(Luận án tiến sĩ) nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HOÀNG VĂN ĐỨC

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI, 2020

luan an


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HOÀNG VĂN ĐỨC

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc
MÃ SỐ: 62720402

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
GS.TS. Võ Xuân Minh

HÀ NỘI, 2020

luan an


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan rằng luận án này là bản gốc của tơi và hồn tồn được tơi viết. Đề
tài là một phần của Đề tài KC 10.15/11-15 mà tôi đã tham gia. Các số liệu, kết quả
nêu trong luận án là trung thực và tôi đã được công nhận hợp lệ để sử dụng tất cả
các nguồn thơng tin có trong luận án.
Hồng Văn Đức

i

luan an


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin chân thành bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới GS. TS. Võ Xuân Minh và
PGS.TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên là những người thầy đã nhiệt tình hướng dẫn và
hết lịng giúp đỡ tơi trong q trình thực hiện luận án này.
Tơi xin chân thành cảm ơn sự quan tâm đặc biệt và những gợi ý quý báu của PGS.
TS. Nguyễn Đăng Hòa, GS. TS. Phạm Thị Minh Huệ, PGS.TS. Đàm Thanh Xuân,
PGS. TS. Nguyễn Ngọc Chiến, PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện, PGS. TS. Phạm
Ngọc Bùng, PGS. TS. Nguyễn Văn Long, TS. Nguyễn Trần Linh, PGS.TS. Vũ Thị
Thu Giang, PGS.TS. Nguyễn Văn Hân…

Tôi xin chân thành cảm ơn tồn thể các thầy cơ giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Công
nghiệp Dược, Bộ môn Bào chế đã giúp đỡ tơi trong q trình cơng tác, học tập và
thực hiện đề tài.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu nhà trường, Phòng Sau đại học,
Phòng Tổ chức cán bộ cùng tồn thể các Bộ mơn, Phịng ban nhà trường, đã quan
tâm và tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận án.
Cảm ơn sự phối hợp và giúp đỡ của các cán bộ, kỹ thuật viên Trung tâm đánh giá
Tương đương sinh học, Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học tự nhiên - Đại
học Quốc gia Hà Nội trong quá trình thực hiện đề tài.
Cuối cùng, tơi xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã động viên,
giúp đỡ tôi trong suốt những năm qua.
Hoàng Văn Đức

ii

luan an


MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN ........................................................................................................i
LỜI CẢM ƠN ............................................................................................................ ii
MỤC LỤC ................................................................................................................. iii
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT .................................................... vii
DANH MỤC CÁC BẢNG.........................................................................................ix
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ .................................................................. xii
ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .......................................................................................3
1.1. FELODIPIN .....................................................................................................3
1.1.1. Cơng thức hố học ........................................................................................3

1.1.2. Tính chất lí hố.............................................................................................. 3
1.1.3. Dược động học .............................................................................................. 5
1.1.4 Liều dùng .......................................................................................................5
1.1.5. Các thuốc lưu hành chứa felodipin ............................................................... 5
1.2. HỆ PHÂN TÁN RẮN VƠ ĐỊNH HÌNH CHỨA FELODIPIN .......................7
1.2.1. Khái niệm ......................................................................................................7
1.2.2. Độ ổn định vật lý ...........................................................................................7
1.2.3. Phương pháp điều chế hệ phân tán rắn vơ định hình ..................................11
1.2.4. Các phương pháp phân tích hệ phân tán rắn vơ định hình ..........................12
1.2.5. Một số chất mang dùng trong hệ phân tán rắn ............................................12
1.2.6. Các nghiên cứu hệ phân tán rắn chứa felodipin ..........................................13
1.3. VIÊN NÉN HỆ CỐT THÂN NƯỚC HYDROXY PROPYL METHYL
CELLULOSE GIẢI PHÓNG KÉO DÀI .............................................................. 18
1.3.1. Hệ cốt thân nước .........................................................................................18

iii

luan an


1.3.2. Cơ chế giải phóng thuốc..............................................................................18
1.3.3. Các yếu tố cơ bản ảnh hưởng đến giải phóng thuốc từ viên nén cốt thân
nước hydroxy propyl methyl cellulose..................................................................20
1.3.4. Các nghiên cứu về viên nén giải phóng kéo dài .........................................23
1.3.5. Các nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học thuốc felodipin ..25
1.4. CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ ............................................................... 26
1.4.1. Khái niệm ....................................................................................................26
1.4.2. QbD trong nghiên cứu viên nén giải phóng kéo dài ...................................31
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..33
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU ..........................................33

2.1.1. Nguyên liệu hóa chất ...................................................................................33
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu .....................................................................................34
2.1.3. Chất chuẩn, thuốc đối chiếu ........................................................................34
2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ..........................................................................35
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................................................................35
2.3.1. Phương pháp quản lý chất lượng theo thiết kế (QbD) ................................ 35
2.3.2. Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn chứa felodipin ................................ 36
2.3.3. Phương pháp bào chế viên nén ...................................................................38
2.3.4. Phương pháp định tính, định lượng, thử độ tan và độ hịa tan felodipin ....39
2.3.5. Phương pháp đánh giá chất lượng hệ phân tán rắn .....................................46
2.3.6. Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén ................................................47
2.3.7. Các phương pháp khác ................................................................................48
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................49
3.1. PHÂN TÍCH THUỐC ĐỐI CHIẾU .............................................................. 49
3.1.1. Đặc tính lý hóa thuốc đối chiếu Plendil® ER ..............................................49

iv

luan an


3.1.2. Độ hịa tan thuốc đối chiếu Plendil® ER .....................................................50
3.2. HỒ SƠ MỤC TIÊU CHẤT LƯỢNG THUỐC NGHIÊN CỨU ....................51
3.2. THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG FELODIPIN ....................53
3.2.1. Định lượng felodipin hòa tan in vitro bằng phương pháp UV-VIS ............53
3.2.2. Định lượng felodipin bằng phương pháp HPLC .........................................54
3.2.3. Định lượng felodipin hòa tan in vitro bằng HPLC .....................................60
3.2.4. Định lượng felodipin trong dịch sinh học bằng HPLC – MS/MS ..............61
3.3. BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN FELODIPIN ............................................62
3.3.1. Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp dung môi ................................ 62

3.3.2. Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sấy .................................69
3.3.3. Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp nóng chảy............................... 74
3.4. BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHĨNG KÉO DÀI HỆ
CỐT THÂN NƯỚC QUI MƠ PHỊNG THÍ NGHIỆM .......................................79
3.4.1. Nghiên cứu sàng lọc cơng thức viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài
............................................................................................................................... 79
3.4.2. Ứng dụng chất lượng theo thiết kế trong xây dựng công thức viên nén
felodipin giải phóng kéo dài ..................................................................................83
3.4.3. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng felodipin từ viên ...............88
3.4.5. Xây dựng quy trình bào chế viên nén qui mô 1000 viên/lô ........................91
3.5. XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN
FELODIPIN 5MG GIẢI PHĨNG KÉO DÀI HỆ CỐT THÂN NƯỚC Ở QUY
MÔ 10.000 VIÊN/LÔ ...........................................................................................95
3.5.1. Xây dựng quy trình sản xuất viên nén qui mơ 10.000 viên/lơ ....................95
3.5.2. Thẩm định quy trình sản xuất với 3 lô qui mô 10.000 viên/lô ..................101
3.6. ĐỀ XUẤT, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG VÀ ĐÁNH GIÁ
ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO .................102
v

luan an


3.6.1. Đề xuất và thẩm định tiêu chuẩn chất lượng viên nén felodipin 5mg GPKD
.............................................................................................................................102
3.6.2. Đánh giá độ ổn định viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài .............102
3.7. ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC ...............................................106
3.7.1. Đánh giá tương đương in vitro của viên ở các môi trường pH1,2, pH4,5 và
pH6,5 ...................................................................................................................106
3.7.2. Đánh giá động học giải phóng của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu 107
3.7.3. Đánh giá tương đương sinh học in vivo của viên trên người tình nguyện và

so sánh với thuốc đối chiếu .................................................................................108
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ......................................................................................114
4.1. Về phương pháp định lượng felodipin .........................................................114
4.2. Về nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn felodipin ........................................117
4.3. Về nghiên cứu bào chế viên nén bao phim felodipin 5mg giải phóng kéo dài
hệ cốt thân nước ..................................................................................................129
4.4. Về nghiên cứu xây dựng và thẩm định quy trình sản xuất viên nén felodipin
5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước qui mô 10.000 viên/lô .......................139
4.5. Về đề xuất, thẩm định tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ ổn định viên nén
bao phim felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước ............................142
4.6. Về đánh giá tương đương sinh học của viên nén felodipin 5mg giải phóng
kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu. ...................................................................144
4.7. So sánh kết quả đề tài nghiên cứu với các nghiên cứu đã được công bố .....147
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ....................................................................................151
DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ .......................................................152
TÀI LIỆU THAM KHẢO .......................................................................................153
DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

vi

luan an


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
AIC
ASD
AUC
AUMC

BCS
BP
CM
CMAs
CPPs
CQAs
DĐVN
DSC
EP
FbD
FDP
FTIR
GLP
GMP
HHVL
HME
HPLC
HPMC
HPTR

Akaike Information Criterion
(Tiêu chuẩn thơng tin Akaike)
Hệ phân tán rắn vơ định hình
(Amorphous solid dispersion)
Area under curve
(Diện tích dưới đường cong nồng độ – thời gian)
Area under moment curve (Diện tích dưới đường
cong nồng độ x thời gian – thời gian)
Hệ thống phân loại sinh dược học bào chế
(Biopharmaceutical classification system)

British Pharmacopoeia (Dược điển Anh)
Chất mang
Critical material attributes
(Các thuộc tính nguyên liệu quan trọng)
Critical process parameters
(Các thơng số quy trình quan trọng)
Critical quality attributes
(Các thuộc tính chất lượng quan trọng)
Dược điển Việt Nam
Differential Scanning Calorimetry
(Phân tích nhiệt vi sai)
European Pharmacopoeia
(Dược điển Châu Âu)
Formulation by Design
(Xây dựng công thức theo thiết kế)
Felodipin
(Fourier transform infrared spectroscopy
(Phổ hồng ngoại chuyển dạng fourier)
Good Laboratory Practice
(Thực hành thí nghiệm tốt )
Good Manufacturing Practice
(Thực hành sản xuất tốt)
Hỗn hợp vật lý
Hot-melt extrusion (Đùn nóng chảy)
High performance liquid chromatography
(Sắc ký lỏng hiệu năng cao)
Hydroxy propyl methyl cellulose
Hệ phân tán rắn

vii

luan an


ICH
IVIVC
LLOQ
LQC
MQC
MRT
QbD
QbT
QCS
QRM
QTPP
PLX
POE
PVP
SEM
TGA
US FDA

International Conference on Harmonization
(Hiệp hội hòa hợp quốc tế)
In-vitro in-vivo correlation (tương quan tương
đương độ hòa tan và tương đương sinh học)
Lower limit of quantification
(Giới hạn định lượng dưới)
Low quality control sample
(Mẫu kiểm tra khoảng nồng độ thấp)

Middle quality control sample
(Mẫu kiểm tra khoảng nồng độ trung bình)
Mean residence time (Thời gian lưu trung bình)
Quality by Design (Chất lượng theo thiết kế)
Quality by Test (Chất lượng theo kiểm tra)
Quality control sample (Mẫu kiểm tra)
Quality risk management
(Quản lý rủi ro chất lượng)
Quality target product profile
(Hồ sơ mục tiêu chất lượng sản phẩm)
Poloxame
Polyoxyethylen
Polyvinyl pyrrolidon
Scanning Electron Microscope
(Kính hiển vi điện tử quét)
Thermo gravimetric analysis
(Phân tích trọng lượng nhiệt)
The United States Food and Drug Administration
(Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ)

USP

The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ)

XRD

X-ray Diffraction (Nhiễu xạ tia X)

viii

luan an


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Độ ổn định của felodipin nguyên liệu đối với nhiệt ...................................4
Bảng 1.2. Một số thuốc GPKD chứa felodipin có trên thị trường ..............................6
Bảng 2.3. Nguyên liệu hóa chất ................................................................................33
Bảng 2.4. Danh mục các thiết bị nghiên cứu ............................................................34
Bảng 2.5. Điều kiện khối phổ trong định lượng felodipin trong dịch sinh học ........43
Bảng 2.6. Chất chuẩn trong định lượng felodipin trong dịch sinh học .....................43
Bảng 2.7. Tương quan giữa chỉ số Carr và tính chất trơn chảy của hạt/bột..............47
Bảng 3.8. Độ hòa tan của thuốc đối chiếu (n=12, X ) ..............................................50
Bảng 3.9. Tóm tắt động học giải phóng thuốc đối chiếu ..........................................50
Bảng 3.10. Hồ sơ mục tiêu chất lượng viên nén felodipin GPKD 5,0 mg................51
Bảng 3.11. Hồ sơ mục tiêu chất lượng HPTR felodipin ...........................................52
Bảng 3.12. Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sóng 363,2 nm ...............53
Bảng 3.13. Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sóng 363,2nm ................54
Bảng 3.14. Diện tích pic và thời gian lưu của các mẫu xác định độ đặc hiệu ..........55
Bảng 3.15. Kết quả khảo sát độ tích hợp của hệ thống sắc ký ..................................55
Bảng 3.16. Kết quả khảo sát tính tuyến tính của phương pháp ................................56
Bảng 3.17. Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp ...........................................57
Bảng 3.18. Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp .........................................57
Bảng 3.19. Độ chính xác trung gian của phương pháp định lượng felodipin ...........58
Bảng 3.20. Tóm tắt kết quả thẩm định định tính, định lượng felodipin bằng phương
pháp HPLC ................................................................................................................59
Bảng 3.21. Kết quả thẩm định phương pháp định lượng felodipin hịa tan bằng
HPLC .........................................................................................................................60
Bảng 3.22. Tóm tắt kết quả thẩm định phương pháp định lượng felodipin trong dịch
sinh học bằng HPLC – MS/MS .................................................................................61
Bảng 3.23. Sàng lọc công thức hệ phân tán rắn phương pháp dung môi..................62

Bảng 3.24. Lựa chọn công thức hệ phân tán rắn phương pháp dung môi ................68

ix

luan an


Bảng 3.25. Sàng lọc công thức hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sấy...........69
Bảng 3.26. Lựa chọn công thức hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sấy .........73
Bảng 3.27. % FDP hòa tan từ HPTR tối ưu phương pháp phun sấy.........................73
Bảng 3.28. Sàng lọc công thức hệ phân tán rắn theo phương pháp nóng chảy ........74
Bảng 3.29. Sàng lọc công thức hệ phân tán rắn theo phương pháp nóng chảy ........77
Bảng 3.30. Bảng tổng hợp kết quả đánh giá độ tan và định lượng của HPTR .........78
Bảng 3.31. Sàng lọc cơng thức viên nén FDP GPKD...............................................79
Bảng 3.32. Kí hiệu và mức của biến đầu vào............................................................83
Bảng 3.33. Kí hiệu và yêu cầu của biến đầu ra .........................................................83
Bảng 3.34. % GPDC từ viên bào chế theo các công thức thiết kế (n=3, 𝐗) .............83
Bảng 3.35. Kết quả kiểm soát một số chỉ tiêu chất lượng trong quá trình bào chế
viên và đề xuất yêu cầu chất lượng ...........................................................................87
Bảng 3.36. Giải phóng FDP từ viên cơng thức tối ưu (n=12, X ± SD) ....................87
Bảng 3.37. Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến GPDC từ viên............................88
Bảng 3.38. Lực gây vỡ viên và % felodipin giải phóng từ viên trần và viên bao ....90
Bảng 3.39. Công thức viên nén felodipin GPKD 5mg .............................................91
Bảng 3.40. Công thức và kết quả đánh giá ảnh hưởng của tá dược độn ...................91
Bảng 3.41. Kết quả đánh giá ảnh hưởng của tá được trơn ........................................92
Bảng 3.42. Khảo sát quy trình bào chế viên nén quy mơ 1000 viên/lơ ....................93
Bảng 3.43. Các thơng số của q trình bao viên .......................................................94
Bảng 3.44. Đánh giá chất lượng của viên nén GPKD sau bao .................................94
Bảng 3.45. Khảo sát thông số kỹ thuật trong quá trình bào chế hệ phân tán rắn ......95
Bảng 3.46. Bảng đánh giá chất lượng HPTR bào chế được .....................................96

Bảng 3.47. Độ phân tán hàm lượng felodipin giai đoạn trộn bột khô (lô 1) .............97
Bảng 3.48. Độ đồng đều hàm lượng felodipin giai đoạn trộn bột khô (lô 2, lô 3) ...97
Bảng 3.49. Độ phân tán hàm lượng felodipin trong mẫu cốm dập viên ...................98
Bảng 3.50. Tỷ trọng biểu kiến của khối bột ..............................................................98
Bảng 3.51. Tỷ trọng biểu kiến, tỉ trọng thô và chỉ số Carr của hạt ...........................98
Bảng 3.52. Khối lượng trung bình viên trong quá trình dập .....................................99
Bảng 3.53. % giải phóng dược chất từ viên nhân lô 1 ..............................................99
x

luan an


Bảng 3.54. % giải phóng dược chất từ viên nhân lơ 2 ..............................................99
Bảng 3.55. % giải phóng dược chất từ viên nhân lô 3 ..............................................99
Bảng 3.56. Độ cứng của các mẫu viên ......................................................................99
Bảng 3.57. Độ tăng khối lượng màng phim ............................................................100
Bảng 3.58. Độ hòa tan dược chất từ mẫu viên của 3 lô ..........................................100
Bảng 3.59. Kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm hệ phân tán rắn felodipin ........101
Bảng 3.60. Kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm bột và viên ở 3 lơ sản xuất ......101
Bảng 3.61. Kết quả giải phóng FDP từ viên nhân 3 lô ...........................................101
Bảng 3.62. Lực gây vỡ viên và giải phóng dược chất từ viên bao phim ................101
Bảng 3.63. Kết quả theo dõi độ ổn định Lô 1, (n=3; X  SD ) ...............................102
Bảng 3.64. Kết quả theo dõi độ ổn định Lô 2 (n=3; X  SD ) ................................103
Bảng 3.65. Kết quả theo dõi độ ổn định Lô 3 (n=3; X  SD ) ................................103
Bảng 3.66. Kết quả theo dõi độ ổn định về độ hòa tan (n=12, X ) .........................104
Bảng 3.67. Dữ liệu giải phóng ở mơi trường pH khác nhau (n=12; X ) ................106
Bảng 3.68. Tóm tắt động học giải phóng viên tối ưu và viên đối chiếu .................107
Bảng 3.69. Một số thông số dược động học của NTN sau khi uống thuốc Thử .....109
Bảng 3.70. Một số thông số dược động học của NTN sau khi uống thuốc Chứng 109
Bảng 3.71. Phân tích phương sai giá trị Cmax .........................................................110

Bảng 3.72. Phân tích phương sai giá trị AUC0-t ......................................................110
Bảng 3.73. Phân tích phương sai giá trị AUC0-∞.....................................................111
Bảng 3.74. Phân tích phương sai giá trị MRT ........................................................111
Bảng 3.75. Kết quả so sánh giá trị Tmax của 2 mẫu T và R bằng kiểm định phi tham
số Wilcoxon ............................................................................................................111
Bảng 3.76. So sánh giá trị Tmax theo phương pháp thống kê phi tham số ...............112
Bảng 3.77. Các thơng số dược động học trung bình (n=12) ...................................112
Bảng 3.78. Tóm tắt số liệu so sánh SKD ................................................................113

xi

luan an


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Cấu trúc phân tử felodipin...........................................................................3
Hình 1.2. Felodipin bị phân hủy bởi ánh sáng và nhiệt độ .........................................4
Hình 1.3. Đề xuất hình ảnh mơ tả q trình tách pha và tái kết tinh của dược chất
trong HPTR .................................................................................................................8
Hình 1.4. Viên cốt thân nước HPMC và cơ chế giải phóng thuốc............................19
Hình 1.5. Sơ đồ quá trình Chất lượng theo thiết kế ..................................................27
Hình 1.6. Sơ đồ các yếu tố Chất lượng theo thiết kế ................................................28
Hình 3.7. Đồ thị giải phóng felodipin của thuốc đối chiếu .......................................50
Hình 3.8. Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ
felodipin trong dung dịch đệm phosphat pH=6,5 NaLS 1% .....................................53
Hình 3.9. Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ felodipin trong
dung dịch PLX 1% và độ hấp thụ UV ......................................................................54
Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn đường tuyến tính sự phụ thuộc diện tích pic vào nồng
độ dung dịch felodipin ..............................................................................................56
Hình 3.11. Đồ thị độ hịa tan FDP với chất mang PVP K30 ....................................64

Hình 3.12. Đồ thị độ hòa tan FDP với chất mang PEG 4000 ...................................65
Hình 3.13. Đồ thị độ hịa tan FDP với chất mang PEG 6000 ...................................65
Hình 3.14. Đồ thị độ hòa tan FDP với chất mang PVP K30 và Poloxame ...............66
Hình 3.15. Đồ thị độ hịa tan của FDP với chất mang PEG 4000 và Poloxame .......67
Hình 3.16. Đồ thị độ hòa tan FDP với chất mang PEG 6000 và Poloxame .............67
Hình 3.17. Mơ tả ảnh hưởng của PVP K30 và PLX đến độ hịa tan FDP từ HPTR.68
Hình 3.18. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan FDP từ HPTR với chất mang là HPMC
E5LV kết hợp với PLX .............................................................................................70
Hình 3.19. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan FDP từ HPTR với chất mang là HPMC
E5LV kết hợp với PVP K30 và PLX ........................................................................70
Hình 3.20. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan FDP từ HPTR với chất mang PVP K30 .....71
Hình 3.21. Ảnh hưởng của PVP K30 và PLX đến độ hịa tan FDP từ HPTR ..........71
Hình 3.22. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan FDP từ HPTR với chất mang là PVP K30,
PLX kết hợp manitol .................................................................................................72

xii

luan an


Hình 3.23. Mơ tả ảnh hưởng của tỷ lệ PLX, FDP trong cơng thức đến % FDP hịa
tan tại thời điểm 1 giờ ...............................................................................................73
Hình 3.24. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan FDP từ các HPTR chất mang PEG 4000 /
PEG 6000 và PLX .....................................................................................................75
Hình 3.25. Ảnh hưởng của PEG 4000, PVP K30 và PLX đến độ hòa tan FDP .......76
Hình 3.26. Ảnh hưởng của PEG 6000, PVP K30 và PLX đến độ hịa tan FDP .......76
Hình 3.27. Đồ thị GPDC từ viên cốt có lượng HPMC E4M khác nhau ...................80
Hình 3.28. Đồ thị GPDC từ viên cốt HPMC E4M phối hợp với HPMC K4M ........80
Hình 3.29. Đồ thị giải phóng dược chất từ viên chứa cố định 5% HPMC E15LV và
thay đổi tỷ lệ 25% - 35% HPMC E4M .....................................................................81

Hình 3.30. Đồ thị giải phóng dược chất từ viên chứa cố định 30% HPMC E4M và
thay đổi tỷ lệ 3% - 8% HPMC E15 ...........................................................................82
Hình 3.31. Đồ thị giải phóng dược chất từ viên khi thay đổi tổng cốt 34 - 38% và
thay đổi tỷ lệ E15LV/E4M ........................................................................................82
Hình 3.32. Vùng thiết kế cơng thức viên felodipin GPKD .......................................84
Hình 3.33. Đánh giá giá trị cài đặt thông số đầu vào ................................................85
Hình 3.34. Phân bố giá trị đầu ra % GP tại 2 giờ ......................................................86
Hình 3.35. Phân bố giá trị đầu ra % GP tại 6 giờ ......................................................86
Hình 3.36. Phân bố giá trị đầu ra % GP tại 10 giờ ....................................................86
Hình 3.37. Đồ thị giải phóng dược chất khi thay đổi tỷ lệ lactose và Avicel ...........89
Hình 3.38. Đồ thị giải phóng dược chất khi thay đổi tỷ lệ tá dược trơn ...................89
Hình 3.39. Đồ thị giải phóng dược chất khi thay đổi đường kính viên, lực dập và tốc
độ dập viên ................................................................................................................90
Hình 3.40. Đồ thị giải phóng dược chất của viên nhân và viên bao phim ................90
Hình 3.41. Đồ thị biểu diễn sự giảm hàm lượng dược chất theo thời gian .............105
Hình 3.42. Đồ thị giải phóng của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu .................107
Hình 3.43. Đường cong trung bình nồng độ felodipin theo thời gian ....................108
Hình 3.44. Đường logarit trung bình nồng độ felodipin thời gian ..........................108

xiii

luan an


ĐẶT VẤN ĐỀ
Felodipin là thuốc hạ huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci, là một trong những
thuốc được ưu tiên lựa chọn bởi những ưu điểm riêng như: có tính chọn lọc cao
trên mạch, liều dùng thấp, dùng trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực ổn
định, hiện đang được sử dụng rất phổ biến trong và ngoài nước [21], [15]. Felodipin
là dược chất thuộc nhóm 2 theo phân loại sinh dược học bào chế, hấp thu gần như

hồn tồn, khơng tan trong nước, chuyển hóa qua gan lần đầu và có SKD thấp
khoảng 15% [143]. Thuốc đối chiếu Plendil là viên nén felodipin giải phóng kéo dài
dựa trên hệ cốt thân nước theo cơ chế khi viên tiếp xúc với dịch tiêu hóa bề mặt
viên sẽ trương nở tạo gel, felodipin hòa tan trong gel và giải phóng kéo dài với tỷ lệ
xác định bằng cơ chế khuếch tán và hòa tan dần của lớp gel.
Tại Việt Nam, thuốc felodipin sản xuất trong nước hầu hết lưu hành dạng bào chế
qui ước có nhiều nhược điểm: liều dùng phải 2 lần một ngày, sau khi uống thuốc
phân rã và hấp thu, nhanh chóng đạt nồng độ tối đa trong huyết tương dễ tạo hiện
tượng đỉnh đáy, không kéo dài tác dụng điều trị, do đó sinh khả dụng và hiệu quả
điều trị không cao. Để nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tác dụng không mong muốn,
tránh hiện tượng đỉnh đáy và tăng tính tuân thủ liều dùng đồng thời giảm bớt chi phí
cho người bệnh, cần nghiên cứu thuốc generic felodipin sản xuất trong nước dạng
bào chế giải phóng kéo dài tương đương với thuốc đối chiếu Plendil để kéo dài pha
hấp thu, giảm nồng độ đỉnh và duy trì nồng độ điều trị trong 24 giờ để liều dùng chỉ
cần một lần trong ngày. Chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén
felodipin giải phóng kéo dài” với các mục tiêu sau:
1. Xây dựng được cơng thức, quy trình bào chế viên nén felodipin 5mg giải
phóng kéo dài hệ cốt thân nước dựa trên hệ phân tán rắn qui mô 10.000 viên/lô
tương đương bào chế với viên đối chiếu.
2. Đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá được độ ổn định viên nén
felodipin 5mg giải phóng kéo dài.
3. Sơ bộ đánh giá được tương đương sinh học của viên nén felodipin 5mg
giải phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu.

1

luan an


Để thực hiện các mục tiêu trên, luận án đã được tiến hành với các nội dung nghiên

cứu sau đây:
1. Bào chế hệ phân tán rắn felodipin nhằm cải thiện độ tan và độ hòa tan của
dược chất.
2. Bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước dựa
trên hệ phân tán rắn.
3. Xây dựng và thẩm định cơng thức, quy trình sản xuất viên nén felodipin
5mg giải phóng kéo dài qui mơ 10.000 viên/lơ.
4. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ ổn định viên nén felodipin
5mg giải phóng kéo dài.
5. Sơ bộ đánh giá tương đương sinh học của viên nén felodipin 5mg giải
phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu.

2

luan an


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. FELODIPIN
1.1.1. Cơng thức hố học

Hình 1.1. Cấu trúc phân tử felodipin
Tên khoa học: (±)-Ethyl methyl 4-(2,3-diclorophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl3,5-pyridindicarboxylat
Tên hóa học: Ethyl methyl (4RS)-4-(2,3-diclorophenyl)-2-6-dimethyl-1,4dihydropyridin-3-5-dicarboxylat
Tên chung quốc tế: felodipin (FDP).
Khối lượng phân tử: 384,26 [18], [17], [141], [119], [106]
1.1.2. Tính chất lí hố
Tinh thể màu trắng hoặc vàng nhạt. Rất ít tan trong nước, tan hồn tồn trong dung
mơi hữu cơ ethanol khan, methanol, aceton, diclomethan, acetonitril. Nhiệt độ nóng
chảy Tm là 142 -145 °C; nhiệt độ chuyển kính Tg là 45oC; Độ tan là 19 mg/l ở 25C.

Không bền với ánh sáng và độ ẩm, cần bảo quản nơi khô ráo tránh ánh sáng [17],
[141], [106], [142]. Hệ số phân bố dầu/nước (Log P) là 4,46 [107].
FDP được tổng hợp bằng phương pháp Hantzsch, trong quá trình tổng hợp felodipin
có 02 tạp chất được tạo thành là dimethyl- và diethyl- este của felodipin [20]. Dưới
tác động bởi độ ẩm, nhiệt độ, ánh sáng, enzym chuyển hóa trong cơ thể cytochrome
P450 thì felodipin dễ bị oxy hóa chuyển thành chất khơng có hoạt tính là
dehyrofelodipin. Barbara M (2006) đã nghiên cứu độ ổn định của nhóm dược chất
1,4-dihydropyridin (nhóm nitrophenyl: nifedipin, nisoldipin, nitrendipin, nimodipin
và nicardipin, nhóm clorophenyl: amlodipin (với một nguyên tử Cl) và felodipin
(với hai nguyên tử Cl).

3

luan an


Hình 1.2. Felodipin bị phân hủy bởi ánh sáng và nhiệt độ
Các dược chất nhóm 1,4-dihydropyridin trong trạng thái rắn không bị phân huỷ bởi
nhiệt độ trong điều kiện độ ẩm thấp. Sự phân hủy bởi nhiệt trong khoảng nhiệt độ
70oC - 90oC, độ ẩm 50% - 90%, diễn ra theo phản ứng bậc nhất, độ ổn định nhiệt
cao. Sự ổn định nhiệt/ ánh sáng phụ thuộc vào cấu trúc hóa học, đặc biệt là vị trí của
nhóm nitro. Các dẫn xuất với nhóm NO2 ở vị trí meta ổn định hơn so với ở vị trí
ortho. FDP chứa hai nguyên tử Clo là ổn định nhất, độ ổn định nhiệt và ánh sáng
tăng dần theo thứ tự: nisodipin < nifedipin < amlodipin < nicardipin < nimodipin <
nitrendipin < felodipin [139]. Aravind Setti (2014) [23] nghiên cứu cho thấy dung
dịch FDP 100 μg/ml để dưới ánh nắng mặt trời, giảm 20% sau 5 giờ và giảm 80%
sau 10 giờ; trong nồng độ acid hydrocloric 0,1M ổn định/ 3 phút, giảm 40%/7 phút.
Các nghiên cứu cho thấy FDP ở trạng thái rắn ít bị phân hủy nhiệt trong mơi trường
khơng khí khơ, ở độ ẩm cực thấp, có độ ổn định nhiệt cao. Sự phân hủy nhiệt theo
phản ứng bậc nhất ở điều kiện 70 – 90oC / môi trường không khí ẩm. Sản phẩm

chính của q trình phân hủy nhiệt/ quang (UV) là dẫn xuất nitrozo được hình thành
như là kết quả của q trình aromat hóa vịng DHP. Độ ổn định FDP ít bị ảnh
hưởng bởi các tá dược sử dụng trong HPTR và tá dược cốt thân nước như PVP,
HPMC, PEG, lactose… trình bày chi tiết trong Phụ lục 1.1.
Bảng 1.1. Độ ổn định của felodipin nguyên liệu đối với nhiệt
Độ ẩm 76,4%
20oC
70oC
80oC
-1
-9
-8
k (s )
4,6 x 10
5,61 x 10
8,47 x 10-8
t0,1 (ngày)
256,19
21,72
14,39
t0,5 (ngày)
1743,66
142,81
94,62
Phương trình động học bậc 1: ln(mo-mt) = -kt + lnmo; t0,5 = 0,693/k
k: hệ số phân hủy, mo, mt là hàm lượng FDP tại thời điểm đầu và thời điểm t
t0,1, t0,5: thời gian phân hủy mất 10%, 50%
Tính kết quả tại 70-90oC, sau 1 giờ FDP chỉ phân hủy khoảng 0,01-0,03%

4

luan an

90oC
12,46 x 10-8
9,79
64,37


1.1.3. Dược động học
1.1.3.1 Hấp thu
Đường uống, FDP hấp thu gần như hồn tồn, chuyển hóa qua gan lần đầu và có
SKD khoảng 15%. Trong khoảng liều 5 - 40mg dùng đường uống, Cmax khoảng 1,5
– 20 ng/ml, tại Tmax = 2,5 - 5 giờ, T1/2 = 11 – 16 giờ, Cmax và AUC tăng tuyến tính
với liều sử dụng, cho thấy thuốc có dược động học tuyến tính. Viên nén GPKD có
pha hấp thu kéo dài và duy trì đều nồng độ điều trị trong 24 giờ với khoảng liều
dùng hàng ngày 2,5-20 mg [22]. Khoảng nồng độ đáp ứng điều trị của FDP trong
huyết tương là 2-25 nmol/l. SKD của FDP bị ảnh hưởng bởi thức ăn hoặc đồ uống.
Khi dùng sau bữa ăn nhiều chất béo, hoặc carbohydrat, Cmax tăng 1,5 - 2 lần, trung
bình 60%, AUC khơng thay đổi. Trong khi đó nước cam, bánh mì, ngũ cốc thì ít
ảnh hưởng [19], [14], [143], [146].
1.1.3.2 Phân bố
FDP liên kết 99% với protein huyết tương, chủ yếu với albumin. FDP có thể tích
phân bố ở trạng thái ổn định khoảng 10 lít/kg, phân bố rộng rãi đến các mơ mạch
máu [19], [14], [143], [146]
1.1.3.3 Chuyển hóa và thải trừ
FDP được chuyển hoá mạnh lần đầu ở gan thông qua enzym CYP 3A4 của hệ
cytochrome P-450, tất cả các chất chuyển hóa đều khơng có hoạt tính, thuốc được
chuyển hóa hồn tồn [19], [14], [143], [146]. Thời gian bán thải trung bình ở pha
cuối của viên nén FDP giải phóng ngay khoảng 11 - 16 giờ, ở viên nén FDP GPKD

thì dài hơn khoảng 25 giờ và nồng độ đạt trạng thái ổn định sau khoảng 5 ngày
(5.t1/2). Khơng có tích lũy thuốc đáng kể khi điều trị dài hạn. Chất chuyển hóa lần
đầu của FDP là dehydrofelodipin, xuất hiện rất nhanh sau khi tiêm tĩnh mạch [146].
1.1.4 Liều dùng
Đối với viên GPDK liều khởi đầu cho người lớn thông thường là 5 mg/lần/ngày. Ở
bệnh nhân cao tuổi, liều khởi đầu là 2,5 mg/lần/ngày, nếu cần, liều có thể tăng lên 5
mg/ngày. Liều duy trì thơng thường là 5mg -10mg mỗi ngày; liều cao hơn 20 mg
FDP mỗi ngày không được khuyến cáo. Liều FDP được điều chỉnh đối với trường
hợp suy gan nặng. Không cần phải giảm liều trong trường hợp chức năng thận suy
giảm vì khơng ảnh hưởng đến AUC và Cmax [143], [146].
1.1.5. Các thuốc lưu hành chứa felodipin
Mặc dù FDP có thời gian bán thải dài 11-16 giờ, nhưng để duy trì kéo dài nồng độ
điều trị trong máu trong suốt thời gian điều trị, các thuốc FDP được bào chế dạng
5

luan an


GPKD (Bảng 1.2). Biệt dược gốc Plendil ER và Plendil Plus (Astra Zeneca AB) là
dạng thuốc GPKD hệ cốt thân nước là HPMC 50 mPa.s và HPMC 10000 mPa.s, tá
dược độn là lactose khan, tá dược làm tăng độ tan FDP là Polyoxyl 40 castor oil;
thuốc Renedil ER hệ cốt thân nước (Sanofi Aventis Canada Inc.) dùng tá dược tạo
gel là HPMC 100mg/viên, tá dược độn là lactose khan, tá dược làm tăng độ tan FDP
là Polyoxyl 40 castor oil. Tại Việt Nam, viên nén GPKD cốt thân nước Felodipin
Stada retard (Stada VN) với tá dược tạo cốt là Methocel E50 LV, tá dược độn
lactose monohydrat, cellulose vi tinh thể, tá dược dính Povidon K25.
Bảng 1.2. Một số thuốc GPKD chứa felodipin có trên thị trường
STT
1
2

3
4
5
6
7
8

Tên thuốc
Enfelo 5
Felodil ER
Felutam CR
Felodipin
stada retard
Flodicar MR
Plendil ER
Plendil Plus
Mibeplen

8

Renedil

9

Folpik® XL

10

Vascalpha

11

Felodipin

12

Felodipin

Hàm lượng
Dạng bào chế
Cơng ty
Các thuốc lưu hành tại Việt Nam
Viên nén bao
5 mg
Aegis Ltd
phim GPKD
Viên nén bao
Korea United
5 mg
phim GPKD
Pharm.Inc
Viên nén bao
5 mg
Vellpharm - VN
phim GPKD
Viên nén bao
2,5; 5; 10 mg
Stada - VN
phim GPKD
Viên nén bao

Pymepharco
phim GPKD
Viên nén bao
2,5; 5; 10 mg
Astra Zeneca AB
phim GPKD
felodipin 5mg
Viên nén bao
Astra Zeneca AB
metoprolol50 mg
phim GPKD
Viên nén bao
Hasan –
5mg
phim GPKD
Dermapharm VN
Một số thuốc khác lưu hành trên thế giới
2,5mg, 5mg và
Viên nén bao
Sanofi Aventis
10mg
phim GPKD
Viên nén bao
2,5mg, 5mg và
Teva UK Ltd.,
phim GPKD
10mg
Viên nén bao
5 mg
Actavis UK Ltd.,

phim GPKD
Viên nén bao
Jiangbo
5 mg
phim GPKD
Pharmaceutical,
Inc.
Viên nén bao
Ranbaxy
2,5mg, 5mg và
phim GPKD Laboratories, Inc.,
10mg
Gurgaon, India
5 mg

NSX
Cộng hòa
Sip
Hàn Quốc
Việt Nam
Việt Nam
Việt Nam
Thụy
Điển
Thụy
Điển
Việt Nam

Pháp
Anh

Anh
Trung
Quốc
8/2010
Ấn độ
12/2013

Nguồn: DrugBank

6

luan an


1.2. HỆ PHÂN TÁN RẮN VƠ ĐỊNH HÌNH CHỨA FELODIPIN
1.2.1. Khái niệm
Hệ phân tán rắn vơ định hình (Amorphous solid dispersion- ASD) là một hệ rắn
chứa dược chất vô định hình phân tán trong chất mang polyme vơ định hình. So với
dược chất dạng vơ định hình thuần túy và HPTR tinh thể, chất mang polyme trong
HPTR làm tăng sự ổn định dạng vơ định hình và cải thiện tính tan của dược chất.
Tương tác của polyme với dược chất làm giảm trạng thái năng lượng cao của dược
chất ở trạng thái vơ định hình và độ nhớt của polyme làm giảm va chạm giữa các
phân tử dược chất vô định hình giúp duy trì điều kiện q bão hịa và ngăn ngừa quá
trình tái kết tinh.
Khi điều chế HPTR, lý tưởng nhất, là đạt được HPTR dược chất - polyme vơ định
hình trộn đều ở mức độ phân tử như là một dung dịch rắn [93], tốc độ hòa tan cao
hơn nhiều so với dạng tinh thể. Cấu trúc của dung dịch rắn cũng làm tăng độ ổn
định vật lý so với dược chất vơ định hình thuần túy do tăng chiều dài khuếch tán
[93]. Thơng thường ASD có độ ổn định hóa học cao, do đó độ ổn định vật lý là yếu
tố quan trọng cần được quan tâm trong nghiên cứu để duy trì trạng thái và những

đặc tính đạt được [93], [61], [72], [68].
1.2.2. Độ ổn định vật lý
HPTR không ổn định về nhiệt động lực học, có trạng thái năng lượng cao, có xu
hướng tái kết tinh chuyển sang trạng thái năng lượng thấp là dạng tinh thể ổn định
hơn. Trong bảo quản do tác động bởi độ ẩm và nhiệt độ, theo thời gian xảy ra hiện
tượng tách pha và tái kết tinh do sự co giãn và tăng khả năng di chuyển của các
phân tử dược chất ở trạng thái năng lượng cao [11]. Cơ chế làm tăng độ ổn định vật
lý của HPTR liên quan đến việc làm giảm khả năng di chuyển của phân tử dược
chất bằng tương tác liên phân tử (liên kết hydro) giữa dược chất và polyme và tăng
chiều dài khuếch tán, ngăn ngừa các phân tử dược chất liên kết tạo pha giàu và tái
kết tinh [43]. Các yếu tố ảnh hưởng đến ổn định vật lý của HPTR bao gồm: độ ổn
định vật lý của dược chất vơ định hình thuần túy, nhiệt độ chuyển kính, chuyển
động phân tử và co giãn cấu trúc của dược chất vơ định hình, khả năng trộn lẫn của
dược chất và polyme, độ hòa tan của dược chất trong polyme, loại polyme, tỷ lệ
dược chất và polyme, tương tác của dược chất - polyme và điều kiện bảo quản
HPTR [11], [59], [93], [151], [162]. Ngoài ra, phương pháp điều chế cũng ảnh
hưởng đến độ ổn định của HPTR [116]. Do đó, cần nghiên cứu độ ổn định của
HPTR trước khi ứng dụng vào bào chế các dạng thuốc.

7

luan an


Sự khuếch tán
DC được phân
tán ở dạng
phân tử

Tạo mầm

Tiểu phân DC ở
dạng vơ định
hình

Kết tinh

Tiểu phân DC
chuyển một phần
sang dạng tinh thể

Tiểu phân
DC ở dạng
tinh thể

Hình 1.3. Đề xuất hình ảnh mơ tả q trình tách pha và tái kết tinh của dược
chất trong HPTR
Độ ổn định vật lý của dược chất vơ định hình thuần túy
Các nghiên cứu cho thấy tương quan tỷ lệ thuận giữa độ ổn định vật lý của dược
chất vơ định hình thuần túy với khả năng chuyển kính và độ ổn định vật lý của
HPTR [162], và bị ảnh hưởng bởi phương pháp điều chế [92].
Nhiệt độ chuyển kính của HPTR
Nhiệt độ chuyển kính (Tg) là một tham số động học liên quan đến chuyển động
phân tử ở trạng thái vơ định hình và hiện tượng tách pha và tái kết tinh trong HPTR.
Tg là tiêu chí dùng để mơ tả trạng thái vật lý của HPTR [91], [159] nếu hệ polyme dược chất có khả năng trộn lẫn cao thì quan sát bằng DSC chỉ có một Tg đơn, nếu
xuất hiện hai Tg thì đã xảy ra hiện tượng tách pha hoặc hệ chỉ trộn lẫn một phần.
Đối với các hệ trộn lẫn, nếu Tg của dược chất thấp hơn Tg của polyme, dược chất
hoạt động như một chất làm dẻo làm giảm Tg của hệ, do dược chất có phân tử nhỏ
làm phân tách các chuỗi polyme. Polyme làm tăng Tg của hệ cao hơn so với Tg dược
chất vơ định hình thuần túy, làm tăng độ ổn định vật lý của HPTR. Nếu Tg của dược

chất cao hơn Tg của polyme, xảy ra hiệu ứng chống dẻo trong phương pháp đùn
nóng chảy [61]. Phương trình Gordon-Taylor (G-T) dự đốn nhiệt độ chuyển kính
của HPTR polyme - dược chất [91]. Đối với HPTR gồm dược chất - polyme, nhiệt
độ chuyển kính của hệ được tính theo cơng thức:

8

luan an


Tgmix = (w1Tg1) + (Kw2Tg2) / w1 + (Kw2)

(Phương trình 1.1)

Trong đó:
Tg1, Tg2 và Tgmix là nhiệt độ Kelvin chuyển kính của thành phần 1, 2 và hỗn hợp
w1 và w2 là khối lượng của mỗi thành phần
K là hằng số, K ≈ (ρ1Tg1) / (ρ2Tg2), ρ1 và ρ2 là tỷ lệ thực của thành phần 1, 2.
Phương trình Gordon-Taylor dựa trên giả định điều kiện lý tưởng là hai thành phần
được trộn lẫn hoàn toàn ở mức độ phân tử [91]. Do đó, áp dụng phương trình trên
để dự đoán độ trộn lẫn của các thành phần trong HPTR bằng cách so sánh giá trị
Tgmix lý thuyết với Tgmix thực nghiệm. Tuy nhiên, giữa Tg lý thuyết tính tốn từ
phương trình Gordon-Taylor và giá trị thực nghiệm có thể khác biệt trong một số
trường hợp. Thứ nhất, do tương tác giữa dược chất và polyme, làm tăng Tg thực
nghiệm cao hơn lý thuyết nếu tương tác giữa dược chất và polyme mạnh hơn giữa
hai phân tử dược chất và ngược lại. Thứ hai, HPTR hấp thụ nước làm giảm Tg thực
nghiệm do nước có hiệu ứng hóa dẻo [91].
Chuyển động phân tử và co giãn cấu trúc của dược chất vơ định hình: Khi ở nhiệt
độ dưới Tg, dạng vơ định hình ở trạng thái khơng cân bằng, có enthalpy và entropy
cao hơn dạng kết tinh, do đó làm tăng tốc độ hịa tan dược chất. Trạng thái vơ định

hình có xu hướng co giãn cấu trúc và giải phóng enthalpy hoặc entropy để trở về
trạng thái cân bằng năng lượng thấp là dạng kết tinh, thời gian mà co giãn cấu trúc
xảy ra được gọi là thời gian co giãn.
Chuyển động phân tử tương quan với hằng số thời gian co giãn (τ). Trong mơ hình
Adam-Gibbs, (τ) được tính theo cơng thức:
τ = τ0exp(C / (TSc))
(Phương trình 1.2)
Trong đó: τ là hằng số thời gian co giãn phân tử, τ0 là hằng số, T là nhiệt độ
tuyệt đối, Sc là entropy và C là hằng số liên quan nguyên liệu.
Phương trình phát triển thêm thành phương trình Adam-Gibbs-Vogel:
τ = τ0exp(DT0 / (T (1 －T0/Tg)))

(Phương trình 1.3)

Trong đó: D là tham số cường độ, T0 là nhiệt độ mà phân tử không di động,
và Tg là nhiệt độ chuyển kính [24], [25].
Khả năng trộn lẫn của dược chất và polyme: Ảnh hưởng đến độ ổn định vật lý của
HPTR [59], [144], [121]. Dược chất và polyme có khả năng trộn lẫn khi có thuận
lợi về nhiệt động lực học và thu được HPTR ổn định về vật lý [60], [59], đánh giá
qua chỉ tiêu độ tan, quan sát hình ảnh dưới kính hiển vi giai đoạn nóng chảy và sự
9

luan an


tụt giảm điểm nóng chảy (melting point depression) khi đo DSC. Felodipin và
nifedipin có khả năng trộn lẫn với PVP đã được chứng minh dựa trên sự tụt giảm
điểm nóng chảy [59], [60], [144].
Dược chất hòa tan trong polyme: Khi polyme nóng chảy, dược chất hịa tan trong
dung dịch polyme như hòa tan trong dung dịch lỏng, nếu nồng độ dược chất phân

tán thấp hơn độ tan rắn bão hòa của dược chất trong polyme, sẽ khơng có tách pha
hoặc tái kết tinh. Độ ổn định vật lý của HPTR có tương quan với độ hịa tan rắn của
dược chất trong polyme [60], [59], [58]. Đánh giá độ hòa tan dược chất trong
polyme bằng cách đo độ nhớt của hỗn hợp polyme - dược chất ở khoảng nhiệt độ
trên Tg polyme và thấp hơn Tm dược chất [86]. Do hiệu ứng làm dẻo của dược chất
hòa tan sẽ làm giảm độ nhớt của hệ, tăng dần hàm lượng dược chất, độ nhớt sẽ tiếp
tục giảm, đến khi hàm lượng dược chất vượt quá độ hòa tan rắn bão hòa, dược chất
không tan thêm trong dung dịch polyme độ nhớt sẽ bắt đầu tăng. Do đó, độ tan của
dược chất trong polyme được xác định là điểm hệ có độ nhớt thấp nhất. Tương tự,
dựa trên sự tụt giảm điểm nóng chảy, DSC, enthanlpy và lý thuyết Flory-Huggins
dự đoán độ tan của dược chất trong polyme, như độ tan của felodipin và nifedipin
trong PVP [69], [59], [58]. Độ hòa tan dược chất trong polyme phụ thuộc vào
phương pháp điều chế HPTR, phương pháp nóng chảy thường cho độ hịa tan cao
hơn giá trị dự đoán lý thuyết, kết quả là độ ổn định vật lý của HPTR tốt hơn.
Tương tác dược chất và polyme trong HPTR: Ảnh hưởng quan trọng đến độ ổn định
vật lý của HPTR [76], liên kết hydro làm hạn chế chuyển động phân tử của dược
chất và tăng khả năng trộn lẫn và độ tan dược chất trong dung dịch polyme nóng
chảy. Liên kết hydro được hình thành bởi sự có mặt của các nhóm chức cho và nhận
proton: như các nhóm carbonyl nhận, các nhóm amin cho và các nhóm hydroxyl
cho và nhận. Phương pháp nhận biết tương tác là FTIR và NMR [91], [87], [39].
HPTR với chất mang có chứa các nhóm carbonyl như PVP hút ẩm làm phá vỡ sự
liên kết hydro giữa dược chất và polyme vì phân tử nước có tính liên kết hydro
mạnh làm dược chất tách pha và tái kết tinh [75], [162], [124]. Qi và cộng sự nghiên
cứu cho thấy hiện tượng tách pha xảy ra trong HPTR felodipin - PVP trong vòng 24
giờ trong điều kiện ẩm [70].

10

luan an