Cơ chế phân tử của hội chứng sa sút trí tuệ và các phương pháp chẩn đoán pot

TCNCYH 33 (1) - 2005

117
Cơ chế phân tử của hội chứng sa sút trí tuệ và các
phơng pháp chẩn đoán
Tạ Thành Văn
(1)
, Phạm Thắng
(2)
(1)
Bộ môn Hoá - Hoá sinh Trờng Đại học Y Hà Nội
(2)
Viện Lão Khoa Bệnh viện Bạch Mai Hà Nội
I T VN
Ngy ny song song vi vic kộo di
tui th l s gia tng t l ngi gi mc
hi chng Sa sỳt trớ tu c vit tt l
SSTT, (Dementia). a s cỏc trng
hp SSTT khi phỏt t tui 40. Cỏc
nghiờn cu cho thy la tui trờn 60,
c tng 5 tui thỡ s lng ngi mc hi
chng SSTT tng 2 ln. Nh vy, l
a
tui 80 cú n mt phn ba nguowif mc
hi chng ny [6]. SSTT tng c coi l
ni s hói ln nht ca tui gi vi mt
lot nhng biu hin sa sỳt nhn thc, trớ
nh, ngụng ng, th giỏc, tỡnh cm v cỏ
tớnh. Liu SSTT cú phi l mt hi chng
bnh lý? Cõu hi ny hin nay cha cú
c cõu tr li tho ỏng [2]. Tuy nhiờn

theo quan im ca cỏc chuyờn gia v
Th
n kinh hc thỡ SSTT l mt tỡnh trng
bnh lý ca h thng thn kinh bi mt
s lý do: (i) õy l mt bnh ca nóo
nguyờn nhõn l do s sa sỳt v nhn
thc; (ii) s sa sỳt v nhn thc ny l
mt tỡnh trng bnh lý v c coi nh l
mt loi bnh tõm thn [5]. Dự ng trờn
quan im no thỡ cỏc nh y hc u
thng nht quan im rng SSTT l hu
qu trc ti
p ca cỏc quỏ trỡnh thoỏi hoỏ
thn kinh do nhiu nguyờn nhõn khỏ
nhau trong ú Alzheimer (AD) l nguyờn
nhõn ph bin nht [3]. Nguyờn nhõn gõy
ra AD rt phc tp v liờn quan cht ch
vi tn thng gen, chuyn hỏo Protein
amyloid, tau v tỏc ng ca cỏc yu t
mụi trng. Trong bi bit ny chỳng tụi
trỡnh by nhng quan im mi nht g
c ch phõn t bnh sinh v cp n
nhng phong phỏp phỏt hin sm AD
thụng qua cỏc yu t v trng thỏi nguy
c, m nhng tr
ng thỏi ny thung
c gi l s sa sỳt nhn thc th nh
(mial cognitive impairment vit tt MCI).
II. C CH PHN T CA SSTT
Cỏc nghiờn cu ó a ra nhng

bng chng vng chc v gen v bnh
hc da trờn gi thuyt bc thang
amyloid ca AD. Gi thuyt ny cho rng
amyloid-42 l dn xut thu phân của
phân tử Protein xuyên màng tiền thân
amyloid (APP), đóng vai trò quan trọng
trong tất cả các trờng hợp AD 1 (Hình 1).
Khởi đầu của bậc thang amyloid, A42
kết tụ gây ra hiện tợng mất neuron thần
kinh và SSTT. Mặc dug A42 đợc tạo
ra th
ờng xuyên, song một thời gian dài
ngời ta đã cho rằng chỉ A thể lắng đọng
tạo thành các mảng thần kinh amyloid
mới là yếu tố độc thần kinh. Tuy nhiên,
các kết quả nghiên cứu gần đây cho thấy
amyloid dạng hoà tan cũng là nhũng
tác nhân gây độc thần kinh. Hiện nay,
các nhà khoa học đều cho rằng sự hình
thành các thể ngng kết là giai đoạn đầu
tiên của quá trình bệnh lý và nhiều nhóm
nghiên cứu hiện đang đi sâu nghiên cứu
cơ chế bệnh học của quá trình này.


TCNCYH 33 (1) - 2005

118

Tăng sản xuất, giảm thoái háo hạơc tăng kết tụ A42




Polyme hoá và lắng đọng A42 tạo các tấm lan rộng




A42 ioligo ảnh huởng nhẹ đến synap





Hoạt hoá hệ miễn dịch (bổ thể, cytokine)




Tổn thơng tăng cờng synap và tế bào thần kinh




Thay đổi sự cân bằng ion gây tổn thơng do oxy hoá

Thay đổi hoạt độ kinase/phosphatase tạo ra các bó rối thần kinh




Suy giảm mạch chức năng các neutron, chế t
ế
bào, suy giảm dẫn truyuền





Sa sút trí tuệ
Hình 1: Giả thuyết bậc thang amyloid.
Các giai đoạn của quá trình sinh bệnh
học của Alzheimer trong đó khởi đầu
bằng sự tăng sinh amyloid-42 (A42)
Kể từ khi đợc phát hiện năm 1907 bởi
Alzheimer, mãi đến gần đây ngời ta mới
xác định đợc một số nguyên nhân gây
nên AD nhờ kỹ thuật phân tích gen hiện
đại. Có 5 gen gây nên AD đã đợc xác
định đó là: 1) tiền protein amyloid
(amyloid precursor protein viết tắt là
APP); 2) presenilin 1 và 2 (PS1 và PS2);
3) apolipoprotein E (APOE). 4)
angiotensin I-converting enzyme. Trong
đó 3 gen đầu (APP, PS1 và PS2) đã

đợc xác định là thủ phạm gây nên AD
thể sớm với những triệu chứng điển hình.
AD thể này chỉ chiếm khoảng 2-5% trong
tổng số các trờng hợp AD [4, 7]. Hai gen
sau là APOE và gen ACE1 thuộc nhóm
gen gây ra các yếu tố nguy cơ bệnh học
của mạch máu nh: xuất huyết não, chảy
TCNCYH 33 (1) - 2005

119
máu hoặc nhồi máu nhỏ và siêu nhỏ,
hiện tợng thoái hoá vi mạch, tổn thơng
hàng rào máu não, dị dạng mạch máu.
Trong nhóm gen này, APOE đợc cho là
đóng vai trò quan trọng hơn cả trong các
quá trình bệnh lý thành mạch nêu trên [4].
Gen APOE đợc xác định ở vị trí
19q13, mã hoá một protein huyết tơng
liên quan đến quá trình vận chuyển và
chuyển hóa cholestrol và các dạng lipid
khác trong cơ thể. Ba allen tơng ứng
APOE -2, -3, -4 (e2, e3, e4) đã đợc giải
mã và thể hiện để tổng hợp nên ba dạng
isozyme khác nhau. Các bằng chứng
khoa học đã chứng minh vai trò quan
trọng của APOE trong hoạt động của hệ
thần kinh đặc biệt là allen e4. Tại hệ thần
kinh ngoại vi, APOE liên quan đến quá
trình lu chuyển, phân bố cholesterol,
quá trình sửa chữa, phát triển và duy trì

của myelin và màng các neuron thần kinh
trong quá trình phát triển và tổn thơng.
Kết quả nghiên cứu giải phẫu bệnh cho
thấy APOE e4 dao động trong khoảng
0,33-0,4 ở bệnh nhân AD trong khi ở
ngời khỏe mạnh chỉ từ 0,05 đến 0,14. ở
não bệnh nhân AD, có hiện tợng d thừa
APOE đi kèm với sự xuất hiện các tấm
amyloid. Nghiên cứu in vitro cho thấy
APOE có tác dụng kích thích quá trình
polyme hóa Ab để tạo các tấm amyloid.
Ngời ta đã xác định mối quan hệ chặt
chẽ giữa đồng hợp tử gen APOE e4 với
các bệnh nhân AD thể muộn có tính chất
gia đình. Đồng hợp tử gen APOE e4 làm
giảm tuổi bắt đầu xuất hiện bệnh của AD
ở cả hai thể trên và kế cả đối với AD thể
sớm so với kiểu dị hợp tử hoặc trờng hợp
không có allen e4. Những bệnh nhân có
hội chứng MCI kèm theo đồng hợp tử e4
thì sẽ có nguy cơ tiến triển rất cao thành
AD. Tuy nhiên đồng hợp tử gen APOE e2
thì lại có tác dụng bảo vệ AD thể muộn.
Cơ chế phân tử về vai trò của từng thể
APOE trong AD vẫn cha đợc sáng tỏ.
Chỉ biết rằng gen APOE là gen quan
trọng nhất trong tổng số 5 loại gen đã
đợc biết đến là yếu tố nguy cơ cao trong
cơ chế bệnh sinh của AD.
Gen angiotensin 1-converting enzyme

(ACE) là gen đợc nghiên cứu nhiều
trong những năm gần đây trong các bệnh
lý về mạch máu. ACE là dipeptidyl
carboxypeptidase, một trong những
enzyme then chốt trong hệ renin
angiotensin có vai trò quan trọng trong
quá trình điều hòa huyết áp và cân bằng
điện giải thông qua việc thủy phân
angiotensin I thành angiotensin II cũng
nh bất hoạt bradykinin. ACE tồn tại ở hai
dạng: dạng gắn với màng tế bào nội mạc
của thành mạch và dạng lu thông tự do
trong máu. Lợng ACE lu thông tự do
phụ thuộc vào từng cá thể và do yếu tố di
truyền quyết định. Sự tăng hoạt tính ACE
ở một số vùng của não liên quan mật
thiết với quá trình sản xuất acetylcholine
ở những bệnh nhân AD. ACE giảm ở dịch
não tủy của bệnh nhân AD và một số thể
SSTT. ACE gen nằm trên nhiễm sắc thể
17, tồn tại dới hai dạng phân tử trong đó
có thể thêm (I) hoặc mất (D) một phân
đoạn gen có chiều dài 287 đôi base ở
intron thứ 16. Các dạng phân tử của
ACE1 liên quan mật thiết tới lợng ACE
trong huyết thanh và hoạt độ ACE ở mô.
ở ngời có một hoặc 2 allen ACE1*D thì
có nồng độ ACE trong huyết thanh cũng
nh hoạt độ ở mô cao hơn so với những
ngời đồng hợp tử allen ACE1*I. Thể dị

hợp tử ACE*D liên quan chặt chẽ với
nguy cơ nhồi máu cơ tim và phì đại thất
trái. Các nghiên cứu gần đây cho thấy thể
TCNCYH 33 (1) - 2005

120
dị hợp tử này liên quan với sự tăng nguy
cơ bị AD thể muộn đơn độc. Nghiên cứu
khác lại khẳng định rằng những bệnh
nhân di truyền allen ACE1*I có nguy cơ
mắc AD cao. Sự kết hợp giữa allen
ACE1*I và APOE e4 càng làm tăng cao
nguy cơ của ngời bệnh đối với AD. Cơ
chế phân tử của mối liên quan giữa ACE
với AD vẫn cha đợc biết rõ. Nghiên cứu
in vitro cho thấy ACE làm giảm quá trình
tổng hợp Ab. Do vậy có thể loại trừ khả
năng ACE thúc đẩy quá trình hình thành
thể lắng cặn Ab, một trong những nguyên
nhân gây nên AD. Tuy nhiên nhiều bằng
chứng khoa học đã gợi ý đế sự tồn tại các
con đờng bệnh học liên kết giữa các yếu
tố: APOE, ACE, lipid và quá trình chuyển
hóa hay biến đổi Ab với cơ chế bệnh sinh
của AD.
Sự đan xen giữa các bệnh về mạch
máu với AD đã khiến các nhà khoa học đi
sâu tìm kiếm các gen mới của các yếu tố
nguy cơ về mạch máu có liên quan đến
AD. Đến thời điểm hiện nay đã có ít nhất

gần 10 gen đã đợc phát hiện tơng ứng
với các nguy cơ mà chúng gây nên (Bảng
1).

Bảng 1. Gen của các yếu tố nguy cơ bệnh lý mạch máu liên quan tới AD thể muộn
Gen (các dạng hình thái) Vai trò đối với các yếu tố nguy cơ
APOE (NST 19; exon 4: 112-158 dạng)


APOE (đa dạng về promoter)
ACE1 (NST 17; intron 16: I/D)
MTHFR (NST 1; các dạng 677 C/T)

NOS3 (NST 7; exon 7: các dạng G/A)
PON1 (NST 7 ; các dạng 192 A/G)
LRP1 (NST 12; exon 3: các dạng C/T và
dạng nhắc lại 3 nucleotide)
OLR1 (NST 12; intron 4: các dạng A/G;
intron 5: các dạng G/T và dạng đầu 3
UTR C/T)
ảnh hởng đến nồng độ cholesterol toàn
phần, LDL-cholesterol, APOE huyết thanh
và apoB
Điều hòa sự tổng hợp APOE
ảnh hởng đến nồng độ ACE huyết tơng
ảnh hởng đến nồng độ homocystein
huyết tơng
ảnh hởng mạnh đến giãn mạch
ức chế sự oxy hóa LDL
Điều hòa các proteinase và nồng độ

lipoprotein
Liên kết với LDL oxy hóa ở ổ xơ vữa và
tham gia vào quá trình chết theo chơng
trình của tế bào gây ra bởi LDL oxy hóa
Chú thích:
AD, bệnh Alzheimer; APOE,
apolipoprotein E; ACE1, angiotensin I
converting enzyme; MTHFR,
methyltetrahydrofolatereductase; NOS3,
nitric oxide syntase 3; PON1,
paraoxonase 1; LRP1, low-density
lipoprotein receptor-related protein 1;
OLR1, oxidized LDL-receptor 1.
III. Các yếu tố bệnh lý mạch máu
không phải do gen và AD
Ngoài các yếu tố mạch máu liên quan
đến gen kể trên, có nhiều các yếu tố
không liên quan đến gen nhng cũng là
các yếu tố nguy cơ dẫn đến AD nh: TC,
Lp(a), đái tháo đờng, xơ hóa tâm nhĩ,
cao huyết áp, xơ vữa động mạch. Các
nghiên cứu dịch tễ học đã chứng minh
rằng các yếu tố trên cũng có mối liên
quan với nguy cơ mắc AD thể muộn [4].
IV. MCI: chẩn đoán và tiên lợng
Một số nhà khoa học cho rằng MCI
chính là tình trạng khởi điểm của SSTT.
TCNCYH 33 (1) - 2005

121

Tuy nhiên việc đa ra những tiêu chí lâm
sàng giúp cho việc chẩn đoán sớm tình
trạng bệnh lý này vẫn còn là vấn đề đang
đợc bàn cãi. Một số nhóm nhấn mạnh
đến việc theo dõi quá trình giảm trí nhớ
sử dụng các thiết bị chẩn đoán sàng lọc
hoặc ít nhất cũng là phát hiện những rối
loạn trong cuộc sống hàng ngày. Các
nhóm khác lại áp dụng những tiêu chí
cứng nhắc về tâm lý học thần kinh (> 1,5
điểm so với bình thờng) để đánh giá sự
sa sút trí nhớ song song với sự bảo tồn
các khả năng nhận thức khác [4]. Hai vấn
đề quan trọng nhất đặt ra cho các test về
trí nhớ là: (i) phải xác định mức độ sa sút
(có tính đặc hiệu và độ nhậy cao); (ii)
bằng cách nào để loại trừ những bệnh
nhân có các thơng tổn khác về nhận
thức. Chính việc sử dụng các tiêu chí
khác nhau để chẩn đoán xác định và loại
trừ là nguyên nhân tạo ra tỷ lệ sai số lớn
trong việc đánh giá tỷ lệ phần trăm MCI
chuyển thành AD. Các test tâm lý học
thần kinh cho thấy hàng năm khoảng 12
đến 15% bệnh nhân MCI chuyển thành
thể SSTT. Tỷ lệ này cao hơn hàng chục
lần so với tỷ lệ bệnh nhân SSTT trong
quần thể dân c bình thờng. Một số
nghiên cứu gần đây đã chỉ ra thời điểm
mà các bệnh nhân MCI sẽ chuyển thành

SSTT. Trong khi các nghiên cứu khác lại
cho rằng việc áp dụng những tiêu chí một
cách cứng rắn, máy móc cho nghiên cứu
cộng đồng sẽ đa ra phỏng đoán thiếu
chính xác. Dù sao thì phơng pháp
nghiên cứu tiến cứu dọc (follow up) luôn
là phơng pháp có giá trị trong việc chẩn
đoán và tiên lợng MCI.
Để phát hiện sớm AD, công cụ chẩn
đoán phải đủ nhậy để có thể giúp phát
hiện sớm những thay đổi nhận thức ở
bệnh nhân AD. Tuy nhiên công cụ và
phơng pháp chẩn đoán đó cũng phải có
khả năng phân biệt giữa AD thể sớm với
sự lão hóa bình thờng của tuổi già hay
với các thơng tổn khác của não gây mất
trí nhớ và đặc biệt là trạng thái trầm cảm.
Dới đây là một số phơng pháp chẩn
đoán AD sớm hiện đang đợc sử dụng:
- Test chẩn đoán: Ưu điểm là giúp cho
chẩn đoán sàng lọc nhanh, dễ dàng áp
dụng trong quần thể dân c lớn. Tuy
nhiên điều cần thiết là phải thiết kế cho
đợc các bộ test có tính thực tế, đơn giản,
rẻ và có khả năng áp dụng rộng rãi.
- Các dấu ấn sinh học trong dịch não
tủy: Đây là phơng pháp chẩn đoán sớm,
chính xác. Hiện nay, các nghiên cứu tập
trung định lợng protein tau và Ab1-42
(amyloid-b42). Tuy nhiên hiện nay các

xét nghiệm này cha phải là các xét
nghiệm thờng quy để chẩn đoán AD.
Hơn nữa giá trị của từng dấu ấn sinh học
trong việc chẩn đoán sớm AD vẫn còn
nhiều vấn đề bàn cãi. Chính vì vậy, các
nhà khoa học đang tập trung nghiên cứu
tìm ra những dấu ấn sinh học đặc hiệu và
có khả năng áp dụng thờng quy để góp
phần phát hiện sớm AD.
- Nghiên cứu tâm lý thần kinh và chẩn
đoán hình ảnh: Vấn đề nan giải nhất của
hai kỹ thuật này là độ tin cậy trong việc
đánh giá mức độ bệnh của từng cá thể
trong giai đoạn sớm của quá trình bệnh
lý, chẩn đoán phân biệt với các bệnh lý
không phải AD, các tình trạng bệnh lý
tâm thần hay rối loạn của tuổi già.
- Nghiên cứu ở mức độ phân tử: Đây là
hớng nghiên cứu đang đợc các nhà
khoa học trên thế giới quan tâm nhằm tìm
ra những thay đổi nhỏ nhất ở mức độ
phân tử ngay trong gian đoạn khởi phát
của bệnh.
TCNCYH 33 (1) - 2005

122
V. Kết luận
Các nhà khoa học hiện nay vẫn tiếp
tục nghiên cứu để xác định: liệu các yếu
tố di truyền có phải là nguyên nhân hàng

đầu dẫn đến AD? Đột biến một trong 3
gen (PSEN1, PSEN2 và APP) đợc xác
định là tác nhân gây nên AD thể sớm.
Tuy nhiên số bệnh nhân AD thể sớm chỉ
chiếm một tỷ lệ phần trăm rất nhỏ trong
tổng số AD. Cho dù cha xác định đợc
chính xác một yếu tố di truyền nào liên
quan trực tiếp với AD thể muộn song
trong khoảng thời gian 10 năm trở lại đây,
gen của các yếu tố nguy cơ dẫn đến thể
bệnh này đợc xác định ngày một nhiều
đặc biệt là gen gây nên các yếu tố nguy
cơ về bệnh lý của mạch máu. Trong số
đó APOE đợc nhiều nhà khoa học coi là
yếu tố nguy cơ cao nhất đối với cả hai thể
bệnh: bệnh lý của mạch máu và AD. Dù
thế nào thì yếu tố nguy cơ về gen cũng
phải đợc giải thích và đặt trong bối cảnh
giữa các mối liên quan chặt chẽ với môi
trờng, dân tộc, địa lý và lãnh thổ.
Tài liệu tham khảo
1. Citron, M. Strategies for disease
modification in Alzheimers disease.
Nature Review Neurosciences 5, 677-685
(2004).
2. Friedenberg, R. M. Dementia: One
of the greatest fears of aging. Radiology
229, 632-635 (2003).
3. Nestor P. J., Scheltens P.,
Hodges J. R. Advances in the early

detection of Alzheimers disease. Nature
Review Neuroscience S34-S41, (2004).
4. Panza, F., Introno, A. D.,
Colacicci, A. M., et al. Vaccular risk and
genetics of sporadic late-onset
Alzheimers disease. Journal of neural
transmission 111, 69-89 (2004).
5. Peng, F. C. C. Is dementia a
disease? Gerontology 49, 384-391
(2003).
6. Ritchie, K., Lovestone, S. The
dementia. Lancet 360, 1759-1766 (2002).
7. Van-Pericak, M. A., Grubber, J.,
Bailey, R. L. et al. Indentification of novel
genes in late-onset Alzheimers disease.
Experimental Gerontology 35, 1343-1352
(2000).
Summary
Molecular mechanism and diagnosis principles of
dementias

So far, it has been clear that mutations in three genes: PSEN1, PSEN2, and APP
caused early onset autosomal-dominant familial Alzheimer (AD), that consists of only 2-
5% of the total AD cases. In the last decade, it was likely that genetic factors may play
an important role in the development of late-onset Alzheimers disease (LOAD) and
other dementias. There are many strong evidents indicating environmental and genetic
vascular factors implicated in developing of LOAD. However, many of these researchs
have shown conflicting results. Apolipoprotein E (APOE) gene, one of the vascular
susceptibility factors seems to be the most important one in the AD pathogenesis. In
this review we mainly focus on the current knowledge on molecular mechanism of

genetic and nongenetic vascular factors involved in LOAD and its principles of clinical
diagnosis.