Dung thứ miễn dịch pdf

DUNG THỨ MIỄN DỊCH
PGS.TS. TRẦN THỊ MINH DIỄM
Định nghĩa dung thứ miễn dịch DTMD: DTMD là tình trạng
không đáp ứng với một kháng nguyên (KN) khi tế bào
lympho chưa trưởng thành (immature lymphocytes) hoặc
trưởng thành (mature lymphocytes) có thụ thể kháng
nguyên đặc hiệu tiếp xúc với KN này.
Tolerogens: KN gây dung thứ miễn dịch
Immunogens: KN sinh miễn dịch
Self- Tolerance: dung thứ với KN bản thân
1.SỐ PHẬN CỦA CÁC TẾ BÀO LYMPHO SAU KHI TIẾP XÚC VỚI
KHÁNG NGUYÊN
Trong trường hợp đáp ứng miễn dịch bình thường vi khuẩn hoạt hóa, tăng sinh, và biệt hóa các tế bào lympho
đặc hiệu. Các tự kháng nguyên không gây ra đáp ứng chức năng, hoặc đi vào quá trình apoptosis, hoặc thay đổi
tính đặc hiệu của thụ thể, làm cho các tế bào này không phản ứng với các kháng nguyên bản thân. Một số KN
không bị nhận diện (lờ đi), nhưng có thể bị phản ứng trong lần tiếp xúc sau . Những nguyên tắc trên xảy ra cho
cả hai loại tế bào T và B
2.CƠ CHẾ DUNG THỨ MIỄN DỊCH
2.1. DTMD do nh n bi t KN b ng nh ng t bào
lympho   c hi u
-Peter Medawar và cs (1950s): m n c m t bào máu
c a chu t B cho chu t A trong th i k s sinh, khi
tr  ng thành thì có th ghép    c da c a chu t B
cho chu t A (chu t A    c g i là microchimerism)
2.2. DTMD do các t bào lympho ch a tr  ng thành 
c quan lympho trung   ng (DT trung   ng) và do
các t bào lympho tr  ng thành  ngo i vi (h ch
lympho, lách, t ch c lympho niêm m c) g i là DT
ngo i vi.
2.3.Các con    ng dung th
Dung thứ trung ương:Các tế bào lympho chưa

trưởng thành đặc hiệu với các tự KN có thể tiếp
xúc với các tự KN ở các tổ chức lympho trung
ương và bị loại bỏ, hoặc thay đổi tính đặc hiệu
với tự KN (chỉ với tế bào B), hoặc phát triển
thành những tế bào lympho Treg (regulatory T
cells) đối với TCD4+
Dung thứ ngoại vi: một số tế bào lympho tự
phản ứng có thể trưởng thành và đi vào tổ chức
ngoại vi, có thể bị bất hoạt, hay bị loại bỏ khi
tiếp xúc với các tự KN của tổ chức, hoặc bị ức
chế bởi tế bào Treg (DT ngoại vi)
2.4. Vai trò c a DTMD
2.4.1.Bảo đảm lượng tế bào lympho trưởng thành không thể
nhận diện tự KN hiện diện ở cơ quan lympho trung ương
(TU đối với tế bào T và TX đối với tế bào B).
2.4.2. DTTU diễn ra trong suốt quá trình trưởng thành ở cơ
quan lympho.
Các tế bào lympho tiếp xúc với tự KN và quá trình chọn lọc kép
xảy ra, các tế bào có hại sẽ chết đi hoặc thay đổi thụ thể KN
hoặc thay đổi chức năng. Ở đây tế bào lympho tiếp xúc và
trưởng thành với nồng độ cao của tự KN và chọn lọc dòng.
Tuy nhiên cơ chế này không thực hiện được với một số
kháng nguyên ở tổ chức ngoại vi (chỉ xảy ra ở hạch lympho,
lách, MALTs). Các tế bào lympho có hại không chết thì được
thay đổi thụ thể kháng nguyên để không đặc hiệu với các tự
KN (receptor editing).
Ngoài ra một số tế bào TCD4+ biệt hóa thành tế bào T
regulatory ra ngoại vi và ngăn cản đáp ứng tự miễn đối với
KN bản thân
2.4.3. DT ngoại vi xảy ra khi tế bào L trưởng thành có khả

năng nhận biết tự KN trở nên không đáp ứng hoặc mất đi
khả năng hoạt động hoặc có đời sống ngắn lại hoặc chết đi
(apoptosis). DT ngoại vi quan trọng để duy trì sự dung thứ
đối với các tự KN biểu lộ ở tổ chức ngoại vi đã không xảy
ra ở trung ương và tiếp tục đối với tự KN trong suốt đời
sống của cá thể sau khi tế bào lympho trưởng thành
2.4.4. Một số tự KN được dung thứ bằng cơ chế “lờ đi”
“Ignorance” bởi hệ thống miễn dịch mà cơ chế vẫn chưa rõ
DUNG THỨ MIỄN DỊCH BỞI TẾ BÀO T
1.Dung thứ ở tế bào TCD4+ và biện pháp hiệu quả ngăn ngừa
phản ứng tự miễn đối với kháng nguyên protein. Nhiều chiến
lược điều trị được phát triển như gây dung thứ mảnh ghép
2.Dung thứ trung ương
Nhiều tế bào lympho B non nhận diện tự KN đã bị loại bỏ ở
tuyến ức trong suốt quá trình trưởng thành ở tuyến ức. Tế
bào trình diện kháng nguyên ở tuyến ức trình diện các
protein là những protein kết hợp với tế bào hoặc trong tuần
hoàn.
2.1.Các tế bào T non hiện diện có nguồn gốc từ các tế bào tiền
thân ở TU có thụ thể đặc hiệu cho các KN này có ái tính
cao nếu tiếp xúc với KN tại đây sẽ bị tiêu hủy bằng cơ chế
apoptosis. Sự phá hủy xảy ra ở các tế bào TCD4+, CD8+ ở
vỏ TU hoặc tế bào TCD4+ hoặc TCD8+ ở tủy. Quá trình
này ảnh hưởng với cả tế bào T CD4+ và TCD8+.
2.2.Dung thứ quan trọng đối với cả tế bào TCD4+ và TCD8+
-Sự chọn lọc âm tính cho phép tế bào T trưởng thành rời
tuyến ức và tập trung ở tổ chức lympho ngoại vi sẽ không
đáp ứng với tự kháng nguyên. Bệnh tự miễn xảy ra khi sự
chọn lọc âm tính thất bại.
Dung thứ tế bào T tại tuyến ức (1) cơ chế chọn lọc dòng, (2) phát triển

thành tế bào T reg ra ngoại vi
2.3. Một số tế bào TCD4+ tự phản ứng sẽ nhận biết tự KN ở
TU không bị chết đi thì sẽ biệt hóa thành tế bào Treg
(regulator T cells), tế bào này rời TU và sẽ ức chế đáp ứng đối
với KN tổ chức, tự KN ngoại vi. Điều kiện để chọn lựa phá
hủy tế bào T hay là tế bào Treg là chưa rõ.
3. Dung thứ tế bào T ở ngoại vi
3.1. Dung thứ tế bào T ở ngoại vi là cơ chế tế bào trưởng
thành nhận biết các tự KN ở ngoại vi sẽ không đáp ứng với tự
KN này. Cơ chế này cũng xảy ra với một số dạng dung thứ
khác như anergy, deletion, hoặc sự ức chế của tế bào Ts
3.1.1.Tình trạng tê liệt miễn dịch (Anergy)
3.1.1.1.Tế bào TCD4+ tiếp xúc KN nhưng không có yếu tố
đồng hỗ trợ, có thể làm cho tế bào không có khả năng ngăn
đáp ứng KN
Ví dụ:
-
TCR (T cell receptor): tín hiệu 1 (KN) nhận diện quyết
định kháng nguyên cần thiết có sự hỗ trợ của cặp phân tử
B7-1/ B7- 2 và CD28 (tín hiệu thứ 2) có trên tế bào trình
diện kháng nguyên và tế bào T
- Sự khuếch đại tín hiệu 1 (kháng nguyên) quá mức (nồng
độ cao) có thể gây vô cảm (anergy)
- Có vẻ như tế bào T đặc hiệu không đáp ứng khi tiếp xúc tự
kháng nguyên nếu vắng mặt đáp ứng miễn dịch bẩm sinh
và sự hỗ trợ của cặp tín hiệu thứ 2 nói trên
-Tình trạng vô cảm này cũng xảy ra đối với các protein ngoại
lai khi không yếu tố đồng hỗ trợ hoặc phản ứng viêm kèm
theo. Một lượng nhỏ tế bào T biểu lộ TCR đặc hiệu cho
KN, tế bào này được truyền cho một chuột bình thường

khác (transgenic mouse), và sau đó cho tiếp xúc với KN ở
những dạng khác nhau. Nếu KN này đưa vào dưới da với
tá chất (immunogenoc form), thì tế bào T đặc hiệu tăng
sinh ở hạch lympho và biệt hóa tế bào T hiệu ứng di
chuyển đến nang lympho và xảy ra sự tương tác. Ngược lại
lượng lớn kháng nguyên hòa tan đưa vào không có tá chất
(tolerance), tế bào T đặc hiệu kháng nguyên vẫn sống
nhưng giảm khả năng tăng sinh, biệt hóa và di chuyển vào
các nang lympho. Người ta cho rằng các KN hòa tan gây
vô cảm đối với những tế bào T đặc hiệu, dẫn đến khả năng
bất hoạt khi tiếp xúc kháng nguyên.
- Một protein KN cũng được biểu lộ như một tự KN tiết hay
kết hợp tế bào ở chuột chuyển gene. Nếu tế bào T đặc hiệu
tiếp xúc với KN thì có thể mất đáp ứng trong một số trường
hợp; sự không đáp ứng đòi hỏi sự tiếp xúc liên tục các tự
KN; Và các tế bào này cũng hồi phục nếu hiện tượng này
kết thúc
3.1.1.2. Tình trạng vô cảm do sự thay đổi di truyền hoặc hóa
chất khiến tế bào lympho giảm đáp ứng với KN
-Tình trạng phong bế dẫn truyền tín hiệu do TCR: cơ chế
chưa rõ lắm. Có lẽ tùy thuộc vào sự biểu lộ TCR, và sự tập
trung các phân tử ức chế phức hợp TCR như tyrosine
phosphatase
-Sự nhận biết các tự KN có thể hoạt hóa enzym ubiquitin
ligase dẫn dến sự phá hủy tại proteasome hoặc lysosome.
Kết quả mất tín hiệu dẫn truyền và tế bào T bất hoạt
Sử dụng chuột knock out Cbl-b (một loại ubuquitin ligase) cho
thấy sự tăng sinh tế bào T “tự nhiên” và dẫn đến tự miễn; gợi
ý enzym này liên quan duy trì sự không đáp ứng của tế bào T
với tự KN

-
Khi tế bào T nhận diện tự KN, chúng có thể gắn với thụ thể ức
chế họ CD28 có chức năng kết thúc đáp ứng. Mặc dầu có nhiều
thụ thể ức chế, hai thụ thể có vai trò quan trọng trong dung
thứ miễn dịch là CTLA-4 và PD-1 (CTLA-4 cạnh tranh với
CD28) và loại bỏ CD28 ra khỏi vị trí nhận diện của tế bào T.
Ngoài ra, nó còn chuyển tín hiệu ức chế nội bào.
-
Yếu tố ức chế họ CD28 khác là PD-1 (programmed cell death),
PD-1 nhận biết hai liên kết có trên TBTDKN và một số tế bào
khác, sự nhận diện này dẫn đến bất hoạt tế bào T. Thực
nghiệm ở chuột knock out sẽ phát triển bệnh tự miễn như
bệnh thận like-lupus, viêm khớp, viêm cơ tim tự miễn ở các
chủng chuột khác nhau.
Cơ chế vô cảm
(anergy) của tế bào
T. Tế bào T nhận
diện tự KN với sự
đồng hỗ trợ của các
phân tử CD28 (tế
bào T) và B7 (tế bào
trình diện KN), ngoài
ra còn có vai trò ức
chế của phân tử
CTLA-4.
3.1.1.3. Tế bào tua cư trú ở các cơ quan lympho và tổ chức không
lympho có thể trình diện tự KN cho tế bào T và duy trì dung
thứ.
Tế bào tua tổ chức bình thường ở dạng chưa trưởng thành và
biểu lộ ít hoặc không có các yếu tố đồng hỗ trợ. Các TBTDKN

như vậy có thể trình diện KN thường xuyên mà không có hoạt
hóa tín hiệu. Và các tế bào T nhận diện các KN này sẽ trở nên
vô cảm. Như vậy, tế bào tua được hoạt hóa bởi các vi khuẩn là
các TBTDKN chủ yếu đối với tế bào T, trong khi các tế bào
tua còn lại ở dạng dung thứ. Những nhiễm trùng hay viêm có
thể hoạt hóa những TBTDKN này dẫn đến tăng biểu lộ các
yếu tố đồng hỗ trợ , phá vỡ dung thứ gây ra phản ứng tự miễn
đối với kháng nguyên tổ chức.
Sự quan tâm hiện nay trong việc điều khiển những đặc tính của
tế bào tua như là cách thức tăng cường hay ức chế đáp ứng
miễn dịch nhằm mục đích điều trị.
3.1.1. 4.Ức chế tế bào lympho
tự phản ứng bằng tế bào T
reg
Tế bào T reg là dưới nhóm của
tế bào CD4+ có chức năng
ức chế đáp ứng miễn dịch và
duy trì dung thứ tự kháng
nguyên.
Treg điều khiển chủ yếu sự
nhận diện các tự KN ở tuyến
ức. Những tế bào Treg tồn
tại và sinh trưởng tùy thuộc
vào TGF-β và IL-2 và yếu tố
đồng hỗ trợ B7:CD28.
Không rõ yếu tố quyết định tế bào T trở
nên tế bào hiệu ứng hoặc tế bào nhớ hoặc
tế bào T reg. yếu tố sao chép FoxP3 chủ
yếu cho sự phát triển và hoạt động
của đa số tế bào T reg.

•
Một cơ chế khác của tế bào T reg là tiết IL-10 ức chế đáp
ứng miễn dịch bằng cách ức chế đại thực bào và tế bào tua.
Nhiều thực nghiệm cho thấy chức năng tế bào T reg phụ
thuộc TGF-β, ức chế đáp ứng tế bào lympho và đại thực
bào. Do đó, tế bào T tiết các cytokin ức chế nhằm phong bế
sự hoạt hóa và chức năng hiệu ứng của các tế bào khác.
Nhiều nghiên cứ vẫn tiếp tục để xác định sự thiếu sót trong
quá trình phát triển hoặc chức năng của tế bào T reg trong
bệnh tự miễn, như bệnh đái tháo đường týp 1, xơ cứng rải
rác ở người
3.1.1.5. Sự phá hủy tế bào T bằng cơ chế apoptosis
-Tế bào T nhận biết tự KN mà không có phản ứng viêm hoặc
được KN kích thích lập lại sẽ chết bằng cơ chế apoptosis.
Cái chết xảy ra ở tế bào như là hậu quả của sự nhận biết KN
được gọi là cái chết gây ra bởi sự hoạt hóa (activation-
induced cell death). Cơ chế apoptosis do hai con đường sau:
+ Tế bào T nhận biết KN nhưng không có yếu tố đồng kich
thích hay đáp ứng miễn dịch tự nhiên kèm theo để có thể
hoạt hóa một protein gọi là Bim dẫn đến cơ chế apoptosis
theo con đường ty lạp thể
Đáp ứng tế bào lympho bình thường kích thích biểu lộ protein kháng
apoptosis của họ Bcl-2 (Bcl-2 và Bcl-x) và protein này tạo thuận cho tế bào
sống và tăng sin. Bim là thành viên của (pro- apoptosis) của họ Bcl-2,
•
Bim hoạt hóa các protein hiệu
ứng và khởi động apoptosis
theo con đường ty lạp thể.
+ Sự kích thích tế bào T lập lại
dẫn đến sự biểu lộ các thụ thể

chết và phối tử của chúng
(ligands), và sự liên kết đã khởi
động quá trình apoptosis
Ở tế bào TCD4+, thụ thể chết được gọi là Fas (CD95) và phối
tử của chúng gọi là FasL. Điều này hoạt hóa dòng thác các
protease cystein nội bào gọi là caspase, và dẫn đến chết tế
bào. Nhiều thực nghiệm đã chứng minh:
+ Nếu tế bào TCD4+ vừa được hoạt hóa in vitro với KN hoặc
chất hoạt hóa đa dòng nếu lập lại kích thích với cùng yếu tố
hoạt hóa thì tế bào sẽ bị apoptosis. Tế bào T thiếu hụt Fas và
FasL thì sẽ đề kháng cái chết.
Chuột thiếu hụt biểu lộ Fas hoặc FasL và ở trẻ em đột biến
Fas phát triển bệnh tự miễn tương tự như bệnh lupus ban đỏ
hệ thống. Người ta chưa kết luận ở bệnh tự miễn do thiếu hụt
Fas/FasL là vì thiếu hụt loại bỏ tế bào T CD4+ tự phản ứng
hay tế bào b hoặc cả hai.
3.1.2. Dung thứ ngoại vi đối với tế bào TCD8+
Cơ chế dung thứ ngoại vi với tế bào TCD8+ trưởng thành ít
biết hơn. Tế bào TCD8+ nhận biết phức hợp MHC-peptid
không có yếu tố đồng kích thích, đáp ứng miễn dịch tự
nhiên, hay tế bào T hỗ trợ, tế bào TCD8+ trở nên vô cảm.
Trong trường hợp này, tế bào TCd8+ sẽ tham gia tín hiệu
1 (KN) mà không có tín hiệu thứ 2, và cơ chế này cũng
giống như TCD4+. Tế bào T reg CD25+ có thể ức chế trực
tiếp sự hoạt hóa tế bào TCD8+. Tế bào TCD8+ được tiếp
xúc với các tự KN nồng độ cao có thể đi vào quá trình chết
tế bào; cơ chế có thể do hoạt hóa Bim mà không liên quan
thụ thể Fas/FasL
3.1.3 Yếu tố quyết định sự dung thứ của tư kháng nguyên
Một số nghiên cứu đã chứng minh vai trò của các kháng nguyên

protein quyết định hoặc khởi động hoạt hóa tế bào T hoặc dung
thứ. Một số tự KN ở nồng độ cao tại cơ quan lympho trung
ương, và những KN này gây ra chọn lọc âm tính hoặc phát
triển T reg. ở ngoại vi, các tự KN bình thường tiếp xúc với hệ
thống miễn dịch không kèm yeesut ố đồng kích thích hoặc phản
ứng viêm hoặc đáp ứng miễn dịch tự nhiên.
Trong trường hợp này, TBTDKN ít biểu lộ hoặc không có yếu tố
đồng kích thích và sự nhận biết tự KN hoặc không đáp ứng (lờ
đi) hoặc gây nên vô cảm, hoặc chết tế bào. Bởi vì tự KN không
bị loại bỏ chúng có khả năng gắn kết lâu dài với các thụ thể KN
đặc hiệu của tế bào T; sự kích thích lâu dài không có tín hiệu
hoạt hóa sẽ gây ra vô cảm hoặc gây chết tế bào, hoặc phát triển
tế bào T reg: đây là định nghĩa dung thư miễn dịch ở người
DUNG THỨ MIỄN DỊCH Ở TẾ BÀO B
Dung thứ miễn dịch ở tế bào B cần thiết để duy trì tình trạng
không đáp ứng với các tự KN không phụ thuộc tuyến ức như
polysaccharid và lipid. Sự dung thứ cuarv tế bào b cũng có vai trò
quan trọng ngăn ngừa đáp ứng kháng thể đối với KN protein.
1.Dung thứ trung ương ở tế bào B
1.1. Tế bào B chưa trưởng thành nhận diện tự KN ở tủy xương
với ái tính cao hoặc thay đổi tính đặc hiệu hoặc chết đi
Nếu các KN trình diện ở dạng đa hóa trị (trên bề mặt tế bào), tế
bào B biểu lộ chuổi nhẹ Ig mới, như vậy có tính đặc hiệu mới. Quá
trình này gọi là “receptor editing” và là cơ chế quan trọng để loại
bỏ tính tự phản ứng ở các tế bào B trưởng thành dự trữ (mature
B cell repertoire). Nếu quá trình này thất bại thì tế bào B có thể bị
chết theo cơ chế apoptosis. Sự nhận biết yếu các tự KN có thể dẫn
đến sự bất hoạt chức năng (anergy).