựa trên mục tiêu phân tử đã được xác định rõ.


13. Những yếu tố chủ yếu cần hướng tới khi thiết kế một thuốc generic
- Sở hữu trí tuệ
- Triển vọng thị trường / đối thủ cạnh tranh
- Mua bán /sáp nhập
14. Điểm khác biệt của quá trình phát triển thuốc generic khi so sánh với
thuốc phát minh
+ Nhà sản xuất: Mặc dù đều được lưu hành trên thị trường tuy nhiên thuốc
generic được sản xuất bởi công ty nhỏ, trong khi thuốc phát minh được nghiên
cứu và sản xuất bởi những công ty Dược hàng đầu trên thế giới và phải đảm bảo
quy trình sản xuất nghiêm ngặt trong q trình sản xuất
+ Thành phần khơng hoạt tính khác nhau: Đối với thuốc phát minh thành phần
khơng hoạt tính trong thuốc generic khơng cần chịu sự kiểm sốt nghiệm ngặt,
chỉ cần có cùng loại, liều lượng với thuốc phát minh. Điều này dẫn đến sự khác
nhau về màu sắc, hình dáng và mùi vị của thuốc generic và thuốc phát minh
khác nhau
+ Điểm khác nhau tiếp theo đó là với thuốc phát mìnht hì nghiên cứu tiền lâm
sàng và lầm sàng để chứng minh hiệu quả và an toàn trên bệnh nhân được thực
hiện trực tiếp trong khi thuốc generic chỉ cần chứng minh tương đương sinh học
với thuốc phát minh
+ Giá thành của thuốc generic thấp hơn nhiều so với thuốc phát minh dó các
cơng ty Dược phải đầu tư một khoản chi phí rất lớn để sáng chế các hoạt chất
mới và làm nghiên cứu lâm sàng

15. Ví dụ minh hoạ về thuốc generic để minh hoạ điểm khác biệt trên
+ Amoxicillin 500 mg, viên nang cứng, dùng đường uống.
+ Augmentin (Hoạt chất: Amoxicillin/Acid Clavulanic, nhà sản xuất:
GlaxoSmithKline- GSK)
16. Nguyên tắc chủ yếu của quá trình xây dựng một quy trình sản thuốc ở
doanh nghiệp dược phẩm
a) Cơ sở sản xuất bao bì phải có đủ cán bộ, nhân viên có sức khỏe, trình độ đáp
ứng u cầu. Có bản mơ tả cơng việc cho mỗi nhóm đối tượng nhân viên.
b) Các cán bộ chủ chốt phải có trình độ và kinh nghiệm thực tiễn để đảm bảo
thực thi tốt nhiệm vụ được giao.
c) Phải có văn bản quy định rõ nhiệm vụ, quyền hạn của các cán bộ chủ chốt.
Cán bộ chủ chốt có thể ủy quyền cơng việc cho cán bộ cấp phó hoặc nhân viên
dưới quyền nhưng khơng được thối thác trách nhiệm.
d) Trưởng bộ phận quản lý sản xuất và trưởng bộ phận quản lý chất lượng có
một số trách nhiệm chung hoặc cùng phối hợp thực hiện một số công việc liên
quan đến chất lượng như đánh giá thiết bị sản xuất, thẩm định quy trình sản
xuất… nhưng phải quy định cụ thể để tránh sự chồng chéo hoặc để lại khoảng
trống trong việc áp dụng GMP.
17. nguyên tắc chung trong thiết kế cơng thức, quy trình bào chế
Xây dựng được quy trình sản xuất cho dạng bào chế, theo cơng thức đã thiết kế.
Xác định được các giai đoạn trọng yếu, thông số kỹ thuật trọng yếu và chỉ tiêu


chất lượng trọng yếu trong thẩm định QTSX thuốc thành phẩm. Viết được đề
cương và báo cáo thẩm định QTSX của thành phẩm.
Dựa trên kính nghiệm và thực nghiệm.
+ Kinh nghiệm là từ các quy trình mẫu, các quy trình đã tính hành tại dây truyền
sản xuất của doanh nghiệp.
+ Thực nghiêm là tiến hành thử nghiệm:
Từ đơn giản đến phức tạp

Tối ưu hóa với các biến đầu vào của quy trinh
Từ mơ hình nhỏ đến mơ hình lớn
*Các bước trong thiết kế quy trình:
Tìm kiếm phương pháp bào chế phù hợp
Xác định trang, thiết bị
Xác định thông số kỹ thuật trong yếu, khoảng biến thiên
Thiết kế thí nghiệm
Bào chế, đánh giá
Phân tích ảnh hưởng, thiết lập mối quan hệ
Tối ưu hóa, điều chỉnh xây dựng, thẩm định tiêu chuẩn
• Bài 2. Thiết kế sản phẩm dược
1. Khái niệm thiết kế sp dược
Thiết kế sản phẩm là:“giai đoạn đầu của q trình phát triển sản phẩm, trong đó có sự thống
nhất toàn diện về bản chất của sản phẩm sẽ được phát triển.”
2. Vai trị
- Có mục tiêu rõ ràng cho nhóm dự án phát triển sản phẩm
- Đảm bảo yêu cầu đầu vào cho tất cả các công đoạn sau
- Đảm bảo tính khả thi của dự án về mặt thương mại và kỹ thuật
- Xác định sớm bất kỳ rủi ro nào -> quản lý chúng
- Tránh lãng phí các nguồn lực
- Là tham khảo tốt cho kế hoạch phát triển
3. Đặc điểm :
- Xác định các thuộc tính sản phẩm, cần được thiết lập cho sản phẩm sẽ được đưa ra thị
trường,
- Được xây dựng dựa vào các nhu cầu của “khách hàng” và “người dùng cuối”.
- Khách hàng và người dùng cuối bao gồm bất kỳ ai trong chuỗi cung ứng (ví dụ nhà phân
phối, bác sĩ, y tá, dược sĩ, và bệnh nhân...)
Đối với thiết kế sản phẩm để thử lâm sàng:
- Có thể chưa đầy đủ như sản phẩm thương mại
- Có hồ sơ thơng tin tiền lâm sàng để hỗ trợ cho nhóm NC lâm sàng và yêu cầu của đơn vị

phối hợp.
- Xây dựng hồ sơ lâm sàng mục tiêu
4. Các bước chính của hoạt động thiết kế sp dược
Bước 1:


- Liệt kê các yêu cầu của khách hàng, “WHATs” ở phía bên trái của ma trận (ơ số 1).
- Mỗi mục trong WHATs được chuyển thành một hoặc nhiều đặc của khách hàng hoặc yêu
cầu về thiết kế, “HOWs” và được liệt kê phía trên ma trận (ơ số 2).
- Các yêu cầu thiết kế thường sẽ là các đặc tính có thể đo lường được, có thể được đánh giá
trên sản phẩm cuối.
Bước 2:
- Hoàn thành ma trận quan hệ ờ trung tâm (ô số 3).
- Ký kiệu mối quan hệ giữa từng yêu cầu của khách hàng và yêu cầu kỹ thuật bằng trọng số
khác nhau, ví dụ: “mạnh” = 9, “trung bình” = 3 và “yếu” = 1.
- Nếu thấy có cột trống trong ma trận mối quan hệ thì có thể là u cầu thiết kế đã đặt ra là
không thực sự cần thiết.
Bước 3:
- Hồn thành ơ số 4, bao gồm các phép đo cho các yêu cầu thiết kế (HOW MUCH).
- Cần thể hiện mức độ ưu việt của sản phẩm có thể làm hài lòng khách hàng
- Các giá trị này cần được đưa ra để hướng tới mục tiêu đảm bảo cho các yêu cầu cần được
đáp ứng.
Bước 4:
- Thực hiện ô số 5, phần mái của ngôi nhà, thiết lập ma trận tương quan giữa mỗi yêu cầu
thiết kế (HOW).
- Các quyết định đánh đổi có thể cần thực hiện (xác định được yêu cầu thiết kế nào hỗ trợ
nhau và yêu cầu nào mâu thuẫn).
- Giải quyết sự đánh đổi đạt được bằng cách điều chỉnh các giá trị của mục tiêu cho các yêu
cầu của khách hàng (HOW MUCH).
Bước 5: Đánh giá yếu tố cạnh tranh là một cặp biểu đồ (ô số 6 và 7),

- Mô tả mục tiêu của sản phẩm sẽ có tính cạnh tranh như thế nào so với sản phẩm hiện tại của
công ty.
- Cần hoàn thành cho cả yêu cầu của khách hàng (WHATs) và yêu cầu thiết kế (HOWs).
- Cần thực hiện bước này để hiểu nhận thức của khách hàng về sản phẩm so với đối thủ cạnh
tranh
- Đánh giá cạnh tranh về kỹ thuật do các chuyên gia phát triền sản phẩm của cơng ty thực
hiện đề có được cái nhìn nội bộ.
Bước 6:
- Là bước cuối cùng trong việc xây dựng biểu đồ QFD thông qua thiết lập xếp hạng mức độ
quan trọng.
- Đánh giá mức độ quan trọng của khách hàng (ô số 8) dựa trên đánh giá của khách hàng và
được biểu thị bằng thang điểm tương đối (thường chọn từ 1 đến 5), các con số càng cao thể
hiện tầm quan trọng của khách hàng càng lớn.
- Xếp hạng mức độ quan trọng cho các yêu cầu thiết kế (HOWs), được tính bằng cách nhân
giá trị của các ký hiệu trong ma trận mối quan hệ cho mỗi ô (9, 3 hoặc 1) với xếp hạng mức
độ quan trọng của khách hàng tương ứng và cộng các sản phẩm xuống các cột (ô số 9).
5. Các yếu tố cần đánh giá trong quá trình thiết kế sp, CHO VÍ DỤ :
- Các yếu tố thương mại và thị trường:
VD: Khả năng thương mại của sp cần được đánh giá về mặt thương mại ở giai đoạn thiết kế
để dự báo tỷ lệ thu hồi vốn (ROI) thỏa đáng
• Chi phí phát triển
• Thời điểm đưa ra thị trường
• Quy mơ thị trường (tỷ lệ mẳc bệnh, tỷ lệ chẩn đoán và điều trị, giá trị thị trường)
• Cạnh tranh (hiện tại, khả năng phát triển và tác động đến thị trường trong tương lai)


• Nhu cầu y tế chưa được đáp ứng (hiệu quả của phương pháp điều trị hiện tại, yêu cầu
cải tiến)
• Định giá và sự thu hồi vốn (hiện tại và tương lai)
• Giá vốn hàng hóa (CoG) mục tiêu

- Các vấn đề kĩ thuật và đánh giá rủi ro
o Những rủi ro kỹ thuật cần nhận diện và làm nổi bật trong báo cáo thiết kế:
•
Các rủi ro liên quan đến q trình phát triền dược phẩm
•
Các rủi ro liên quan đến lâm sàng, an toàn/độc chất học hoặc các lĩnh vực khác.
•
Một số rủi ro có thể được dự đoán trước khi cần phát triển một hệ thống phân phối
thuốc mới hoặc tính chất phức tạp của quy trình sản xuất. 
o Các rủi ro khác:
•
Thiếu hụt nhân sự chun mơn -> ký hợp đồng ngồi/ phát triển năng lực nội bộ.
•
Thiếu hụt phương tiện, thiết bị nội bộ
•
Nguồn cung cấp nguyên liệu, tá dược và các thành phần đóng gói. (nếu là duy
nhất và họ ngừng kinh doanh?)
•
Việc xác định những rủi ro khi báo cáo thiết kế sản phẩm -> có kế hoạch hiệu quả
để khắc phục/quản lý rủi ro.
- Đánh giá về tính an tồn
o Tính an tồn của hoạt chất:
Đã có trong hồ sơ tiền lâm sàng, lâm sàng -> chủ yếu cần quan tâm khi thiết kế lựa chọn tá
dược
o Tính an tồn của tá dược (mới):
•
Theo ICH, một tá dược được coi là mới hoặc mới nếu nó được sử dụng lần đầu
tiên trong một sản phẩm thuốc cho người hoặc theo một đường dùng mới
•
Thử nghiệm độc tính an tồn của một tá dược mới đối với Châu Âu hoặc Hoa Kỳ

cũng rộng như thử nghiệm đối với NCE và có thể mất từ bốn đến năm năm để
hoàn thành -> tốn kém và cần nhiều thời gian
Tuy nhiên, có thể vận dụng:
Ví dụ, nếu tá dược mới là cần thiết thì có thể “gắn” đánh giá an tồn của tá dược mới vào
đánh giá an tồn của chính thuốc ứng viên.
Có thể vận dụng “sớm” một số tá dược mới trong phương pháp điều trị mới, có nhu cầu điều
trị cấp bách, ví dụ, đối với các bệnh đe dọa tính mạng.
- Các yếu tố môi trường, sức khoẻ
o Áp lực lên ngành dược phẩm trong việc sử dụng các vật liệu thân thiện với môi trườnc
-> Chọn các vật liệu có thề phân hủy hoặc tái chế
Ví dụ:
+ Thay thế CFC trong bình xịt định lượng có áp suất
+ Thay thế polyvinyl clorua (PVC) cho các vật liệu đóng gói thay thế
o Hạn chế về vật liệu phải được xác định ở giai đoạn thiết kế sản phẩm.
o Sự lựa chọn này có tác động về chi phí.
o Xem xét khả năng phải trang bị thiết bị mới hoặc đào tạo nhân viên về các kỹ thuật
mới liên quan đến yếu tố an tồn.
6. Các yếu tố sở hữu trí tuệ
o cần có chiến lược bảo hộ bằng sáng chế hiệu quả để đảm bảo tính độc quyền trên thị
trường.
o Bằng sáng chế là tài sản hợp pháp ngăn cản người khác sử dụng sáng chế trong thời
gian bảo hộ
o Yếu tố đánh đổi là phải công bố đầy đủ thông tin.
7. Khái niệm về khách hàng của sản phẩm dược
Khách hàng của ngành dược là những cá nhân hay tổ chức mà doanh nghiệp đang hướng các


nỗ lực Marketing vào thuốc.Họ là người có điều kiện ra quyết định mua sắm.Khách hàng là
đối tượng được thừa hưởng các đặc tính, chất lượng của sản phẩm hoặc dịch vụ nghiên cứu
về thuốc

•

Bài 3: Nghiên cứu tiền cơng thức và thiết kế dạng thuốc

1. Đối tượng của pp nghiên cứu tiền công thức (ta nghĩ là mục phạm vi trong slide)

+ Là quá trình khảo sát các đặc tính lý hố của hợp chất tân dược, có thể ảnh hưởng đến tính
năng của thuốc và để phát triển dạng bào chế có hiệu quả.
+ Q trình NC tiền công thức bắt đầu khi một loại thuốc mới được tổng hợp và cho thấy
tiềm năng về đặc tính dược lý trong mơ hình động vật để đảm bảo đánh giá ở người.
2. Phương pháp nghiên cứu tiền cơng thức
Kích thước hạt
Những đặc tính của một dược chất có thể bị ảnh hưởng bởi đặc tính phân bố của kích thước
hạt, bao gồm:
• Tốc độ tan
• Màu sắc
• Sinh khả dụng
• Tính ổn định
• Tính đồng nhát
• Độ trơn chảy
• Vị của dược chất
• Khả năng sa lắng
• Kết cấu


- Phương pháp xác định kích thước hạt
o Rây
Khoảng cỡ hạt: 50-150 ụm
Đơn giản, rẻ tiền. Nếu khối bột bị ẩm, có thể bị kẹt lại ở mắt rây.
o Soi kính hiển vi

Khoảng cỡ hạt: 0.2 -100 pm
Kích thước hạt được khảo sát với lưới nền (grid background) trong thị trường hiển vi.
Là phương pháp trực tiếp. Chậm, hiệu suất thấp.
o Thử nghiệm tốc độ lắng
Phạm vi: 1 - 200 ụm. Sử dụng Pipet Andreasen
o Nhiễu xạ năng lượng ánh sáng
Phạm vi KTTP: 0.5 - 500 pm
Tiểu phân/hạt được phân tán trong pha lỏng hoặc khí.
Tia tới ánh sáng được chiếu xuyên qua hệ phân tán.
Đo mức độ giảm cường độ ánh sáng bằng cảm biến.
Ưu điểm: Nhanh chóng
o Hình ảnh ba chiều bằng laser
Phạm vi KTTP: 1.4-100 ụm
Một xung laser được bắn qua một tia phun hạt dạng sol & được chụp ảnh ba chiều
bằng máy chuyên dụng, cho phép ghi nhận hình ảnh các hạt và kích thước riêng của chúng.
o Cascade impaction: Thích hợp dùng cho việc đánh giá kích thước khí động học
(aerodynamic size) cua các tiểu phân thc khí dung.
- Phân loại kttp
Có thể chia thành 5 loại:
1. Rất thơ (#8)
2. Thơ (#20)
3. Trung bình (#40)
4. Mịn (#60)
5. Rất mịn (#80)
- Cải thiện tính trơn chảy
Tịnh chất chảy của bột có thể bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi về kích thước, hình dạng và mật
độ hạt.
Tính trơn chảy phụ thuộc vào:
• Lực ma sát.
• Sự kết dính giữa các tiểu phân.

Hạt mịn có độ chảy kém do hiện tượng các hạt nhỏ lấp đầy các khoảng trống giữa các hạt lớn
hơn, làm tãng mật độ khối bột. Có thể thay đổi tính trơn chảy của khối bột bằng cách sử dụng
tá dược trơn. VD: Tinh bột, Talc.
- Xác định tính trơn chảy
Đằng cách xác định GĨC
góc nghỉ (Angle of repose).
Phân loại
Góc nghỉ càng lớn thì
tính trơn chảy càng kém.
nghỉ
(độ)
<25
Rất
tốt
Góc nghỉ khuyến cáo <
30°.
Tốt
Góc nghỉ được xác 25-30
định bằng phương trình sau.
tga = h / r.
30-40
Đạt
trong đó:
>40
Kém
a = góc nghỉ.
h = chiều cao của cọc đo
r = bán kính
- Xác định khả năng chịu nén
+ Chỉ số nén (Compressibility Index) tính bằng cơng thức Carr's index:

CARR’S INDEX(%) - (TAPPED DENSITY - POURED DENSITY) X 100
TAPPED DENSITY
Khả năng chịu nén và tính trơn chảy có mối quan hệ tương quan
Là phương pháp nhanh và phổ biến để xác định khả năng trơn chảy và độ chịu nén
- Phân loại tính trơn chảy với carr’s index
Carr’s Index
Type of flow
5-15
Excellent
12-16
Good
18-21
Fair To Passable
23-35
Poor
33-38
Very Poor
>40
Extremely Poor
- Hình dạng hạt
+ Hình dạng hạt sẽ ảnh hưởng đến diện tích bề mặt, tính trơn chảy của hạt, đặc tính chịu
nén của hạt.
+ Hạt có dạng hình cầu sẽ có diện tích bề mặt tối thiểu trên một đơn vị thể tích.
+ Do đó, các đặc tính này có thể được so sánh với dạng hình cầu & các hạt khơng đối xứng
khác, để quyết định đặc điểm hình dạng.
- Diện tích bề mặt hạt
+ Kích thước hạt và diện tích bề mặt có mối tương quan với nhau.
+ Với cỡ hạt nhỏ hơn thì tổng diện tích bề mặt của khối bột sẽ lớn hơn

+ Diện tích bề mặt riêng được định nghĩa là diện tích bề mặt trên một đơn vị khối lượng
(Sw) hoặc thể tích (Sv) của ngun liệu đó.
Tuy nhiên, việc giảm kích thước hạt là khơng cần thiết trong các trường hợp:
+ Khi dược chất có tính ổn định kém.
+ Dễ bị phân hủy ở dạng dung dịch.
+ Có thể đem lại tác dụng khơng mong muốn.
+ Khi mong muốn tác dụng kéo dài
- Độ hòa tan
+ Một số DC cần khả năng hòa tan trong nước nhất định để đạt hiệu quả điều trị
+ Độ hòa tan cân bằng với các yếu tố hóa lý khác
+ Khả năng hòa tan của DC là khác nhau trong các dung mơi khác nhau
+ Để tăng độ hịa tan: Thường có thể biến đổi hóa học thành dạng muối hoặc este
+ Bước hịa tan có thể là yếu tố giới hạn tốc độ trong việc hấp thu các thuốc kém hịa tan.
+ Nó có thể ảnh hưởng đến q trình khởi đầu, mức độ , thời gian đáp ứng và kiểm soát
sinh khả dụng tổng thể của thuốc từ dạng bào chế
- Một số yếu tố ảnh hưởng độ tan
+ Độ tan và pH
o pH có tác động đến độ tan.
o Khảo sát được dễ dàng
+ pKa
o Khả năng phân ly hoặc ion hóa
o Phụ thuộc vào pH mơi trường
o Ảnh hưởng đến ADME
*Hằng số ion hố (pKa)
Có thể tính bằng phương trình Henderson Hasselbach
DC dạng acid....pH= pKa+ log([ionized drug]/[unionized drug])
DC dạng base....pH= pKa+ log ([un ionized drug]/[ionized drug])


*Hệ số phân bố dầu/ nước

Là tỷ lệ phân bố cân bằng của dạng khơng ion hóa giữa pha nước và dung môi hữu cơ thân
dầu
p o/w = (C oil / C water) equihbrium
- Phân tích khả nàng hịa tan
+ Phân tích khả năng hịa tan trong nghiên cứu tiền công thức tập trung vào các hệ dung
môi mà thuốc có thể được phân phối tới.
+ Ví dụ: Thuốc dùng để uống cần được kiểm tra khả năng hòa tan trong mơi trường có
chứa ion clorid và pH acid
+ Thường sử dụng các thiết bị phân tích: phổ uv, phổ Fluorescence, HPLC và một số loại
sắc ký khác.
+ Sắc ký pha đảo HPLC thường đem lại kết quả chính xác, hiệu quả trong thu thập dữ liệu
về khả năng hòa tan của thuốc

<1
1 -10
10-30
30-100
100- 1000
1000- 10,000
> 10,000
- Lưu Ý KHI XÁC ĐỊNH ĐỌ TAN
+ Dung môi và chất tan phải đảm bảo tính tinh khiết
+ Cần pha dung dịch bão hịa trước khi đem đi phân tích
+ Lựa chọn phương pháp phù hợp để lấy mẫu dung dịch bão hòa, tránh để lẫn phần dược
chất chưa hòa tan
+ Chọn phương pháp phân tích tin cậy
+ Giữ nhiệt độ ổn định trong quá trình thực nghiệm
- Phương pháp chung để cải thiện độ tan
+ Bổ sung đồng dung môi (co-solvent)
+ Thay đổi pH

+ Giảm kích thước hạt
+ Thay đổi nhiệt độ
+ Bổ sung chất hoạt động bề mặt
+ Tạo phức
- Khả năng thẩm thấu qua màng
Dữ liệu về pKa, độ tan và tốc độ hịa tan có thể là thơng tin quan trọng, tương quan với khả
năng hấp thu
- Tăng cường tuổi thọ thuốc trong thiết kế dạng bào chế
• Có thể cân nhắc các tá dược hỗ trợ tăng cường độ ổn định tùy theo cơ chế, tác nhân phân
hủy thuốc:
+ Chất chống oxy hóa
+ Chất bảo quản
+ Chất tạo phức chelate


+ Buffering agents
- Thử nghiệm tính ổn định cho các dạng bào ché thiết ké
• Thực hiện ở từng giai đoạn phát triển sản phẩm
• Phải xem xét các thùng chứa và cách đóng gói
• Nghiên cứu nhiệt độ và độ ẩm, ánh sáng
• Thay đổi về hình dáng bên ngồi, màu sắc, mùi, vị, kết cấu
• Các biến đổi hóa học của q trình thối hóa thuốc
• Dược sĩ là người cuối cùng để kiểm tra chất lượng và độ ốn định trước khi pha chế
3. Vai trò
- Dạng bào chế giúp:
+ Phân liều lượng chính xác.
+ Bảo vệ DC khỏi mơi trường, vd. viên bao, ống kín.
+ Bảo vệ khỏi các tương tác bất lợi trước quá trình hòa tan, hấp thu. (VD viên bao tan
trong ruột)
+ Che dấu mùi vị (để dễ sử dụng).

+ Giúp đưa thuốc vào đúng vị trí trong các mơ cơ thể. (VD thuốc tiêm)
+ Điều phối Sự giải phóng thuốc (giải phóng liên tục hoặc phóng thích có kiểm sốt)
+ Tối ưu tác dụng của thuốc theo đặc tính dược động học.
+ Đưa thuốc vào các khoang cơ thể (trực tràng, âm đạo)
+ Để áp dụng các phương thức xử lý phù hợp đối với dược chất (VD chọn dung mơi thích
hợp cho thuốc không tan)
4. Mối quan hệ giữa NC tiền ct và thiết kế dạng thuốc:

- Nghiên cửu đăc tính hóa lý
+ Điểm nóng chảy (Melting point)
+ Kích thước và hình dạng hạt (Particle size & shape)
+ Độ hút ẩm (Hygroscopicity)
+ Khối lượng và cấu trúc phân tử (M. weight & structure)
+ Độ hòa tan và pKa (Solubility and pKa)
+ Độ tinh thể và tính đa hình (Crystalinity and polymorphism)
+ Hồ sơ phân tích nhiệt (Thermal analysis profile)
+ Hệ số phân bố dầu/nước (Oil water partition co-efficient)
+ Màu sắc, mùi, vị (Color, odor and taste)
- Nghiên cửu tính chết Cơ - lý
+ Khả năng trơn chảy của bột (flow properties)
+ Mật độ khối (bulk density)
+ Góc nghỉ (angle of respose)
+ Tính chịu nén, tính đàn hồi (compressibility, elasticity)
- Nghiên cứu khả năng giải phóng dược chất
+ Tỷ lệ hịa tan của API và sản phẩm thuốc
- Nghiên cửu tính ổn đinh


+ Ổn định ở trạng thái rắn (Solid state stability)
+ Ổn định ở trạng thái lỏng (Solution state stability)

+ Tương thích thuốc-tá dược (Drug-excipient compatibility)
+ Nghiên cứu lão hóa cấp tốc (Accelerated stability studies)
+ Độ Ổn định dài hạn (Long term stability studies)
5. Tính đa dạng của dạng bào chế có thể lựa chọn trong thiết kế dạng thuốc phù hợp với
nhu cầu của “khách hàng”. Vận dụng với ví dụ cụ thể
Có nhiều cách phân loại
+ Trạng thái vật lý: rắn, bán rắn, lỏng, khí
+ Đường dùng

+ Vị trí áp dụng
1. Da: Skin- Ointments, creams, lotions, liniments
2. Mắt: Eye- Solutions, ointments, creams
3. Răng: Tooth- Tooth powder, tooth paste
4. Tay: Hand- Hand creams, lotions, hand washings
5. Chân: Foot- Creams, ointments, dusting powders
6. Tóc: Hair- Hak cream, hah lotions, shampoos, hair fixing
7. Mũi: Nasal- Solutions, sprays, inhalations
+ Cách thức sử dụng
1. Dùng trong: Internal - all preparations except external
2. Dùng ngoài: External - Ointments, lotions, creams, powders, solutions, liniments, paste,
hair dyes, hair colorants
•

Bài 6: Xây dựng tiêu chuẩn, nghiên cứu độ ổn định của thuốc

Nguyên tắc xây dựng tiêu chuẩn chất lượng:
1. Xây dựng, công bố, áp dụng tiêu chuẩn (dược điển Việt nam 5, tiêu chuẩn cơ sở) chất
lượng thuốc.
2. Quản lý kiểm tra chất lượng thuốc trong sản xuất, pha chế, lưu hành và sử dụng thuốc.
3. Quy định về đình chỉ lưu hành thu hồi thuốc và xử lý thuốc vi phạm chất lượng.

4. Quản lý, kiểm tra chất lượng thuốc.
5. Hệ thống kiểm nghiệm thuốc và hoạt động kiểm nghiệm thuốc.
6. Kiểm tra, thanh tra chất lượng thuốc trước khi lưu hành
2. Khái niệm,
1.


Là khả năng của nguyên liệu hoặc chế phẩm được bảo quản trong điều kiện xác định
có thể giữ được những đặc tính vốn có về hố lý, vi sinh, sinh dược học..... trong
những giới hạn nhất định (theo WHO).
3. Phân loại, Ưu nhược điểm của các phương pháp thử nghiệm độ ổn định của
thuốc.Vận dụng trong ví dụ cụ thể
Có 2 phương pháp: Thử nghiệm dài hạn và thử nghiệm cấp tốc
Phương pháp Khái niệm
Ưu điểm
Thử nghiệm Là phương pháp đánh giá toàn đánh giá toàn
dài hạn
diện độ ổn định của thuốc
diện, xác
trong q trình bảo quản lâu
định chính
dài ở điều kiện bảo quản dự
xác tuổi thọ
kiến sẽ ghi trên nhãn thuốc và
thật của
là điều kiện bảo quản sẽ được
thuốc
thực hiện trong quá trình tồn
trữ, phân phối thuốc
Thử nghiệm

cấp tốc

•

Thử nghiệm dài hạn cần thời
gian khá lâu: mất vài năm, tối
thiểu là 12 tháng, điều này
không thuận lợi khi đưa vào
sản xuất. Do đó cần dùng phép
thử cấp tốc nhằm tăng tốc độ
phân hủy để sớm dự kiến tuổi
thọ của thuốc

rút ngắn được
thời gian, định
hướng đăng lý
lưu hành

Nhược điểm
tốn thời gian, mất cơ
hội cạnh tranh

có tính chọn lọc (tùy
đối tượng), khơng đánh giá
được trên tồn bộ tiêu chí,
dự đốn gần đúng tuổi thọ

Ví dụ cụ thể: Nghiên cứu và phát triển viên nén gồm hoạt chất A và các tá dược
+ Các yêu cầu kỹ thuật:
Yêu cầu ký thuật

Phương pháp thử
Thử độ rã của viên
Máy thử độ rã
Thử độ hòa tan
Thiết bị kiểu cánh khuấy
Độ đồng đều khối lượng
Cân
Độ bở và độ mài mòn
Máy thưt độ mài mòn
+ điều kiện thử, tần suất thử nghiệm, các tiêu chí cần đánh giá
Điều kiện bảo quản
Tần suất thử nghiệm
0,3,6,9,12,18,24 tháng, hằng năm cho đến khi
Dài hạn
hết hạn dùng đề xuất
Cấp tốc
0,3 và 6 tháng

Các tiêu chí: viên nén cần được đánh giá về hình thức viên, mùi, màu sắc, định lượng, các sản
phẩm phân hủy, độ hòa tan ( hoặc độ rã nếu có bàn luận), hàm lượng nước và độ cứng/độ bở.
•

Bài 7: Đảm bảo chất lượng thuốc

 GMP

-Thực hành tốt sản xuất thuốc là bộ nguyên tắc, tiêu chuẩn về sản xuất thuốc, nguyên liệu
làm thuốc nhằm bảo đảm thuốc, nguyên liệu làm thuốc luôn được sản xuất và kiểm tra một

cách nhất quán theo các tiêu chuẩn chất lượng phù hợp với mục đích sử dụng và yêu cầu của
giấy đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc
 Các loại tiêu chuẩn GMP phổ biến: GMP WHO, EU - GMP (European Union Good Manufacturing Practices) “Thực hành tốt sản xuất của Liên minh Châu Âu”.
• Một số cơng ty dược đạt chuẩn EU - GMP (Tính đến 2020)
- Cơng ty cổ phần Dược phẩm Imexpharm
- Công ty TNHH liên doanh Stellapharm
- Công ty cổ phần Pymepharco
- Công ty TNHH Medochemie (Viễn Đông)
- Công ty cổ phần Dược phẩm Tenamyd
- Công ty cổ phần Sanofi Việt Nam
+ PIC/S GMP : Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme” = “Hệ thống hợp
tác thanh tra dược phẩm” “Thực hành tốt sản xuất của Hệ thống hợp tác thanh tra dược
phẩm”.
+ cGMP (Current Good Manufacturing Practices)
• Là các quy định thực hành tốt sản xuất hiện tại thực thi bởi FDA (Food and Drug
Administration - Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ) . cGMP còn
được gọi là FDA GMP.
1. Tiêu chuẩn chất lượng thuốc:
 Một số khái niệm liên quan:
+ Tiêu chuẩn chất lượng thuốc, nguyên liệu làm thuốc là văn bản quy định về đặc tính
kỹ thuật, bao gồm: chỉ tiêu chất lượng, mức chất lượng, phương pháp kiểm nghiệm và yêu
cầu quản lý khác có liên quan đến chất lượng thuốc, nguyên liệu làm thuốc.
 Các loại tiêu chuẩn chất lượng thuốc
• Tiêu chuẩn quốc gia:
- BYT xây dựng
- Bộ KH và CN thẩm định và cơng bố
• Tiêu chuẩn cơ sở:
- Do NSX xây dựng – áp dụng
- Không thấp hơn quy chuẩn kỹ thuật quốc gia tương ứng (DĐVN)
+ Thuốc đạt chất lượng: là thuốc đạt TCCL đã đăng ký theo TCDĐ hoặc TCCS của nhà

sản xuất.
+ Thuốc không đạt tiêu chuẩn chất lượng: là thuốc không đạt TCCL đã đăng ký với cơ
quan nhà nước có thẩm quyền.
+ Thuốc giả là thuốc được SX thuộc một trong các trường hợp sau:
• Khơng có dược chất, dược liệu
•
Có dược chất không đúng với dược chất ghi trên nhãn hoặc theo tiêu chuẩn đã
ĐKLH hoặc ghi trong GPNK.
• Có dược chất, dược liệu nhưng không đúng hàm lượng, nồng độ hoặc khối lượng
đã ĐKLH hoặc ghi trong GPNK (trừ thuốc khơng đạt TCCL trong q trình bảo
quản, lưu thơng phân phối)
•
Được sản xuất, trình bày hoặc dán nhãn nhằm mạo danh nhà sản xuất, nước sản
xuất hoặc nước xuất xứ.
+ Số lô sản xuất là ký hiệu bằng số hoặc bằng chữ, hoặc kết hợp cả số và chữ nhằm nhận
biết lô thuốc, nguyên liệu làm thuốc và cho phép truy xét tồn bộ lai lịch của một lơ thuốc, lô
nguyên liệu làm thuốc bao gồm tất cả các công đoạn của quá trình sản xuất, các hoạt động
kiểm tra chất lượng và lưu hành lô thuốc, nguyên liệu làm thuốc đó.
- Các loại tiêu chuẩn:


CSKD dược, pha chế thuốc:
+ TCCLT quốc gia (Dược điển)
+ TCCS:
 CSKD dược, cơ sở pha chế thuốc phải tiến hành thẩm định, đánh giá phương
pháp kiểm nghiệm ghi trong TCCL thuốc, nguyên liệu làm thuốc do cơ sở
công bố
 BYT tổ chức thẩm định hồ sơ và phê duyệt tiêu chuẩn chất lượng thuốc,
nguyên liệu làm thuốc
 Quy định về áp dụng tiêu chuẩn:

Dược điển(tiêu chuẩn chất lượng thuốc quốc gia ) TCCS
- DĐVN hoặc có thể áp dụng DĐ: Châu Âu, Anh, - Yêu cầu về chỉ tiêu chất lượng, mức chất lượng
Hoa Kỳ, Quốc tế, Nhật Bản.
tại chuyên luận tương ứng của DĐVN và chỉ tiêu
- Áp dụng toàn bộ các quy định về chỉ tiêu chất chất lượng, mức chất lượng phương pháp kiểm
lượng, mức chất lượng và phương pháp kiểm nghiệm nghiệm chung tại các PLục của DĐVN.
quy định tại chuyên luận tương ứng của DĐ áp dụng. - DĐVN, DĐ tham chiếu chưa có chuyên luận
- TH: sử dụng phương pháp KN khác với phương thuốc tương ứng => cơ sở xây dựng tiêu chuẩn
pháp kiểm nghiệm được ghi trong chuyên luận của trên cơ sở kết quả nghiên cứu khoa học hoặc theo
DĐ đã chọn => chứng minh sự tương đương.
quy định của DĐ nước ngoài khác.
- Đối với thuốc DL: Dược điển trên hoặc dược điển - TCCS của thuốc pha chế, bào chế tại CSKB,
nước xuất xứ của thuốc
CB: do cơ sở xây dựng, đánh giá sự phù hợp và
được người đứng đầu cơ sở ban hành.
 Cập nhật tiêu chuẩn và áp dụng dược điển cập nhật:
Thuốc, nguyên liệu đăng ký lưu hành, - DĐ phiên bản hiện hành.
đăng ký gia hạn: Tại thời điểm nộp hồ sơ - Hoặc DĐ phiên bản trước phiên bản hiện
ĐK, TCCL phải đáp ứng dược điển
hành, nhưng khơng q 02 năm tính đến thời
điểm dược điển phiên bản hiện hành có hiệu
lực.
Thuốc, NL đã được cấp phép lưu hành
Tối đa 02 năm kể từ thời điểm phiên bản DĐ
mới nhất được ban hành: CSĐK, CSSX có
trách nhiệm cập nhật TCCL thuốc, nguyên
liệu làm thuốc theo quy định tại phiên bản
DĐ đó
• Bài 8. Đăng ký thuốc trước khi lưu
1. Một số khái niêm liên quan đến đăng kí lưu hành thuốc

hành

+ Đăng ký thuốc: ĐKT là hoạt động xin cấp phép lưu hành (đăng kí lưu hành) cho các sản
phẩm thuốc chịu sự quản lý của Bộ Y tế. Đây là biện pháp quản lý nhà nước đầu tiên với tất
cả các thuốc sản xuất, lưu hành trên lãnh thổ VN nhằm:
- Đảm bảo hiệu lực, an tồn cho người dùng
- Thơng báo cho nhà quản lý, phân phối, người dùng biết việc cho phép một loại thuốc chính
thức được lưu hành hợp pháp ở VN.
+ Số đăng ký lưu hành thuốc : là ký hiệu bao gồm các chữ và số được Bộ Y tế quy định cho
một thuốc được phép lưu hành tại Việt Nam .
+ Ký hiệu giấy đăng ký lưu hành thuốc
- Mỗi giấy đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc có mã số riêng để phân biệt:
- Thuốc, nguyên liệu làm thuốc sản xuất trong nước, nhậpkhẩu, vắc xin, sinh phẩm, thuốc
chuyển giao công nghệ, thuốc thực hiện đóng gói thứ cấp tại VN.
VD:SĐK thuốc nhập khẩu: VN – XXXX – XX


SĐK thuốc SX trong nước: VD,VS,…
SĐK của vắc xin : QLVX-1041-17
SĐK thuốc gia công: GC-XXXX-XX
- Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN (ACTD) là bộ tài liệu hướng dẫn hồ sơ ĐKT đáp ứng các
yêu cầu kỹ thuật chung của Hiệp hội các nước Đông Nam Á (ASEAN) (PL I)
- Hồ sơ kỹ thuật chung ICH-CTD là mẫu hồ sơ chung của Hội nghị quốc tế về hài hòa các
thủ tục đăng ký dược phẩm sử dụng cho con người.
- Thay đổi lớn là những thay đổi có ảnh hưởng rõ rệt, trực tiếp đến chất lượng, an toàn và
hiệu quả của thuốc (PLII)
- Thay đổi nhỏ là những thay đổi khơng ảnh hưởng hoặcảnh hưởng rất ít đến hiệu quả, chất
lượng và an toàn của thuốc (PLII)
- Cơ sở đăng ký thuốc, nguyên liệu làm thuốc là cơ sở đứng tên nộp đơn đề nghị cấp, gia

hạn, thay đổi, bổ sung giấy đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc.
- Cơ sở sản xuất thuốc là cơ sở thực hiện một, một số cơng đoạn hoặc tồn bộ q trình sản
xuất hoặc thực hiện việc xuất xưởng lơ thuốc.
- Cơ sở sản xuất nguyên liệu làm thuốc là cơ sở sản xuất ra nguyên liệu để sản xuất thuốc
thành phẩm hoặc cơ sở thực hiện việc xuất xưởng lô nguyên liệu làm thuốc.
- Giấy chứng nhận sản phẩm dược phẩm (CPP) là giấy chứng nhận được cấp theo Hệ
thống chứng nhận chất lượng các sản phẩm dược phẩm lưu hành trong thương mại quốc tế
của Tổ chức Y tế thế giới (WHO).
2. Các hình thức đăng ký
- Cấp giấy Đăng ký lưu hành
+ Thuốc, nguyên liệu làm thuốc chưa được cấp giấy ĐKLH tại VN.
+ Thuốc đã được cấp giấy ĐKLH nhưng có thay đổi: (lưu ý có thay đổi nhưng nó trong
cấp)
• Thành phần dược chất, dược liệu
• Hàm lượng, nồng độ/khối lượng thành phần dược chất/dược liệu
• Dạng bào chế; đường dùng
• CSSX (trừ thay đổi CS đóng gói thứ cấp, CS xuất xưởng, địa điểm xuất xưởng)
+ Nguyên liệu làm thuốc đã được cấp giấy ĐKLH nhưng có thay đổi về CSSX, (trừ thay
đổi CS đóng gói thứ cấp, CS xuất xưởng, địa điểm xuất xưởng)
- Thay đổi, bổ sung:
+ Thay đổi, bổ sung GĐK đã được cấp tại Việt Nam có các thay đổi trong thời hạn hiệu
lực, trừ trường hợp có thay đổi phải cấp mới.
- Gia hạn:
+ Gia hạn Giấy ĐKLH thuốc, nguyên liệu làm thuốc khi GĐKLH hết thời hạn hiệu lực
(bao gồm cả thuốc, nguyên liệu làm thuốc có thay đổi về hồ sơ hành chính tại thời điểm đăng
ký gia hạn).
1. Hiệu lực của giấy đăng ký (lưu ý có hỏi thì nêu hết)
-5 năm : Kể từ ngày cấp hoặc gia hạn
-03 năm: Kể từ ngày cấp đối với các thuốc:
+ Thuốc mới, vắc xin, sinh phẩm tham chiếu, sinh phẩm tương tự lần đầu cấp giấy

ĐKLH tại VN.
+ Thuốc cùng dược chất, nồng độ, hàm lượng, dạng bào chế với thuốc mới mà thuốc mới
đó chưa được cấp giấy ĐKLH với thời hạn 5 năm.
+ Hồ sơ gia hạn giấy: chưa có báo cáo an tồn, hiệu quả hoặc có khuyến nghị của cơ
CSKCB về việc cần tiếp tục theo dõi an toàn, hiệu quả.
+ Các trường hợp tiếp tục theo dõi an toàn, hiệu quả theo ý kiến tư vấn của Hội đồng tư
vấn cấp giấy ĐKLH
2. Thời hạn nộp hồ sơ đăng ký gia hạn (lưu ý)


-12 tháng trước khi Giấy hết hiệu lực. Sau ngày Giấy hết hiệu lực => nộp hồ sơ theo hình
thức cấp.
- Trong thời hạn hiệu lực của giấy ĐKLH cũ, mà CSĐK được gia hạn giấy ĐKLH mới: hiệu
lực giấy ĐKLH cũ được tiếp tục có hiệu lực đồng thời với giấy ĐKLH mới trong 06 tháng kể
từ ngày giấy ĐKLH mới có hiệu lực.
o Tiêu chí đối với thuốc đề nghị phân loại biệt dược gốc
(thấy cô lướt qua cái rẹt r kêu có làm bt nên ko bt sao)
- Thuốc đề nghị được phân loại biệt dược đồng thời có các tiêu chí sau:
+ Có đủ dữ liệu lâm sàng về an toàn, hiệu quả
+ Được cấp phép lưu hành bởi một trong các cơ quan quản lý tham chiếu (trừ thuốc mới
sản xuất tại VN)
+ Biệt dược gốc trước khi có thay đổi CSSX hoặc chuyển giao công nghệ tại VN vẫn được
công nhận là biệt dược gốc.
- Đối với thuốc đã được BYT công bố biệt dược gốc sau đó chuyển giao cơng nghệ sản
xuất tại CSSX thuốc tại VN phải bảo đảm biệt dược gốc và đáp ứng đồng thời các tiêu
chí sau:
a) Cùng cơng thức bào chế.
b) Cùng quy trình sản xuất.
c) Cùng TCCL nguyên liệu.
d) Cùng TCCL thuốc thành phẩm.

đ) Nếu có bất kỳ thay đổi nào liên quan đến yêu cầu tại các điểm a, b, c, d, CSĐK phải
chứng minh thuốc sản xuất tại VN tương đương về chất lượng so với biệt dược.
- Thuốc đã được công bố là biệt dược gốc có thay đổi CSSX thì thuốc được cấp giấy
ĐKLH mới của CSSX thay đổi cũng được công bố là biệt dược gốc trên cơ sở có đề nghị
bằng văn bản của CSĐK nếu đáp ứng đồng thời các tiêu chí sau đây:
a) Thuốc được cấp phép lưu hành bởi một trong các cơ quan quản lý quy định;
b) Thuốc đáp ứng đồng thời các quy định tại điểm a, b, c, d (mục 2 trên) .
5. Thủ tục đăng ký lưu hành
 Các trường hợp thẩm định nhanh:
1. Thuốc thuộc DM thuốc hiếm.
2. Thuốc đáp ứng nhu cầu cấp bách.
3. Thuốc SX trong nước trên dây chuyền GMP hoặc GMPEU, GMP-PIC/S và tương
đương ≤18 tháng kể từ ngày được cấp giấy chứng nhận GMP.
4. Vắc xin đã được WHO tiền đánh giá đạt yêu cầu, vắc xin dùng trong chương trình tiêm
chủng mở rộng quốc gia.
5. Thuốc chuyên khoa đặc trị, thuốc có dạng bào chế đặc biệt chỉ có khơng q 02 thuốc
có GĐK tại VN cịn hiệu lực, bao gồm:
a) Thuốc điều trị ung thư.
b) Thuốc điều trị kháng vi rút thế hệ mới.
c) Kháng sinh thế hệ mới.
d) Thuốc dùng trong điều trị sốt xuất huyết, lao, sốt rét.
6. Thuốc sản xuất trong nước, gồm:
a) Thuốc được SX gia công hoặc chuyển giao thuốc điều trị ung thư, VC-SP, thuốc
kháng vi rút, KS thế hệ mới.
b) Thuốc dược liệu có đề tài KH và CN.
c) Thuốc mới SX trong nước đã hoàn thành TNLS.
7. Thuốc mới (điều trị ung thư, kháng vi rút thế hệ mới, kháng sinh thế hệ mới), sinh
phẩm.
8. Biệt dược gốc được sản xuất gia công hoặc chuyển giao công nghệ.
 Các trường hợp được thẩm định theo quy trình rút gọn:

1. Thuốc được SX tại cơ sở được Cục QLD định kỳ đánh giá việc đáp ứng thực hành tốt
sản xuất thuốc.
2. Thuốc thuộc DM thuốc không kê đơn.
3. Thuốc khơng phải dạng bào chế giải phóng biến đổi.
4. Thuốc khơng dùng trực tiếp trên mắt.
- Trình tự cấp giấy đăng ký lưu hành thuốc theo quy trình thẩm định nhanh, thẩm định
rút gọn:
+ Đủ HS: Cục QLD cấp giấy ĐKLH trong thời hạn ≤ 06 tháng kể từ ngày nhận đủ HS
(khơng/chưa cấp, có văn bản trả lời + lý do).
+ CSĐK bổ sung HS trong thời hạn:
• ≤ 36 tháng với yêu cầu bổ sung tài liệu tiền lâm sàng và lâm sàng, tương đương
sinh học, nghiên cứu độ ổn định
• ≤12 tháng với tài liệu khác
• Sau thời hạn: khơng nộp -> HS đã nộp khơng cịn giá trị
+ HS sau khi bổ sung đạt yêu cầu, Cục QLD cấp trong thời hạn ≤ 03 tháng
 Thủ tục cấp GĐK lưu hành thuốc:


 Thủ tục gia hạn giấy đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc:


 Thủ tục thay đổi, bổ sung GĐK lưu hành thuốc, trong thời gian giấy đăng ký lưu

hành còn hiệu lực:
- Hồ sơ đạt
Nội dung thay đổi, bổ sung
Thời hạn CQLD phê duyệt
Thay đổi lớn về chỉ định, liều dùng, đối ≤ 03 tháng kể từ ngày nhận đủ hồ sơ.

tượng dùng thuốc; phân loại biệt dược gốc,
thuốc có báo cáo nghiên cứu tương đương
sinh học
Thay đổi nhỏ chỉ yêu cầu thông báo
≤15 ngày
Thay đổi, bổ sung khác hai trường hợp trên ≤ 03 tháng
(Hs chưa/ không đạt CQLD trả lời bằng văn bản và nêu rõ lý do)
- HS chưa/không đạt
Các Th tài liệu cần bổ sung
Thời hạn bổ sung
-Tiền lâm sàng và lâm sàng
≤ 36 tháng
- Tương đương sinh học
- Nghiên cứu độ ổn định hoặc
Tài liệu khác
≤12 tháng
- Qúa thời hạn, CSĐK khơng nộp thì HS nộp khơng cịn giá trị. - Các thơng tin cập nhật liên
quan đến an toàn, hiệu quả của thuốc so với HSĐK đã nộp và đang trong thời gian thẩm định:
CSĐK báo cáo bằng văn bản cho CQLD.
Nội dung thay đổi, bổ sung

Thời hạn CQLD phê duyệt
sau khi bổ sung HS
Thay đổi lớn về chỉ định, liều dùng, đối ≤ 02 tháng kể từ ngày nhận đủ hồ sơ.
tượng dùng thuốc; phân loại biệt dược gốc,
thuốc có báo cáo nghiên cứu tương đương
sinh học
Thay đổi nhỏ chỉ yêu cầu thông báo
≤10 ngày
Thay đổi, bổ sung khác hai trường hợp trên ≤ 01 tháng

(Hs chưa/ không đạt CQLD trả lời bằng văn bản và nêu rõ lý do)
• Quy định về việc ngừng nhận hồ sơ cấp, gia hạn giấy đăng ký lưu hành:
+Ngừng nhận hồ sơ cấp, gia hạn ĐKLH khi có một trong các hành vi vi phạm sau:
• Thuốc bị thu hồi do vi phạm ở mức độ 1.
• Trong 60 tháng có 02 lơ thuốc bị thu hồi bắt buộc do vi phạm ở mức độ 2 hoặc 03
lơ thuốc trở lên vi phạm chất lượng
• Giấy ĐKLH được cấp dựa trên hồ sơ giả mạo
• Thuốc, nguyên liệu làm thuốc được SX không đúng địa chỉ theo HSĐK - Sản xuất
thuốc từ nguồn nguyên liệu không rõ nguồn gốc, xuất xứ, nguyên liệu làm thuốc
đã hết hạn dùng
• Có từ 02 lơ thuốc, ngun liệu làm thuốc trở lên không đạt TCCL mức độ 2/ từ 03
lô thuốc, nguyên liệu làm thuốc trở lên không đạt TCCL trong 01 năm theo kết
luận của cơ quan có thẩm quyền
• Cung cấp thơng tin liên quan đến hồ sơ kỹ thuật mà không dựa trên cơ sở nghiên
cứu hoặc sản xuất thực tế của CSSX. Không báo cáo BYT trong thời hạn 15 ngày
kể từ ngày có thơng báo của cơ quan quản lý có thẩm quyền nước sở tại về việc
CSSX bị thu hồi giấy phép sản xuất/không đáp ứng thực hành tốt sản xuất.
• Thay đổi, sửa chữa hạn dùng của thuốc


•

•

Không báo cáo BYT trong thời hạn 15 ngày kể từ ngày có thơng báo của cơ quan
quản lý có thẩm quyền trong trường hợp thuốc, nguyên liệu làm thuốc do CSĐK
bị thu hồi hoặc bị rút giấy ĐKLH ở bất kỳ nước nào trên thế giới
Không thực hiện việc cập nhật thông tin thuốc trên nhãn, tờ hướng dẫn sử dụng
hoặc tóm tắt đặc tính sản phẩm của thuốc đang lưu hành tại VN theo yêu cầu của
BYT.

•

Bài 9. Nghiên cứu thị trường

1.Khái niệm
-Thị trường:
“Thị trường là tập hợp các cá nhân và tổ chức hiện đang có nhu cầu mua và có nhu
cầu địi hỏi cần được thỏa mãn” (Philip Kotler)
-Theo Hiệp hội Marketing Mỹ:
“Nghiên cứu thị trường (Marketing Research) là việc thu thập, ghi chép, phân tích
dữ liệu về các vấn đề liên quan đến việc marketing sản phẩm và dịch vụ”.
-Theo quan điểm maketing:
Nghiên cứu thị trường là quá trình thu thập, lưu giữ và phân tích thơng tin về khách
hàng, đối thủ cạnh tranh và thị trường một cách có hệ thống.
2. Vai trị
-Đối với một doanh nghiệp đang hoạt động ổn định:
+ Nghiên cứu thị trường giúp DN hiểu rõ thị trường và đối thủ cạnh tranh.
+ Dự báo được sự thay đổi của thị trường và nhu cầu của khách hàng
=> qua đó có thể đề ra các biện pháp để kịp thời đối phó với những thay đổi đó.
-Đối với một doanh nghiệp đang trong q trình khởi sự:
NCTT giúp DN có sự hiểu biết cần thiết về một thị trường cụ thể với cả 5 yếu tố cấu thành:
sản phẩm - dịch vụ, cung - cầu, giá cả, phương thức cung ứng và thanh tốn. Trong đó:
+ Sự hiểu biết về sản phẩm - dịch vụ và giá cả là điều kiện giúp DN tìm được những
khoảng trống trên thị trường để cung cấp sản phẩm - dịch vụ với sự khác biệt hóa cần thiết.
+ Sự hiểu biết về tương quan cung cầu giúp DN quyết định quy mô DN và năng lực sản
xuất.
+ Sự khác biệt trong phương thức cung ứng và thanh toán sẽ tạo ra lợi thế cạnh tranh giữa
các DN.
3. Ba bước cơ bản của marketing mục tiêu. Cho ví dụ trong ngành Dược.

-Bước 1: Phân khúc thị trường


+ Khái niệm:
• Là q trình phân chia thị trường tổng thể thành các nhóm trên cơ sở những đặc
điểm khác biệt về nhu cầu, ước muốn và các đặc tính hay hành vi.
•
KTT là tập hợp những khách hàng có những điểm tương đồng nhau trong việc
đáp ứng những tác động Marketing từ DN.
+ Lợi ích của phân khúc thị trường:
• Giúp người làm Marketing hiểu thấu đáo hơn nhu cầu và ước muốn của khách
hàng
• Giúp người làm Marketing thực hiện định vị thị trường hiệu quả hơn
• Sử dụng có hiệu quả hơn nguồn lực Marketing
• Nâng cao độ chính xác trong việc lựa chọn các cơng cụ Marketing
+ u cầu của phân khúc thị trường
• Khơng phải phân chia thị trường ngày càng nhỏ càng có lợi mà phân khúc thị
trường phải giúp DN xác định được những KTT có hiệu quả.
=> Một khúc thị trường có hiệu quả là một nhóm khách hàng mà DN có khả năng
đáp ứng được nhu cầu và ước muốn của họ đồng thời có số lượng đủ lớn để tạo ra
dòng tiền thu lớn hơn dòng tiền chi cho những nỗ lực kinh doanh của DN.
• Tính đo lường được: DN phải có khả năng đo lường và xác định kích cỡ phân
khúc, sức mua, lợi nhuận và nhu cầu giá trị của phân khúc.
• Tính khả năng tiếp cận: DN cần có mức độ tương tác nhất định với khách hàng
mục tiêu trong phân khúc.
• Tính bền vững: Xác định được phân khúc có đủ lợi nhuận so với những phân
khúc khác trên thị trường và đảm bảo duy trì giá trị đem lại.
• Tính khả thi: DN sẽ tạo ra các lợi thế cạnh tranh và có đảm bảo đủ khả năng phục
vụ khách hàng trong phân khúc.
+ Các cơ sở để phân khúc thị trường:

Cơ sở và tiêu thức
Các đoạn thị trường điển hình
1. Địa lý:
- Vùng:
- Vùng Thái Bình Dương, Tây Bắc, Châu Âu,Châu Á, Đông Nam Á.
- Thành phố, tỉnh:
- Thành phố, tỉnh, nông thơn
- Mật độ dân cư :
- Người/km2
- Khí hậu
- Nhiệt đới gió mùa, ơn đới, hàn đới
2. Nhân khẩu:
- Tuổi tác
- Dưới 6, 7-15, 16-25, 25-40, 41-60, >60
- Giới tính
- Nam/Nữ
- Quy mơ gia đình
- 1-2ng, 3-4ng, …
- Chu kỳ sống gia đình
Độc thân trẻ, Gia đình chưa có con, Con dưới độ tuổi đi học, Con đi học
xa, hai vợ chồng già,…
- Thu nhập
- Dưới 3000.000 đ; 3000.000-5000.000đ,…
- Nghề nghiệp
- Công nhân viên, giáo viên, nông dân…
- Học vấn
- Mù chữ, cấp 1, cấp 2, cấp 3, đại học,…
- Tôn giáo
- Phật giáo, thiên chúa giáo, hồi giáo,..
3. Tâm lý:

- Tầng lớp xã hội
- Hạ lưu, trung lưu, thượng lưu
- Lối sống
- Truyền thống, tân tiến, bảo thủ
- Nhân cách
- Đam mê, tham vọng, mạo hiểm,…
4. Hành vi:
- Lý do mua
- Dùng, biếu, tặng
- Lợi ích tìm kiếm
- Chất lượng, dịch vụ, kinh tế…


- Tình trạng sử dụng
- Sử dụng rồi, chưa sử dụng, ít sử dụng
- Mức độ trung thành
- Cao, thấp hay dao động
- Giai đoạn sẵn sàng
- Chưa biết, biết, quan tâm, ưa chuộng, ý định mua, đi mua
- Thái độ
- Thờ ơ, yêu, ghét, thích…
Ví dụ :
Năm 2003, hãng dược Apotex cho ra mắt thuốc generic của sản phẩm Paxil thuộc GSK, tạo
nên một mối đe dọa với SP bán chạy nhất của GSK với $ 3.2 tỷ đô mỗi năm. GSK đã thay đổi
thế trận với việc cho phép Par Pharmaceutical gia công sản phẩm này và nhận lại tiền bản
quyền.
=> Như vậy, ngoài doanh thu của Paxil, hãng dược cũng tăng thêm lợi nhuận trong thị phần
dành cho thuốc generic với phân khúc khách hàng có thu nhập thấp hơn.
-Bước 2: Lựa chọn thị trường mục tiêu
+ Khái niệm:

• Thị trường mục tiêu là một hoặc một vài khúc thị trường mà doanh nghiệp lựa
chọn và quyết định tập trung nỗ lực Marketing vào đó nhằm đạt được mục tiêu
kinh doanh của mình.
• Những quyết định về thị trường mục tiêu: Lựa chọn loại khách hàng nào (khúc thị
trường nào) và có bao nhiêu loại khách hàng được lựa chọn.
+ Đánh giá các khúc thị trường:
• Mục đích: Nhận dạng sức hấp dẫn của chúng trong việc thực hiện mục tiêu của
doanh nghiệp.

=> Các tiêu chuẩn đánh giá sức hấp dẫn:
Quy mô và sự tăng trưởng
- KTT có hiệu quả, hấp dẫn thì nó phải đủ lớn để bù đắp được những nỗ lực
Marketing không chỉ trong hiện tại mà cả trong tương lai. Chính vì vậy quy mô và
sự tăng trưởng là yếu tố đầu tiên xem xét để lựa chọn TT mục tiêu.
- Lý thuyết Marketing cho rằng DN nên lựa chọn những KTT có quy mô và mức độ
tăng trưởng phù hợp. Quy mô và mức độ tăng trưởng là thuật ngữ mang tính
tương đối.
+ DN lớn thường hướng tới KTT có quy mơ lớn, DN nhỏ thường hướng đến
KTT có quy mơ nhỏ.


+ KTT có quy mơ lớn mức tăng trưởng cao – cơ hội kinh doanh lớn, cạnh
tranh lớn. KTT có quy mô nhỏ – không hứa hẹn cơ hội kinh doanh thu nhiều lợi
nhuận, đối thủ cạnh tranh ít quan tâm.
Tính hấp dẫn của các khúc thị trường : KTT sẽ kém hấp dẫn nếu có các áp lực
- Có nhiều đối thủ cạnh tranh mạnh, xuất hiện dễ dàng và nhanh chóng những sản
phẩm thay thế hiện tại và tiềm tàng. SP thay thế sẽ hạn chế khả năng định giá và
lợi nhuận thu được từ kinh doanh SP.
- Người mua: Áp lực và khả năng chi phối từ phía KH quá mạnh sẽ làm cho thị
trường kém hấp dẫn. Lúc đó KH có thể tạo sức ép hạ giá, tăng chất lượng sản

phẩm và dịch vụ phục vụ, cạnh tranh giữa các DN trở nên gay gắt hơn để đáp ứng
yêu cầu của KH, DN chi tiêu nhiều hơn để có thể tồn tại và phát triển .
- Từ phía người cung ứng: tăng giá đầu vào, giảm chất lượng hoặc số lượng sản
phẩm và dịch vụ cung ứng cũng là những vấn đề ảnh hưởng đến tính hấp dẫn của
thị trường.
Mục tiêu và khả năng của DN
- KTT hấp dẫn cũng có thể bị bỏ qua nếu nó khơng phù hợp với mục tiêu lâu dài
của DN hoặc vượt quá khả năng của DN.
- DN có thể quyết định theo đuổi một vài mục tiêu ngắn hạn khi gặp cơ hội kinh
doanh nhưng nó vẫn phải đảm bảo mục tiêu chiến lược dài hạn của doanh nghiệp.
- Nguồn lực của DN: Tài chính, cơng nghệ, nhân sự, marketing... Được dùng để
khai thác TT nhưng phải xem xét trong trạng thái biến đổi và mối tương quan với
đối thủ cạnh tranh. DN kinh doanh thành cơng nếu nó có khả năng triển khai các
nỗ lực Marketing nổi trội hơn đối thủ cạnh tranh.
+ Các chiến lược thị trường mục tiêu: khơng phân biệt, phân biệt và tập trung
• Chiến lược Marketing không phân biệt

-

Ưu điểm

Hạn chế:

-

Đặc điểm: Chọn tồn bộ thị trường là TT mục tiêu (Khơng phân đoạn thị trường)
tìm cách lơi kéo số lượng khách hàng lớn nhất.
Phương pháp thực hiện: Thiết kế các chương trình Marketing để thu hút đơng đảo
người mua trên tồn bộ TT: chào bán những sản phẩm giống nhau, sử dụng hình
ảnh, phương pháp khuếch trương, khuyến mại, kiểu kênh phân phối duy nhất.

Khai thác tốt lợi thế quy mô SX và phân phối cùng một loại sản phẩm hẹp và đồng
nhất tiêu chuẩn hố cao do đó tiết kiệm được chi phí do đó dễ dàng xâm nhập những
thị trường nhạy cảm về giá.
- Khả năng thoả mãn nhu cầu và ước muốn thấp
- Không dễ dàng tạo ra một nhãn hiệu ln có khả năng thu hút được tất cả mọi khách
hàng ở nhiều đoạn thị trường.
- Khi nhiều DN cùng áp dụng kiểu chiến lược này thì cạnh tranh trở nên rất gay gắt ở
những thị trường quy mô lớn mà bỏ qua thị trường ở quy mô nhỏ, những nhu cầu
riêng biệt.
- DN dễ gặp rủi ro khi những hoàn cảnh kinh doanh thay đổi, hoặc đối thủ cạnh tranh
áp dụng chiến lược Marketing phân biệt, vì vậy, đáp ứng tốt hơn nhu cầu của khách
hàng.
Điều kiện áp dụng: Doanh nghiệp phải có năng lực cao, uy tín tốt phù hợp với
những doanh nghiệp lớn, nhu cầu thị trường tương đối đồng nhất.
VD: