Luận án đánh giá kết quả can thiệp động mạch vành bằng stent tự tiêu absorb (bvs)

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .......................................................................... 3
1.1. CÁC LOẠI STENT ĐỘNG MẠCH VÀNH ....................................... 3
1.1.1. Lịch sử can thiệp động mạch vành ................................................ 3
1.1.2. Stent kim loại thường .................................................................... 4
1.1.3. Stent kim loại có phủ thuốc ........................................................... 5
1.2. STENT TỰ TIÊU VÀ STENT ABSORB .......................................... 13
1.2.1. Stent tự tiêu .................................................................................. 13
1.2.2. Stent Absorb ................................................................................ 18
1.3. CÁC NGHIÊN CỨU VỚI STENT ABSORB ................................... 32
1.3.1. Nghiên cứu ABSORB Cohort A ................................................. 33
1.3.2. Nghiên cứu ABSORB Cohort B ................................................. 33
1.3.3. Nghiên cứu ABSORB II ............................................................. 34
1.3.4. Nghiên cứu ABSORB III ............................................................ 35
1.3.5. Nghiên cứu ABSORB IV ............................................................ 35
1.3.6. Nghiên cứu ABSORB China ....................................................... 36
1.3.7. Nghiên cứu ABSORB Japan ....................................................... 36
1.3.8. Nghiên cứu AIDA ....................................................................... 37
1.3.9. Các phân tích tổng hợp .............................................................. 38
1.3.10. Các nghiên cứu tại Việt Nam .................................................... 40
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....... 41
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................ 41
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân .................................................. 41
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ...................................................................... 41
2.1.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu .............................................. 42
2.1.4. Cỡ mẫu nghiên cứu ..................................................................... 42


2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................................................... 42
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................... 42

2.2.2. Phương pháp lựa chọn đối tượng nghiên cứu ............................. 43
2.2.3. Phương pháp can thiệp động mạch vành qua da. ....................... 43
2.2.4. Phương pháp đánh giá kết quả .................................................... 47
2.2.5. Phương pháp theo dõi ................................................................. 56
2.3. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU .................................................. 57
2.4. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU ................................................................ 57
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ .............................................................................. 59
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG .......................................................................... 59
3.1.1. Lâm sàng .................................................................................... 60
3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng .............................................................. 63
3.1.3. Kết quả chụp động mạch vành chọn lọc .................................... 64
3.2. KẾT QUẢ SỚM VÀ TRUNG HẠN CỦA STENT ABSORB .......... 70
3.2.1. Kết quả sớm ............................................................................... 70
3.2.2. Kết quả trung hạn ....................................................................... 81
3.2.3. Kết quả theo dõi thực tế ............................................................. 86
3.3. ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ HẸP LÒNG ĐỘNG MẠCH VÀNH THEO
THỜI GIAN SAU CAN THIỆP ................................................................ 90
3.3.1. Thay đổi góc tổn thương sau đặt stent theo thời gian ................ 91
3.3.2. Tái hẹp sau đặt stent theo thời gian ........................................... 92
3.3.3. Mức độ hẹp lòng động mạch vành theo thời gian ..................... 94
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ........................................................................... 96
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG .......................................................................... 96
4.1.1. Lâm sàng ...................................................................................... 96
4.1.2. Kết quả chụp động mạch vành ................................................... 102


4.2. ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ SỚM VÀ TRUNG HẠN (SAU 12 THÁNG)
CỦA STENT TỰ TIÊU ABSORB .......................................................... 113
4.2.1. Kết quả sớm ............................................................................... 113
4.2.2. Kết quả trung hạn ......................................................................... 121

4.2.3. Kết quả theo dõi thực tế ................................................................ 130
4.3. ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ HẸP LÒNG ĐỘNG MẠCH VÀNH THEO
THỜI GIAN SAU CAN THIỆP VỚI STENT TỰ TIÊU ABSORB BẰNG
PHƯƠNG PHÁP LƯỢNG GIÁ KÍCH THƯỚC ĐỘNG MẠCH VÀNH
TRÊN CHỤP MẠCH (QCA) .................................................................. 135
4.3.1. Thay đổi góc tổn thương động mạch vành theo thời gian ......... 135
4.3.2. Tái hẹp nhánh bên của tổn thương chỗ chia đôi động mạch vành .... 136
4.3.3. Tỷ lệ tái hẹp đáng kể (>50% đường kính) động mạch vành ...... 137
4.3.4. Mức độ hẹp lòng động mạch vành theo thời gian ..................... 139
HẠN CHẾ ................................................................................................... 144
KẾT LUẬN ................................................................................................. 148
KIẾN NGHỊ ................................................................................................ 150
CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Số liệu lâm sàng ban đầu .............................................................. 59
Bảng 3.2. Kết quả chụp động mạch vành chọn lọc ...................................... 64
Bảng 3.3. Kết quả can thiệp động mạch vành theo QCA ............................. 73
Bảng 3.4. Hiệu quả đánh giá bằng QCA ngay sau can thiệp theo giới tính . 78
Bảng 3.5. Hiệu quả đánh giá bằng QCA ngay sau can thiệp giữa hai nhóm <
65 tuổi và ≥65 tuổi ....................................................................... 78
Bảng 3.6. Hiệu quả đánh giá bằng QCA ngay sau can thiệp giữa hai nhóm
có và khơng NMCT ...................................................................... 79
Bảng 3.7. Hiệu quả đánh giá bằng QCA ngay sau can thiệp giữa hai nhóm
có và khơng HCVC ...................................................................... 80
Bảng 3.8. Hiệu quả đánh giá bằng QCA ngay sau can thiệp giữa hai nhóm
có và khơng tổn thương chỗ chia đôi ........................................... 80

Bảng 3.9. Hiệu quả đánh giá bằng QCA ngay sau can thiệp giữa hai nhóm
có và khơng sử dụng PSP ............................................................. 81
Bảng 3.10. Lâm sàng theo dõi trung hạn ........................................................ 82
Bảng 3.11. Tỷ lệ dùng DAPT theo dõi trung hạn ........................................... 84
Bảng 3.12. Lâm sàng theo dõi thực tế ............................................................ 87
Bảng 3.13. Tỷ lệ dùng DAPT theo dõi thực tế ............................................... 88
Bảng 3.14. Tái hẹp động mạch vành theo thời gian theo dõi ......................... 93
Bảng 4.1. Đặc điểm chung so sánh với các nghiên cứu khác ....................... 96
Bảng 4.2. Kết quả chụp động mạch vành ................................................... 112
Bảng 4.3. Kết quả can thiệp động mạch vành (QCA) so sánh với nghiên cứu
khác............................................................................................. 120
Bảng 4.4. Kết quả lâm sàng 12 tháng so sánh với nghiên cứu khác .......... 122
Bảng 4.5.

Kết quả can thiệp của Absorb về lâm sàng qua phân tích tổng hợp ... 127

Bảng 4.6. Mức độ hẹp lịng động mạch vành theo thời gian so sánh với các
nghiên cứu khác.......................................................................... 139


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1.

Phân bố giới tính .................................................................... 60

Biểu đồ 3.2.

Các yếu tố nguy cơ tim mạch ................................................. 61

Biểu đồ 3.3.

Tình trạng lâm sàng lúc nhập viện ......................................... 61

Biểu đồ 3.4.
Biểu đồ 3.5.

Triệu chứng đau thắt ngực khi vào viện ................................. 62
Điện tim đồ ............................................................................. 63

Biểu đồ 3.6.

Đường vào can thiệp động mạch vành ................................... 66

Biểu đồ 3.7.

Ưu năng động mạch vành ....................................................... 67

Biểu đồ 3.8.

Vị trí tổn thương động mạch vành ......................................... 67

Biểu đồ 3.9.

Mức độ tổn thương theo phân loại ACC/AHA ...................... 68

Biểu đồ 3.10. Một số kỹ thuật đã thực hiện khi đặt stent ............................. 69
Biểu đồ 3.11. Cải thiện triệu chứng đau thắt ngực sau can thiệp ................. 70
Biểu đồ 3.12. Thay đổi Troponin T (U/L) sau can thiệp ............................... 71
Biểu đồ 3.13. Tỷ lệ rối loạn nhịp tim trước và sau can thiệp ....................... 72
Biểu đồ 3.14. Thay đổi góc tổn thương sau can thiệp .................................. 74

Biểu đồ 3.15. Cải thiện đường kính lòng mạch tối thiểu sau mỗi kỹ thuật .. 74
Biểu đồ 3.16. Kỹ thuật PSP cải thiện ĐK lòng mạch tối thiểu sau can thiệp ... 75
Biểu đồ 3.17. Biến chứng và DoCE quanh thủ thuật..................................... 76
Biểu đồ 3.18. Thành công của thủ thuật ....................................................... 77
Biểu đồ 3.19: Tỷ lệ không đau thắt ngực theo dõi trung hạn ....................... 83
Biểu đồ 3.20. Biến cố gộp liên quan đến stent (DoCE) theo dõi trung hạn . 85
Biểu đồ 3.21. Tỷ lệ không biến cố liên quan đến stent theo dõi trung hạn . 85
Biểu đồ 3.22: Tỷ lệ rối loạn nhịp tim theo dõi trung hạn .............................. 86
Biểu đồ 3.23: Tỷ lệ không đau thắt ngực theo dõi thực tế ............................ 88
Biểu đồ 3.24. Biến cố gộp liên quan đến stent (DoCE) theo dõi thực tế ..... 89
Biểu đồ 3.25. Tỷ lệ không biến cố liên quan đến stent theo dõi thực tế ..... 90
Biểu đồ 3.26. Thay đổi góc tổn thương theo thời gian ................................. 91
Biểu đồ 3.27. Thay đổi góc tổn thương chia theo nhóm .............................. 92
Biểu đồ 3.28. Giảm đường kính lịng mạch tối thiểu theo thời gian ............ 93
Biểu đồ 3.29. Mức độ hẹp lòng động mạch vành theo thời gian .................. 95


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1:

Andreas Gruntzig tiến hành ca nong bóng (POBA) động mạch
vành đầu tiên ngày 16/9/1977 tại Zurich . ................................... 3

Hình 1.2:

Stent kim loại thường (BMS) ...................................................... 5

Hình 1.3:

Stent kim loại phủ thuốc (DES) thế hệ đầu ................................. 6

Hình 1.4.

Stent phủ thuốc (DES) thế hệ mới ............................................... 8

Hình 1.5:

Đặc điểm cấu trúc của stent kim loại có phủ thuốc ..................... 9

Hình 1.6:

Stent phủ thuốc polymer tự tiêu Biomatrix (Biosensors) .......... 11

Hình 1.7:

Stent phủ thuốc khơng polymer ................................................. 12

Hình 1.8.

Một số stent tự tiêu .................................................................... 14

Hình 1.9.

Quá trình tiêu của stent khung kim loại Magne ........................ 16

Hình 1.10. Quá trình tiêu của stent khung polymer .................................... 17
Hình 1.11. Stent tự tiêu Absorb thế hệ 1.0 (A) và 1.1 (B) .......................... 18
Hình 1.12. Hình ảnh stent Absorb ............................................................... 19
Hình 1.13. Quá trình tự tiêu (thối giáng) của stent Absorb ....................... 20
Hình 1.14. Stent Absorb (B) khơng làm nhiễu hình ảnh chụp MSCT động

mạch vành .................................................................................. 21
Hình 1.15. Hình ảnh OCT các giai đoạn thối giáng của stent Absorb ...... 22
Hình 1.16. Góc tổn thương (độ cong) sau đặt stent Absorb dần trở về như
ban đầu sau thời gian 6 tháng (A), 12 tháng (B). ...................... 23
Hình 1.17. Cải thiện khả khả năng giãn động mạch vành sau khi cho
nitroglycerin tại thời điểm 5 năm (E,F) so với 3 năm (D,E) sau
đặt Absorb. ................................................................................. 24
Hình 1.18.

So sánh quá trình tái tạo mạch máu sau đặt stent của BVS và DES .....25

Hình 1.19. Stent Absorb không cản quang (A) với dấu ấn ở hai đầu so với
stent kim loại cản quang (B) ...................................................... 26
Hình 1.20. Sức chống đỡ của Absorb so với BMS và BRS khác ............... 29
Hình 1.21. Ảnh hưởng BVS với mắt stent dày lên dòng chảy động mạch
vành ........................................................................................... 30


Hình 1.22. Kỹ thuật đặc hiệu P-S-P cho stent tự tiêu .................................. 31
Hình 1.23. Các nghiên cứu đã tiến hành với stent tự tiêu ABSORB .......... 38
Hình 2.1.

Thang điểm TIMI ...................................................................... 50

Hình 2.2.

Thang điểm TMP ....................................................................... 51

Hình 2.3.

Ưu năng vành phải ..................................................................... 52

Hình 2.4.

Ưu năng vành trái ...................................................................... 52

Hình 2.5.

Đo góc gập của động mạch vành trước và sau đặt stent ........... 54

Hình 2.6.

Phân loại hình thái tái hẹp trong stent Mehran 1999 ................ 55

Hình 4.1.

Mức độ hẹp lịng động mạch vành theo thời gian của một số thế
hệ stent ..................................................................................... 141

3,5,6,8,9,11,12,14,16-26,29-31,38,50-52,54,55,58,59-64,6677,83,85,86,88-93,95,127,141
1-2,4,7,10,13,15,27,28,32-37,39-49,53,56,57,65,78-82,84,87,94,96126,128-140,142-178,183-


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh hẹp động mạch vành vẫn là nguyên nhân tử vong hàng đầu trên thế
giới với 17,5 triệu người năm 2012 và dự kiến có thể tăng lên 23 triệu người năm
2030 [1], [2]. Thống kê tại Hoa Kỳ năm 2018, tử vong do bệnh động mạch vành
chiếm 43,8% các nguyên nhân gây tử vong tim mạch [3]. Và từ 2011 đến 2014,

ước tính tại nước này có 16,5 triệu người mắc bệnh tim thiếu máu cục bộ và mỗi
năm có 720.000 người mắc mới. Tại châu Âu, tỷ lệ tử vong do bệnh lý động
mạch vành cũng chiếm 40% tử vong tim mạch.
Tại Việt Nam, bệnh động mạch vành gia tăng rất nhanh trong những năm
gần đây. Theo thống kê tại Viện Tim mạch – Bệnh viện Bạch Mai, tỷ lệ bệnh
động mạch vành các năm 1994, 1995, 1996, lần lượt là 3,4%, 5,0% và 6,0%;
thì đến năm 2003 tỷ lệ này là 11,2%; năm 2005 là 18,8% và năm 2007 lên đến
24% [4], [5], [6], [7].
Điều trị nội khoa, can thiệp động mạch vành và phẫu thuật bắc cầu chủ
vành là ba phương pháp điều trị hiệu quả bệnh hẹp động mạch vành. Can thiệp
động mạch vành được bắt đầu từ năm 1977 khi Andreas Gruntzig tiến hành ca
nong bóng động mạch vành trên người đầu tiên trên thế giới [8], [9], [10], [11],
[12]. Cùng với sự ra đời của nong bóng đơn thuần (POBA), tiếp theo đó là stent
kim loại thường (BMS) và stent kim loại có phủ thuốc (DES) đã chứng minh
tính an tồn và hiệu quả điều trị các bệnh lý hẹp động mạch vành [13], [14],
[15].
Tuy nhiên, khi mạch vành đã được liền lại thì chức năng chống đỡ của
stent sẽ khơng cịn cần thiết nữa và sự có mặt thường xun của stent kim loại
về lý thuyết sẽ đặt ra những vấn đề nghiêm trọng [16]. Sự tồn tại lâu dài một
khung kim loại trong lịng mạch có thể làm ảnh hưởng đến chức năng nội mạc
mạch máu, sự vận mạch sinh lý của động mạch vành, làm nhiễu hình ảnh các
chẩn đốn khơng xâm nhập mạch vành (MSCT, MRI) và có thể làm khó cho


2

các tái thông động mạch vành sau này như tái can thiệp động mạch vành hay
phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành [17], [18].
Chính vì vậy, sự ra đời của các stent tự tiêu (Bioresorbable vascular
scaffolds – BVS, BRS), là dụng cụ có khả năng chống đỡ thành mạch trong

thời gian đầu khi cần và sau đó biến mất giúp quá trình tái tạo và hàn gắn tự
nhiên của thành mạch, phịng tránh các nguy cơ có thể gặp như đối với stent
kim loại [19].
Stent tự tiêu Absorb (Hãng Abbott – Hoa Kỳ) có khung bằng Poly - L
lactic acid, phủ thuốc chống tái hẹp everolimus, với thời gian tiêu từ 2 đến 4
năm, có nhiều hứa hẹn trong điều trị bệnh lý hẹp động mạch vành. Trong các
stent tự tiêu thì đây là stent được sử dụng nhiều nhất trên thế giới với 150.000
bệnh nhân với số lượng nghiên cứu nhiều nhất và thời gian theo dõi lâu nhất.
Các phân tích tổng hợp đã cho thấy stent tự tiêu Absorb giúp bảo tồn chức
năng sinh lý, hình dạng động mạch vành và kết cục về mặt lâm sàng có nhiều
hứa hẹn [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26].
Tuy nhiên tại Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về stent tự tiêu Absorb.
Vì vậy, chúng tơi thực hiện đề tài “Đánh giá kết quả can thiệp động mạch
vành bằng stent tự tiêu Absorb (BVS)” với hai mục tiêu sau:
1. Đánh giá kết quả sớm và trung hạn (sau 12 tháng) của stent tự tiêu
Absorb (BVS) trong can thiệp động mạch vành.
2. Đánh giá mức độ hẹp lòng động mạch vành theo thời gian sau can
thiệp với stent tự tiêu Absorb (BVS) bằng phương pháp lượng giá kích
thước động mạch vành trên chụp mạch (QCA).


3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. CÁC LOẠI STENT ĐỘNG MẠCH VÀNH
1.1.1. Lịch sử can thiệp động mạch vành
Lịch sử phát triển của can thiệp động mạch vành được đánh dấu bằng sự
ra đời của bóng nong đơn thuần (POBA), được Andreas Gruntzig tiến hành lần
đầu tiên năm 1977 tại Zurich (Thuỵ Sỹ). Bệnh nhân đầu tiên được can thiệp
động mạch vành bằng bóng là một bệnh nhân nữ 38 tuổi có tổn thương hẹp khít

đoạn gần động mạch liên thất trước. Kết quả can thiệp, rất ngạc nhiên, vẫn tốt
sau 37 năm theo dõi. Tuy nhiên nhược điểm của POBA là tỷ lệ tái hẹp phải tái
can thiệp cao do co hồi cấp thành mạch, tái cấu trúc âm tính và tăng sinh nội
mạc tân tạo [8], [27].

Hình 1.1: Andreas Gruntzig tiến hành ca nong bóng (POBA) động mạch
vành đầu tiên ngày 16/9/1977 tại Zurich (Thuỵ Sỹ).
(Byrne, R.A., et al., Coronary balloon angioplasty, stents, and scaffolds.
The Lancet, 2017. 390(10096): p. 781-792)
Tiếp theo, vào năm 1986, là sự ra đời của stent kim loại thường (BMS)
với hai đồng tác giả là Jaques Puel (Toulouse – Pháp) và Ulrich Sigwart


4

(Lausanne – Thuỵ Sỹ). Stent được làm bằng thép không gỉ, được thiết kế tự nở
(self – expanding stent). Sau đó là các loại stent được làm nở bằng bóng
(balloon expandable stent). BMS đã khắc phục được nhược điểm của POBA,
làm giảm nhồi máu cơ tim và phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành cấp cứu nhưng
lại có tỷ lệ tái hẹp cao đến 16-44% trong những nghiên cứu đầu tiên do quá sản
nội mạc [28].
Kế đến là stent kim loại có phủ thuốc (DES) với thiết kế khung kim loại
có phủ lớp thuốc chống tăng sinh. Stent đầu tiên được nghiên cứu thành cơng
là stent Cypher có phủ sirolimus (SES) được chứng nhận tại châu Âu năm 2002
và tiếp đó FDA cơng nhận năm 2003. Ngay sau đó là một loạt các nghiên cứu
về stent Taxus có phủ paclitaxel (PES), được FDA công nhận năm 2004. DES
làm giảm mạnh tỷ lệ tái hẹp chỉ còn từ 0% đến 16% [29], [30], [31]. Tuy vậy,
các DES thế hệ đầu tiên có biến chứng là huyết khối bán cấp và muộn do chậm
hàn gắn nội mạc trên các mắt stent kim loại hoặc do kém áp sát của stent [32],
[33].

1.1.2. Stent kim loại thường
Stent kim loại thường (Bare Metal Stent - BMS) là dụng cụ phát triển
tiếp theo sau POBA cho can thiệp động mạch vành và là cuộc cách mạng thứ
hai trong can thiệp động mạch vành. BMS giúp làm giảm tái hẹp do mở rộng
lòng mạch tốt hơn, chống hiện tượng co hồi thành mạch cấp sau nong bóng đơn
thuần. Tỷ lệ tắc mạch cấp giảm xuống từ 2-10% đối với POBA còn dưới 1%
trong kỷ nguyên của stent, làm tỷ lệ nhồi máu cơ tim sau thủ thuật giảm xuống
mức thấp.


5

Hình 1.2: Stent kim loại thường (BMS)
( />Cùng với những cải tiến về thiết kế, kỹ thuật đặt stent và kinh nghiệm
của bác sĩ can thiệp, tỷ lệ TLR giảm xuống còn khoảng 20% sau 1 năm sau khi
đặt BMS. Tuy nhiên tỷ lệ tái can thiệp này còn khá cao do tăng sinh nội mạc
gây tái hẹp trong stent [34].
1.1.3. Stent kim loại có phủ thuốc
Stent kim loại có phủ thuốc (Drug Eluting Stent - DES) được coi là cuộc
cách mạng thứ ba trong lĩnh vực tim mạch can thiệp. Mặc dù BMS đã làm giảm
đáng kể tái hẹp động mạch vành so với nong động mạch vành bằng bóng nhưng
vẫn không loại bỏ được hiện tượng tái hẹp do quá sản lớp áo trong. Sử dụng
stent có giải phóng thuốc tại chỗ kết hợp được cả tác dụng chống đỡ cơ học và
tác động của thuốc.
Nghiên cứu tổng hợp đánh giá hiệu quả của DES thế hệ đầu và thế hệ
mới cho thấy sau từ 1 đến 5 năm, mức độ hẹp lòng động mạch vành theo thời


6

gian (LLL) sau đặt stent tối ưu dự báo biến cố là 0,5mm. Từ đó, mức độ hẹp
này được coi là điểm cắt tiên lượng độc lập biến cố liên quan đến tổn thương
đích khi nghiên cứu cải tiến các DES thế hệ mới [35].
1.1.3.1. Stent kim loại có phủ thuốc thế hệ đầu
Stent phủ thuốc thế hệ đầu thiết kế bởi khung kim loại được phủ lớp
polymer bền vững có tẩm thuốc chống tăng sinh, bao gồm hai loại là các stent
phủ thuốc sirolimus (Sirolimus-Eluting Stents - SES) điển hình là stent Cypher
(Cordis, Milpitas, CA) và các stent phủ thuốc paclitaxel (Paclitaxel-Eluting
Stents – PES) điển hình là stent Taxus (Boston Scientific, Marlborough,
Massachusetts).

Hình 1.3: Stent kim loại phủ thuốc (DES) thế hệ đầu
(Martin Leon B.Sustained polymer technology should remain the gold standar.,
SOLACI 2009)
DES thế hệ đầu đã giảm tỷ lệ tái hẹp đáng kể và giảm tái can thiệp so với
BMS. Các nghiên cứu cho thấy DES giảm 50-70% tái can thiệp so với BMS, với
tỷ lệ tái hẹp trong stent chỉ khoảng 5-8% chủ yếu trong năm đầu tiên sau đặt
stent. Trong khi đó tỷ lệ tái hẹp muộn sau 1 năm diễn ra khoảng 1-2% mỗi năm
là tương đương giữa DES thế hệ đầu và thế hệ sau [34].


7

Các nghiên cứu nền tảng đầu tiên đầu tiên với DES thế hệ đầu như
RAVEL, SIRIUS, TAXUS cho thấy những ưu điểm như giảm MACE đáng kể
so với BMS sau 1 năm theo dõi (5,8% so với 28,8%) [36]. Tỷ lệ tái hẹp lại
giảm đáng kể ở nhóm SES (14,3%) và nhóm PES (21,7%) khi so với nong bóng
đơn thuần (44,6%). Phân tích tổng hợp lớn nhất năm 2007 so sánh giữa DES
thế hệ đầu với BMS trong thời gian theo dõi 4 năm cho thấy DES làm giảm tỷ
lệ tái can thiệp tổn thương đích nhưng khơng làm giảm tỷ lệ tử vong, thậm chí

làm tăng huyết khối trong stent muộn (5,7%). Nguyên nhân là do DES làm
chậm quá trình lành thành mạch bị tổn thương từ đó gây nên nội mạc hố khơng
hồn tồn kích thích hình thành huyết khối muộn và rất muộn trong stent, thậm
chí đến 5 năm sau khi đặt stent.
1.1.3.2. Stent kim loại có phủ thuốc thế hệ mới
Các DES thế hệ đầu giúp hạn chế đáng kể tăng sinh nội mạc và giảm tái
can thiệp động mạch vành, nhưng tính an tồn lại được đặt ra do làm tăng huyết
khối trong stent. Chính vì thế, những DES thế hệ mới được phát triển nhằm
phát huy những kết quả tốt trong giảm tái hẹp cũng như giảm thiểu tỷ lệ huyết
khối trong stent. Các cải tiến về công nghệ của DES thế hệ mới bao gồm khung
stent (chất liệu, thiết kế), các polymer tẩm thuốc, cách tẩm thuốc, các thuốc
chống tăng sinh…[37].
Các nghiên cứu stent phủ thuốc thế hệ mới đã cho thấy cải thiện cả về
các biến cố liên quan đến tổn thương và tính an tồn do giảm tỷ lệ huyết khối
so với các stent thế hệ đầu. Kết luận cuối cùng về tính an tồn và hiệu quả của
stent thế hệ mới vẫn cần thời gian thêm tuy nhiên các kết quả trên cũng rất khả
quan và hứa hẹn. Các nghiên cứu hiện tại với stent thế hệ mới đã chiếm ưu thế
với các tổn thương mới do tỷ lệ tái thất bại của tổn thương đích (TLF) thấp, với
tỷ lệ huyết khối rất thấp sau năm đầu (khoảng 0,4% sau 4 năm).


8

Hình 1.4. Stent phủ thuốc (DES) thế hệ mới
(Byrne, R.A., et al., Coronary balloon angioplasty, stents, and scaffolds.
The Lancet, 2017. 390(10096): p. 781-792)
Stent phủ thuốc thế hệ mới được phát triển trên cơ sở thay đổi lớp polymer
phủ thành polymer tự tiêu hoặc khơng có polymer, phát triển các cấu trúc stent hiện
đại hơn (giúp di chuyển stent tốt hơn, tăng độ cản quang, độ mềm mại, sức đẩy
tốt hơn), cũng như sử dụng các thuốc chống tăng sinh lý tưởng [37].

1.1.3.2.1. Cải tiến chất liệu và cấu trúc của khung stent
DES đầu tiên được thiết kế từ khung kim loại khơng gỉ với kích thước
mắt stent khá lớn (140µm). Các thế hệ DES mới được chế tạo từ các hợp kim
khác nhau như cobalt chromium, platinium chromium với kích thước mảnh hơn
(đến 60µm) mà vẫn có sức chống đỡ tốt, độ cản quang rõ, cũng như sự tương
thích sinh học và chống ăn mòn tốt. Các nghiên cứu cho thấy mắt stent mảnh
giúp nội mạc hoá tốt hơn. Các stent có mắt mảnh có độ mềm dẻo tốt, giúp chúng
dễ đưa đến tổn thương hơn. Ngoài ra mắt stent dày là một yếu tố tiên lượng độc
lập làm tăng tái hẹp trong stent [38]. Thiết kế “đóng” hay “mở” cũng là một cải
tiến quan trọng của các DES thế hệ mới.


9

Hình 1.5: Đặc điểm cấu trúc của stent kim loại có phủ thuốc
(Tomberli, B et al (2018). A brief history of coronary artery stents. Revista
Espola de Cardiología (English Edition), 71(5), 312-319)
1.1.3.2.2. Cải tiến các nhóm thuốc phủ stent
Cải tiến thuốc phủ stent như thuốc ức chế miễn dịch gồm: Sirolimus (SES)
và các đồng phân của nó (Everolimus - EES, Biolimus - BES, Tacrolimus - TES,
Zotarolimus - ZES); và một số thuốc khác như: thuốc chống viêm (dexametason,
traninast, estrogen), kết hợp phủ sirolimus với lớp kháng thể CD34 (stent Combo),
Titanium-Nitride-Oxide (stent TITAN2, OPTIMAX)….
Các DES thế hệ mới điển hình về cải tiến các thuốc phủ là Endeavor
(Medtronic), Resolute (Medtronic) có phủ ZES, Xience V (Abbott), Promus
(Boston) có phủ EES và sử dụng các polymer bền vững tương thích hơn.
So sánh SES và PES, nghiên cứu COMPARE cho thấy sau 5 năm, SES
giảm biến cố tim mạch gộp (MACE), NMCT và huyết khối trong stent nhưng
tỷ lệ tử vong là tương đương. Nghiên cứu SPIRIT cho thấy EES cũng làm giảm

10

MACE và biến cố liên quan mạch đích tuy nhiên lại không khác biệt về NMCT
và huyết khối trong stent [36]. Tuy nhiên nghiên cứu PLATINIUM lại cho thấy
khơng có sự khác biệt về biến cố tim mạch gộp liên quan đến tổn thương giữa
hai nhóm.
So sánh ZES các thế hệ stent khác được thực hiện trong loạt nghiên cứu
ENDEAVOR. So sánh với BMS, ZES giảm tái can thiệp mạch đích (TVR)
nhưng khơng có sự khác biệt về huyết khối trong stent và tử vong. So sánh với
SES thì ZES giảm tử vong, NMCT nhưng tương đương về HK trong stent sau
5 năm. So sánh với PES thì ZES làm giảm huyết khối rất muộn trong stent
và NMCT muộn. So sánh với EES được thực hiện trong nghiên cứu
RESOLUTE, TWENTE thì ZES cho thấy các kết cục tương đương về
MACE, huyết khối trong stent, NMCT, tử vong sau 5 năm.
So sánh các thể hệ DES mới (EES, ZES) với BMS trong nghiên cứu
NORSTENT cho thấy kết cục tim mạch gộp là tương đương nhưng có giảm tái
can thiệp và có xu hướng giảm huyết khối xác định trong stent sau 6 năm theo
dõi [39].
Một nghiên cứu tổng hợp với 118.000 bệnh nhân trong 1 năm theo dõi
cho thấy tỷ lệ tái can thiệp tổn thương đích của SES, EES và ZES là tương
đương hoặc thấp hơn PES; tỷ lệ NMCT giảm ở tất cả các nhóm trừ PES khi so
với BMS. Một nghiên cứu tổng hợp khác có tổng cộng hơn 50.000 bệnh nhân
so sánh DES (thế hệ đầu và thế hệ mới) với BMS cho thấy sau 4 năm theo dõi
thì DES có lợi thế hơn BMS về TVR. EES giảm tử vong, HK trong stent xác
định và NMCT so với BMS và DES thế hệ đầu, giảm TVR so với BMS, PES
và ZES. Trong khi ZES giảm HK trong stent so với SES và giảm NMCT so với
BMS và PES [34].

11

1.1.3.2.3. Cải tiến polymer phủ stent
Hướng phát triển các stent phủ thuốc thế hệ mới trên cơ sở thay đổi thiết
kế lớp polymer phủ stent theo hướng polymer tự tiêu hoặc không polymer. Hầu
hết các DES được chứng nhận hiện tại có polymer bền vững, vẫn cịn tồn tại
thường xun cùng stent khi thuốc đã được hấp thụ hết. Polymer tự nó gây nên
viêm mạch máu và làm chậm nội mạc hố và liền hố sẹo, từ đó góp phần dẫn
đến nguy cơ huyết khối stent.

 Các DES có polymer tự tiêu:
Là thiết kế nhằm giảm tỷ lệ huyết khối trong DES do giảm thời gian tồn
tại của polymer có chứa thuốc. Một số nghiên cứu cho thấy các stent có polymer
tự tiêu hiệu quả hơn BMS do giảm nguy cơ huyết khối rất muộn, có thể an tồn
hơn DES thế hệ đầu tiên như . Đại diện chính trong nhóm stent polymer tự tiêu
là BioMatrix (Biosensors) và Synergy (Boston Scientific). BioMatrix sử dụng
đồng phân của sirolimus (Biolimus A9 - BES) và polymer tự tiêu PLA có thể
tiêu hồn tồn sau 6-9 tháng.

Hình 1.6: Stent phủ thuốc polymer tự tiêu Biomatrix (Biosensors)
( />

12

Các nghiên cứu ISAR-TEST 3, ISAR-TEST 4 và LEADERS cho thấy
nguy cơ của tái can thiệp tổn thương đích và huyết khối trong stent sau 4 năm
thấp hơn ở nhóm DES polymer tự tiêu khi so với SES thế hệ đầu có polymer
bền vững, đặc biệt là tỷ lệ huyết khối rất muộn trong stent.
Nghiên cứu ISAR TEST 4 kết quả sau 10 năm cho thấy tỷ lệ biến cố
tim mạch gộp và huyết khối trong stent là tương đương giữa hai nhóm BES

có polymer tự tiêu và EES có polymer bền vững trong khi tỷ lệ này ở nhóm
SES có polymer bền vững lại cao hơn hẳn với sự khác biệt có ý nghĩa thống
kê [40].

 Các DES khơng polymer
Thuốc chống tái hẹp được đưa vào các lỗ nhỏ khoan trên bề mặt của stent
và được giải phóng trong vòng 1 tháng từ khi đặt vào động mạch vành. Điển hình
trong nhóm này là Coroflex ISAR (B.Braun) và Biofreedom (Biosensors). Đối với
những bệnh nhân không thể dùng DAPT trên 1 tháng như bệnh nhân có nguy cơ
chảy máu cao, các stent này có thể có lợi thế hơn BMS.

Hình 1.7: Stent phủ thuốc không polymer
(Garg, S., & Serruys, P. W. (2010). Coronary stents: looking
forward. JACC, 56 (10 Supplement), S43-S78)


13

Nghiên cứu LEADERS FREE, các bệnh nhân dự định dùng BMS hơn là
DES được phân ngẫu nhiên sử dụng BES không polymer và BMS. Tất cả bệnh
nhân đều được dùng kháng ngưng tập tiểu cầu kép trong 1 tháng sau đó dùng
aspirin đơn thuần. Sau thời gian 1 năm theo dõi, kết cục an tồn chính và hiệu
quả chính đều có lợi một cách có ý nghĩa thống kê ở nhóm dùng BES so với
dùng BMS [41].
1.2. STENT TỰ TIÊU VÀ STENT ABSORB
1.2.1. Stent tự tiêu
1.2.1.1. Lịch sử phát triển của stent tự tiêu
Các stent kim loại có phủ thuốc đã khắc phục những nhược điểm của
bóng nong đơn thuần và stent kim loại như giảm tỷ lệ tái can thiệp do tái hẹp
trong stent cũng như giảm tỷ lệ huyết khối trong stent đối với các DES thế hệ

mới. Tuy nhiên, việc tồn tại một khung kim loại vĩnh viễn trong lòng động
mạch vành về lý thuyết sẽ gây làm thay đổi về hình dạng, sinh lý của mạch
máu, từ đó có thể gây nên những biến cố về sau [16], [42].
Triển vọng về một stent mạch máu tạm thời, được gọi là “giá đỡ” do cấu
tạo dựa trên khung tái hấp thu sinh học “tạm thời”, luôn luôn là mục đích của
các nhà can thiệp học [43]. Dụng cụ đó có thể đem lại sự chống đỡ trong giai
đoạn đầu nhằm chống lại sự co hồi thành mạch cấp, và đến giai đoạn tiếp theo
sẽ được hấp thu hồn tồn, giúp bảo tồn các tính năng sinh học của mạch máu
[44], [45].
Chính vì những lý do đó, sự ra đời của các stent tự tiêu (BioResorbable
Stent – BRS, hay Bioabsorbable Vascular Scaffold - BVS) được coi là cuộc
cách mạng thứ tư trong can thiệp động mạch vành, sau bóng nong đơn thuần,
stent kim loại trần và stent kim loại có phủ thuốc [46], [47], [48], [49], [50].
Stent tự tiêu đầu tiên được làm từ polymer PLLA, được phát triển vào
những năm đầu 1980 bởi Stack và đồng nghiệp và được đặt trên động vật thí


14

nghiệm tại Đại học Duke vào những năm 1990 [14], [51], [52]. Đây là stent tự
nở, với 5 stent được nghiên cứu với các thời gian từ 2 giờ đến 12 tuần sau đặt.
Khơng thấy có hiện tượng đáp ứng viêm hay huyết khối trong stent. Q trình
nội mạc hố được quan sát thấy sau 2 tuần đặt stent.
Stent Igaki-Tamai (Công ty Igaki Medical Planning, Kyoto, Nhật Bản),
một chuỗi đơn 183-kDa PLLA là giá đỡ hấp thu hồn tồn khơng có phủ thuốc
chống tái hẹp, là dụng cụ đầu tiên dạng này được đặt trên động mạch vành
người [47]. Stent này có đặc tính tự nở và cần được làm nóng bằng thuốc cản
quang ở 70-80 độ C và bơm bóng trong 30 giây.

Hình 1.8. Một số stent tự tiêu: Igaki-Tamai (A), stent tự tiêu kim loại (B),

Fantom (C), DESolve (D), Absorb GT1 (E), Fortitude (F)
(Sunny Goel et al. Bioresorbable coronary scaffolds: Current state of
evidence. EMJ Cardiol. 2017;5[1]:53-61)
Nghiên cứu đầu tiên trên người (FIM) của stent Igaki – Tamai gồm 15
bệnh nhân được báo cáo năm 2000 cho thấy không có trường hợp huyết khối
nào trong stent hay MACE sau 30 ngày và chỉ có một trường hợp tái can thiệp
mạch đích sau 6 tháng theo dõi. Tỷ lệ tái hẹp stent trên chụp động mạch vành


15

là 5,3% và 10,5%, với mức độ hẹp lòng động mạch theo thời gian là 0,44mm
và 0,48mm sau lần lượt 3 tháng và 6 tháng. Khơng có trường hợp nào tử vong,
NMCT hay bắc cầu nối động mạch vành [53], [54].
Hiện đã có 22 stent tự tiêu khác nhau được phát triển và nghiên cứu [55],
nhưng chỉ có 5 loại từng được thị trường châu Âu công nhận là Absorb BVS
(Abbott Vascular, Santa Clara, CA, USA), DESolve (Elixir Medical
Corporation, Sunnyvale, California, USA), Fantom (REVA Medical, Inc., San
Diego, CA, USA), ART (Terumo, Tokyo, Japan) và stent kim loại Magmaris
(Biotronik, Berlin, Germany). Trong khi ngồi Châu Âu thì chỉ có stent Absorb
từng được Hiệp hội thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Thị trường Nhật bản
(PDMA) công nhận [2], [52], [56].
1.2.1.2. Chất liệu làm stent tự tiêu
Về phương diện chất liệu, có hai loại đã được thử nghiệm: chất liệu
polymer có thể phân rã bằng cách thuỷ phân, và chất liệu kim loại có thể tự tiêu
như các hợp kim của Magne. Trong các chất polymer thì một chất được sử dụng
nhiều nhất là polylactide (PLLA), có thể phân rã qua chu trình Krebs để thành
nước và carbon dioxide [57], [58].
1.2.1.2.1. Chất liệu kim loại
Stent kim loại có các lợi thế hơn stent polymer do có sức chống đỡ tốt

hơn do bản chất của kim loại và tính thích ứng sinh học như các thành phần
tương tự trong cơ thể. Stent này có độ dày 165μm và được làm nở bằng bóng
và khơng phủ thuốc chống tái hẹp [59].
Tuỳ thuộc vào thành phần của mỗi stent, q trình thối giáng diễn ra trong
khoảng từ 2 đến 12 tháng với sản phẩm cuối cùng là các muối vô cơ. Các thế hệ
stent mới nhất giữ được sức chống đỡ trong từ 9 đến 12 tháng [48], [60].


16

Hình 1.9. Quá trình tiêu của stent khung kim loại Magne
Stent tự tiêu kim loại đầu tiên của hãng Biotronik được làm từ hợp kim
magne WE43 gồm 93% magne và 7% kim loại hiếm khác [18], [25], [47]. Stent
kim loại magne, tên là Magmaris (Hãng Biotronik) còn được gọi là DREAMS
2G, được làm nở bằng bóng có phủ lớp PLLA dày 7μm với sirolimus với mật
độ 1,4 μg/mm2. Thuốc có thời gian giải phóng là 90 ngày. Độ dày của mắt stent
là 150μm x 140μm. Thế hệ đầu tiên của stent này được phủ Paclitaxel
(DREAMS 1G). Thế hệ thứ hai được phủ sirolimus (DREAMS 2G). Các nghiên
cứu trên stent này gồm BIOSOLVE I, BIOSOLVE II, BIOSOLVE III,
BIOSOLVE IV, BIOSOLVE-India và Magnesium 1000 Program được tiến hành
nhằm đánh giá hiệu quả và sự an toàn của stent Magmaris trên các đối tượng bệnh
nhân khác nhau [61], [62], [63], [64].
1.2.1.2.2. Chất liệu polymer
Rất nhiều loại chất liệu khác nhau đã được sử dụng để làm stent tự tiêu,
và poly – L – lactid acid (PLLA) chính là chất liệu được sử dụng nhiều nhất. Với
đa số các loại stent tự tiêu PLLA thì kích thước mắt stent thường là 150m, nhỏ
nhất là 100m. Theo các nhà sản xuất thì khung PLLA có sức chống đỡ tương
đương các stent kim loại hiện nay. Ngay sau khi làm nở stent thì sức chống đỡ
là 1200 mmHg và vẫn còn giữ được 800 mmHg sau một năm.

17

Sự phân huỷ bằng cơ chế thuỷ phân các chuỗi dài PLLA ra các mảnh nhỏ
mà từ đó đại thực bào có thể tiêu hố được. Sản phẩm cuối cùng là acid lactic,
được chuyển hố qua chu trình Krebs, và hồn tồn thối giáng sau từ 1 đến 3
năm. Khung PLLA đảm bảo sức chống đỡ trong khoảng 6 tháng [60], [65].

Sản phẩm cuối cùng:
CO2 và H2O

Hình 1.10. Quá trình tiêu của stent khung polymer
(Peter Staehr, MD. ABSORB Bioresorbable Vascular Scaffold System - The
4th Revolution in Interventional Cardiology. 17th Asian Harmonization
Working Party Annual Conference. 2-6 Nov 2012, Taipei)
Có khá nhiều stent tự tiêu polymer đã được nghiên cứu và cho những kết
quả bước đầu khả quan: stent tự tiêu đầu tiên Igaki-Tamai, Desolve (Elixir),
REVA và Fantom (REVA Medical), Ideal (Xenogenics Corp), ART (Arterial
Remodeling Technologies), Mirage (Manli Cardiology), Meres (Meril),
AMARANTH (Amaranth Medical), Firesorb (MicroPort), Xinsorb (HuaAn
Biotechnology). Tuy nhiên các nghiên cứu với các stent này mới chỉ là bước
đầu, trên những tổn thương đơn giản với thời gian theo dõi ngắn hạn nên chưa
được sử dụng rộng rãi [66], [67].
1.2.1.2.3. Chất liệu khác
Stent tự tiêu bằng chất liệu tyrosine polycarbonate với sức chống đỡ kéo
dài đến 6 tháng cũng được nghiên cứu. Quá trình hấp thu được diễn ra trong


18

khoảng từ 24 đến 36 tháng, với quá trình đầu tiên là thuỷ phân và sau đó kết
thúc bằng chu trình Krebs, sản phẩm cuối cùng là ethanol, nước và CO2.
Chất liệu polylactic anhydride bao gồm 2 phân tử acid salicylic nối với
acid sebacic được phát triển để đạt được sức chống đỡ phù hợp có thể áp dụng.
Sản phẩm thoái giáng là salicylate, nước và CO2 diễn ra trong thời gian khoảng
15 tháng [66].
1.2.2. Stent Absorb
1.2.2.1. Chất liệu và thiết kế
Stent tự tiêu Absorb (Abbott Vascular, Hoa Kỳ) được nghiên cứu trong
Thử nghiệm lâm sàng ABSORB Cohort A (ABSORB 1.0 – thế hệ đầu tiên) và
tiếp theo là Thử nghiệm ABSORB Cohort B (ABSORB Revision 1.1 – thế hệ
thứ hai), còn thế hệ thứ ba đang được phát triển (Falcon) [68].

Hình 1.11. Stent tự tiêu Absorb thế hệ 1.0 (A) và 1.1 (B)
(Brugaletta, S. et alal (2011). Comparison between the first and second generation
bioresorbable vascular scaffolds: a six month virtual histology study.
EuroIntervention: journal of EuroPCR in collaboration with the Working Group on
Interventional Cardiology of the European Society of Cardiology, 6(9), 1110-1116)

Chất liệu của khung stent Absorb được làm bằng poly L-lactide acid (PLLA).
Chất liệu PLLA được sử dụng trong nhiều dụng cụ động mạch vành học như chỉ
khâu tự tiêu, dụng cụ cấy ghép mô mềm, dụng cụ cấy ghép xương, và chất trung
gian thận nhân tạo [46], [69].