DENDRITIC CELLS TRÌNH DIỆN KHÁNG NGUYÊN

DENDRITIC CELLS


MỤC LỤC
1 Giới thiệu................................................................................................................... 1
1.1 Tế bào trình diện kháng nguyên........................................................................2
1.2 Phân loại tế bào trình diện kháng nguyên........................................................3
2. Sinh học tế bào tua...................................................................................................4
2.1 Nguồn gốc và sự khác biệt..................................................................................5
2.1.1 Nguồn gốc......................................................................................................5
2.1.2 Chức năng của tế bào tua (DC) ở một số bộ phận..........................................7
2.1.3 Sự khác biệt của các cytokine trong DCs.......................................................8
2.2 Vị trí................................................................................................................... 11
2.3 Sản xuất Cytokine.............................................................................................17
2.4 Xử lý và trình diện kháng nguyên...................................................................20
2.4.1 Kháng nguyên ngoại sinh.............................................................................20
2.4.2 Kháng nguyên nội sinh.................................................................................21
2.4.3 Sự trình diện chéo........................................................................................23
3. Ý nghĩa lâm sàng....................................................................................................25
3.1 Tiếp xúc chậm quá mẫn cảm...........................................................................25
3.2 Bệnh tự miễn.....................................................................................................26
3.3 Ung thư.............................................................................................................. 28
3.4 Liệu pháp miễn dịch kháng u..........................................................................29
3.5 Các liệu pháp kết hợp với DC..........................................................................30
3.5.1 Kết hợp liệu pháp DC với kháng thể đơn dòng............................................30
3.5.2 Kết hợp liệu pháp DC với hóa trị liệu..........................................................31
3.5.3 DC-CIK........................................................................................................32
3.5.4 Liệu pháp DC kết hợp với xạ trị...................................................................32
3.5.5 Hạt nano và liệu pháp miễn dịch DC............................................................33
3.6 Cơ chế hoạt động của vaccine điều trị ung thư..............................................34
4. Kết luận..................................................................................................................39

1 Giới thiệu
Hệ miễn dịch được chia làm 2 loại: miễn dịch không đặc hiệu (miễn dịch bẩm
sinh) và miễn dịch đặc hiệu (miễn dịch thu được).
Miễn dịch không đặc hiệu giúp cơ thể ngăn chặn sự xâm nhập của các vi sinh vào
các mơ và nhanh chóng loại bỏ các sinh vật này nếu chúng xâm nhập được vào các mô
trong cơ thể. Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu có thể xuất hiện trong vài phút đến
vài giờ sau khi vi sinh vật xâm nhập vào cơ thể. Tuy nhiên, đáp ứng này chỉ tồn tại
trong thời gian ngắn và không được củng cố khi cơ thể gặp lại cùng một tác nhân đó
(khơng có khả năng ghi nhớ).
Miễn dịch đặc hiệu là trạng thái miễn dịch xuất hiện khi cơ thể đã tiếp xúc với
kháng nguyên (được đưa vào chủ động hay ngẫu nhiên). Miễn dịch đặc hiệu cịn có thể
có được khi truyền các tế bào có thẩm quyền miễn dịch hoặc kháng thể vào cơ thể.
Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu cần một thời gian từ vài ngày đến vài tuần để nhận
biết, hoạt hóa và hiệu ứng. Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu lại có khả năng ghi nhớ và
nhận biết một tác nhân gây bệnh đặc hiệu đã bị loại trừ. Nhờ vậy mà hệ miễn dịch có
khả năng tấn cơng nhanh và hiệu quả hơn nếu gặp lại tác nhân gây bệnh đó.
Hệ miễn dịch đặc hiệu có 2 phương thức là miễn dịch dịch thể và miễn dịch qua
trung gian tế bào (miễn dịch tế bào) để loại trừ kháng nguyên lạ xâm nhập vào cơ thể.
Miễn dịch dịch thể là phương thức miễn dịch đặc hiệu thể hiện bằng việc sản
xuất các kháng thể có khả năng chống lại các vi sinh vật và tế bào lạ từ bên ngoài xâm
nhập vào cơ thể. Các kháng thể (globulin) được sản xuất từ những tế bào lympho
B biệt hóa sẽ được tiết vào hệ thống tuần hoàn và các dịch tiết của các màng nhầy để
ngăn chặn không cho các các vi sinh vật xâm nhập vào các tế bào và mơ liên kết. Tuy
nhiên, các kháng thể lại khơng có khả năng liên kết được với các vi sinh vật sống và
nhân lên bên trong các tế bào của cơ thể bị nhiễm chúng.
Miễn dịch qua trung gian tế bào là phương thức đáp ứng miễn dịch chống lại
những tế bào đã bị nhiễm virus, vi khuẩn hay tế bào bất thường thông qua các tác động
trung gian của tế bào lympho T.

Sự khởi động và phát triển miễn dịch qua trung gian tế bào bao giờ cũng đòi hỏi
kháng nguyên lạ phải được bắt giữ và trình diện cho tế bào lympho T. Tế bào chịu
trách nhiệm bắt giữ và trình diện kháng nguyên được gọi là những tế bào trình diện
kháng nguyên (APC – Antigen Presenting Cell).
Tế bào tua (Dendritic cell - DC) là một tế bào trình diện kháng nguyên (antigen
presenting cell - APC) quan trọng của hệ thống miễn dịch. Chúng cũng có thể phát
triển từ tế bào bạch cầu đơn nhân mono. Kháng nguyên được trình diện bởi các tế bào
tua là các phân tử từ mầm bệnh, từ các tế bào chủ và các chất gây dị ứng, có thể được
1


nhận ra bởi các tế bào miễn dịch thích ứng. Các tế bào trình diện kháng nguyên như
DC chịu trách nhiệm xử lý các phân tử lớn thành các mảnh "kháng nguyên" được nhận
biết bởi các tế bào B hoặc T thích ứng. Tuy nhiên, một mình các kháng ngun khơng
thể kích hoạt các tế bào T mà chúng phải được trình bày với phức hợp phù hợp tổ chức
mơ chính (MHC) thích hợp biểu hiện trên các tế bào APC. MHC cung cấp một điểm
kiểm tra và giúp các tế bào miễn dịch phân biệt giữa tế bào chủ và tế bào lạ.
1.1 Tế bào trình diện kháng nguyên
MHC (Major Histocompatibility Complex) ở người còn được gọi kháng nguyên
bạch cầu người (Human Leucocyte Antigen, HLA) là một nhóm gene mã hố cho các
protein trình diện kháng ngun trên bề mặt tế bào của đa số động vật có xương sống.
Cấu tạo từ hai chuỗi alpha và beta.
- MHC I có trên bề mặt của hầu hết tất cả các tế bào có nhân của cơ thể, chúng
gắn với các peptide được cắt ra từ các kháng nguyên trong tế bào, các kháng nguyên
này có thể là các protein của chính cơ thể hoặc các protein của các virus hay vi khuẩn
nội bào.
- MHC II chỉ có trên một số loại tế bào của hệ miễn dịch, như các tế bào trình
diện kháng nguyên chuyên biệt (đại thực bào, tế bào DC) hoặc các lympho B đã hoạt
hóa.

Hình 1: Cấu trúc của hai nhóm phức hợp MHC.
Thuật ngữ tế bào trình diện kháng nguyên (Antigen presenting cell - APC) để chỉ
một nhóm các tế bào đặc biệt có khả năng bắt giữ tế bào, mảnh vỡ tế bào, đoạn peptide
có nguồn gốc từ các tác nhân gây bệnh để xử lý và trình diện sản phẩm là kháng
nguyên ngoại sinh lên phân tử MHC lớp II. Các tế bào T sẽ nhận diện những kháng
nguyên được trình diện trên các phân tử MHC thông qua thụ thể tế bào T (TCR) nhờ
đó mà kích hoạt các đáp ứng miễn dịch chống lại tác nhân gây bệnh.
Các tế bào trình diện kháng nguyên rất quan trọng đối với phản ứng miễn dịch
thích ứng hiệu quả, vì hoạt động của cả tế bào T gây độc và tế bào T trợ giúp đều phụ
thuộc vào APC.
2


Các tế bào trình diện kháng ngun có nguồn gốc từ tủy xương, phát triển ở
nhiều cơ quan lympho như tuyến ức, lách, hạch bạch huyết và phân bố khắp cơ thể.
Chúng tham gia vào cả hệ thống miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch đáp ứng. Bên cạnh
vai trò kích hoạt tế bào T, tế bào trình diện kháng nguyên cũng tham gia thực hiện
nhiều chức năng khác nhau tùy theo tín hiệu kích thích từ cơ thể.

Hình 2: Quá trình bắt giữ, xử lý và trình diện kháng nguyên của tế bào trình diện
kháng nguyên.
(Nguồn: Vinmec International Hospital)
1.2 Phân loại tế bào trình diện kháng nguyên
Các tế bào trình diện kháng ngun được chia thành 3 loại chính gồm: tế bào tua,
đại thực bào và tế bào B. Một số đặc điểm phân loại của các tế bào trình diện kháng
nguyên được tổng hợp trong bảng sau: (Nguồn: Vinmec International Hospital)

3

1.3 Dendritic Cells
Tế bào tua (DC) được biết đến như một tế bào có khả năng trình diện kháng
ngun mạnh nhất, chức năng chuyên biệt của chúng là xử lý kháng ngun để trình
diện cho các tế bào T thơng qua đó thiết lập mối quan hệ giữa phản ứng miễn dịch bẩm
sinh và miễn dịch đáp ứng.
Tế bào tua đã được tìm thấy lần đầu tiên bởi Ralph Steinman vào năm 1973 tại
Đại học Rockefeller. Vào thời điểm đó, Steinman và Zanvil A. Cohn đã nghiên cứu tế
bào lá lách để tìm hiểu cơ chế phản ứng miễn dịch trong cơ quan lympho lớn của
chuột. Họ biết rằng sự phát triển hệ miễn dịch ở lá lách của chuột cần cả hai tế bào
lympho và "tế bào hỗ trợ". Các tế bào hỗ trợ lúc đó được cho là các đại thực bào. Tuy
nhiên, Steinman và Cohn lại nhìn thấy các tế bào có hình dạng bất thường, giống như
có "gai", Steinman đặt tên chúng là tế bào tua. Ông sau đó phát hiện ra rằng các tế bào
tua có mặt tại tất cả các lympho bào và hầu hết các mô không phải lympho bào. Vào
năm 1979, Steinman đã tìm cách tăng mật độ các tế bào tua. Sau khi đủ số lượng các tế
bào tua, ông tiến hành nghiên cứu chức năng của các tế bào này. Những nghiên cứu
cho thấy tế bào tua có vai trị kích thích mạnh trong chức năng miễn dịch. Do các tế
bào tua phân bố ít hơn, phải cho đến những năm 1980, chúng mới được nhìn nhận
nhận như tế bào chuyên trình diện kháng nguyên. Đến năm 1992, Steinman, cùng với
các đồng nghiệp ở châu Âu và Nhật Bản, đã phát triển phương pháp để tạo ra một số
lượng lớn các tế bào tua. Nhờ đó, các nhà nghiên cứu có thể thực hiện rất nhiều nghiên
cứu về tế bào tua, giúp khám phá nhiều khả năng kỳ diệu của tế bào này.
Tế bào tua có thể xử lý và trình diện kháng nguyên ngoại sinh lên trên phân tử
MHC lớp I, trong khi các tế bào khác chỉ có thể trình diện kháng nguyên nội sinh. Nhờ
khả năng đặc biệt trên, chúng có thể kích hoạt các tế bào T gây độc đang ở trạng thái
nghỉ thành trạng thái kích hoạt với khả năng tiêu diệt đặc hiệu các tác nhân gây bệnh.

Hình 3: Cơ chế kích hoạt các tế bào T của tế bào tua
(Nguồn: Vinmec International Hospital)
4

2. Sinh học tế bào tua
2.1 Nguồn gốc và sự khác biệt
2.1.1 Nguồn gốc
Ralph Steinman và Zanvil Cohn đã khám phá ra tế bào tua (DC) với quan điểm
rằng DC có một vai trị duy nhất trong hệ thống miễn dịch. Tuy nhiên, sau đó người ta
cịn phát hiện DC ngoài khả năng gắn kết các phản ứng miễn dịch nó cịn có thể gắn
kết với các kháng ngun ngoại lai và cịn có thể dung nạp với các kháng nguyên tự
thân.
Sự hiện diện tế bào tua có trong hầu hết các mô, khi gặp kháng nguyên, di
chuyển qua mạch bạch huyết đến lympho hoặc gan, những tế bào tua có trong vùng tế
bào T sẽ hiện kháng nguyên đối với tế bào lympho T. Từ đó, xác định khái niệm DC
như các lính canh của hệ thống miễn dịch, có mục tiêu chính là khảo sát các mơ và
hướng dẫn hệ thống miễn dịch thích ứng để đáp ứng với các dấu hiệu ngoại vi.
Vào giữa những năm 1990, chức năng đa dạng và tầm quan trọng của DC lần
đầu tiên được cơng nhận. Việc phát hiện murine có DC của cơ quan bạch huyết bao
gồm hai loại được xác định bởi sự hiện diện hay vắng mặt của CD8, với các chức năng
miễn dịch riêng biệt, cho thấy vai trị của DCs trong việc cảm ứng mơ khả năng miễn
dịch.
Trong nghiên cứu, phần lớn các DC đã được phát hiện có một quần thể tế bào có
hình thái giống tế bào plasma nhưng dựa trên tiếp xúc với các kích thích của virus, tạo
ra rất nhiều lượng interferon (IFN)-α. Quan trọng, những tế bào này cũng biệt hóa khi
được kích thích thành các DC sinh miễn dịch có thể tạo ra các tế bào T chống lại các
kháng nguyên của virus. Đã được đặt tên plasmacytoid DCs (pDCs). Để phân biệt
pDC từ các DC của Steinman, sau này là được đổi tên thành DC cổ điển (cDC), và vẫn
như vậy hơm nay.
Mặc dù có bằng chứng mạnh mẽ cho rằng DC trong các mơ khác nhau có chung
kiểu hình và chức năng các tính năng phân biệt chúng với các bạch cầu, những khó
khăn trong việc xác định tiền chất DC chuyên dụng trong tủy xương (BM).
Một số cytokine chính và các yếu tố mã hóa điều khiển sự phát triển DC và sự đa

dạng hóa ở các mô ở chuột đã được nghiên cứu theo Miriam Merad và ctv (2013).
Ngày nay, có thể định nghĩa rõ hơn về tế bào tua (DC) là các tế bào có nguồn gốc
từ tủy xương, chứa tất cả các tế bào lympho hoặc tuyến vú bao gồm tuyến ức, lá lách
và các hạch bạch huyết, và hầu như tất ở cả các mô và cơ quan dạng lympho. DC là
thành viên của hệ thống miễn dịch bẩm sinh trong đó chúng có thể ứng phó với nguy
hiểm trong mơi trường chủ bằng cách tạo ra ngay lập tức các cytokine bảo vệ.
DC người và chuột được phân thành hai dịng chính: dòng tủy DC và DC
lympho.
5


DC được đặc trưng bởi tính dẻo chức năng rất cao và có thể thích ứng khi chúng
gặp kháng ngun; theo thời gian, chúng có thể tách biệt các chức năng khác nhau,
điều này sẽ quyết định kết quả của phản ứng miễn dịch.

Hình 4: Hai dạng tế bào tua (DC): Tế bào tua (R-DC) được tìm thấy trong mơ và
tế bào tua hoạt hóa (M-DC).
Tế bào tua (R-DC) được tìm thấy trong mơ và hoạt hóa (M-DC) sẽ di chuyển đến
hạch khi gặp kháng nguyên. Tế bào tua chưa trưởng thành R-DC nằm ở vị trí chiến
lược trong các mô đại diện cho các tuyến đường xâm nhập của mầm bệnh. Sự trưởng
thành của DC gắn liền với các chức năng di chuyển, cho phép DC nạp kháng nguyên
di chuyển từ các vùng biên đến các vùng tế bào T hoặc từ nonlympho đối với các mô
bạch huyết. DCs trưởng thành có bề mặt tế bào lớn phức hợp tương hợp mơ (MHC) và
biểu hiện protein đồng kích thích, có khả năng kích hoạt cả tế bào T CD8 và CD4 và
trải qua sự sắp xếp lại bộ xương tế bào dẫn đến sự ức chế hoạt động thực bào.
DCs được tạo ra trong in vitro
Tế bào đơn nhân của người hoặc tế bào tủy xương của chuột được ni cấy với
yếu tố kích thích tế bào bạch cầu hạt-đại thực bào (GM-CSF) và các cytokine khác tạo
ra hỗn hợp bạch cầu hạt, thể thực khuẩn, và DC tốt nhất có nguồn gốc từ bạch cầu đơn
nhân, thể hiện mức độ cao của CD11c và sự tương thích lớn về mơ hình phức hợp lớp

II (MHC II) và hoạt động như các tế bào gửi trước kháng nguyên mạnh mẽ. Có thể
hiểu đơn giản rằng mơi trường in vitro này là các tế bào thực bào và DC được kích
thích bởi GM-CSF rất liên quan chặt chẽ hoặc thậm chí có thể là cùng một loại tế bào,
chỉ ở các trạng thái biệt hóa khác nhau. Tuy nhiên, ở trạng thái ổn định, bạch cầu đơn
nhân không làm phát sinh các lympho trong DCs in vivo. Thay vào đó, DC được tạo ra
từ một tổ chức tiền thân (pre-DC) các nhánh từ dòng tủy trong tủy xương.
Các DC của chuột cũng có thể được sản xuất trong ống nghiệm từ tủy xương với
sự hiện diện của phối tử tyrosine kinase 3 giống fms (Flt3L), là một yếu tố tăng trưởng
cho DCs in vivo. Các bộ DC phụ thu được từ các Flt3 gần giống với DCs trong mô
6


bạch huyết cổ điển, bao gồm DCs với các tính năng của plasmacytoid, CD8 + và CD8
trong lá lách trong điều kiện biểu hiện dấu hiệu bề mặt, sự phụ thuộc vào IFN quy định
factor-8 (IRF-8), interleukin-12 (IL-12), và trình bày kháng nguyên theo Kang Liu và
ctv (2010).
Các nghiên cứu đã cho thấy sự khác biệt trong nuôi cấy in vitro ở tế bào máu ở
chuột và người. Hai mô hình in vitro cho thế hệ DC chiếm ưu thế trong bối cảnh sinh
học DC; những mơ hình này sử dụng Flt3 phối tử (Flt3L) hoặc GM-CSF như một chất
kích thích. Tuy nhiên, mặc dù DC được tạo ra bởi cả hai mơ hình đều có chung kiểu
hình, các đặc điểm chức năng và phát triển so với in vivo của chúng khơng giống nhau.
Ví dụ, các loại cDC được tạo ra trong mơi trường ni cấy được kích thích bằng
Flt3L phần lớn có kiểu hình giống với mơ bạch huyết - ở cDC, nhưng chúng không thể
hiện các điểm đánh dấu CD4 và CD8 trong ống nghiệm, nhưng thể hiện các điểm đánh
dấu này khi được chuyển in vivo ở chuột. Mặc dù đây có thể là một sự khác biệt bề
ngồi, nhưng nó đóng vai trị như một lời nhắc nhở quan trọng rằng trong ống nghiệm
các mô hình khơng giống với điều kiện in vivo và các phát hiện in vitro phải được xác
nhận trên in vivo.

Hình 5: Phương pháp tạo trong ống nghiệm hoặc in vivo của DC dung nạp.

Nhiều phương pháp tạo ra DC dung nạp tập trung xung quanh DC chưa trưởng
thành. Với mục tiêu cụ thể trong in vivo bằng cách phân phối thông tin apoptotic hoặc
cụ thể các thụ thể bề mặt. Sự trưởng thành tự phát của DC được tạo ra trong ống
nghiệm có thể đạt được bằng cách bổ sung các chất ức chế sự trưởng thành. Ức chế
của quá trình trưởng thành in vivo được thử nghiệm bởi ức chế sự đồng kích thích của
DC. DC chưa trưởng thành hồn tồn (bán trưởng thành DC) vẫn có thể dung nạp
được. Ở DC trưởng thành, thụ thể bề mặt ức chế (IDO, ILT-3) hoặc cytokine (IL-10).
2.1.2 Chức năng của tế bào tua (DC) ở một số bộ phận
Nghiên cứu mô hình tế bào CD11c + ở chuột chuyển gen (Chuột CD11c-DTR)
đã lần đầu tiên thấy rõ vai trò của các DC trong việc thiết lập sinh lý, chức năng tế bào.
Sử dụng chuột CD11c-DTR đã thúc đẩy sinh học DC được nuôi dưỡng tĩnh, tiêm DT ở
7


chuột CD11c-DTR cũng dẫn đến sự cạn kiệt của đại thực bào mơ, có nguồn gốc từ
bạch cầu đơn nhân DC và một số tế bào NK. Kết quả thấy được vai trị DC trong đóng
góp vào các phản ứng miễn dịch của mô.
Chức năng của CD8 + và CD103 + Dendritic, mô bạch huyết CD8 + DCs và
nonlympho mô CD103 + DCs có cùng nguồn gốc và kiểu hình tương tự cùng với quá
trình phiên mã. Các dấu hiệu phân tử điều khiển chức năng chun mơn hóa của CD8
+ và CD103 + các loại DC.
Cảm biến mầm bệnh và tổn thương mơ CD103 + cDCs có nhiều các mô
nonlympho di chuyển đến kháng nguyên mô cho vùng tế bào T.
Trong lá lách, CD8 + cDCs nằm ở khu vực cận biên vị trí để lọc các kháng
nguyên trong máu, trong khi ở LN CD8 + cDCs nằm trong subcapsular xoang, vị trí
xâm nhập của các bạch huyết hướng tâm các mơ nonlympho.
Từ những vị trí chiến lược này, CD8 + cDCs di chuyển đến vùng tế bào T để
cung cấp máu hoặc kháng nguyên mô đối với tế bào lympho T. Splenic CD8 + cDCs
thể hiện một mô hình cụ thể để các thụ thể nhận biết.
Gần đây các nghiên cứu cũng đã phát hiện ra rằng CD103 + và CD8 + cDCs thể

hiện một TLR tương tự, loại C thụ thể lectin và thụ thể chemokine. Đặc biệt, CD8 + và
CD103 + cDC là những cDC duy nhất thể hiện cảm biến RNA vi rút sợi kép, TLR3 và
Toxoplasma gondii cảm biến protein TLR11 theo Miriam Merad và ctv (2013).

Hình 6: Tóm tắt các chức năng chính của DC.
2.1.3 Sự khác biệt của các cytokine trong DCs
DCs bắt nguồn từ các tế bào tiền thân tạo máu nằm trong tủy xương. Nhiều năm
trước, người ta cho rằng DC có thể có nguồn gốc lympho hoặc dịng tủy. Sau đó, một
số thí nghiệm được thực hiện vào năm 2007, người ta phát hiện ra rằng DC có thể bắt
8


nguồn từ tiền thân dòng tủy (CMP) và từ tiền thân lympho (CLP), làm phát sinh CD cổ
điển hoặc thông thường, cũng như CD plasmacytoid. Điều quan trọng cần lưu ý là các
yếu tố tăng trưởng chính cần thiết cho sự biệt hóa DC, chẳng hạn như Flt3L, yếu tố
kích thích vùng đại thực bào bạch cầu dạng hạt (GM-CSF), và M-CSF.

Hình 7: Phân biệt DCs ở người và chuột.
Ở người, ba tiền chất DC được công nhận: GMDP, MDP và CDP. Khi các tế bào
phân hóa, chúng có kiểu hình khác nhau. Người ta chấp nhận rằng dưới ảnh hưởng của
Flt3-L, cDC1, cDC2 và pDC bắt nguồn từ CDP. Ở chuột, người ta đã chỉ ra rằng có
một số tiền chất: CMP, MDP và CDP. Loại thứ hai phân biệt thành tiền cDC và tiền
pDC. Các pre-cDC phân biệt đối với pre-cDC1 và pre-cDC2, tạo ra cDC1 và cDC2
tương ứng. Các tiền pDC phân biệt thành các pDC. Trong hình, kiểu hình của mỗi tế
bào và các cytokine tham gia vào q trình biệt hóa như tế bào sinh dòng tủy (CMPs),
đại thực bào và tế bào tua (MDPs), đơn vị sinh dòng tủy chung (CDP), bạch cầu hạt,
đại thực bào và đơn vị sinh dòng DC (GMDPs).
Trong số các yếu tố tăng trưởng khác nhau liên quan đến sự biệt hóa DCs, quan
trọng nhất là Flt3-L, nơi thụ thể là Flt3 (tyrosine kinase 3 giống Fms), một thụ thể của
một protein tyrosine kinase nằm đặc biệt trong tiền chất DCs trong tủy xương, vì vậy

nó đã được đề xuất rằng Flt3-L có liên quan đến sự khác biệt của cDC và pDC. Người
ta cũng gợi ý rằng Flt3-L / Flt3 điều chỉnh sự duy trì và phát triển của các DC trong
các cơ quan bạch huyết và niêm mạc [ 8 ], vì Flt3-L là đủ để phân biệt pDC và cDC từ
các tế bào tiền thân với các kiểu hình khác nhau.trong ống nghiệm, và khi biểu thức
của nó bị ép buộc. Ngồi ra, những con chuột thiếu Flt3-L chỉ cho thấy 10% số pDC
và cDC thường nằm ở dạng hoang dã, bên cạnh việc sử dụng Flt3-L cho những con
chuột đó đã khơi phục mức pDC và cDC, trong khi việc quản lý Flt3- L đến chuột loại
hoang dã làm tăng mức pDCs và cDCs trong lá lách.
Cytokine quan trọng khác là yếu tố kích thích thuộc địa của bạch cầu hạt và đại
thực bào. Người ta đã quan sát thấy rằng nó có thể tạo ra sự khác biệt của các DC
9


trong in vitro và in vivo. Tuy nhiên, những con chuột thiếu GM-CSF cho thấy mức độ
DC thường trú của các cơ quan bạch huyết là bình thường, mặc dù có một số thay đổi
về mức độ DC di trú hoặc niêm mạc thường trú. Vì vậy, người ta tin rằng GM-CSF
khơng liên quan đến sự biệt hóa của các DC ở trạng thái ổn định, mà là trong việc bổ
sung các DC trong các cơ quan không phải bạch huyết. Bất chấp những điều trên, GMCSF đã được sử dụng rộng rãi trong việc phân biệt các DC in vitro đó được sử dụng
cho các mục đích điều trị.

Hình 8: Phân biệt DCs với tiền chất tủy xương.
Hình cho thấy sự phân biệt của DCs với tiền thân của tủy xương. (A) Nuôi cấy tế
bào tủy xương ở 24 giờ với GM-CSF. (B) và (C) Nuôi cấy tế bào tiền thân của tủy
xương sau 6 ngày nuôi cấy bằng GM-CSF. Quan sát thấy sự hiện diện của các tế bào
kết dính kém với một số lượng lớn các phần mở rộng dài và mỏng. (D) Một DC
MHCII chưa trưởng thành dương tính được hiển thị sau 6 ngày ni cấy tế bào tiền
thân của tủy xương với GM-CSF. (E) Biểu hiện MHCII trong DCs, sau khi nuôi cấy
trong 2 giờ với sự hiện diện của LPS, sự biểu hiện MHCII được quan sát thấy. (F) Một
số lượng lớn các phần mở rộng được quan sát thấy trong một DC được nhuộm màu
xanh lam toluidine. Các mũi tên chỉ đến DC.

Mặt khác, một cytokine khác tham gia vào quá trình biệt hóa các DC là yếu tố
kích thích thuộc địa của đại thực bào. M-CSF tham gia vào quá trình biệt hóa DCs từ
bạch cầu đơn nhân và rất quan trọng đối với việc phân biệt pDCs từ một số quần thể tế
bào MCSFR + trong tủy xương. Tuy nhiên, những con chuột loại trực tiếp đối với MCSF và thụ thể của nó khơng cho thấy sự thay đổi mức DC trong các cơ quan lympho,
mặc dù có sự giảm mức độ tế bào monocytes và tế bào Langerhans (LC). Xét cho
cùng, hiện nay Flt3-L được coi là cytokine quan trọng nhất trong quá trình phát triển
D. Tuy nhiên, M-CSF và GM-CSF cũng là những cytokine có liên quan trong q
trình phát triển và hoạt hóa DCs ở các mơ khơng phải lympho theo Andrés CastellRodríguez và ctv (2017).
10


2.2 Vị trí
2.2.1 Tiền thân DCs
Tế bào tua (DC) là tế bào trình bày kháng nguyên chủ yếu nhất do khả năng của
chúng để thu nhận và xử lý các kháng nguyên, và tiềm năng của chúng để biểu hiện
mức độ cao của các phân tử đồng kích thích giúp kích hoạt q trình hoạt hóa tế bào T.
Ngồi ra, các DC tạo ra các phản ứng miễn dịch bằng cách thúc đẩy bộ nhớ tế bào T
khác nhau về sự hấp thụ và phân cực. Thật vậy, DC truyền một tập thông tin riêng biệt
tới T tế bào, dựa trên trạng thái biệt hóa hoặc trưởng thành của chúng, và các hướng
dẫn này xác định các kết quả khác nhau từ các hiệu ứng Th1, Th2, Th17 đến bộ nhớ và
các phản ứng điều hòa của tế bào T theo Giovanna Lombardi và ctv (2008).
Sự biệt hóa của các DC được thực hiện từ các quần thể tiền thân tế bào khác nhau
nằm trong tủy xương. Nhiều thí nghiệm đã được tiến hành để xác định đặc điểm của
các quần thể khác nhau có thể làm phát sinh DC, đại thực bào hoặc tế bào lympho. Các
thí nghiệm này bao gồm việc phân lập các quần thể tế bào bằng phương pháp đo dòng
chảy tế bào và xử lý sau đó với Flt3-L, M-CSF, và GM-CSF hoặc ni cấy với các tế
bào mô đệm sản sinh ra các cytokine này. Kết quả là, quần thể tế bào đầu tiên có tiềm
năng biệt hóa thành DC, đại thực bào, bạch cầu đơn nhân và tế bào đa nhân trung tính
đã được mô tả và đặt tên là tiền thân tế bào dòng tủy (CMP), được đặc trưng bởi khu
trú trong tủy xương và hiển thị Sca1 cao Lin− c-Kit- - kiểu hình IL-7Ralpha−. Tiềm

năng biệt hóa CMP được chứng minh khi thu được tế bào đa nhân trung tính, đại thực
bào và DC sau khi CMP được nuôi cấy với tế bào mô đệm sản xuất GM-CSF và Flt3L. Sau đó, CMPs mất khả năng biệt hóa thành bạch cầu hạt khi bắt đầu với sự biểu
hiện của M-CSFR. Các tế bào tiền thân này được gọi là đại thực bào và tế bào sinh
trưởng tế bào tua (MDP), được đặc trưng bởi kiểu hình Lin− Sca1− M-CSFR + Flt3 +
c Kit int CX3CR1 +. Khả năng khác biệt của các MDP được đánh giá bởi trong ống
nghiệm xét nghiệm, trong đó các đại thực bào và DC được thu được khi MDP được
nuôi cấy với sự hiện diện của M-CSF hoặc GM-CSF. In vivo các thử nghiệm trên
chuột được chiếu xạ cho thấy việc cấy MDP có liên quan trực tiếp đến sự khác biệt của
DC và đại thực bào, đặc biệt là trong các cơ quan bạch huyết.
Sau đó, MDP bắt đầu giảm biểu hiện c-Kit, biểu hiện của sự biệt hóa thành các tế
bào sinh trưởng tế bào tua chung (CDP), được đặc trưng bởi sự biểu hiện của kiểu hình
Lin− cKit int , Flt3 + M-CSFR +. Các CDP có khả năng phân biệt thành các cDC và
pDC với các kiểu hình khác nhau. Vì vậy, khi các CDP được nuôi cấy với sự hiện diện
của Flt3-L, quần thể tế bào CD11c + MHCII + sẽ thu được; trong khi đó, khi CDP
được xử lý bằng GM-CSF sẽ thu được một quần thể tế bào khác, vì nó biểu hiện kiểu
hình CD11c + CD11b + MHCII +. Ngoài ra, khi CDP được xử lý bằng GM-CSF và
các cDC và pDC của Flt3-L được thu nhận.In vivo, tiềm năng của CDP được thể hiện
rõ ràng khi việc cấy chúng vào chuột được chiếu xạ cho thấy CDP có liên quan trực

11


tiếp đến sự khác biệt của CD11c + CD8 + và CD11c + CD8− cDCs và CD11c+ B220+
pDCs. Kết luận, CDP có khả năng phân biệt chỉ với pDC và cDC.
Các CDP có khả năng phân biệt với Pre-pDCs và Pre-cDCs (pre-cDCs1 và precDCs2). Pre-pDCs được đặc trưng bởi sự biểu hiện thấp của M-CSFR thấp, trong khi
đã có báo cáo rằng Pre-cDCs được đặc trưng bởi sự biểu hiện của CD11c, Siglec-H,
SIRPa thấp và MHCII int. Pre-cDCs có thể được phân biệt thành các tế bào Pre-cDC1s
và Pre-cDC2s. Các ô Pre-DC1s được biết đến bằng cách giảm biểu hiện của M-CSFR,
Siglec-H và Ly6c. Ly6c là một chất đánh dấu bạch cầu đơn nhân. Trong trường hợp
Pre-cDC2s, chúng duy trì biểu hiện của M-CSFR và Ly6c, nhưng giảm biểu hiện của

Kit và Siglec-H. Điều quan trọng cần đề cập là Pre-DC1s, Pre-DC2s và pDCs nằm ở
ngoại vi, chẳng hạn như máu hoặc cơ quan bạch huyết, trong khi tế bào Pre-cDCs, PrepDCs, DCP, MDP và CMP nằm trong xương tủy.
Mặt khác, sự phân biệt DCs ở người hơi khác so với đối tác của nó ở chuột. Tế
bào có khả năng biệt hóa thành bạch cầu hạt, đại thực bào và DC được đặt tên là bạch
cầu hạt, đại thực bào và tiền thân DCs (GMDPs). Quần thể này nằm trong tủy xương
và có thể có kiểu hình sau: Lin− CD34 + CD38 + CD10− CD45RA + Flt3 + CD123 +
M-CSFR-. Khi những tế bào này bắt đầu biểu hiện M-CSFR, kiểu hình sẽ thay đổi và
chúng được gọi là đại thực bào và tổ tiên DCs, quần thể có khả năng biệt hóa thành đại
thực bào và DC. Do đó, MDP làm tăng sự biểu hiện của CD123, vì vậy chúng có khả
năng phân biệt chỉ với DC (pDC và cDC), vì vậy quần thể tế bào này được gọi là tế
bào sinh trưởng DC chung (CDP) theo Andrés Castell-Rodríguez và ctv (2017).
2.2.2 Tập hợp con tế bào tua
Có rất nhiều DC với các kiểu hình và vị trí khác nhau. Nói chung, các DC đã
được chia thành thơng thường, plasmacytoid, và có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân.
Các cDC có thể được chia thành cDC1 và cDC2.
−
Các cDC1 được đặc trưng bởi CD8 + CD103 + ở chuột và BDCA3 +
(CD141+) ở người. Kiểu hình CDC2s là CD11b + CD4 + CD8− ở chuột và là BDCA1
+ (CD1c +) ở người.
−
Các pDC plasmacytoid dương tính với B220, mPDCA1 và Siglec-h ở
chuột, trong khi ở người là BDCA4 + và BDCA2 +.
−
Một nhóm DC khác có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân (mDC) chỉ xuất
hiện khi bị viêm.
Tế bào Langerhans, chủ yếu là ở các biểu bì và biểu mô, nằm trong các mô
không thuộc hệ của các DC được đề cập ở trên, vì chúng có nguồn gốc từ các tế bào
tiền thân di chuyển đến da trước khi sinh và biệt hóa thành LC trong tuần đầu tiên của
cuộc đời.

12


Liên quan đến nguồn gốc của các DC, tất cả chúng đều khác với các tế bào tiền
thân của tủy xương, là mẫu số chung của chúng, biểu hiện của Flt3 và đơi khi là MCSFR. DCs có nhiều hơn trong các cơ quan bạch huyết và biểu mơ. Ngồi ra, các DC
có thể biểu hiện các chỉ thị phân tử khác nhau tùy thuộc vào vị trí của chúng. Do đó,
pDCs, CD1 và CD2 có thể được quan sát thấy trong các mô khác nhau của sinh vật.
Cần phải xem xét kiểu hình và vị trí cụ thể của DCs liên quan đến chức năng của
chúng trên mơ đó. Ví dụ, mức độ trưởng thành của các DC trong các cơ quan bạch
huyết khác với các DC trong các mơ khác, vì DC là các tế bào chịu trách nhiệm nhận
dạng mầm bệnh và các tín hiệu tổn thương mô, khiến chúng di chuyển đến các cơ quan
bạch huyết để thực hiện kích hoạt các tập hợp con khác nhau của tế bào lympho T, tiêu
diệt tự nhiên (NK), NKT và B. Người ta cũng đã nghiên cứu và phân tích từ lâu rằng
vi mơi trường gây viêm hoặc dung nạp gây ra bởi các cytokine có trong mơ là rất cần
thiết trong việc xác định các chức năng mà DC có thể có.

Hình 9: Vị trí và kiểu hình của tế bào tua.
Các cDC (cDC1 và cDC2) có thể nằm trong các cơ quan bạch huyết, máu và
màng nhầy. Trong các cơ quan bạch huyết, cDC1 (CD8 + CD4−) và cDC2 (CD8 +
CD4 +) được định vị. Trong niêm mạc như đường hơ hấp và đường tiêu hóa, cDC1
(CD103 + CD11b−) và cDC2 (CD103 + CD11b + hoặc CD103− CD11b +) cũng được
tìm thấy. Trong máu, cDC1 là BDCA3 + và cDC2 biểu hiện BDCA1 +. Trong da,
cDC1s được đặc trưng bởi sự biểu hiện của CD207 + CD103 + và cDC2 cho sự biểu
hiện của CD207− CD11b + theo Andrés Castell-Rodríguez và ctv (2017).
Điều quan trọng là phải biết các loại DC nằm trong sinh vật, cũng như các
cytokine tham gia vào q trình hoạt hóa của nó, vì vậy phần sau giải thích các loại
DC khác nhau nằm trong các cơ quan lympho, da, ruột và máu.
13

Hình 10: DC ở các địa điểm khác nhau.
(A) và (B) phần da người cho thấy LC biểu bì dương tính với Langerin và CD1a,
tương ứng. Các mũi tên trong (B) trỏ đến các DC cơ bản. Ở (A), một vài tế bào dương
tính với Langerin (dấu hoa thị) được quan sát thấy trong lớp hạ bì. (C) và (D) Biểu bì
của da chuột có LC dương tính với MHCII và CD205, tương ứng. Trong (E), một phần
mô học của lá lách cho thấy các DC dương tính với Fascin được mô tả. DCs nằm trong
vùng phụ thuộc T của cùi trắng. Trong tuyến ức (F), một lượng lớn các DC dương tính
với CD205 được quan sát thấy ở biên giới vỏ não.
2.2.3 DCs trong các cơ quan bạch huyết
2.2.3.1 Các hạch bạch huyết
Một thuộc tính quan trọng của DC ở các giai đoạn khác nhau là tính di động của
chúng, cho phép chúng có mặt ở đúng nơi, đúng thời điểm. Các tiền chất DC di
chuyển từ tủy xương đến tất cả các cơ thể các mô nơi chúng cư trú ở trạng thái chưa
trưởng thành để thực hiện chức năng canh gác để chứa kháng nguyên và chúng dễ
dàng di chuyển đến các cơ quan bạch huyết thứ cấp, đặc biệt hạch bạch huyết (LN), để
đảm bảo một cuộc gặp gỡ hiệu quả với đầu và với trung tâm tế bào T bộ nhớ (TCM)
theo Giovanna Lombardi và ctv (2008).

14


Hình 11: Các con đường di chuyển của pDC / IPC với mDC
vào một hạch bạch huyết.
Trong các hạch bạch huyết, có một số tập hợp con của các DC, một trong số đó là
các cDC di cư CD103 + từ các mô ngoại vi và thường biểu hiện kiểu hình trưởng
thành được đặc trưng bởi sự gia tăng MHCII, CD80, CD86 và CD40. Cũng có hai loại
DC thường trú: CD8 +, CD4 +, hoặc CD11b +, có kiểu hình chưa trưởng thành, trừ khi
có mơi trường viêm trong hạch bạch huyết. Ngoài ra, sự hiện diện của các DC CD141
+ và CD1a +, gợi nhớ đến quần thể tế bào có cùng dấu hiệu ở lớp hạ bì, đã được quan
sát thấy; do đó, các tế bào này được coi là di cư theo Andrés Castell-Rodríguez và ctv

(2017).
2.2.3.2 Lách
Trong lá lách, tất cả các DC đều là CD8 + và chiếm khoảng 20% tổng số tế bào
lá lách. DC được phân loại thành các tập con theo biểu thức mã CD11b. Một tập hợp
con là CD11b thấp / - DCs và cho thấy kiểu hình chưa trưởng thành (MHCII thấp
CD80 thấp / - CD86 thấp / - CD40 thấp / - ), tăng sinh khi có sự hiện diện của Flt3L và
biểu hiện các phân tử như CD205, CD207 và Clec9a.
Các tập con CD11 + DCs được chia thành các DC thể hiện mức độ cao hoặc thấp
của phân tử kết dính đặc hiệu tế bào nội mơ (ESAM). Hai lớp DC này cũng sinh sơi
nảy nở khi có Flt3L và là CD4 + (ESAM) theo Andrés Castell-Rodríguez và ctv
(2017).
2.2.3.2 Tuyến ức
Trong tuyến ức, có ít nhất ba tập con DCs: CD8 + cDCs (50%), Sirpα + cDCs
(20%), và pDCs (30%).

15


CD8 + cDcS có thể có nguồn gốc từ các tế bào tiền thân cụ thể. Về vấn đề này,
các nghiên cứu đã được điều tra bằng cách sử dụng thụ thể IL-7, là dấu hiệu đặc trưng
của dòng lympho và của CD207, đặc trưng của CD8 + cDCs, và người ta nhận thấy
rằng chỉ CD207 được biểu hiện trong cDC tuyến ức. Sử dụng một chiến lược mới
được đặt tên là mã vạch retrovirus, người ta đã xác định rằng cDCs có sự tương đồng
lớn với DCs lách và tiền thân của DCs tủy xương.
Không giống như CD8 + DC, Sirpα + DC và pDC phát triển ngoại vi và chủ yếu
ở tuyến ức ở trạng thái ổn định. Homing trung gian của Sirpα + DCs phụ thuộc vào
một hóa học trung gian CCR2 trong khi Homing pDC phụ thuộc vào CCR9. Cả hai tập
hợp con DC tập trung ở tuyến ức thông qua các mạch máu, nhưng các mơ cụ thể có
nguồn gốc từ đó vẫn chưa được xác định một cách tồn diện theo Andrés CastellRodríguez và ctv (2017).
2.2.4 Máu

Tế bào tua (DC) cũng như tế bào sản xuất interferon loại I tự nhiên (IPC, còn
được gọi là tế bào tua plasmacytoid, pDC) là một phần của hệ thống tạo máu. Ở chuột
và có thể tương tự ở người, DC và IPC có một thời gian ngắn in vivo thời gian quay
vòng ở trạng thái ổn định tương ứng khoảng bốn và mười bốn ngày, như xác định được
khai thác bởi các thí nghiệm. Vì các DC mơ và IPC là các tế bào khơng có vách ngăn,
chúng cần được tái tạo liên tục thông qua các kỳ phát triển của tế bào gốc tạo máu
(HSC) và quá trình này phải được quản lý chặt chẽ theo Manfred B. Lutz và ctv
(2006).
Nhiều dịng tế bào có thể được bản địa hóa trong máu, chẳng hạn như bạch cầu
hạt, bạch cầu đơn nhân và tế bào lympho, và để nghiên cứu DC trong máu, một số chỉ
thị dòng (Lin), chẳng hạn như CD3, CD19, CD14, CD20 và CD56, được sử dụng để
phân tách các quần thể của DCs bằng các xét nghiệm đo tế bào dòng chảy. Do đó, các
quần thể cDCs và pDCs có thể được xác định trong máu vì chúng là Lin−. pDC được
đặc trưng bởi biểu hiện MHCII, BDCA2 và BDCA4, trong khi cDC thể hiện MHCII
và CD11c. Cả hai loại DC đều âm tính với các điểm đánh dấu Lin. Các cDC chia thành
hai kiểu con, ô BDCA1 (CD1c) hoặc CD141 (BDCA3) theo Andrés Castell-Rodríguez
và ctv (2017).
2.2.5 Da
Trong biểu bì và hạ bì, có thể tìm thấy các loại DC khác nhau. Trong biểu bì, LCs
chiếm 2-4% và được đặc trưng bởi sự biểu hiện nồng độ cao của Langerin (CD207),
CD45, và nồng độ thấp của CD11c và MHCII. Ở người, sự biểu hiện của CD1a cũng
đã được quan sát thấy, nhưng không phải ở chuột. Không giống như các DC khác, sự
khác biệt của LC là độc lập với Flt3; tuy nhiên, chúng phụ thuộc vào sự phát triển của
Csf-1R, cũng gây ra sự biệt hóa đại thực bào, M-CSF, ngồi các chemokine CCL2 và
CCL20. Tế bào Langerhans được coi là phụ thuộc vào tủy xương; tuy nhiên, người ta
16


đã quan sát thấy rằng LC có thể có hai nguồn gốc phôi thai khác biệt: gan của thai nhi
và túi nỗn hồng. Trong lớp bì của chuột, người ta đã quan sát thấy hai quần thể DC,

CD103 + và CD8α +, nguồn gốc của chúng dựa trên tiền chất của DCs dương tính với
CLEC9A. Người ta đã quan sát thấy rằng khi các tế bào này có CD24 thấp , CD11b
thấp và Sirpα +, chúng có liên quan đến sự phát triển của các đáp ứng Th2 và Th17. Ở
người, LC có kiểu hình rất giống với kiểu hình của chuột và chúng có thể đáp ứng với
IL-15. Mặt khác, trong lớp hạ bì là một số tập hợp con của các DC: CD14 + CD1a−
DC, CD14− CD1a + DC, và 6-sulpho LacNAc + DC. CD14 + DC là chất hoạt hóa
kém của tế bào T CD8 + trái ngược với CD14− DC. Tập hợp con CD141 + DCs cực
kỳ thành cơng trong việc kích hoạt tế bào lympho T CD4 +. Dân số các nước pDC
nằm ở lớp hạ bì rất thấp; tuy nhiên, trong các bệnh viêm da như vẩy nến hoặc lupus
ban đỏ, người ta đã quan sát thấy sự gia tăng của loại tế bào da này theo Andrés
Castell-Rodríguez và ctv (2017).
2.2.6 Ruột
Các DC trong ruột nằm ở lớp đệm của niêm mạc ruột, đặc biệt là ở các mảng
Peyer của ruột non. Những tế bào này thường là CD103 +, CD8 + và CD207 +, biểu
hiện nồng độ MHCII thấp, và đã được quan sát thấy tăng sinh khi có nồng độ Flt3 cao.
Có một loại DC thứ hai cũng nằm trong lớp đệm, nhưng biểu hiện các điểm đánh dấu
CD103 và CD11b, mặc dù CD103 được thể hiện ở mức thấp. Các loại DC này cũng có
thể khu trú trong lớp cơ của ống tiêu hóa, vì vậy chúng có thể bị nhầm lẫn với CD11b
+ đại thực bào theo Andrés Castell-Rodríguez và ctv (2017).
2.3 Sản xuất Cytokine
Cytokine là các protein hay glycoprotein khơng phải kháng thể được sản xuất và
phóng thích bởi các tế bào bạch cầu viêm và một số tế bào khác, trong đó có tế bào
tua. Các protein này hoạt động trong vai trò là các chất trung gian điều hòa giữa các tế
bào trong cơ thể.
Sản xuất cytokine, được tạo ra bởi các tập hợp con khác nhau của DC.
2.3.1 DC thơng thường
Các cDCs ở người giải phóng các cytokine khác nhau tùy thuộc vào giai đoạn
trưởng thành của chúng.
Các DC chưa trưởng thành được đặc trưng bởi có kiểu hình CD11c +, CD86−,
MHCI thấp , MHCII thấp , CD40−, CD80 thấp , CD54 thấp , OX40− và CD8a−, trong

khi các DC trưởng thành được đặc trưng bởi kiểu hình CD11c +, CD83 +, CD86 +,
MHCI thấp , MHCII cao , CD40 +, CD80 +, CD54 +, OX40 + và CD8a−. Cả DC chưa
trưởng thành và trưởng thành đều có sự tiết kiểu cytokine khác nhau ( Bảng 1)

17


Bảng 1: Sự tiết Cytokines khác nhau giữa tế bào DC trưởng thành và chưa trưởng
thành.

Sự biểu hiện khác biệt của các cytokine không chỉ được điều chỉnh theo loại DC
mà cịn theo con đường hoạt hóa. Các DC được kích thích lipopolysaccharide (LPS) đã
được chứng minh là thể hiện sự điều hịa tích cực của IL-1α, IL-1β, và IL-6 và ở mức
độ thấp hơn của IL-15, TNF-α và MIF. Mặt khác, khi các DC được kích thích bằng các
kháng thể kháng CD40 chỉ quan sát thấy những thay đổi riêng biệt về mức độ của một
số cytokine, chẳng hạn như IL-6, IL-12p40, IL-15 và TNF-α, trong khi IL-1α, IL-1β,
IL-18, IFN-γ, TGFβ1-3 và MIF không bị thay đổi.
2.3.2 Tolerogenic DCs
Cơ chế tạo ra các DC dung nạp liên quan đến kích thích với IL-10, TGF-β, IL-6,
TNF-α hoặc sự kết hợp của nó, cũng như kích thích yếu với các sản phẩm vi khuẩn
như LPS, dược phẩm thuốc như dexamethasone, và chất ức chế tín hiệu tế bào như
PKCi hoặc CTLA4. Những tế bào này có hoạt tính dung nạp được đặc trưng bởi kiểu
hình chưa trưởng thành với sự biểu hiện yếu của các phân tử đồng kích thích, nhưng
có sự sản xuất khác biệt giữa các cytokine kháng và tiền viêm.
Việc sản xuất cytokine này bởi các DC dung nạp phụ thuộc vào vi mơi trường mà
chúng được tìm thấy. Do đó, sự hiện diện của IL-10 thúc đẩy sự giảm IL-6, IL-12 và
IL-23, cũng như tăng sự giải phóng TGF-β, PGE 2 và IL-10, dẫn đến sự gia tăng trong
quần thể tế bào Treg. Ngược lại, khi có nồng độ TGF-β cao, các DC dung nạp cho thấy
18

sự biểu hiện cao của các phân tử đồng ức chế ILT4, PDL-1, và PDL-2. Sự hiệp lực của
IL-10 và TGF-β thúc đẩy sản xuất cytokine tương tự ở các DC, nhưng DC cũng cho
thấy khả năng di chuyển phụ thuộc CCR7 cao với hoạt tính kháng nguyên thấp.
Khi tiếp xúc sớm với IFN-γ, các DC được hướng dẫn đến kiểu hình dung nạp với
khả năng nội bào giảm cũng như biểu hiện yếu của IL-12, IL-23 và TNF-α, một hiệu
ứng được duy trì ngay cả sau khi nhận được kích thích tiền viêm thứ hai (Bảng 2)
Bảng 2: Các con đường kích tiết cytokine ở các Tolerance DCs.

2.3.3 Tế bào plasmacytoid
pDC thiếu các dấu hiệu dòng tế bào lympho. Khi các pDC được kích hoạt bởi các
phối tử của TLR7 và TLR9, chúng tạo ra một lượng lớn IFN loại I và III, các cytokine
khác như IL-6 và IL-12 cũng như các phối tử chemokine CCL3, CCL4, CCL5,
CXCL9, CXCL10 và CXCL11. Khả năng điều chỉnh của pDC liên quan đến sự biểu
hiện của enzym indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), sự trình bày dưới mức tối ưu của
các kháng nguyên và sự cảm ứng của các tế bào Treg.
19


2.4 Xử lý và trình diện kháng nguyên
2.4.1 Kháng nguyên ngoại sinh
Các kháng nguyên ngoại sinh như vi khuẩn, được tế bào DC chưa trưởng thành
bắt giữ bằng phương pháp nội bào, thực bào hay cả hai.
- Nội bào (Endocytosis): là một q trình tế bào, trong đó các chất được đưa
vào tế bào. Vật liệu được đưa vào bên trong được bao quanh bởi một vùng của màng tế
bào, sau đó sẽ tách ra bên trong tế bào để tạo thành một túi chứa vật liệu được ăn vào.
Các con đường nội bào có thể được chia nhỏ thành bốn loại: nội bào qua trung gian
thụ thể (còn được gọi là endocytosis qua trung gian clathrin), caveolae, pinocytosis và
thực bào.
- Thực bào (Phagocytosis): là quá trình một tế bào sử dụng màng sinh chất của

nó để nhấn chìm một hạt lớn (≥ 0,5 μm), làm phát sinh ngăn bên trong được gọi là
phagosome.

Hình 12: Các con đường nội bào
Những thể phân giải nội bào (endolysosome) là nơi các kháng nguyên bị phân
hủy thành polypeptide (13-18 acid amine) bởi các enzyme protase như: thiol, aspartyl
cathepsin.
Các cathepsin phân hủy chuỗi bất biến (li) liên kết với MHCII thành chuỗi
peptide bất biến loại II (CLIP), chuỗi này chiếm sự phân cắt của MHCII. Sau đó, CLIP
bị loại bỏ bởi các phân tử HLA-DM và các kháng nguyên đã được xử lý chiếm chỗ.
Cuối cùng, phức hợp peptide MHCII đã xử lý, được đưa qua các túi vận chuyển đến
màng sinh chất, nơi peptide có thể được nhận biết bởi tế bào lympho T- CD4+.

20


Hình 13: Con đường trình diện kháng nguyên ngoại sinh
2.4.2 Kháng nguyên nội sinh
Trình diện các kháng nguyên nội sinh được thực hiện bởi các phân tử MHCI trên
tất cả các tế bào có nhân. Liên quan đến sự thối biến của các protein tế bào và quá
trình tải các peptide, kết quả tổng hợp MHCI mới trong lưới nội chất.
Con đường xử lý kháng nguyên này cũng xử lý các protein của virus từ tế bào bị
nhiễm và protein từ vi khuẩn ban đầu được thực bào và xử lý thành các nội tiêu nhưng
thoát ra khỏi chúng đi vào tế bào chất. Tất cả các protein này bị phân hủy bởi
proteasomes.

Hình 14: Phân tử Proteasomes phân hủy các kháng nguyên nội sinh.
21

Quá trình xử lý protein trong tế bào chất bắt đầu khi chúng được liên kết với một
số bản sao của ubiquitin và được nhận biết bởi proteasomes.
Các proteasomes được hình thành bởi bốn trụ protein, hai vịng α ngoại vi và hai
vịng trung tâm β. Các vịng β có hoạt tính xúc tác nằm trong các tiểu đơn vị β1, β2 và
β3. Protein có tính đặc hiệu rộng đối với cơ chất protein và có thể tạo ra nhiều loại
peptide có khả năng được trình bày bởi các phân tử MHC lớp I.
Các DC có hiệu quả cao trong việc xử lý và trình bày các protein tế bào bởi vì
chúng sở hữu cấu tạo là di-ubiquitin, có song song các mơ típ protein chức năng quan
trọng và các proteasomes với đặc tính cơ chất cho phép các peptide sinh ra từ sự phân
hủy của protein có một lượng lớn kỵ nước hoặc các axit amin cơ bản, tạo cho chúng có
ái lực cao với các phân tử MHC lớp I. Đặc biệt, INF-γ và TNF-α, hai cytokine tiền
viêm, có thể gây ra sự gia tăng nhanh chóng của proteasomes trong DCs, cùng với sự
gia tăng biểu hiện của MHC lớp I.
Peptide sinh ra từ sự phân hủy protein được vận chuyển tới lưới nội chất bởi một
chất vận chuyển xử lý kháng nguyên cụ thể (TAP), bao gồm hai protein xuyên màng
được gọi là TAP1 và TAP2. Các peptide được vận chuyển có thể có độ dài khác nhau,
nhưng sự vận chuyển là tối ưu cho các peptide chứa 8–16 axit amin.
MHCI được liên kết với TAP nhờ một protein nhỏ gọi là Tapasin, protein này giữ
MHCI trong lưới nội chất cho đến khi peptide liên hợp với chúng. Bên trong lưới,
peptide được vận chuyển được cắt thành chiều dài gồm 9 axit amin bởi một
aminopeptidase cụ thể để phù hợp với sự phân cắt của MHCI.
Khi điều này xảy ra, Tapasin giải phóng các phân tử lớp I kết hợp với kháng
nguyên peptide, sau đó có thể được vận chuyển đến bộ máy Golgi và từ đó đến các túi
vận chuyển đến màng sinh chất của tế bào nơi các peptide kháng ngun có thể được
trình bày đặc biệt cho tế bào lympho T-CD8 +.

Hình 15: Con đường trình diện kháng nguyên nội sinh.

22

Hình 16: Sự khác biệt giữa hai con đường trình diện kháng nguyên.
2.4.3 Sự trình diện chéo
Các tế bào DC có khả năng thu nhận và xử lý protein từ các tế bào bị nhiễm virus
hoặc tế bào khối u, và khi được xử lý thông qua con đường nội bào, nó có thể được
trình diện khơng chỉ với các tế bào lympho T CD4 mà còn cho các tế bào lympho T
CD8. Kiểu trình bày này được gọi là trình diện chéo.
Quá trình này được xác định bởi bản chất của các kháng nguyên, cách chúng
được bắt giữ và sự trình diện của các nhóm nhỏ DC. Do đó, hai con đường đã được đề
xuất để thực hiện kiểu trình bày kháng nguyên này:
−
Các kháng nguyên đã được xử lý có thể được nạp trên các phân tử MHC
lớp I trong mạng nội chất (ER) (con đường tế bào chất có tải ER) hoặc được nhập lại
vào phagosome để được tải trên các phân tử MHC lớp I (con đường tế bào có tải thực
bào). (Olivier, 2012)
−
Các kháng nguyên ngoại sinh có thể được phân giải thành các peptide
trong phagosome, nơi chúng sau đó được nạp vào các phân tử MHC lớp I (con đường
không bào). (Olivier, 2012)

23