Khóa luận tổng hợp dẫn xuất 3, 4 dihydropyrimidin 2 (1h) one dùng xúc tác monmorillonite hoạt hóa acid trong điều kiện không dung mô

LỜI CẢM ƠN
Trong q trình học tập và hồn thành khóa luận, em đã nhận được sự hướng
dẫn, chỉ bảo tận tình và giúp đỡ từ các Thầy cơ, các anh chị, bạn bè, các em và từ gia
đình. Em ln ghi nhớ và với lịng biết ơn sâu sắc, em xin bày tỏ lòng biết ơn đến tất
cả mọi người đã giúp đỡ em trong thời gian qua.
Em xin gửi lời cảm ơn đến ThS. Phạm Đức Dũng, Thầy đã hướng dẫn, chỉ bảo và
giúp đỡ em rất tận tình để em có thể hồn thành luận văn tốt nghiệp này.
Em xin chân thành cảm ơn Ban Giám Hiệu, Ban chủ nhiệm khoa hóa, các phịng
ban quản lí phịng thí nghiệm của trường đại học Khoa học tự nhiên đã tạo điều kiện
cho em trong việc sử dụng phòng thí nghiệm cũng như cơ sở vật chất và các trang thiết
bị của trường trong quá trình em thực hiện luận văn tốt nghiệp.
Em cũng xin chân thành gửi lời cảm ơn đến các Thầy Cô đã tạo điều kiện học
tập, dạy dỗ, chỉ bảo em trong suốt quá trình học tập tại trường Đại học Sư phạm
Tp.HCM.
Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn đến Cha Mẹ, anh chị em, bạn bè đã tạo điều
kiện, luôn bên cạnh động viên và giúp đỡ em trong q trình hồn thành luận văn tốt
nghiệp này.
Em xin gửi lời chúc sức khỏe chân thành đến mọi người!


LỜI MỞ ĐẦU
Ngành sản xuất hóa chất đóng vai trị rất quan trọng trong cuộc sống. Việc sản
xuất các hóa chất là nguồn gốc của nhiều sản phẩm cần thiết cho cuộc sống như các
loại dược phẩm, chất dẻo, xăng và các loại nhiên liệu khác hay các hóa chất sử dụng
trong nơng nghiệp như phân bón, thuốc bảo vệ thực vật. Tuy nhiên một số hóa chất
hay qui trình tạo ra chúng lại gây tổn hại cho môi trường, và sức khỏe của con người
cũng như làm cạn kiệt các nguồn tài ngun. Đó chính là những thách thức mà ngành
sản xuất hóa chất cơng nghiệp đang gặp phải. Đứng trước những thách thức này, hóa
học xanh là một hướng đổi mới quan trọng để giúp ngành công nghiệp hóa chất phát
triển theo hướng bền vững, đem lại những lợi ích tích cực cả về kinh tế, mơi trường và
xã hội cho nhân loại

Cơng nghệ xúc tác đóng vai trò rất quan trọng trong sự phát triển của ngành cơng
nghiệp hóa chất. Thiết kế và lựa chọn xúc tác thích hợp sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho
việc sản xuất các sản phẩm hóa chất bằng các quy trình không chất thải. Một lĩnh vực
của công nghệ xúc tác phát triển nhanh chóng và càng thu hút sự quan tâm của cộng
đồng hóa học là sử dụng xúc tác trên chất mang rắn. Bằng cách sử dụng chất xúc tác
rắn, quá trình tách và tinh chế sản phẩm trở nên dễ dàng hơn so với trường hợp xúc tác
đồng thể. Sau khi phản ứng kết thúc, xúc tác rắn được tách ra khỏi hỗn hợp phản ứng
dễ dàng bằng phương pháp lọc hay ly tâm đơn giản. Xúc tác sau khi tách ra có khả
năng thu hồi và tái sử dụng. Montmorillonite là một trong những chất xúc tác mang
rắn hiệu quả được sử dụng trong các phản ứng hữu cơ hiện nay do có tính acid mạnh,
rẻ tiền, đem lại hiệu suất phản ứng cao, dễ sử dụng và thân thiện với mơi trường. Có
hai loại montmorilonite được sử dụng trong tổng hợp hữu cơ là montmorilonite hoạt
hóa acid và montmorilonite trao đổi cation.
Nhằm mục đích phát triển các phương pháp tổng hợp chọn lọc thân thiện với môi
trường, chúng tôi chọn đề tài “ Tổng hợp dẫn xuất 3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-one
dùng xúc tác monmorillonite hoạt hóa acid trong điều kiện không dung môi”.

1


Khóa Luận Tốt Nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên

Chương 1:
Tổng quan

2

Khóa Luận Tốt Nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên

1.1 Phản ứng Biginelli
1.1.1 Khái niệm
1.1.1.1 Phản ứng đa thành phần
Phản ứng đa thành phần (multi-component reaction, MCR) là một phản ứng hóa
học có sự tham gia của ba hay nhiều thành phần phản ứng với nhau trong một quá
trình để tạo ra một sản phẩm chứa đựng hầu hết các nguyên tử của các nguyên liệu
đầu vào.[1]
Phản ứng đa thành phần có khả năng tạo thành các phân tử phức tạp với sự đơn
giản và ngắn gọn nhất. Một lợi ích điển hình của phản ứng này là dễ dàng thu được
sản phẩm tinh khiết, vì hầu hết tác chất ban đầu đều được kết hợp tạo thành sản phẩm
cuối.[1]
1.1.1.2 Phản ứng Biginelli
Năm 1893, một phương pháp đơn giản và trực tiếp để tổng hợp 3,4dihydropyrimidin-2(1H)-one (DHPM), được báo cáo bởi nhà hóa học người Ý Pietro
Biginelli, gồm một q trình ngưng tụ vòng của một aldehyde, một β-ketoester và urea
hay thiourea trên điều kiện xúc tác acid mạnh. Phản ứng Biginelli là phản ứng đa
thành phần tạo ra 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one từ ethyl acetoacetate, aldehyde
thơm (như benzaldehyde), và urea (Hình 1).[2]

CHO
O

O

+

EtOOC

O

+
H2N

NH2

NH

Xúc tác
OEt

H3C

N
H

+

H2O

O

Hình 1: Sơ đồ tổng hợp DHPM.
1.1.2 Cơ chế phản ứng
Cơ chế phản ứng theo Sweet và Fissekis được đề ra năm 1973 qua ion carbenium
trung gian (Hình 2).[3]

3

Khóa Luận Tốt Nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Lệ Qun

CHO

H

EtOOC

H+
O

+

O

O

O

HO

O

O
OEt

OEt

OEt
O
H 2N

Ph

O
H

CO2Et

HN

O
O

N
H

NH2

Me

H 2O

OEt

NH

O

H2N

Hình 2: Sơ đồ cơ chế theo Sweet và Fissekis
1.2 Ứng dụng của một số dẫn xuất DHPM
Vào năm 2009 hơn 33 triệu người nhiễm virus HIV, tác nhân gây hội chứng suy
giảm miễn dịch (AIDS). Hiện có 25 thuốc thuộc về 6 lớp chất ức chế khác nhau cho
điều trị lây nhiễm HIV. Sự ra đời của liệu pháp kháng retrovirus hoạt tính cao
(HAART) - một chế độ điều trị kết hợp 3-4 loại thuốc kháng virus từ các lớp chất ức
chế khác nhau đã cải thiện được đáng kể chất lượng cuộc sống của người bị nhiễm
bệnh bằng cách trì hỗn sự tiến triển của bệnh và giảm sự ốm yếu do bệnh. Tuy nhiên,
HAART có những nhược điểm nghiêm trọng do HIV-1 có khuynh hướng thay đổi
nhanh chóng. Điều trị HAART kéo dài dẫn đến sự xuất hiện của các chủng kháng
thuốc của virus. Ngoài ra, các tác dụng phụ của liệu pháp phối hợp đã làm giới hạn tác
dụng lâm sàn của nó. Vì vậy, tiếp tục phát triển thuốc chống HIV mới với tính độc có
thể chấp nhận được và có khả năng chống HIV đặc trưng là cần thiết.[4]
Trong một cuộc chiến dịch có tính sàng lọc cao để phát hiện thuốc kháng virus
mới, người ta đã phát hiện ra một loạt các chất có khung của dihydropyrimidone có
hoạt tính ức chế sự nhân lên của HIV.
Các dẫn xuất của dihydropyrimidione đã được báo cáo để trình bày các hoạt tính
sinh học đa dạng của nó như chống vi khuẩn, chống nấm, chống ung thư và chất chống
oxi hóa.[4]
4


Khóa Luận Tốt Nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Lệ Qun

Ngồi ra, DHPM và các dẫn xuất của nó đóng vai trị quan trọng trong cơ thể
người. DHPM có cấu trúc là một loạt các hợp chất thiên nhiên (acid nucleic, vitamin
B 1 ), tổng hợp các loại thuốc hóa trị liệu (florouracil).[5]
Một số dẫn xuất của pyrimidin có giá trị trong dược liệu như :
 Monastrol là một phát hiện mới nó có khả năng chống ung thư.[5]
OH

O
NH

O
H3C

N
H

S

Monastrol

 Thuốc hạ huyết áp[5]
NO2
O

O
N

PrO
H 3C

N
H

NH2
O

1.3 Một số phương pháp tổng hợp theo Biginelli đã được thực hiện.
 Sử dụng xúc tác FeCl 3. 6H 2 O để tổng hợp dihydropyrimidinones dưới điều
kiện vi sóng.
Những lợi ích chính của việc thực hiện phản ứng dưới điều kiện vi sóng là cải
thiện tốc độ phản ứng đáng kể và đem lại hiệu suất sản phẩm cao.
Phản ứng Biginelli tiếp tục được nghiên cứu với sự ngưng tụ vòng của acyl, ethyl
acetoacetate và urea hoặc thiourea dưới điều kiện chiếu xạ vi sóng, khơng dung mơi
(Hình 3). FeCl 3. 6H 2 O được sử dụng như một chất xúc tác đồng thể, không bay hơi,
giá rẻ, mang tính kinh tế và có sẵn.[6]
5


Khóa Luận Tốt Nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Lệ Qun

R

O
OAc
R

O

X

FeCl3.6H2O

N

EtO

H

+

+
OAc

O

H 2N

NH2

OEt

H3C

N

O

H

Hình 3: Sơ đồ tổng hợp DHPM xúc tác FeCl 3 .6H 2 O
Hỗn hợp gồm FeCl 3. 6H 2 O (1 mmol), acyl (1 mmol), ethyl acetoacetate (1 mmol)
và urea (1,5 mmol) được trộn trong một ống nghiệm chiếu xạ vi sóng (Hình 3). Hỗn
hợp thu được được chiếu xạ vi sóng ở 180 W. Tổng thời gian chiếu xạ vi sóng là 15
phút. Sau khi phản ứng xong, hỗn hợp được hòa tan trong ethanol và đổ vào trong
nước lạnh. Kết tủa được lọc ra, rửa sạch với nước, kết tinh từ ethanol 70% để thu được
dihydropyrimidinone tinh khiết. Sử dụng điều kiện phản ứng tối ưu này và sau đó
nghiên cứu phản ứng của các loại acyl khác nhau, ethyl acetoacetate và urea hoặc
thiourea.[6]
Bảng 1: Kết quả tổng hợp DHPM xúc tác FeCl 3 .6H 2 O
STT

R

X

Hiệu suất (%)

1

Ph

O

85

2

4-ClC 6 H 4

O

92

3

2-CH 3 C 6 H 4

O

84

4

Ph

S

72

5

4-ClC 6 H 4

S

60

6

2-CH 3 C 6 H 4

S

68

7

4-CH 3 OC 6 H 4

S

55

 Tổng hợp dihydropyrimidinones trong điều kiện nghiền không dung môi sử
dụng Fe(NO 3 ) 3. 9H 2 O hoặc clayfen làm xúc tác.
Các ưu điểm của phương pháp này là tránh các dung môi hữu cơ, đem lại hiệu
suất cao, hiệu quả năng lượng, biến đổi chất nền và sử dụng xúc tác rẻ tiền. Xúc tác
clayfen có thể tái sử dụng hơn 3 lần. Hơn nữa, xúc tác Fe(NO 3 ) 3. 9H 2 O vẫn giữ được
hoạt tính của nó trong methanol và acetone là mơi trường phản ứng.[7]

6


Khóa Luận Tốt Nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên

O

O
CH3

CHO +
R

X
+
H2N

Fe(NO3)3.9H2O

HN

NH

NH2
R

R= -OMe, Me, Br, Cl, OH

Hình 4: Sơ đồ tổng hợp DHPM xúc tác Fe(NO 3 ) 3 .9H 2 O
Hỗn hợp của acetophenone (1 mmol), aldehyde (1 mmol), urea (1,5 mmol), và
Fe(NO 3 ) 3. 9H 2 O (hoặc clayfen) (0,1 mmol) được nghiền mịn đến kích thước thích hợp
(Hình 4). Hỗn hợp trở thành một hỗn hợp nhão, nhớt trong quá trình phản ứng và cuối
cùng rắn lại. Hỗn hợp sản phẩm được rửa bằng dung dịch bão hòa lạnh NaHCO 3 (5
ml) và sau đó được lọc qua phễu để thu được sản phẩm thô, tiếp tục tinh chế bằng cách
kết tinh trong ethanol. Đối với chất xúc tác clayfen hỗn hợp phản ứng được hịa tan
trong ethanol nóng và lọc. Lượng clayfen không tan rửa nhiều lần với ethanol nóng và

để khơ trong bình hút ẩm để tái sử dụng.[7]
Bảng 2: Kết quả tổng hợp DHPM xúc tác Fe(NO 3 ) 3 .9H 2 O
STT

R

X

Hiệu suất (%)

Thời gian (Phút)

1

C6H5

O

90

35

2

4ClC 6 H 4

O

95

75

3

4-MeOC 6 H 4

O

92

90

4

2-ClC 6 H 4

O

85

25

5

3-NO 2 C 6 H 4

S

80

80

6

4-NO 2 C 6 H 4

S

85

2

 Tổng hợp 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-on xúc tác silica sulfuric acid.
O
O

X

O

Silica Sulfuric Acid

+

R1-CHO +
R2

R3

H 2N

NH2

R1
H

R3

N

EtOH, 6h, heat
R2

X=O,S

N

X

H

Hình 5: Sơ đồ tổng hợp DHPM xúc tác silica sulfuric acid
Một hỗn hợp gồm aldehyde (2 mmol), hợp chất dicarbonyl (2 mmol), urea hoặc
thiourea (3 mmol) và sulfuric silica acid (0,23 g, tương ứng với 0,6 mmol H+) trong
7


Khóa Luận Tốt Nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên

ethanol (10 ml) được đun hồi lưu 6 h (Hình 5). Sau khi hồn thành phản ứng, dung
mơi được làm bay hơi dưới áp suất thấp. Hỗn hợp rắn đã được rửa sạch bằng nước
lạnh (20 ml) để loại bỏ urea hoặc thiourea dư và sau đó được lọc. Chất rắn cịn lại đã
được rửa sạch bằng ethyl acetate nóng (30 ml). Dung dịch lọc được làm bay hơi hết
dung môi và sản phẩm rắn được kết tinh từ ethyl acetate/n-hexane hoặc ethanol.[8]
Bảng 3: Kết quả tổng hợp DHPM xúc tác silica sulfuric acid
STT

R1

R2

R3

X

Hiệu suất (%)

1

C6H5

Me

OEt

O

91

2

4-NO 2 C 6 H 4

Me

OEt

O

94

3

4ClC 6 H 4

Me

OEt

O

95

4

4-NO 2 C 6 H 4

Me

OEt

S

91

5

4-OHC 6 H 4

Me

OEt

S

92

 Tổng hợp 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-one xúc tác zeolite trong điều kiện
không dung môi.
COOEt
R

EtOOC

O

H 2N
+

+

R

H

NH2

O

X

Zeolite (TS-1)
50°C

N

N

H

H
X

Hình 6: Sơ đồ tổng hợp DHPM xúc tác zeolite
Một hỗn hợp của benzaldehyde (0,50 g, 4,71 mmol), ethyl acetoacetate (0,613 g,
4,71 mmol), urea (0,424 g, 7,07 mmol), và chất xúc tác TS-1 (0,01 g, 2% trọng lượng
của benzaldehyde đã sử dụng) được đun ở 50 °C trong 10 phút (Hình 6). Hỗn hợp
phản ứng sau khi làm nguội đến nhiệt độ phòng được đổ vào nước đá vụn và khuấy

trong 5-10 phút. Chất rắn tách ra được rửa sạch với nước lạnh và lọc. Để tách chất xúc
tác từ sản phẩm, hỗn hợp được xử lí bằng ethanol nóng và lọc. Phần cịn lại là chất xúc
tác được sấy khô và tái sử dụng.[2]

8


Khóa Luận Tốt Nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên

Bảng 4: Kết quả tổng hợp dẫn xuất DHPM xúc tác zeolite.
STT

R

X

Hiệu suất (%)

Thời gian (Phút)

1

Ph

O

98

10

2

CH 3

O

93

10

3

4-OHC 6 H 4

O

94

30

4

2-NO 2 C 6 H 4

O

90

35

5

3-OHC 6 H 4

S

33

25

6

4-ClC 6 H 4

S

95

20

1.4 Xúc tác phản ứng
1.4.1 Cơ cấu khoáng sét
1.4.1.1 Tấm tứ diện
Mỗi tứ diện chứa một cation T (cation tứ diện thường là Si4+, Al3+ và Fe3+) liên
kết với bốn nguyên tử oxygen, và liên kết với các tứ diện kế cận bằng ba oxygen đáy
(O b , the basal oxygen atom) tạo thành một mơ hình mạng lưới vịng sáu cạnh hai chiều
vô tận.[9]
1.4.1.2 Tấm bát diện

Mỗi bát diện chứa một cation T (Cation bát diện thường là Al3+, Fe3+, Mg2+ và
Fe2+. Ngồi ra cịn có một số ion khác như Li+, Mn2+, Co2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+, V3+, Cr3+
và Ti 4 +) liên kết với sáu nhóm hydroxyl. Trong tấm bát diện, sự liên kết giữa mỗi bát
diện O và các bát diện kế cận là bởi các cạnh trải rộng theo hai chiều trong mặt
phẳng.[9]
1.4.2 Phân loại
Sự sắp xếp giữa tấm tứ diện và tấm bát diện thông qua các nguyên tử oxygen một
cách liên tục tạo nên mạng tinh thể của khống sét. Có 2 kiểu sắp xếp chính:[9]
1.4.2.1 Lớp 1:1
Cơ cấu của lớp 1:1 là sự sắp xếp trật tự tuần hoàn của một tấm bát diện và một
tấm tứ diện (TO).[9]

9


Khóa Luận Tốt Nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên

1.4.2.2 Lớp 2:1
Cơ cấu của lớp 2:1 bao gồm một tấm bát diện nằm giữa hai tấm tứ diện, mỗi ô
mạng bao gồm 6 bát diện và 8 tứ diện.[9]
1.4.3 Montmorillonite
1.4.3.1 Cơ cấu
Các khống montmorillonite thuộc nhóm smectite, trong đó tất cả các khống
chất có cấu trúc lớp nối với nhau. Độ dày của một lớp khoảng 1 nm và mở rộng ra theo
hai hướng khác nhau thì thường lên đến vài trăm nm. MMT có cơ cấu lớp 2:1 bao gồm
hai tấm tứ diện và một tấm bát diện.[10]
Cơ cấu của MMT được minh họa như sau:

Hình 7: Mơ hình cơ cấu khơng gian của MMT
1.4.3.1.1 Tính chất vật lý
MMT ở dạng đơn khống, có màu trắng, xám, vàng nhạt, nâu, đỏ, có thể màu
xám xanh hoặc xanh lục.. . , gần giống sáp nến, khi sờ cảm thấy nhờn và trơn.[11]
MMT có kích thước hạt rất mịn, diện tích bề mặt lớn, diện tích lớp cao, độ dẻo
cao và có tính thấm ướt thấp. Độ cứng Mohs tương đối khoảng 1,5. Tỷ trọng MMT
trong khoảng 2,2-2,6.[10]
10


Khóa Luận Tốt Nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Lệ Qun

1.4.3.1.2 Tính chất hóa học
1.4.3.1.2.1 Tính trao đổi ion
Sự thay thế cation ở tâm tứ diện thể hiện khả năng trao đổi cation của MMT, khả
năng này thay đổi trong một khoảng rộng từ 80–140 meq/100g và phụ thuộc vào hóa
trị, bán kính của các cation trao đổi. Các cation có hóa trị nhỏ dễ trao đổi hơn các
cation có hóa trị lớn theo thứ tự M+> M2+> M3+. Với các cation có cùng hóa trị, bán
kính càng nhỏ thì khả năng trao đổi cation càng lớn theo thứ tự Li+> Na+> K+> Mg2+>
Ca2+> Fe2+> Al3+.[11]
1.4.3.1.2.2 Hấp phụ
Tính chất hấp phụ của MMT được quyết định bởi đặc tính bề mặt và cấu trúc xốp
của chúng quy định. Do MMT có cơ cấu tinh thể và độ phân tán cao nên có cơ cấu xốp
phức tạp và bề mặt riêng lớn. Diện tích bề mặt của MMT gồm diện tích bề mặt ngồi
và diện tích bề mặt trong. Diện tích bề mặt ngồi phụ thuộc vào kích thước hạt.[12]
1.4.3.1.2.3 Tính trương nở
Sự trương nở (swelling capacity) của MMT có thể xảy ra do sự hấp phụ nước
hoặc dung môi hữu cơ phân cực vào giữa các tinh thể hoặc giữa các lớp trong tinh thể,

hoặc tiếp xúc trực tiếp với mơi trường có áp suất hơi của chất lỏng cao, thậm chí có thể
do sự thay thế cation nhỏ ở lớp xen giữa bằng các cation hữu cơ lớn hơn. Mỗi dạng
trương nở khác nhau sẽ có những q trình khác nhau và chịu sự điều khiển bởi các
yếu tố khác nhau.[13]
1.4.3.1.2.4 Khả năng xúc tác của MMT
MMT có thể làm xúc tác cho các phản ứng hữu cơ là do nó có tính chất cơ bản là
tính acid. Nó có thể được xem là các acid Lewis do sự thay thế đồng hình các ion Si4+
bằng ion Al3+ ở tâm tứ diện và ion Mg2+ thay thế ion Al3+ ở tâm bát diện làm bề mặt
của MMT mang điện tích âm. Các ion thay thế Al3+, Mg2+ có khả năng cho điện tử nếu
tại đó điện tích âm của chúng khơng được bù trừ bởi các ion dương. Do vậy tâm acid
Lewis được tạo thành từ ion Al3+ và ion Mg2+. Trên bề mặt MMT tồn tại các nhóm
hydroxyl có khả năng nhường proton để hình thành trên bề mặt MMT những tâm acid
Bronsted.[14]
11


Khóa Luận Tốt Nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên

Chương 2:
Thực nghiệm

12


Khóa Luận Tốt Nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên

2.1 Hóa chất và thiết bị
2.1.1 Hóa chất
Montmorillonite Lâm Đồng, benzaldehyde (Sigma-Aldrich), ethyl acetoacetate
(Sigma-Aldrich), urea (Merck).
Các dẫn xuất của benzaldehyde: 4-methylbenzaldehyde (Sigma-Aldrich), 4chlorobenzaldehyde (Sigma-Aldrich), 3-chlorobenzaldehyde (Sigma-Aldrich), 2chlorobenzaldehyde (Sigma-Aldrich).
2.1.2 Thiết bị
• Cân điện tử Sartotius
• Máy khuấy từ điều nhiệt IKARET
• Máy hút chân khơng
• Máy đo nhiệt độ nóng chảy Buchi
• Máy đo NMR
2.2 Điều chế chất xúc tác
Hoạt hóa acid montmorillonite Lâm Đồng
Cân 10 g montmorillonite Lâm Đồng, khuấy với 200 ml dung dịch acid H 2 SO 4
có nồng độ 20%, 30%, 40%, 50% trong 4 h tại nhiệt độ 70 oC. Sản phẩm được lọc, rửa
trên phễu Büchner tới khi hết ion SO 4 2- (thử bằng dung dịch BaCl 2 1 M), sấy khô tại
nhiệt độ 110 oC. Sản phẩm được nghiền mịn qua rây 80 mesh. Kí hiệu chung là LD20,
LD30, LD40, LD50 tương ứng với nồng độ acid.
2.3 Điều chế 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one (DHPM)
Cho vào bình phản ứng 0,212 g benzaldehyde (2 mmol), 0,120 g urea (2 mmol),
0,260 g ethyl acetoacetate (2 mmol) và 0,1 g xúc tác montmorillonite hoạt hóa acid.
Hỗn hợp được trộn đều, khuấy từ điều nhiệt trong điều kiện không dung môi tại
110 oC trong thời gian 2 h. Sau khi kết thúc phản ứng, hỗn hợp được hịa trong ethanol
nóng, lọc để loại bỏ xúc tác, dung dịch qua lọc được cho bay hơi dung môi dưới áp
suất kém, chất rắn kết tinh lại trong ethanol tại nhiệt độ phòng thu được sản phẩm
DHPM tinh khiết.

13

Khóa Luận Tốt Nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Lệ Qun

2.4 Q trình tối ưu hóa
Điều kiện phản ứng ban đầu: 0,212 g benzaldehyde (2 mmol), 0,120 g urea (2
mmol), 0,260 g ethyl acetoacetate (2 mmol) và 0,1 g xúc tác khuấy từ điều nhiệt trên
bếp dầu trong điều kiện không dung môi trong thời gian 2 h ở nhiệt độ 110 oC.
Tối ưu hóa các điều kiện phản ứng.
• Khảo sát xúc tác sử dụng
• Tối ưu hóa thời gian
• Tối ưu hóa nhiệt độ
• Tối ưu hóa tỷ lệ chất tham gia phản ứng
• Tối ưu hóa khối lượng xúc tác
2.5 Tổng hợp một số dẫn xuất của DHPM
Thay đổi benzaldehyde bằng các dẫn xuất 4-methylbenzaldehyde, 4chlorobenzaldehyde, 3-chlorobenzaldehyde, 2-chlorobenzaldehyde.
Áp dụng điều kiện đã tối ưu ở trên để xác định ảnh hưởng của nhóm thế.
2.6 Xác định sản phẩm
Các dẫn xuất được định danh bằng phương pháp: Đo nhiệt độ nóng chảy, đo
phổ 1H-NMR của sản phẩm.

14


Khóa Luận Tốt Nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên

Chương 3:
Kết quả và

thảo luận

15


Khóa Luận Tốt Nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Lệ Qun

3.1 Mục đích và phạm vi nghiên cứu
Mục đích của đề tài là nghiên cứu phương pháp tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin2(1H)-one bằng phản ứng đa thành phần Biginelli với xúc tác montmorillonite hoạt
hóa acid. Sau đó, tiến hành tối ưu hóa phản ứng bằng cách khảo sát những yếu tố ảnh
hưởng đến hiệu suất, bao gồm: nhiệt độ phản ứng, thời gian phản ứng, tỉ lệ giữa các
tác chất và khối lượng xúc tác. Cuối cùng, dựa trên những ưu điểm của xúc tác như dễ
sử dụng, giá thành rẻ, dễ thu hồi, tiếp tục nghiên cứu khả năng tái sử dụng xúc tác để
đem lại lợi ích kinh tế cao hơn.
3.2 Quy trình tổng hợp
R
CHO
O

O

+

R

EtOOC

O

NH

+
H2N

NH2

OEt

2

1

H3C

3

N
H

+

H 2O

O

4

Hình 8: Sơ đồ tổng hợp DHPM

3.3 Khảo sát xúc tác sử dụng
Phản ứng được khảo sát ở điều kiện nhiệt độ 110 oC, khối lượng xúc tác 0,1 g, tỉ
lệ của các chất 1:2:3=1:1:1 (mmol) và thời gian phản ứng là 120 phút. Kết quả được
trình bày trong Bảng 5.
Bảng 5: Kết quả khảo sát xúc tác sử dụng
STT

Xúc tác sử dụng

Hiệu suất (%)

1

LD20

56

2

LD30

62

3

LD40

61

4

LD50

54

Kết quả Bảng 5 cho thấy xúc tác LD30, LD40 cho hiệu suất cao nhất. Sử dụng
nồng độ acid thấp hơn 30% hay cao hơn 40% thì hiệu suất phản ứng giảm vì vậy chọn
LD30 làm xúc tác để tiến hành tối ưu hóa phản ứng tổng hợp DHPM.
16


Khóa Luận Tốt Nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên

3.4 Tối ưu sản phẩm
3.4.1 Tối ưu hóa thời gian
Phản ứng được khảo sát ở điều kiện nhiệt độ 110 oC, khối lượng xúc tác 0,1 g, tỉ
lệ của các chất 1:2:3=1:1:1 (mmol) và thời gian phản ứng được thay đổi. Kết quả được
trình bày trong Bảng 6.
Bảng 6: Kết quả tối ưu theo thời gian
STT Thời gian phản ứng (phút) Hiệu suất (%)
1
60
43
2
90
44
3
105

55
4
120
62
5
135
56
6
150
44
7
180
42
70

62
55

Hiệu suất (%)

60
50

43

44

56
44

42

40
30
20
10
0
50

100
150
Thời gian (Phút)

200

Đồ thị 1: Đồ thị kết quả tối ưu theo nhiệt độ
Kết quả Bảng 6 cho thấy thời gian phản ứng cho hiệu suất cao nhất là 120 phút,
thời gian thấp hơn 120 phút các chất chưa phản ứng hết, vẫn còn ở trạng thái trung
gian chưa đóng vịng nên hiệu suất thấp. Thời gian cao hơn 120 phút sản phẩm có thể
bị phân hủy. Do đó, chọn thời gian 120 phút để khảo sát những yếu tố theo.

17


Khóa Luận Tốt Nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên

3.4.2 Tối ưu hóa nhiệt độ
Thực hiện phản ứng ở thời gian tối ưu là 120 phút, khối lượng xúc tác 0,1 g, tỉ lệ

của các chất 1:2:3=1:1:1 (mmol) và nhiệt độ phản ứng được thay đổi. Kết quả được
trình bày trong Bảng 7.
Bảng 7: Kết quả tối ưu theo nhiệt độ

Hiệu suất (%)

STT Nhiệt độ (oC) Hiệu suất (%)
1
90
44
2
100
53
3
110
62
4
120
46
5
130
40
70
60
50
40
30
20
10
0

62
53
44

50

46
40

100
Nhiệt độ (oC)

150

Đồ thị 2: Kết quả tối ưu theo nhiệt độ.
Kết quả Bảng 7 cho thấy nhiệt độ thích hợp là 110 oC. Nhiệt độ thấp hơn 110 oC
chưa đủ để phản ứng xảy ra hoàn toàn. Nhiệt độ cao hơn 110 oC, sản phẩm có thể bị
phân hủy nên hiệu suất thấp. Do đó, chọn nhiệt độ 110 oC để tiếp tục khảo sát.
3.4.3. Tối ưu hóa tỉ lệ các chất
Thực hiện phản ứng ở nhiệt độ tối ưu là 110 oC, thời gian tối ưu là 120 phút,
khối lượng xúc tác là 0,1 g, tỉ lệ theo số mol của các chất 1:2:3 thay đổi. Kết quả được
trình bày trong Bảng 8.

18


Khóa Luận Tốt Nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên

Bảng 8: Kết quả tối ưu theo tỉ lệ các chất
Hiệu suất (%)
STT
1:2:3
1
1:1:1
62
2
1,25:1:1
49
3
1,5:1:1
57
4
1:1,25:1
44
5
1:1,5:1
36
6
1:1:1,25
63
7
1:1:1,5
64
8
1,25:1,25:1
62
9

1,25:1:1,25
70
10 1:1,25:1,25
59
Khảo sát tỉ lệ các chất phản ứng nhận thấy hiệu suất phản ứng chỉ tăng khi tăng
lượng ethylacetoacetate (thí nghiệm 6, 7). Khi tăng lượng benzadehyde và urea thì
hiệu suất phản ứng giảm. Vậy tỉ lệ các chất 1:2:3 phù hợp nhất là 1,25:1:1,25 (mmol)
3.4.4 Tối ưu hóa khối lượng xúc tác
Tiến hành phản ứng ở các điều kiện đã tối ưu và thay đổi khối lượng xúc tác từ
0,05 g đến 0,2 g. Kết quả được trình bày trong Bảng 9.
Bảng 9: Kết quả tối ưu theo khối lượng xúc tác
STT Khối lượng xúc tác (g) Hiệu suất (%)
1
0,05
65
2
0,075
66
3
0,1
70
4
0,125
68
5
0,15
53
6
0,2
55

19


Hiệu suất (%)

Khóa Luận Tốt Nghiệp

80
70
60
50
40
30
20
10
0

SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên

65

66

70

68
53

0

0.05

0.1
0.15
Xúc tác (g)

55

0.2

0.25

Đồ thị 3: Kết quả tối ưu theo khối lượng xúc tác
Kết quả Bảng 9 cho thấy lượng xúc tác thích hợp là 0,1 g. Lượng xúc tác quá ít
thì khơng đủ để phản ứng diễn ra, lượng xúc tác quá nhiều sẽ gây đặc sệt hỗn hợp phản
ứng, giảm khả năng kết hợp của các chất. Do đó chọn khối lượng xúc tác là 0,1 g.
 Kết luận điều kiện tối ưu:
• Xúc tác sử dụng: LD30
• Nhiệt độ tối ưu: 110 oC
• Thời gian tối ưu: 120 phút
• Tỉ lệ chất tham gia phản ứng tối ưu 1:2:3=1,25:1:1,25 (mmol)
• Khối lượng xúc tác tối ưu: 0,1 g.
3.4.5 Thử nghiệm tái sử dụng xúc tác
Áp dụng điều kiện tối ưu khi khảo sát số lần tái sử dụng xúc tác. Kết quả được
trình bày trong Bảng 10.
Bảng 10: Kết quả tái sử dụng xúc tác
STT
Số lần tái sử dụng
Hiệu suất (%)

1
0
70
2
1
66
3
2
66
4
3
65
Kết quả Bảng 10 cho thấy qua các lần tái sử dụng hiệu suất của sản phẩm giảm
không nhiều, xúc tác có khả năng tái sử dụng nhiều lần.

20


Khóa Luận Tốt Nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên

3.5 Tổng hợp một số dẫn xuất của DHPM.
Thực hiện phản ứng ở điều kiện: thời gian 120 phút, nhiệt độ 110 oC, khối lượng
xúc tác 0,1 g, với tỉ lệ chất 1:2:3=1,25:1:1,25 (mmol). Thay benzaldehyde lần lượt
bằng

các

dẫn

xuất:

4-methylbenzaldehyde,

4-chlorobenzaldehyde,

3-

chlorobenzaldehyde, 2-chlorobenzaldehyde. Kết quả thu được ở Bảng 11.
Bảng 11: Kết quả tổng hợp một số dẫn xuất DHPM

1

4A

H

70

205-207

Nhiệt độ nóng chảy
tham khảo
(oC)
202-203[6]

2

4B

4-CH 3

38

215-217

209-211[15]

3

4C

4-Cl

48

221-223

213-215[16]

4

4D

3-Cl

33

189-192

190-193[16]

STT Mẫu

5

R

Hiệu suất
(%)

Nhiệt độ nóng
chảy (oC)

2-Cl
38
215-217
220-222[17]
4E
Khảo sát các nhóm thế trên benzaldehyde thì dù là nhóm thế đẩy điện tử hay rút

điện tử thì đều làm cho hiệu suất của phản ứng giảm. Kết quả Bảng 10 cho thấy với
xúc tác LD30 khi thay benzadehyde bằng các dẫn xuất của nó thì kết quả không khả
quan.
3.6 Định danh sản phẩm
3.6.1 Hợp chất 4A
4d
4c

4e
4f

O

5c 5b
H 3C
O 5a

4b
4a
5 4 3
NH

6a 6
H 3C

2
N1
H

O

4A

5-(Ethoxycarbonyl)-6-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one
• Nhiệt độ nóng chảy: T nc = 205-207 oC.
• Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO) (Phụ lục 1)
21

Khóa Luận Tốt Nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên

4d
4c

4e
4f

O

5c 5b
H3C
O 5a

4b
4a
5 4 3

6a 6
H3C

NH

2
N1
H

O

4A

Hình 9: Phổ 1H-NMR của chất 4A
Dựa vào Hình 9 ta thấy có tổng cộng 16 proton được tách thành các tín hiệu có
cường độ tương đối là 3:3:2:1:3:2:1:1. Tín hiệu triplet có cường độ tương đối bằng 3,
độ chuyển dịch hóa học δ=1,08 ppm (J=7 Hz) được quy kết cho proton H 5c của nhóm
CH 3 .
Tín hiệu singlet có cường độ tương đối bằng 3, độ chuyển dịch δ=2,23 ppm được
quy kết cho proton H 6a do khơng có sự ghép spin- spin với các proton khác.
Tín hiệu quartet, cường độ tương đối bằng 2, δ=3,98 ppm (J=7 Hz) được quy kết
cho proton H 5b của nhóm CH 2 do nhóm CH 2 gắn trực tiếp với dị tố O nên mật độ
electron bị giảm xuống, nên độ dịch chuyển hóa học sẽ dịch chyển về vùng trường
thấp.
Tín hiệu doublet, cường độ tương đối bằng 1, δ=5,14 ppm được quy kết cho
proton H 4 , nó có độ dịch chuyển hóa học cao vì nhóm CH liên kết với vòng thơm và
NH làm cho δ dịch chuyển về phía trường thấp.
Tín hiệu singlet, cường độ bằng 1, δ=7,69 và δ=9,14 ppm lần lượt được quy kết
cho proton của nhóm NH ở vị trí số 3 và số 1.

22


Khóa Luận Tốt Nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Lệ Qun

Cịn lại là cụm tín hiệu có cường độ bằng 5, δ=7,2-7,31 ppm; được quy kết cho
proton vịng thơm. Các tín hiệu này phù hợp với công thức dự kiến của chất 4A nên

khẳng định chất 4A đã được tổng hợp thành công.
Kết quả quy kết các mũi proton của 4A được tóm tắt trong Bảng 12.
Bảng 12: Quy kết các proton trong phổ 1H-NMR của chất 4A
Proton
N-H
H4
H 5b
H 5c
H 6a
Proton nhân thơm
3.6.2. Hợp chất 4B

δ (ppm)
7,69 (s, 1H)
9,14 (s, 1H)
5,14(d, J = 3,5 Hz, 1H)
3,98 (q, J = 7,0 Hz, 2H)
1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
2,23 (s, 3H)
7,2 -7,31 (m, 5H)

δ (ppm) tham khảo[6]
7,73 (s, 1H)
9,18 (s, 1H)
5,15 (d, J = 3,2 Hz, 1H)
3,99 (q, J = 7,1 Hz, 2H)
1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
2,25 (s, 3H)
7,23-7,34 (m, 5H)

Me

4d
4c

4e
4f

O

5c 5b
H3C
O 5a

4b
4a
5 4 3

6a 6
H 3C

NH

2
N1
H

O

4B

5-(Ethoxycarbonyl)-4-(4-methylphenyl)-6-methyl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)one
• Nhiệt độ nóng chảy : T nc = 200-202 oC.
• Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO) (Phụ lục 2)

23


Khóa Luận Tốt Nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên

Me

4d
4c

4e
4f

O

5c 5b
H3C
O 5a

4b
4a
5 4 3

6a 6
H3C

NH

2
N1
H

O

4B

Hình 10: Phổ 1H-NMR của chất 4B
Dẫn xuất này có nhóm thế methyl trên vị trí para của nhóm phenyl nên các
proton này có mũi tín hiệu tương tự chất 4A.
Tín hiệu tại δ=7,67 ppm và δ=9,14 ppm được quy kết cho proton NH, tín hiệu
δ=1,08 ppm dạng triplet (J=7 Hz) được quy kết cho H 5c , tín hiệu tại δ=3,96 ppm (J=7
Hz) dạng quartet được quy kết cho H 5b , tín hiệu δ= ppm dạng singlet lần lượt được
quy kết cho H 6a và H thế. Tại mũi δ=5,08 ppm dạng singlet được quy kết cho H 4 .
Các proton của nhóm phenyl chỉ có 1 tín hiệu tại δ=7,10 ppm dạng singlet do các
proton này tương đương.
Kết quả của việc quy kết phổ proton của 4B được tóm tắt vào Bảng 13.

24