Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và một số chỉ tiêu miễn dịch ở bệnh nhân tràn dịch màng phổi do lao

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Lao màng phổi là một trong các thể lao ngoi phi hay gp nht. Trên
thế giới, lao màng phổi là thể lao ngoài phổi đứng hàng thứ
hai sau lao h¹ch. Ở Việt Nam, tràn dịch màng phổi do lao chiếm tỷ lệ
39,3% trong các thể lao ngoài phổi. Theo báo cáo của chương trình chống lao
quốc gia, hàng năm nước ta có khoảng 13.600 trường hợp lao ngồi phổi và
lao màng phổi chiếm phần lớn. Số liệu thu thập tại các bệnh viện lao và bệnh
phổi cho thấy tràn dịch màng phổi do lao chiếm trên một nửa số bệnh nhân
tràn dịch màng phổi nhập viện, đứng hàng u trong cỏc nguyờn nhõn gõy
bnh [4], [46].
Tràn dịch màng phổi do lao có thể là tiên phát hoặc tái
hoạt động lại của một tổn thơng cũ. Khi cỏc khỏng nguyên lao vào
khoang màng phổi, đáp ứng viêm của cơ thể với vi khuẩn lao gây nên tình
trạng tăng tiết, ứ đọng và tích tụ dịch trong khoang màng phổi [35], [125],
[126].
áp ứng miễn dịch trong tràn dịch màng phổi do lao
gồm đáp ứng tại chỗ và toàn thân với sự tham gia của nhiều
tế bào và các chất trung gian hoá học. Các nghiên cứu về đáp
ứng miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào trong bệnh
tràn dịch màng phổi do lao đà đợc nhiều tác giả trong và
ngoài nớc báo cáo. Nhìn chung các nghiên cứu này nhằm hiểu
rõ hơn cơ chế đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối với vi
khuẩn lao và xây dựng các tiêu chuẩn chẩn đoán mới có độ
nhậy và độ đặc hiƯu cao. Chẩn đốn tràn dịch màng phổi do lao ở
nước ta hiện nay chủ yếu dựa vào các xét nghiệm vi sinh và mô bệnh. Các kết


2

quả này có độ đặc hiệu cao nhưng độ nhậy thấp. Tại các nước phát triển, áp
dụng khoa học kỹ thuật trong lĩnh vực hoá sinh, miễn dịch, vi sinh học đang
được nghiên cứu và phát triển mạnh mẽ giúp chẩn đốn bệnh lao được nhanh
và chính xác. Những nghiên cứu này nhằm xây dựng các tiêu chuẩn chẩn
đoán dựa trên các xét nghiệm trong dịch màng phổi thay thế dần xét nghiệm
mơ bệnh học là kỹ thuật chẩn đốn xâm nhập với độ nhậy không cao. Các báo
cáo về giá trị chẩn đoán của xét nghiệm miễn dịch trong lao màng phổi cho
các kết quả khả quan với độ nhậy và độ đặc hiệu cao. Do vËy, chúng tôi
tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và một số chỉ
tiêu miễn dịch ở bệnh nhân tràn dịch màng phổi do lao” nhằm các mục tiêu
sau:
1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân tràn dịch màng phổi

do lao.
2. Xác định một số chỉ tiêu miễn dịch và giá trị chẩn đoán trong tràn

dịch màng phổi do lao.


3

Ch¬ng 1
TỉNG QUAN

1.1. Tình hình bệnh lao và lao màng phổi
1.1.1. Tình hình bệnh lao và lao màng phổi trên thế giới
Lao là bệnh nhiễm khuẩn gây tử vong hàng đầu trên tồn thế giới [4],
[33],[195]. Hàng năm có khoảng 8,4 triệu ca lao mới trên toàn thế giới và 1,9
triệu người chết do căn bệnh này. Hơn 90% các trường hợp lao nằm ở các
quốc gia đang phát triển, tập trung ở châu Phi và nam Á. Đại dịch HIV/AIDS

được coi là nguyên nhân làm tăng tỷ lệ lao ở các nước này [56], [195].
Lao mµng phỉi lµ thĨ lao ngoài phổi đứng hàng thứ
hai sau lao hạch. Tình hình lao màng phổi không giống
nhau trên toàn thế giới, 95% số này nằm ở các nớc đang phát
triển [195]. Trong nhiều nghiên cứu ở các quốc gia khác nhau
cho thÊy tû lƯ lao mµng phỉi chiÕm tõ 3% ë các nớc phát
triển đến 30% tổng số các ca lao ở các nớc có tình hình
bệnh lao trầm trọng [97].
Ti Rwanda, lao màng phổi chiếm 22% trong tổng số các trường hợp
lao. Tại Tây Ban Nha, tỷ lệ lao màng phổi là 11,2% [69]. Theo một nghiên
cứu trên 5480 trường hợp lao tại Thổ Nhĩ Kỳ, có 343 ca lao màng phổi chiếm
tỷ lệ 6,7% [167]. Ngược lại ở Mỹ, tỷ lệ lao màng phổi chỉ chiếm 4,9% ở
nhóm HIV (-) và 6% ở nhóm HIV (+) [129],[131].
§ång nhiƠm lao/HIV là căn nguyên chính làm gia tăng tỷ
lệ lao và lao màng phổi. Lao màng phổi gặp với tần suất
cao nhất trong các thể lao ngoài phổi ở ngời nhiễm HIV. Tû lÖ


4

lao màng phổi/HIV đợc ghi nhận từ 15-90% [66], [93], [97],
[98], [99], [195].
Một nghiên cứu ở Rwanda (2001) báo cáo 83% bệnh nhân lao màng
phổi có HIV (+) [69].
Mặt khác, lao là căn nguyên phổ biến của TDMP ở các nước có lưu
hành bệnh lao cao. Tại Tây Ban Nha, tỷ lệ TDMP do lao chiếm tới 25% các
ca TDMP thu nhận vào điều trị tại các bệnh viện đa khoa và tỷ lệ này còn đạt
tới 80-90% ở châu Phi. Ngược lại ở hầu hết các nước phát triển, lao chỉ chiếm
dưới 5% trong các căn nguyên gây TDMP [97], [107], [195].
1.1.2. Tình hình bệnh lao và lao màng phi ti Vit Nam

Tại Việt nam, bệnh lao là bệnh phỉ biÕn. Theo Tỉ chøc
y tÕ thÕ giíi (WHO) (2009), chỉ số lu hành lao của Việt Nam
đứng vào hàng thứ 8 ở khu vực Tây Thái Bình Dơng (lớn
hơn hoặc bằng 200/100.000 dân). Kết quả từ điều tra lao
toàn quốc tháng 3/2008 đà phát hiện ra chỉ số lu hành lao tại
Việt Nam cao hơn chỉ số ớc tính là 1,5 lần [195].
Lao màng phổi là căn nguyên hàng đầu trong các bệnh
lý gây tràn dịch màng phổi. Theo ớc tính của chơng trình
chống lao quốc gia, lao màng phổi chiếm khoảng 39% trong
các thể lao ngoài phổi [4].
Theo báo cáo của CTCLQG, lao ngoài phổi chiếm 17 – 18% trong tổng
số lao. Hàng năm nước ta có khoảng 13.600 trường hợp lao ngoài phổi và lao
màng phổi là bệnh lý hay gặp trong các thể lao ngoài phổi [4].


5

Số liệu thu thập tại các bệnh viện lao và bệnh phổi cho thấy tỷ lệ lao
màng phổi chiếm khoảng 13,4% trong tổng số ca lao và 80,6% trên tổng số ca
TDMP [4],[46].
Theo Đinh Ngọc Sỹ (1995) báo cáo tình hình TDMP trong 10 năm
(1984-1993): TDMP do lao chiếm 59,05%, đứng hàng đầu trong các nguyên
nhân TDMP [30].
Nguyễn Xuân Triều, Phạm Ánh Thuỷ, Tạ Bá Thắng (2008) nghiên cứu
tình hình chẩn đoán nguyên nhân TDMP ở bệnh viện 103 trong 10 năm
(1995-2005) kết luận như sau: TDMP do lao gặp nhiều nhất 53,95%, TDMP
ác tính gặp 22,89%, TDMP khơng rõ nguyên nhân là 17,9%; TDMP do nhiễm
trùng gặp 2,19% [ 46] .
1.2. Giải phẫu sinh lý màng phổi
1.2.1. Giải phẫu mµng phỉi

Mµng phỉi lµ mét mµng máng bao phđ toµn bộ phổi,
trung thất, cơ hoành, lồng ngực. Màng phổi chia làm hai loại:
màng phổi tạng và màng phổi thành. Màng phổi tạng che
phủ nhu mô, cơ hoành, trung thất, rÃnh liên thuỳ. Màng phổi
thành che phủ mặt trong lồng ngực. Màng phổi thành và
màng phổi tạng gặp nhau ở rốn phổi.
Bình thờng có một lớp dịch mỏng giữa hai lá thành và lá
tạng màng phổi có vai trò nh một chất bôi trơn cho phép lá
tạng màng phổi trợt lên lá thành khi hít thở. Bởi vì lớp dịch
này rất mỏng nên khoang màng phổi là một khoang ảo.
Nhiều bệnh lý liên quan đến việc tăng lên lợng dịch trong
khoang mµng phỉi.


6

Nguồn cấp máu cho lá tạng chủ yếu là hệ thống động
tĩnh mạch phổi. Nguồn cấp máu lá thành do các nhánh của
động mạch vú trong, động mạch gian sờn. Máu tĩnh mạch
của lá thành trở về tĩnh mạch chủ trên qua tĩnh mạch cánh
tay đầu.
Lá tạng ít có tận cùng thần kinh. Lá thành có nhiều nhánh
tận cùng của thần kinh liên sờn, dây X, thần kinh hoành, dây
giao cảm.
Bạch mạch của lá tạng chảy thẳng về các hạch trung thất
qua đờng bạch mạch lớn về hệ thống tĩnh mạch. Bạch mạch
của lá thành ở phía trớc chuỗi động mạch vú trong, ở phía sau
chảy vào chuỗi hạch liên sờn, vùng cơ hoành đổ vào hạch
trung thất [15],[23].
1.2.2. Sinh lý học màng phổi

Khoang màng phổi là một khoang ảo với áp lực âm
trung bình khoảng -5cmH2O. áp lực trong khoang màng phổi
dao động từ -2 đến -8cm H2O theo thì thở ra và hít vào. áp
lực trong khoang màng phổi không giống nhau tại các vị trí,
áp lực thấp nhất, âm tính nhất ở vùng đỉnh phổi, và áp lực
cao nhất tại vùng đáy phổi.
Trung bình trong khoang màng phổi có khoảng 0,5-1ml
dịch và chứa protein với đậm độ 1-2g/100ml. Có khoảng
1.500-4.500 tế bào trong một ml dịch màng phổi, chủ yếu
là các tế bào đơn nhân và lymphocyte có hình dạng giống
đại thực bào.


7

Dịch màng phổi đợc hình thành từ 4 nguồn sau:
ã

Khoảng kẽ của phổi: một phần lớn dịch màng phổi bắt
nguồn từ khoảng kẽ để đi vào khoang màng phổi. Tăng
áp lực khoảng kẽ hoặc tăng tính thấm của phổi (phù
phổi) đều dẫn đến tăng lợng dịch trong màng phổi. Lợng dịch hình thành liên quan trực tiếp tới áp lực khoảng
kẽ và lợng dịch ở khoảng kẽ. Hơn nữa, việc hình thành
dịch màng phổi liên quan tới hệ thống tĩnh mạch phổi
hơn là hệ thống tĩnh mạch đại tuần hoàn.

ã

Giờng mao mạch lá thành màng phổi: dịch vận chuyển
từ hệ mao mạch lá thành màng phổi vào khoang màng

phổi và đợc dẫn lu bằng hệ mao mạch lá tạng màng
phổi theo định luật starling.
Qf = Lp.A[(Pcap - Ppl) - d( cap - pl)
: áp lực keo
Cap: mao mạch
Pl: khoang màng phổi
: hệ số qua màng của

Qf: áp lực vận chuyển dịch
Lp: hệ số lọc, Lp=1
A: diện tích màng phổi
P: ¸p lùc thủ tÜnh

protein
B¶ng 1.1: Ưíc tÝnh ¸p lùc vËn chuyển dịch màng phổi
Màng phổi thành

Khoang

Màng phổi tạng

màng
phổi
áp lực thuỷ
tĩnh
-5

+30
35

+24
29


8

6
29
+34

0
29
+5
áp lực keo

+34

Ước tính hệ số qua màng của lá thành = 30-(-5) (34-5)=
6
Ước tính hệ số qua màng của lá tạng = 24-(-5) (34-5)=
0
Chênh áp qua màng ớc tính khoảng 6cm H2O
ã

Hệ thống bạch mạch trong lồng ngực: khi ống ngực vỡ,
bạch mạch chảy vào khoang màng phổi.

ã

Khoang bụng: khi có dịch tự do màng bụng, dịch có thể

thẩm thấu vào khoang màng phổi vì áp suất trong
khoang màng phổi thấp hơn ổ bụng.
Dịch màng phổi sau khi đợc hình thành đi vào khoang

màng phổi đợc dẫn lu theo hai con dờng dới đây:
ã

Hấp thu qua hệ thống mao mạch lá tạng màng phổi

ã

Hấp thu qua hệ bạch mạch lá thành màng phổi: dịch
màng phổi không những đợc hấp thu ở lá tạng mà còn
đợc bạch mạch dẫn lu. Tái hấp thu qua hệ bạch mạch
khác nhau tuỳ theo đám rối. Tận cùng các đám rối bạch
mạch cấu tạo bởi nội mô đơn rộng gấp 2-3 lần mao
mạch, thành mỏng, màng đáy không đều. Khi khoảng
gian bào mở rộng các phân tử và các vi thể dỡng chấp
qua đợc.


9

Dịch màng phổi xuất hiện khi lợng dịch tiết ra vợt quá lợng dịch đợc hấp thu. Hai yếu tố chính gây dịch màng phổi
là tăng quá mức tạo dịch màng phổi và giảm hấp thu dịch
màng phổi. Thông thờng, một lợng dịch nhỏ khoảng
0,01ml/kg/giờ từ mao mạch màng phổi thành đi vào khoang
màng phổi. Hầu hết lợng dịch này đợc dẫn lu bằng hệ thống
bạch mạch của màng phổi thành với tốc độ ít nhất
0,2ml/kg/giờ.

Các nguyên nhân gây tràn dịch màng phổi bao gồm:
ã

Tăng tạo dịch màng phổi
o Tăng dịch ở khoảng kẽ của phổi: viêm phổi, phù

phổi, suy tim
o Tăng áp lực thuỷ tĩnh trong lòng mạch: suy tim, hội

chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên
o Tăng nồng độ protein trong dịch màng phổi
o Giảm áp lực màng phổi: xẹp phổi
o Tăng dịch ổ bụng: xơ gan
o Vỡ ống ngực
ã

Giảm dẫn lu dịch màng phổi:
o Tắc nghẽn dẫn lu bạch mạch màng phổi thành
o Tăng áp lực thuỷ tĩnh lòng mạch của đại tuần

hoàn: hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên, suy
tim phải.


1
0

1.3. Sinh bệnh học đáp ứng miễn dịch lao màng phổi
1.3.1. Sinh bệnh học lao màng phổi
Tràn dịch màng phổi do lao có thể là tiên phát hoặc tái

hoạt động lại của một tổn thơng cũ.
Nhiu bỏo cỏo cho rng, tràn dịch màng phổi do phản ứng lao (tiên
phát) gặp nhiều hơn TDMP thứ phát [34], [35], [132], [147]. Tràn dịch màng
phổi nguyên phát được cho rằng do các tổn thương lao dưới màng phổi xâm
nhập vào khoang màng phổi. Phản ứng q mẫn muộn đóng vai trị to lớn
trong tiến triển của tràn dịch màng phổi do lao ở người. Khi dịch màng phổi
xuất hiện mà thiếu vắng những bằng chứng về lao rõ ràng trên Xquang, có thể
đó là hậu quả của việc nhiễm lao từ 6 – 12 tuần trước đó.
Giả thuyết hiện nay cho rằng TDMP nguyên phát là hậu quả của tổn
thương dưới màng phổi xâm nhập vào khoang màng phổi sau nhiễm lao 6-12
tuần trước đó. Người ta cho rằng phản ứng quá mẫn muộn đóng vai trị chủ
yếu trong bệnh sinh của tràn dịch màng phổi nguyên phát do lao.
Các bằng chứng ủng hộ giả thuyết này từ:
Kết quả phẫu thật của Stead và cộng sự. Nghiên cứu cho thấy 12/15
bệnh nhân viêm màng phổi do lao có tổn thương tập trung ở vùng phổi tiếp
giáp với màng phổi, 3 trường hợp còn lại được phát hiện thấy có những tổn
thương nhu mơ, nhưng các trường hợp này khơng có tổn thương dưới màng
phổi [132].
Cấy VK lao trong dịch màng phổi ở hầu hết các trường hợp là âm tính .
TDMP xuất hiện sau sinh thiết các tổn thương lao tại phổi.
Các nghiên cứu thực nghiệm đã báo cáo rằng: khi lợn hoặc chuột được
miễn dịch với protein của VK lao bằng cách tiêm vi khuẩn lao chết vào gan


1
1

bàn chân, 3 đến 5 tuần sau, tiêm vào màng phổi tinh chất tuberculin (PPD) sẽ
gây tràn dịch màng phổi (trong vòng 12 - 48 giờ). Sự phát triển của dịch màng
phổi sẽ bị ngăn chặn nếu con vật được tiêm huyết tương kháng lymphocyte.

Hơn nữa dịch màng phổi có thể xảy ra ở các con vật chưa được mẫn cảm với
vi khuẩn (VK) lao nhưng được nhận các tế bào miễn dịch từ các con vật đã
mẫn cảm và TDMP không xảy ra ở các con vật đã mẫn cảm nếu được truyền
kháng lymphocyte [98],[70],[132].
Khi các kháng nguyên lao vào khoang màng phổi, chúng tương tác với
các tế bào TCD4 đã mẫn cảm với VK lao từ trước, kết quả của phản ứng quá
mẫn muộn là ứ đọng dịch trong khoang màng phổi. Sự ứ đọng dịch trong
khoang màng phổi là kết quả của tăng tính thấm mao mạch màng phổi với
protein, do vậy tăng áp lực keo trong khoang màng phổi. Mặt khác việc dẫn
lưu dịch và protein khỏi khoang màng phổi qua hệ bạch mạch màng phổi
thành bị tổn thương hoặc tắc nghẽn cũng là nguyên nhân tích tụ dịch trong
khoang màng phổi.
Ngược lại tràn dịch màng phổi thứ phát thường xuất hiện nhiều năm
sau khi nhiễm lao được cho là tái hoạt động lại của tổn thương cũ. TDMP thứ
phát thường phối hợp với các tổn thương nhu mô phổi. Phản ứng quá mẫn
muộn được tham gia bởi các tế bào Th1, các tế bào này hot hoỏ i thc bo
tiờu dit vi khun lao.
1.3.2. Đáp ứng miễn dịch trong lao màng phổi
*Đáp ứng tại chỗ
Tế bào trung biểu mô màng phổi là tế bào có chức
năng động, mặt đỉnh tế bào có rất nhiều vi nhung mao.
Các tế bào màng phổi có khả năng thực bào silic, hạt nhựa, vi
khuẩn lao và các vi khuẩn. Chúng cũng giải phóng ra ô xy


1
2

tham gia và quá trình ô xy hoá. T bo màng phổi còn chứa các sợi
chun actin. Các khoảng trống giữa các tế bào màng phổi liên quan tới sự thay

đổi cấu trúc của các sợi actin và sự co rút của tế bào biểu mô. Khi sự co rút
xảy ra làm tăng tính thấm màng phổi với protein và các tế bào [116], [121],
[187]. Khi quá trình viêm màng phổi xảy ra, đầu tiên là phản ứng của biểu mơ
màng phổi, sau đó là sự tập trung của các tế bào viêm dưới tác dụng của các
cytokine do tế bào biểu mô màng phổi tiết ra. Kết quả là tăng tính thấm mao
mạch, hấp dẫn các tế bào thực bào từ máu ngoại vi tới ổ viêm.
Tăng tính thấm qua màng: tế bào màng phổi được coi như một lớp
màng để duy trì cân bằng nội mơi trong khoang màng phổi. Bình thường có
khoảng 0,5-lml dịch trong khoang màng hổi với đậm độ protein 1-2g/100ml.
Tế bào màng phổi mất chức năng là hàng rào chắn khi quá trình viêm màng
phổi xảy ra. Tăng tính thấm của màng phổi với protein xảy ra khi tế bào màng
phổi tiếp xúc với kháng nguyên của VK (lipopolysaccaride). Tác động qua lại
giữa tế bào màng phổi và kháng nguyên giải phóng yếu tố phát triển nội mô
mạch máu (vascular endothelial growth factor-VEGF). Yếu tố này là một chất
gây tăng tính thấm mao mạch, tăng tính thấm màng phổi vơí protein [187].
Hấp dẫn các tế bào viêm: khi viêm xảy ra, sớm nhất là sự tham gia của
tế bào màng phổi, tiếp theo là các tế bào viêm thơng qua các cytokine được
kích hoạt bởi biểu mơ màng phổi. Đặc điểm của q trình viêm màng phổi là
sự di chuyển của bạch cầu đa nhân trung tính, sau là các tế bào viêm một
nhân, lymphocyte. Các tế bào viêm này di chuyển từ mạng lưới mạch máu
dày đặc của tổ chức liên kết dưới màng phổi vào khoang màng phổi. Tế bào
biểu mô màng phổi tiết ra các phân tử có chức năng kết dính tế bào
(Intercellular adhesion molecule - ICAM). Sau khi tiếp xúc với yếu tố hoại tử
u (TNFα) và IFNγ, ICAM cho phép bạch cầu trung tính hoặc monocyte dính
vào biểu mô màng phổi thông qua CD-11/CD-18 integrin trên bề mặt các tế


1
3

bào thực bào với các phân tử glycoprotein của biểu mơ màng phổi.Tác dụng
của sự kết dính này là cho phép các tế bào thực bào di chuyển xuyên qua
khoảng trống giữa các tế bào [116], [121], [178].
Phản ứng của các tế bào viêm: từ những năm 80, đã có rất nhiều
nghiên cứu về MD tại chỗ và MD toàn thân ở BN TDMP do lao, (chest 1986,
Michael S), các nghiên cứu đều nhận thấy rằng:
-

Có sự khác biệt giữa các tế bào máu ngoại vi và các tế bào tại vị trí tổn
thương.

-

Các tế bào từ DMP có tỷ lệ T lymphocyte cao hơn máu ngoại vi.

-

Tỷ lệ Th chiếm ưu thế trong DMP, trong khi đó tế bào máu chủ yếu là
Tc và Ts.

-

Các T lymphocyte từ DMP và dịch rửa phế nang tiết nhiều cytokine
IL1, IFNγ hơn các lymphocyte từ máu.

-

Các tế bào từ DMP đáp ứng tăng trưởng lớn hơn các tế bào từ máu khi
tiếp xúc với PPD.
Các nghiên cứu thực nghiệm trên súc vật cho thấy: sau khi tiêm BCG

vào khoang màng phổi bạch cầu đa nhân trung tính xuất hiện đầu tiên, trong
24 giờ đầu chúng chiếm ưu thế. Từ ngày thứ 2-5 đại thực bào chiếm ưu thế.
Sau đó là các tế bào lympho chiếm ưu thế trong dịch màng phổi [63], [89],
[92], [100], [113]. Các phản ứng viêm tại chỗ của màng phổi được tham gia
bởi nhiều tế bào viêm và các cytokin như IFNγ, 1,25 dihydroxyvitaminD,
IL2. Các yếu tố này hấp dẫn và kích thích đại thực bào, tế bào lympho để tiêu
diệt vi khuẩn.
Sau khi các tế bào viêm di chuyển từ máu tới khoang màng phổi, sau 3
ngày, lymphocyte chiếm ưu thế. Hầu hết là lymphocyte T. Các tế bào này chủ
yếu là TCD4 với tỷ lệ CD4/CD8 = 4,3 (trong khi đó tỷ lệ này trong máu ngoại
vi bằng 1,6). Sau khi thực bào vi khuẩn lao, đại thực bào trình diện kháng


1
4

nguyên lao với lymphocyte T (các tế bào này đã được mẫn cảm), các
lymphocyte T đã mẫn cảm VK lao tiết IFNγ. Đại thực bào tiết IL1, IL1 kích
thích phát triển dòng T lymphocyte. Các T lymphocyte tiết IL2, IL2 tiếp tục
kích thích T lymphocyte hoạt hố và bài tiết IFNγ. Mức độ phát triển của T
lymphocyte phụ thuộc vào nồng độ của IL1 và IL2. Hai thành phần của vách
VK lao là peptidoglycan, lipoarabidomannan kích thích đại thực bào, tế bào
màng phổi tiết ra TNFα. IFNγ và TNFα được tiết ra để cố gắng tiêu diệt VK
lao nội bào. Do không thực bào được các VK lao này, các đại thực bào chứa
đầy VK lao bị thực bào bởi các ĐTB đã được hoạt hoá. Tổ chức hạt được hình
thành với các dạng khác của đại thực bào (tế bào khổng lồ giant cell và tế bào
bán liên epitheliod)
Hoạt động của các tế bào gây độc cũng tham gia với sự góp mặt của tế
bào CD4 và tế bào diệt tự nhiên. Tế bào diệt tự nhiên tăng trong dịch màng

phổi lao.
* Đáp ứng tồn thân
Hệ thống đơng máu cũng thay đổi ở BN lao MP. Tăng hoạt động của
các yếu tố tiền đông máu với tăng nồng độ ức chế hoạt hoá plasminogen
type1(PAI 1 plasminogen activator inhibitor) và giảm nồng độ chất phân giải
fibrin với giảm nồng độ chất hoạt hoá plasminogen typ tổ chức (tissus type
plasminogen activator tPA). Hoạt động tiền đơng có liên quan trực tiếp với
nồng độ TNFα và IL1b.
Đáp ứng miễn dịch trong khoang màng phổi giống như đáp ứng của da
với PPD ở các cơ thể mẫn cảm. Từ các mảnh sinh thiết da sau khi làm tét
tuberculin cho thấy sự xuất hiện của đoạn mã hoá mRNA cho IFNγ và IL2.
Thực tế khoảng 30% BN lao màng phổi có phản ứng tuberculin âm tính. Các
tế bào đàn áp miễn dịch tìm thấy trong máu ngoại vi nhưng khơng có trong
dịch ở các BN TDMP lao, những tế bào này có thể đàn áp hoạt động của các
lymphocyte trong máu ngoại vi gây phản ứng tuberculin âm tính ở các BN


1
5

này. Mặt khác, sự tập trung các lymphocyte trong khoang màng phổi gây sự
giảm lymphocyte trong máu cũng gây nên hiện tượng này.
* Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào
Miễn dịch qua trung gian tế bào và mẫn cảm muộn đóng vai trị quan
trọng trong sinh bệnh học của lao màng phổi. Khởi đầu là đáp ứng
lymphocyte T gây độc tế bào diễn ra sau nhiễm trùng lao nhiều tuần lễ trùng
hợp với hoại tử bã đậu ở vị trí lao tiên phát và phát triển DTH. Đáp ứng
lymphocyte T gây độc tế bào chỉ kìm hãm vi khuẩn lao và không tạo nên
miễn dịch đối với nhiễm trùng lao. Đáp ứng miễn dịch nói trên có thể kiểm
soát được nhiễm trùng lao trong đa số trường hợp. Nhưng vào khoảng 5% các

trường hợp nhiễm trùng lao tiến triển dần dần và 5 - 10% khác thì miễn dịch
ban đầu khơng kiểm sốt được dẫn đến tái hoạt động nội lai. Tái hoạt động
nội lai có thể do giảm dần dần hoạt đột ngột miễn dịch qua trung gian tế bào
tại chỗ.
Đại thực bào trình diện kháng nguyên của vi khuẩn lao với lymphocyte
T đồng thời tiết ra IL1 kích thích lymphocyte TCD4 tăng trưởng và sản xuất
ra IL2, IFNγ để hoạt hoá đại thực bào sản xuất ra TNFα và 1,25
dihydroxyvitamin D là chất ức chế hiệu quả vi khuẩn lao.

Sơ đồ 1.1. Đáp ứng miễn dịch đối với lao Schluger N,W 1998


1
6

Tế bào TCD4 (Th1) và tế bào diệt tự nhiên tiết ra IFNγ, IFNγ có tác dụng
kích hoạt đại thực bào sản xuất ra oxy phản ứng và NO có tác dụng ức chế và
tiêu diệt vi khuẩn lao. Đại thực bào cũng tiết ra IL12 và tác dụng kích trở lại và
kích hoạt con đường này, IL4 và IL10 có tác dụng ức chế đại thực bào.
Đại thực bào bị nhiễm lao tiết ra IL12 khởi động đáp ứng miễn dịch
không đặc hiệu qua trung gian chủ yếu bởi tế bào NK và tế bào γ/δ T. Sau khi
được IFNγ, TNFα kích hoạt thì đại thực bào giải phóng ra oxyt nitric là chất
cần thiết để đại thực bào diệt vi khuẩn lao.
Tế bào CD4 đóng vai trị nhạc trưởng trong đáp ứng miễn dịch tế bào
có 2 phân typ là Th1 và Th2, Th0 (CD4 nguyên thuỷ) dưới tác động của IL12
do tế bào đơn nhân tiết ra có khuynh hướng biệt hố thành Th1. Sự có mặt
của IL4 chuyển Th0 thành Th2. Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào diệt
vi khuẩn lao nhờ vào rất nhiều tế bào, quan trọng nhất là tế bào Th1 và đại
thực bào thông qua các cytokine. Th1 tiết ra IFNγ, IFNβ, IL12, Th2 tiết ra IL4,
IL5, IL10, IL13, TNFα, GM - CSF. Th1 tiết ra IFNγ ức chế hoạt động của

Th2 còn ngược lại Th2 tiết ra IL4, IL10 ức chế hoạt động Th1. Các cytokine
tương tác với nhau xác định đáp ứng của cơ thể đối với vi khuẩn lao.

Sơ đồ 1.2 Cân bằng Th1/Th2 Schluger N. W 1998


1
7

Lymphocyte TCD8 cũng tham gia diệt vi khuẩn lao và dẫn đến quá
trình tự chết của đại thực bào kém sức sống của vi khuẩn lao trong đại thực
bào, TCD8 cịn tiết ra IFNγ và IL4 để điều hồ cân bằng Th1, Th2. Tế bào γ/δ
T tiết ra IFNγ và IL2 để hoạt hố đại thực bào để hình thành u hạt. Tế bào γ/δ
T được hoạt hoá bởi kháng nguyên Hsp trở thành tế bào T gây độc đối với đại
thực bào kém biệt hố có vi khuẩn lao và đối với vi khuẩn lao.
Miễn dịch qua trung gian tế bào Th1 thực hiện bằng 2 con đường:
•

Tiết ra IL12 để hỗ trợ chức năng gây độc tế bào của lymphocyte T để tế
bào này diệt các tế bào khác đã bị nhiễm vi khuẩn lao.

•

Tiết ra IFNγ kích hoạt các đại thực bào không bị nhiễm lao để chúng
diệt vi khuẩn lao nội bào.

Các cytokine có vai trị trong đáp ứng miễn dịch bảo vệ đối với lao:
•

IL1 hoạt hố CD4.

•

IFNγ, IL2 hoạt hố đại thực bào.

•

IL8 chiêu mộ bạch cầu đa nhân trung tính, lymphocyte đến chỗ tổn
thương.

•

TNFα hoạt hố đại thực bào để diệt vi khuẩn lao, tham gia hình thành u
hạt và hoại tử tổ chức, gây sốt, suy mịn.

•

IL12 do đại thực bào hoạt hoá tiết ra, IL12 hoạt hoá CD8, tế bào
NK,Th1 làm cho chúng sản xuất ra IFNγ, TNFα.

Các cytokine gây giảm đáp ứng miễn dịch tế bào
•

IL4 do Th2 tiết ra làm giảm hoạt hoá đại thực bào và ức chế sự nhân
lên của CD4.

•

IL10 do Th2 tiết ra ức chế khả năng diệt vi khuẩn lao của đại thực bào,
làm mất tác dụng của TNFα, ức chế Th1.

1
8
•

TGFβ làm giảm tác dụng của TNFα, ức chế sự tăng sinh và tiết ra IL2
của CD4.

* Sự tham gia của các cytokine trong lao màng phổi
Các đại thực bào hoạt hoá tiết ra IL1, cả IL1 và TNFα đều gây hoạt hoá
lymphocyte.
Từ các mảnh màng phổi qua sinh thiết, một số nghiên cứu đã sử dụng
kỹ thuật insitu hybridization để phát hiện các đoạn mARN cho TNFα và
IFNγ. Các tế bào màng phổi có chứa đoạn mARN của các cytokine sẽ tạo các
đốm sáng khi soi. Ở các mảnh bệnh phẩm tổ chức hạt đều thấy được các tế
bào chứa đoạn mARN của TNFα và IFNγ (Peter F Barnes 1990) .
Việc lấy các tế bào từ dịch màng phổi ni cấy, sau đó cho kháng
ngun lao đặc hiệu để kích thích tế bào này tiết ra một số cytokine Th1 đã
được nhiều nghiên cứu báo cáo. Từ các nghiên cứu này, xác nhận vai trò của
miễn dịch tại chỗ trong lao màng phổi rất hiệu quả với sự tham gia của các tế
bào bài tiết cytokine để hạn chế sự nhân lên của VK.
Các lymphocyte tiết ra IFNγ, IL2 kích thích đại thực bào tiêu diệt VK
lao. Lymphocyte T trong dịch màng phổi tiết IFNγ có kiểu hình CDW29, tế
bào T CDW29 chiếm ưu thế trong lõi của tổ chức hạt.
Nghiên cứu kích thích đa dịng cho thấy tỷ lệ các tế bào dòng Th1 cao,
chủ yếu là tế bào nhớ kiểu CD45RA. Các tế bào T nhớ trong TDMP do lao
trình diện kiểu hình (phenotype) CD62L-CD11a phù hợp với các cytokine
Th1. Các tế bào đơn nhân thâm nhiễm vào màng phổi chủ yếu là CD4, tế bào
TCD45RO trình diện C-C chemokine receptor 5 và receptor 3 cho CXC

chemokine (CXCR3). Các chất kết dính tế bào (intercellular adhesion
molecule 1 (CD1)) được bộc lộ cho các tế bào nội mô mạch, các chemokine
tương tự RANTES (regulate and normal Tcell expressed and secreted),
MIP1a, MIP10 được tìm thấy ở các tế bào màng phổi và nguyên bào sợi


1
9

(fibrioblast). Vai trị của CXCR3 trong việc kiểm sốt phản ứng viêm ở lao
màng phổi đã được chứng minh trong thực nghiệm với các tế bào T lấy từ
màng trong tĩnh mạch rốn
Tế bào màng phổi bị kích thích bởi IFNγ và TNFα tiết ra IL8 và
monocyte chemotatic factor MCP1.
C-C chemokine cịn được gọi yếu tố hoạt hố monocyte 1 (monocyte
chemotactic protein – MCP) 1 có lượng lớn trong dịch màng phổi lao. [18],
[34],[36],[40],[50]. C-C chemokine là 1 trong 3 thành phần của chemotactic
cytokin family còn gọi là chemokine family. Chúng bao gồm

C -X-C

chemokine, C-C chemokine và C chemokine. Tế bào màng phổi giải phóng ra
IL8 là một phần của C-X-C chemokine. Nồng độ IL8 rất cao trong dịch màng
phổi. ức chế tế bào màng phổi tiết IL8 sẽ ức chế hoá ứng động bạch cầu. Do
vậy, IL8 dường như là cytokine quan trọng trong các viêm màng phổi cấp. ở
các bệnh màng phổi mạn tính như lao màng phổi, dịch màng phổi chứa chủ
yếu các tế bào đơn nhân [58],[59],[61],[113],[116],[194].
Protein viêm của đại thực bào (Macrophage inflamatory proteinMIP1a) cũng được tìm thấy trong dịch màng phổi bệnh nhân lao. ở những
bệnh nhân lao/HIV(+)nồng độ bạch cầu đơn nhân, và hai chemokine trên đều
thấp hơn ở bệnh nhân lao [59].

IFNγ là một cytokine quan trọng trong hoạt hoá bạch cầu đơn nhân và
có rất nhiều trong dịch màng phổi ở bệnh nhân lao. Sự có mặt của IFNγ gợi ý
rằng tế bào Th1 đang phản ứng lại với vi khuẩn lao. Sự trung hoà IFNγ gây
nên sự biến mất các chemokine tại chỗ do tế bào màng phổi tiết ra và giảm
tiết MIP1g và MCP1. Quan trọng là IL4 gây nên sự giảm các chemokine này
[58],[59],[60],[61].
Nồng độ 1,25 dihydroxyvitaminD, transforming growth factor-beta
(TGF-b) trong DMP giảm liên quan tới các đáp ứng xơ.


2
0

* Giá trị chẩn đoán của Interferon_gama
Hiện nay một cytokine đang được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi để
chẩn đốn lao màng phổi đó là Interferon _gama (IFNγ). Độ nhậy và độ đặc
hiệu của men này rất cao khoảng từ 98%. Do vậy IFNγ đang dần trở thành
tiêu chuẩn chẩn đốn chính thức của nhiều nghiên cứu trên thế giới với mức
IFNγ/dịch màng phổi đạt từ 140pg/ml. IFNγ được bài tiết bởi T4 lymphocyte
hoạt hố dưới sự kích thích của kháng ngun đặc hiệu và khơng đặc hiệu.
chúng kích thích sự đáp của các tế bào khác trong hệ thống miễn dịch. IFNγ
được biết như một yếu tố hoạt hoá đại thực bào, tăng khả năng diệt khuẩn của
đại thực bào với vi khuẩn lao. Do vậy, IFNγ trong dịch màng phổi có thể là
kết quả tế lao lymphocyte bị kích thích do các kháng nguyên lao [34]. Nhiều
nghiên cứu chỉ ra rằng IFNγ có độ nhạy cao trong chẩn đốn lao màng phổi
mặc dù IFNγ cịn tăng cao trong các bệnh lý khác TDMP dịch tiết khác như
ung thư, mủ màng phổi, nhồi máu phổi...
Somkiat Wongtim 1999, nghiên cứu trên 39 bệnh nhân lao và 27 trường
hợp TDMP khác cho thấy nồng độ IFNγ cao hơn rất nhiều ở nhóm lao màng
phổi so với nhóm khơng lao. Với điểm cắt là 240 pg /ml, độ nhạy đạt 95%, độ

đặc hiệu đạt 96% [].
Maria Virginia Villegas 2000, nghiên cứu trên 140 ca TDMP trong đó lao
màng phổi là 61 trường hợp, ở nhóm bệnh nhân lao, nồng độ IFNγ cao hơn
rất nhiều so với nhóm khơng lao, độ nhạy 85,7%, độ đặc hiệu 97,1% [138].
Villena V 2003 nghiên cứu trên 595 bệnh nhân TDMP, TDMP do lao là
82 ca, với điểm cắt là 3,7IU/ml độ nhạy 98%, độ đặc hiệu 98%, kết quả khơng
thay đổi ở các nhóm tuổi khác nhau [192].
Akio Hiraki 2004 nghiên cứu trên 6 chất chỉ điểm sinh học ở 55 ca
TDMP nhận thấy IFNγ có độ nhạy và độ đặc hiệu cao nhất trong số 6