Đề tài tổng hợp một số n aryl hetaryl 2 {4 amino 5 (4, 6 dimethylpyrimidin 2 ylthio)methyl 4h 1, 2, 4 triazol 3 ylthio} acetamide

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN ................................................................................................................ 1
MỤC LỤC ...................................................................................................................... 2
LỜI MỞ ĐẦU ................................................................................................................ 5
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN .......................................................................................... 6
I. Pyrimidine ................................................................................................................... 6
I.1. Đặc điểm cấu tạo ................................................................................................... 6
I.2. Tính chất .............................................................................................................. 7
I.2.1. Tính chất vật lý ................................................................................................ 7
1.2.2. Tính chất hóa học ........................................................................................... 7
I.3. Tầm quan trọng của pyrimidine ............................................................................ 9
I.4. Tình hình tổng hợp và nghiên cứu các dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine .......... 12
II. Giới thiệu về 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất ........................... 15
II.1. Đặc điểm cấu tạo ............................................................................................... 15
II.2. Các phương pháp tổng hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione ................... 17
II.2.1. Từ thiocarbohydrazide ................................................................................. 17
II.2.2. Từ hidrazide của acid carboxylic ................................................................. 19
II.2.3. Từ 1,3,4-oxadiazol-5-thione ........................................................................ 22
II.3. Một số phản ứng chuyển hóa của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione .......... 22
II.3.1. Phản ứng ở nhóm –SH ................................................................................ 22
II.3.2. Phản ứng ở nhóm –NH 2 ............................................................................... 23
II.3.3. Phản ứng đồng thời ở nhóm –NH 2 và nhóm –SH (hoặc – C=S) ................. 24
III. Giới thiệu về một số amide .................................................................................... 32
CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM................................................................................... 36
I. Sơ đồ thực nghiệm ................................................................................................... 36
II. Tổng hợp .................................................................................................................. 37
II.1. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol (N 1 ) ................................................ 37
II.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N 3 )....... 38
II.2.1. Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetate (N 2 ) ........ 38

II.2.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohidrazide (N 3 ) .. 38
II.3. Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4triazole-3-thiol/thione (N 4 ) .......................................................................................... 39
II.3.1. Tổng hợp kali thiolsemicarbazate (N 4’ ) ....................................................... 39
II.3.2. Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4triazole-3-thiol/thione (N 4 ) .......................................................................................... 40
II.4. Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4triazol-3-ylthio}-N-(4-metylphenyl)acetamide (N 5 ) .................................................... 41
II.5. Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4triazol-3-ylthio}-N-(4-nitrophenyl)acetamide (N 6 ) ..................................................... 42
II.6. Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4triazol-3-ylthio}-N-phenylacetamide (N 7 ) ................................................................... 42
II.7. Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4triazol-3-ylthio}-N-(benzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (N 8 ) .......................................... 43
III. Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý ......................................................... 44
III.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy ............................................................................ 44
III.2. Phổ hồng ngoại (IR) ......................................................................................... 44
III.3. Phổ cộng hưởng từ (1H-NMR) ......................................................................... 44
III.4. Thăm dị hoạt tính sinh học .............................................................................. 44
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................. 47
I. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol(N 1 )........................................................ 47
I.1. Cơ chế phản ứng ................................................................................................. 47
I.2. Phân tích phổ ....................................................................................................... 47
II. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N 3 ) ............ 48
II.1. Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetate (N 2 ) .............. 48
II.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N 3 )....... 49
II.2.1. Cơ chế phản ứng ............................................................................................ 49
II.2.2. Phân tích phổ ................................................................................................. 49


III. Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4-triazole-3thiol (N 4 ) ...................................................................................................................... 50
III.1. Tổng hợp kali thiolsemicarbazate (N 4’ ) ........................................................... 50
III.2. Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4triazole-3-thiol/thione (N 4 ) .......................................................................................... 51
III.2.1. Cơ chế phản ứng ......................................................................................... 51
III.2.2. Phân tích phổ .............................................................................................. 52
IV. Tổng hợp các hợp chất amide ................................................................................ 53

IV.1. Cơ chế phản ứng .............................................................................................. 53
IV.2. Phân tích phổ .................................................................................................... 54
V. Thăm dị hoạt tính sinh học .................................................................................... 61
CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN ........................................................................................ 62
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................................ 64


LỜI MỞ ĐẦU
Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, từ lâu các hợp chất dị
vịng đã được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều nghành khoa học, kĩ thuật, y
dược cũng như trong nhiều lĩnh vực khác của đời sống. Rất nhiều cơng trình nghiên
cứu đã được công bố, chứng tỏ quan tâm lớn của các nhà khoa học đối với các hợp
chất dị vòng. Nhờ đó mà những đặc tính q báu của hợp chất dị vòng được mọi
người biết đến và ứng dụng rộng rãi trong đời sống và sản xuất.
Các dẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol đã cho thấy có nhiều hoạt tính
sinh học (chống vi khuẩn, chống nấm, chống ung thư, thuốc lợi niệu, chống vi
trùng, chống viêm, kích thích sinh trưởng…) và nhiều ứng dụng rộng rãi khác trong
đời sống và sản xuất.
Hợp chất pyrimidine là những hợp chất quan trọng bởi tác dụng dược lý của
chúng. Đó là những chất có hoạt tính sinh học cao, có ý nghĩa trong việc điều trị
ung thư, kháng khuẩn, kháng virus, có tác dụng hạ sốt mạnh và nó cịn tham gia vào
các hợp chất giữ vai trị quan trọng trong q trình chuyển hóa sinh học.
Bên cạnh đó, các hợp chất amide đã có nhiều đóng góp quan trọng trong nhiều
lĩnh vực đặc biệt là y học và dược học. Một số sản phẩm đã được sử dụng rộng rãi
Acetaminophen (pharacetamol), có tác dụng điều trị nhức đầu, đau cơ, viêm khớp,
đau lưng, đau răng, cảm lạnh, sốt. Acetazolamide là thuốc dùng để điều trị bệnh
mắt, tai, mũi, họng…
Ý nghĩa và tầm quan trọng của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol và các hợp chất
amide đã thúc đẩy chúng tôi thực hiện đề tài:

Tổng hợp một số N-aryl/hetaryl 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide
Mục tiêu của đề tài là:
+ Từ các thiourea và acetylacetone tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)thione, rồi tiếp tục tổng hợp ester, hydrazide, dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole-3thiol và tổng hợp một số N-aryl/hetaryl 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide.
+ Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp
vật lý hiện đại như phổ IR, 1H-NMR.
+ Thăm dị hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất amide.


CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
I. Pyrimidine
I.1. Đặc điểm cấu tạo
Khi thay thế hai nhóm CH ở vị trí số 1 và số 3 trong phân tử benzene bằng các
nguyên tử N ta được dị vịng pyrimidine:
• Pyrimidine đơn giản nhất có công thức phân tử: C 4 H 4 N 2 và có cơng thức cấu
tạo:
4
N3

5
6

N
1

2

N
N
N

Pyrimidine là một trong các dị vịng thơm điển hình. Tính đối xứng phân tử, độ
dài và góc của các liên kết, mật độ electron trên mỗi nguyên tử trong dị vòng
pyrimidine thay đổi nhiều so với vịng benzene. Tuy nhiên, trong dị vịng
pyrimidine vẫn có trục đối xứng qua hai nguyên tử C số 2 và số 5 (trục đối xứng
2,5). Phân tử 4,6-dimethylpyrimidine cũng vẫn chứa trục đối xứng 2,5. Phân tử
pyrimidine có chứa hệ thống 6 electron π trong vòng, nhưng được phân bố không
đều trên các đỉnh, các giá trị về độ dài các liên kết C-C và C-N, góc hóa trị và mật
độ electron trên các nguyên tử C và N như sau [14]:
4

N

3

1,36Ao
N
1,33Ao
1,38Ao

2

5
6

1,41Ao

N
1

Trục đối xứng 2,5

123,1o
6o

118,

123,1o

o

N 115

129,7o
N o
115

Góc liên kết

1 34Ao
No ,
1,35A

Độ dài các liên kết
+0,054
+0,007
+0,054

-0 095
N ,
+0,075
N0,095

Mật độ electron

Trên phổ tử ngoại của vịng pyrimidine có hai cực đại hấp thụ tại các bước sóng
243 và 298nm [1]. Trên phổ hồng ngoại, pic đặc trưng cho vòng pyrimidine là các


dao động 1570, 1467, 1402cm-1. Trong khi đó, trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân giá
trị độ chuyển dịch hóa học (δ, ppm) của các proton và carbon như sau [2]:
8,6

156,4

N

7,1
N

8,6

N
158,0

121,4

9,2

156,4

Độ chuyển dịch hóa học

của các proton

N

Độ chuyển dịch hóa học của
các nguyên tử cacbon

Về mặt cấu trúc, pyrimidine giống pyridine nên có nhiều tính chất giống
pyridine nhưng do sự hiện diện của hai dị tố âm điện nên phân tử có tính phân cực
hơn pyridine. Chẳng hạn, pyrimidine có momen lưỡng cực là 2.42D, có cấu trúc
cộng hưởng như sau:
6
5
4

6

N
N

1

2

N

N
N

N

3

N
N

5

4

N1
N

2

3

Từ các công thức cộng hưởng trên, chúng ta thấy rằng sự thế electrophile xảy ra
ở vị trí số 5 do vị trí số 5 ít bị mất hoạt hóa hơn cả.

I.2. Tính chất
I.2.1. Tính chất vật lý
Pyrimidine là chất lỏng khơng màu, dễ tan trong nước và ethanol, nóng chảy ở
22,5oC, sơi ở 124oC [3].
Pyrimidine có tính base yếu do ảnh hưởng qua lại giữa hai nguyên tử N trong
vịng.
I.2.2. Tính chất hóa học
I.2.2.1. Phản ứng oxi hóa
Dị vịng pyrimidine khá bền vững với tác dụng của các chất oxi hóa. Tuy nhiên,
dưới tác dụng của các chất oxi hóa mạnh nó có thể chuyển thành mono- hoặc di-Noxide.

H3C

H3C
N

N

+

toC

N

O

H3C

N

H2O2/CH3OH
N

CH3

CH3

N

O

CH3

O

Phản ứng của N-oxide pyrimidine rất giống với các phản ứng của N-oxide
pyridine hay N-oxide quinoline.
I.2.2.2. Phản ứng thế eletrophile (SE)
Trong phản ứng thế electrophile (S E ), khả năng phản ứng của pyrimidine kém
hơn pyridine và nhất là so với benzene. Nguyên nhân do sự có mặt của hai ngun
tử N lai hóa sp2. Nhưng nếu trên vịng có gắn các nhóm hoạt hóa mạnh như hydroxy
hay amino thì lúc đó có thể thực hiện sự thế electrophile.
O

O

OH
NH
H3C

N

HNO3/CH3COOH

N
O

O2N
NH

+

15-20oC

H3C

N

N

H3C

OH

H

H2O

O

H

I.2.2.3. Phản ứng thế nucleophile (SN)
Phản ứng nucleophile có thể xảy ra ở các vị trí ortho hay para đối với dị tố nitơ
trong vòng. Nhưng các dữ kiện thực nghiệm cho thấy sự thế nucleophile các nguyên
tử halogen liên kết trực tiếp với vịng pyrimidine ở vị trí para dễ dàng hơn ở vị trí
ortho.
Cl

NH2

N

+
N

NaNH2

Cl

(Sản phẩm thế

N
N

ở vị trí số 4)
Cl

ế

Các ngun tử halogen, nhóm methylsulfonyl gắn vào các vị trí 2 và 4 dễ dàng
được thay thế bởi các tác nhân nucleophile.
Cl

OCH3
N

+
N

Cl

CH3ONa

N

CH3OH
20oC

N

Cl

Hydro của nhóm methyl có trên vịng pyrimidine ở các vị trí 2 và 4 có tính acid
và dễ ngưng tụ với các chất có nhóm carbonyl.


H3C

N

C6H5CHO

+
N

H3C

ZnCl2

N

CH=CH-C6H5

N

CH3

I.3. Tầm quan trọng của pyrimidine
Pyrimidine là một đối tượng hấp dẫn để nghiên cứu về tính chất và ứng dụng
của nó trong thực tiễn. Dị vịng pyrimidine có trong thành phần của nhiều hợp chất
thiên nhiên. Đặc biệt, nó thường tham gia vào thành phần các hệ thống hai vòng
purine và pteridine. Trong thiên nhiên cũng gặp những hợp chất chứa dị vòng
pyrimidine chưa ngưng tụ như acid orotic (vitamin B 13 ), thiamin (vitamin B 1 ),…
HOOC

HOOC
N

NH
O

OH

NH

N

Acid orotic

O

HO

Đặc biệt, dị vòng pyrimidine tham gia vào các hợp chất giữ vai trị quan trọng
trong q trình chuyển hóa sinh học. Nó là bộ khung của các phân tử uracil,
cytosine, thymine. Đó là những phân tử nằm trong thành phần các nucleotide và
acid nucleic.
NH2

O

O
H3C

N
H

NH

N

NH
N
H

O

N
H

O

Cytosine

Uracil

O

Thymine

5-bromuracil là tác nhân hóa học gây đột biến mạnh được sử dụng trong lĩnh
vực đột biến tế bào, chẳng hạn khi dùng nó để thay thế một bazơ nitơ nào đó trong
acid nucleic mẫu thì sẽ gây ra sự thay đổi các tính chất di truyền; 5-fluorouracil lại
được dùng làm chất chống ung thư mà không gây ra phản ứng phụ. Có những dược
phẩm có tính chất gây ngủ là dẫn xuất của pyrimidine như veronal và luminal:
O
HN

O
HN

C2H5

O

C6H5

O
C2H5

HN

C2H5

HN

O

O

Veronal

Luminal


Đặc biệt, pyrimidine còn dùng để tổng hợp nên nhiều loại dược phẩm, nông
dược,… Chẳng hạn như idoxuridine dùng làm thuốc chữa bệnh đau mắt, pentoxyl
(hay 5-hydroxymethyl-4-methyluracil) và metaxyl (hay 4-methyluracil) có tác dụng
hạ sốt mạnh… Ngồi ra, các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine còn là những dược
phẩm quan trọng trong điều trị ung thư và kháng virus như: AZT, Trifluridine
(TFT), Bromovinyldesoxyuridine (BVDU), Iododesoxycytidine, Zalcitabine (hay
2’,3’-didesoxycytidine, DDC), Idoxuridine, 5-fluorouracil, Cytarabine).
CF3

I
O

HO

O

HO

N

N

O
NH

HO

O
NH

HO
O

O

Iodoxuridine

TFT (Trifluridine)

TFT và Iodoxuridine tác dụng tốt trên virus thủy đậu và virus của bệnh
Zona, Herpes 1 và 2, thường được sử dụng điều trị bệnh da, viêm kết mạc
virus.do
H
N

O

HO
NH2

N

NH
F

N

HO

OH O

O

Cytarabine

5-fluorouracil

Điều trị ung thư ống tiêu hóa, thận,
cổ tử cung, vòm hầu.

Dùng trong các trường
hợp ung thư máu.

Các sulfametazin, dẫn xuất của pyrimidine, là sulfamide có đặc tính kháng
khuẩn mạnh, được dùng phổ biến trong điều trị nhiễm khuẩn [4]. Ví dụ:
N
H2N

SO2NH
N

Sulf adiazine
4-amino-N-(pyrimid in-2-yl)benzenesulf onamid e
CH3
N
H2N

SO2NH
N

Sulf amerazine
4-amino-N -( 4-methylpyrimid in-2-yl)benzenesulf onamid e


CH3
N
H2N

SO2NH
N
CH3

Sulf adimerazine

N -( 4-aminophenyl)-4,6-d imethylpyrimid ine-2-sulf onamid e
OCH3
N

H2N

SO2NH

N

Sulf adimetoxine

OCH3

4-amino-N -( 2,6-d imethoxypyrimid in-4-yl)benzenesulf onamid e

Ngoài ra, một số sulfamide được sử dụng để trị nhiễm khuẩn ở ngoài da dưới
dạng thuốc bột hay thuốc mỡ. Trong đó, muối bạc sulfadiazine có tác dụng kháng
khuẩn rất tốt. Nói chung, ít sử dụng các sulfamide trị nhiễm khuẩn da do sự có mặt
của PAB (acid p-aminobenzoic) trên các vết thương sẽ làm giảm tác dụng của
sulfamide và sự tăng mẫn cảm của da khi dùng sulfamide [5].
N
H2N

SO2N
N
Ag

Ngồi ra, người ta cịn sử dụng sự phối hợp giữa sulfamide với các thuốc khác
nhằm làm tăng hiệu quả như: sulfadoxin được dùng phối hợp với pyrimetamin trong
chế phẩm FANSIDAR dùng trị sốt rét.
N
H2N

SO2NH

H3CO

N

OCH3

Sulf adoxin
( 4-amino-N-( 5,6-d imethoxy-4-pyrimid inyl)benzenesulf oamid e)

Một số hợp chất chứa dị vòng pyrimidine được dùng làm thuốc trừ sâu như
Diaveridin, Dimpylat, ‘Enheptin-P’, Isocil, Vixin và Divixin (2,6-diamino-5hydroxypyrimidin-4(3H)-on), Convixin và Isouraxin (6-amino-5-hydroxypyrimidin2,4(1H, 3H)-dion), acid orotic (acid 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4carboxylic),…
I.4. Tình hình tổng hợp và nghiên cứu các dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine
Trong số các dẫn xuất của pyrimidine, các dẫn xuất hydroxy và sulfanyl được
nhiều tác giả quan tâm đến, do khả năng tạo phức của các dẫn xuất này với các ion


kim loại. Có khá nhiều phương pháp để tổng hợp các dẫn xuất này. Chẳng hạn như
phương pháp đóng vịng từ acetylacetone với urea hoặc thiourea, đóng vịng từ
1,1,3,3-tetraethoxypropane và thiourea [15]:
CH(OEt)2

NH2

CH(OEt)2

H2N

N

EtOH, HCl

+
S

N

SH

Năm 1959, R.R. Hunt và cộng sự đã điều chế được các dẫn xuất pyrimidin2(1H)-one, pyrimidin-2(1H)-thione và một số dẫn xuất của chúng [16].
Đến năm 1994, Mustafina đã tổng hợp và nghiên cứu ảnh hưởng của các nhóm
thế CH 3 và NH 2 (tại vị trí 4 và 6) đến tính acid-base của pyrimidin-2(1H)-thione
[6]. Một phương pháp mới để điều chế 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine bằng
cách thực hiện phản ứng decarbonyl hóa từ dẫn xuất S-thế [17]. Trong phương pháp
này, tác giả đã tiến hành phản ứng bằng cách trộn tert-butyl S-(4,6dimethylpyrimidin-2-yl)thiocarbonate với xeri amino nitrate (Ce(NH 4 ) 2 (NO 3 ) 6 ) và
acetonitrile (CH 3 CN) rồi đun nóng trong hệ silicagel thu được sản phẩm với hiệu
suất 96%. Bằng cách này, tác giả đã tổng hợp được nhiều dẫn xuất khác nhau.
Nhiều tác giả đã nghiên cứu sự tạo phức của các dẫn xuất này với các ion kim
loại khác nhau. Chẳng hạn năm 1995, Castro Jesus A. và cộng sự đã tổng hợp được
4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)-one và 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine. Sau đó, họ
đã nghiên cứu khả năng tạo phức của chúng với Mn(II) [6]. Năm 1996, GodinoSalido đã tổng hợp, nghiên cứu tính chất phổ và cấu trúc phân tử của phức bis(4,6dimethyl-2-sulfanylpyrimidine)tetraclorozincat (II) monohydrate. Cùng năm,
Lopez-Garzon đã nghiên cứu khả năng tạo phức của 4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)thione với ion Cd (II). Sau đó, tác giả đã nghiên cứu cấu trúc phân tử của phức 2sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidin trichlorocadimate (II). Năm 1997, Battistuzzi đã
nghiên cứu cân bằng oxi hóa-khử của phức hệ bát diện [ReVO]3+

[ReIII]3+ với

phối tử 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiolate. Cũng trong năm 1997, Das đã nghiên
cứu cấu trúc của phức hệ (HgL 2 ) n , trong đó L = 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiolate
[6].

Q trình tautome hóa của các dẫn xuất này cũng là một đối tượng để nhiều tác
giả quan tâm đến. Năm 1990, S. Stoyanov đã nghiên cứu quá trình tautome hóa của
2-sulfanylpyrimidine. Trong đó, tác giả đã nghiên cứu tính chất phổ của các dạng
tautome. Đồng thời cũng nghiên cứu sự ảnh hưởng của dung môi (ethanol, nước và
dioxane), ảnh hưởng của nhiệt độ, q trình cơ cạn cũng như bức xạ của ánh sáng
mặt trời tới cân bằng tautome [18]. Năm 2003, Raul Martos đã nghiên cứu quá trình
tautome hóa của 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine nhờ lý thuyết lượng tử. Kết quả
tính toán khá phù hợp với số liệu mà các tác giả trước đó đưa ra [14].
Cũng trong năm 2003, M. S. Masoud đã nghiên cứu phổ hấp thụ electron của
muối 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine chlohydrate trong dải pH từ 2 đến 11. Tác
giả đã thấy hợp chất này hấp thụ ở những cực đại 216, 274 và 331nm với giá trị ε
tương ứng là 3200-10400, 16700-20800 và 1600-5100. Đồng thời, tác giả cũng
nghiên cứu ảnh hưởng của pH đến q trình ion hóa của phân tử [19]:
H3C

H3C
N

N
H3C

N

pKa 3,5

SH

H3C

SH

N

pKa 8,1

S

+ HCl

N

HCl

+

H

N

H3C

H3C

Smith [6] đã điều chế được ester của acid (4,6-dimethylpyrimidin-2ylsulfanyl)phenoxiacetic và nghiên cứu tính chất của các chất này.
Me
N

OPh
S

N

CO2Me

Me

Tiếp sau đó, năm 1995, Baumann đã điều chế được một số dẫn xuất của
pyrimidine có công thức như sau [6]:
R2
R4

N

R6CO2CCHY

X
N

R5

Z

X = N, CH
Y = O, S
Z = CHO, CO2H, CO2H thế

R3

R2, R3 = hal, alkyl, alkoxy, alkylthio

Và đến năm 2005, Milda M.Burbuliene, Povilas Vainilavièius, Egle Maldutyte
đã tổng hợp thành công dẫn xuất chứa lưu huỳnh và oxy của acid alkanoic khi đi từ
6-phenyl-2-sulfanyl-4(3H)-pyrimidine và tiến hành nghiên cứu khả năng kháng
khuẩn, đặc biệt là hoạt động chống virus HIV-1RT [20].
Trong số các phương pháp điều chế dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine, phương
pháp tổng hợp đi từ thiourea với hợp phần 1,3-dicarbonyl có thuận lợi vì các
ngun liệu ban đầu dễ kiếm, tương đối bền vững. Tuy nhiên, theo tài liệu mà các
tác giả đã nêu chúng tơi thấy về phương pháp có một số hạn chế đó là: thời gian
phản ứng khá lâu (tài liệu [6] thực hiện phản ứng trong 16 ngày), khi chuyển từ
muối chlorohydrate sang dạng tự do nếu dùng KOH (hoặc NaOH) rắn sẽ làm biến
chất sản phẩm do phản ứng tỏa nhiệt mạnh. Theo tài liệu [1], các tác giả Trần Quốc
Sơn và Phạm Quốc Toản đã cải tiến bằng cách sử dụng xúc tác Al 2 O 3 và dùng
K 2 CO 3 rắn để trung hòa HCl khi chuyển hóa từ dạng muối sang dạng tự do nhằm
làm giảm thời gian phản ứng và tăng hiệu suất.
Ester của acid carboxylic nói chung là nguyên liệu để tổng hợp các hydrazide
bằng phản ứng giữa ester với hydrazine hydrate ở các nồng độ khác nhau. Tác giả
Trần Quốc Sơn, Phạm Quốc Toản [1] đã tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một
số hydrazide N-thế là dẫn xuất của (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)aceto
hydrazide và aldehyde thơm.
Theo tài liệu [7], các hydrazide N-thế chứa dị vòng pyrimidine được tổng hợp từ
acetylacetone và thiourea theo sơ đồ sau:
SH
O
H3C

O

+

(NH2)2CS/H

CH3

H3C

N

N 1. ClCH2COOC2H5 N
2. H2N NH2
CH3
H3C

SCH2 C NHNH2
N

SCH2CONHN C Ar(Hr)

O Hr ArC O CH
( )
( ) 3
CH3

H3C

N

CH3

N

CH3

Ar = 3-H2NC6H4, 4-BrC6H4, 3-O2NC6H4, 4-O2NC6H4, C6H5.
Hr = C5H4N

Trong tài liệu [21], các tác giả đã đi từ pyrimidine-2-thiol (1) đã tổng hợp các
triazole (4) và tiếp tục tổng hợp các dẫn xuất azometin.


R

R
N

R1

N
(1)

ClCH2COOH
NaOH/HCl
SH
R1

R
+ H2N

N

H

N

H
N

C

NH2

N

NH2

S

N

S

R1

COOH

N

N

S
(4)

SH
N

N
CHO

+

R = H, CH3
R1 = H, CH3
R2 = p-Chlorophenyl, p-nitrophenyl
3,4-dimethoxyphenyl
6-methoxynaphthyl
8-quinolinyl

R2
R2

R
N
R1

N

N

N

S

SH

II. Giới thiệu về 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất
II.1. Đặc điểm cấu tạo
Một số dẫn xuất của dị vòng 1,2,4-triazole như các dị vòng 1,2,4-triazole-5-thiol
và 1,2,4-triazole-5-ol tồn tại ở 2 dạng hỗ biến [22]:
H
N

HX
N

H
N

X
HN

N

N

X = O, S

Các tác giả [23], [8] cũng đã chứng minh được sự hỗ biến xảy ra ở các dẫn xuất 4amino-3-aryl-1,2,4-triazole-5-thione:
N

N

NH

Ar

Ar

N

S

N
CH2 -

N

NH2

NH2

N
N

SH

OCH2 -

OCH2 -

Ar =
CH3
CH3
NO2

Phổ hồng ngoại của 4-amino-3-[3,5-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)]
methylen-1,2,4-triazole-5-thiol có vân hấp thụ đặc trưng cho liên kết N – H ( ở vùng 3350-


3450 cm-1) và C=S (ở 1180 cm-1). Đồng thời, trên phổ 1H-NMR cũng xuất hiện tín hiệu
rộng của proton trong nhóm SH tại 10,9-11,1 ppm. Điều này chứng tỏ sự tồn tại đồng thời
của hai dạng hỗ biến trên.
Trên phổ hồng ngoại của các 4-amino-3-tolyloximethyl-1,2,4-triazole-5-thion, sự có
mặt của các vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N – H ở 3152 và 3150
cm-1, các vân có cường độ khá mạnh ở vùng 1319-1290 cm-1 của nhóm C=S cùng với
những vân hấp thụ cường độ yếu ở vùng tần số 2600-2500 cm-1 đặc trưng cho dao động
hóa trị của nhóm –SH chứng tỏ có hai dạng hỗ biến cùng tồn tại.
Trong khi đó, một số dẫn xuất khác lại tồn tại ở một trong hai dạng cấu trúc “thiol”
hoặc “thione”. Chẳng hạn, khi nghiên cứu cấu trúc một số azometin chứa dị vòng 1,2,4triazole từ thimol các tác giả [9] đã thấy rằng:
13a
N

NH

N

12
OCH2

N

12
N

S

Y

N=CH

OCH2

N

13a
SH

Y

N=CH

Với những dẫn xuất có nhóm thế Y là H, 4-(CH3)2N, 4-NO2 thì tồn tại ở cấu trúc
“thiol”. Trên phổ IR, trong vùng 2700-3200 cm-1 có cường độ mạnh hơn hẳn các 4arylidenamino-3-(ethylsunfanyl)-5-(thimyloximethyl)-1,2,4-triazole và xuất hiện thêm một
cực đại hấp thụ ở 2740-2770 cm-1. Điều đó chứng tỏ sự có mặt của liên kết S-H (tự do và
tham gia vào liên kết hiđro). Khảo sát phổ HMBC của các hợp chất này không thấy có pic
giao giữa tín hiệu của H13a và C12 phù hợp với cấu trúc “thiol” của các hợp chất đó.
Với những dẫn xuất có nhóm thế Y là 3-CH3O và 4-Cl thì tồn tại ở cấu trúc “thione”.
Trên phổ IR, trong vùng 2700-3200 cm-1 có cường độ hầu như khơng thay đổi so với các
4-arylidenamino-3-(ethylsunfanyl)-5-(thimyloximethyl)-1,2,4-triazole và khơng có thêm
pic hấp thụ ở 2740-2770 cm-1. Tuy nhiên, ở vùng 3100-3300 cm-1 lại xuất hiện một pic tù
với cường độ khá mạnh, đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết N-H. Khảo sát phổ
HMBC của các hợp chất này thấy xuất hiện pic giao giữa tín hiệu của H13a và C12, điều đó
chứng tỏ H13a và C12 trong các hợp chất này phải ở cách nhau không quá 3 liên kết và sự
tồn tại của các hợp chất này ở cấu trúc “thione” là hợp lí.

Hiện chưa tìm được tài liệu nào giải thích về điều này.
II.2. Các phương pháp tổng hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione
II.2.1. Từ thiocarbohydrazide
Theo tài liệu [24], một số dẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione (2)
được tổng hợp bằng cách đun hồi lưu hoặc đun nóng chảy acid carboxylic với
thiocarbohydrazide (1). Sơ đồ phản ứng như sau:
S

+ H2N

RCOOH

N
H

N
N
H

NH2

R

N
SH

N

(1)

NH2

(2)
R = H, CH3, CH3CH2CH2, CH3(CH2)2CH2, CF3, C6H5

Phương pháp này cũng đã được các tác giả ở tài liệu [7] áp dụng để tổng hợp các
hợp chất triazole.
Tương tự, 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-(5’-amino-s-triazole-3-yl)ethane-4’-thiol
(4) được điều chế bằng cách đun nóng chảy (1) với acid 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propanoic (3) [24].
CH3
COOH

N

N

H3C

SH

N

+ (1)

NH2
H3CO

H3CO

(3)

(4)

Theo tài liệu [25], acid carboxylic (5) phản ứng với (1) thu được 3-[(5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl)-oxymethyl]-4-amino-1,2,4-triazole-5-thione (6).
N
COOH

NH

+ (1)

O

S

N

O

NH2

(6)

(5)

Người ta đã tổng hợp thành công aminotriazolthione (12) với hiệu suất đạt 40%
bằng phản ứng giữa (11) và (1) khi có mặt natri methoxide làm xúc tác [25].
H3C

H3C

O

O
N

+ (1)
HN

N
O

(11)

CO2Et

NaOMe

HN

NH

N
N
O

(12)

NH2

S


Theo tài liệu [26], nếu đi từ một acid béo hai chức và đun hồi lưu với 2 đương
lượng thiocarbohydrazide (1) thì thu được một dãy bis(4-amino-5-thioxo-1,2,4triazole-3-yl)alkane với hiệu suất khá cao:
HS

N

N

N

N
SH

(CH2)n N

N

HN
S

n = 1-4

NH

(CH2)n N

N

NH2

NH2

N

N

S

NH2

NH2

(7)

(8)

Các tác giả [27] dùng ester thay cho acid carboxylic. Đun hồi lưu ester (9) với
(1) thì thu được 5-ankyl-4-amino-2-[4-amino-4H-3-oxo-1,2,4-triazole-3-yl]-2,4dihydro-3H-1,2,4-triazole-5-thiol (10):
N

N
COOEt
N

N

R

O

N

N

+ (1)
R

NH2

NH2

O

N
NH2

(9)

SH

N

N

(10)

R = H, CH3, CH3CH2, C3H7,CH2C6H5, C6H5

Theo tài liệu [28], các tác giả Jian-yu Jin, Li-xue Zhang, An-jiang Zhang, XinXiang Lei và Jiang-Hai Zhu dùng dẫn xuất dihydrofuran-2-one thay cho ester. Cho
(13) phản ứng với (1) trong dung môi pyridine thu được 1-(4-amino-5-sulfanyl-4H1,2,4-triazole-3-yl)pentane-1,2,3,4,5-pentaol (14).
OH
O

O

HO
HO

+ (1)
pyridine

N

OH

OH

N
SH

HO

N
OH

OH

NH2

OH

(13)

(14)

II.2.2. Từ hydrazide của acid carboxylic
Bên cạnh phản ứng giữa acid carboxylic hoặc ester với thiocarbohydrazide,
người ta còn tổng hợp dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione bằng phương
pháp tổng hợp Hoggarth: đi từ chất đầu là hydrazide của acid carboxylic, sau đó tác
dụng với CS 2 trong EtOH/KOH để chuyển thành dithiocarbazate. Từ
dithiocarbazate, có thể ngưng tụ vịng trực tiếp bằng cách cho tác dụng với
hydrazine hoặc gián tiếp tác dụng với CH 3 I rồi đóng vịng trong hydrazine. Đây là


phương pháp được sử dụng rất nhiều trong tổng hợp bởi tính đơn giản trong việc
tìm các chất đầu và hiệu suất khá cao của nó. Trong sơ đồ dưới đây, người ta tổng
hợp các aminotriazole (16) từ các hydrazide của acid carboxylic (15) [29,30,31]:
O
R

O

CS2,KOH
N
H

NH2

EtOH

R

SK
S

NH2NH2

CHI3
O
H
N
R

NH

R

N
H

(15)

N

NH2NH2

H
N

S
NH2

(16)

SCH3

N
H
S

= C6H11, C6H5, 4--FC6H4, 2--BrrC6H4, 2--CH3C6H4, 4--BrrC6H4, 2--CH3C6H4, 4--CH3C6H4,
R=
H4,
H55C6H
H4, 4--C6H
H7 C6H
H4, 4--C3H
H4, 4--ClC6H
H4, 3--ClC6H
H4, 2--ClC6H
H3OC6H
H4, 3--CH
H3 OC6H
2--CH
4-C 6H5OCH2C 6H4, 4- C6H 5SO2C 6H4

Theo cách tương tự, các hợp chất 4-amino-5-aryl-1,2,4-triazole (17) được điều
chế từ muối kali của acid dithiocarbazinic thế tương ứng với hydrazine hydrate.

R

N

N

N

NH

N

R

S

(17)

NH2

R = 2-,4-OHC6H4, 4-OHC6H4CH2,
4-CH3CH2OC6H4CH2, 2,4-(Cl)2-C6H3,
2-,3-,4-H2NC6H4.

SH

N

NH2

Adamantane-1-carbohydrazide (18) được ngưng tụ với carbon disulfide trong
ethanol và KOH cho ngay sản phẩm kali acylhydrazine dithioformate (19). Sau đó,
đóng vịng (19) với hydrazine hydrate (dư) cho hợp chất 4-amino-3-(Dglucopentitol-1-yl)-1,2,4-triazole-5-thione (20).
O

C S2, K O H

HN NH2
( 18)

E tOH

O

H
N
N
H

(19)

SK
S

NH

N

N H 2 NH 2

N
(20)

S

NH 2

Đặc biệt, theo tài liệu [25], sau khi đun hồi lưu kali dithiocarbazate (21) với
hydrazine trong dung môi ethanol người ta thu được một hỗn hợp sản phẩm gồm 4amino-1,2,4-triazole-5-thione (22) và 1,3,4-oxadiazoline-5-thione (23).


O
H
N

O2N

SK

N
H

O2N

O2N

NH

N

NH2NH2
EtOH

S

+

S

N

S

O

(23)

NH2

(21)

NH

N

(22)

Ngồi ra, nếu đi từ bishydrazide của acid terephtalic thì theo phương pháp trên,

Reid và Heindel thu được sản phẩm 3,3’-(1,4-phenylene)bis(4-amino-1H-1,2,4triazole-5(4H)-thione) (24).

S

NH

N

N

HN

N

N
NH2

(24)

S

NH2

Bên cạnh việc dùng hydrazine hydrate thì có thể dùng hydrazide của acid
isonicotinic với các kali dithiocarbazate (25) để thu được các sản phẩm 4-(Npyridylcarboxamido)-3-aryl-1,2,4-triazole-5-thiol (26).
Ar
O

OH

N
H
N

+

N
O

Ar

SK

N
N

N

N
H

(25)

HN

S

O

HS

(26)
r
=
A C6H5, 4-ClC6H4, 4-H2NC6H4, 2-OH-3-Cl-C6H3

Xuất phát từ ethyl 3,5-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-4-pyrazoleacetate (27),
Himatkumar V.Patel, P.Sfernandes và Kavita A.Vyas [23] thực hiện một dãy
chuyển hóa như trong sơ đồ sau tạo 4-amino-3-[3,5-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-1Hpyrazol-4-yl]methylene-1,2,4-triazole-3-thiol (28).


H3C

COOEt

N

CH3

N

+ CS2

ArCONHNH2

ArCONHNHCSSK

EtOK/EtOH
H3C

NO2

CH3

N2H4

N

(27)

CH3

N

N

N

Ar =
Ar

SH

N
NH2

(28)

NO2

Tổng quát, theo tài liệu [25], khi đi từ hydrazide của acid carboxylic người ta đã
tổng hợp được các dẫn xuất aminotriazole sau (29÷39):
H2N

N

NH

H2N

S

N

O
N

N

S

H2N

HN

N

(29b)

(29a)

N

H
S

N

N

NH

(31)

N

S

N
N

H3C

N

(32)

N

N

N

NH

S

CH3 H2N

(34)

X = H, Cl

Ar = C6H5, 4-CH3C6H4, 4-ClC6H4
X
O H2N

X = Cl
Y = Cl, H Y

Et

N

(36)

NH
S

H2N

N
N

N

S

NH

(35)

NH

N

N

R = H, NO2
R

N

N
S

N
N

N

S

N

(37)

N

(38)

N

NH

N

H2N
SH

N

NH2
Ph

NH

NH

N

Ar

(33)

X

N

H2N

NH

N

C2H5

S

N

O

(30)

CH3 H2N
N

NH

N

N

H2N

S

N

N

N

O

O

NH2

S

(39)


II.2.3. Từ 1,3,4-oxadiazol-5-thione
Tác giả [32] đã thu được dẫn xuất của dị vòng 4-amino-1,2,4-triazole (50) khi
cho 1,3,4-oxadiazole-5-thione tác dụng với hydrazine hydrate.
N

N

N

N

SH

O

N

N

N2H4

N

N

N

CH3

CH3

(50)

SH

NH2

II.3. Một số phản ứng chuyển hoá của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione
II.3.1. Phản ứng ở nhóm –SH
Tác giả [33] chế hố (51) với ClCOOEt và ClCH 2 COOH thì thu đuợc các dẫn
xuất thế trên S (52) và (53).
N

N

N

Ph

SCOOEt
N

NH2

N

SCH2COOH

N

Ph

NH2

N

N

N

(52)

N

Ph

SH

ClCH2COOH

N

N
Ph

N

Ph

ClCOOEt

NH2

N

N

(51)

Ph

(53)

Theo tài liệu [10], các giả Trần Quốc Sơn, Lê Thanh Sơn, Ngô Đại Quang,
Nguyễn Tiến Công cho (54) phản ứng với C 2 H 5 I thì thu được (55).
CH3

CH3
N

N
SH

C2H5I

N

SC2H5

N

O

N

O

NH2
H3C

CH3

N

NH2

H3C

(54)

CH3

(55)

Tác giả Phan Văn Nhân, Nguyễn Tiến Công [11] cũng đã tổng hợp được hợp
chất (56).
N
H3C

O

(56)

N
H2N

N
SC2H5


II.3.2. Phản ứng ở nhóm -NH2
II.3.2.1. Phản ứng thế
Chế hố các aminotriazothione với halonitrile, acrylonitrile trong dung môi
ethanol với sự có mặt của trimethyl amine và K 2 CO 3 thu được sản phẩm N-thế sau:
Ph
N

CN

NH

N

N
NC

S

II.3.2.2. Phản ứng acyl hoá
Theo tác giả [33, 34], khi acyl hoá các hợp chất (57), (59) thu được các sản
phẩm N-thế (58), (60) tương ứng:
N N

N N
N
CH3

(57)

N
N

CH3COOH (glacial)

NH2

CH3

(58)

N NH

Ph
N

SH

N

N

+ (CH3CO)2O

N
Ph

N
NH2

S

N NH

Ph

RCOCl
Dioxane

N

(59)

SH
N
NH
COCH3

N
Ph

S

N
HN

R = Me, Ph

COR

(60)

II.3.2.3. Phản ứng ngưng tụ
Sản

phẩm

4-(arylmethylidene)amino-5-(D-galactopentatol-1-yl)-3-mercapto-

4H-1,2,4-triazole (61) được tổng hợp bởi sự ngưng tụ giữa 4-amino-1,2,4-triazole3-thiol (14) với các benzaldehyde thế [28].
OH
HO

HO

OH

OH
N

N
N

HO

(14)

RCHO

HO

OH

SH
HO

NH2

N

N
SH

N
HO

(61)

N

HO

R
Cl

OCH3

R=
NO2

CH3


Tương tự, tác giả [32] cũng thu được sản phẩm ngưng tụ (62) khi cho ngưng tụ
hợp chất (57) với các benzaldehyde thế.
N

N
Cl

SH

N

R=

N

OCH3

N

N
CH3
R

(62)

Theo tài liệu [13] tác giả Nguyễn Tiến Công, Bùi Thị Thùy Linh đã thu được
sản phẩm ngưng tụ (63) theo sơ đồ sau:
N
SCH2
N

H3C

N

N

N
N

SCH2

SH
ArCHO

NH2

N

H3C

CH3

N

N
N

SH

N

CH-Ar

CH3
(63)

Ar = 4-ClC6H4, 4-CH3O C6H4, 4-NO2C6H4, 2-HO-5-BrC6H3, 2-HO-5-IC6H3.

II.3.3. Phản ứng đồng thời ở nhóm -NH2 và nhóm –SH ( hoặc –C=S )
II.3.3.1.Tổng hợp các triazolothiadiazole
Tác giả [34] cho 3-alkyl/aryl-4-amino-1,2,4-triazole-5-thione phản ứng với acid
carboxylic hoặc chloride của acid carboxylic để cho ra 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4thiadiazole.
S
Cl

Cl
N

S

(64)

N

H2N

O

HN

Cl

S

S

N

N
SH

S

N

HN
N

N

(65)

N

S

N

(66)

Tác giả [35] cho 4-amino-5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-3-mercapto-1,2,4triazole (64) đóng vịng với urea và thiourea cho 3-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6(5H)thione (65) và 3-(3-chlorobenzo[b]thien2-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6(5H)one (66).


S
HN

Cl

S
N

Thiourea
N

N

S

Cl

(65)
N

N

O

N

S

(64)

SH

HN

Cl

H2N

S
N
N

N

S

urea

(66)

Tác giả [36] cho 5-(4-amino-5mercapto-4H-1,2,4-triazole-3-yl)benzene-1,2,3triol (67) đóng vịng với các andehyde thơm cũng thu được các 5-[6-(phenyl thế)5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-3-yl]benzene-1,2,3-triol (68).
Ar

S

HN
N

N

N
SH

HO

ArCHO

N
NH2

HO

N

HO

N

HO

(68)
OH
(67)

Ar = 2,3,4-OHC6H4, 2,3,4-NO2C6H4, 2,3-ClC6H4, 4-(CH3)2-C6H4
OH

Khi đun các 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol (69) với acid carboxylic có mặt
POCl 3 làm xúc tác thì thu được các 1,2,4-triazolo-[3,4-b][1,3,4]thiadiazole (70)
[37].
N

N
O
N

N

COOH
+

Ar

N
NH2
(69)

SH

Ar

N

S

O

N

N

N

R
O
Ar = 3,4-pyridyl
R = H, Me, PhCH2, isobutyl, isopentyl

H3C
(70)

O

Tương tự tác giả [38] thu được các dị vòng thiadiazole ngưng tụ (72) khi đun 3furyl-4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazole (71) với acid carboxylic khi có mặt POCl 3 .


N

N

N

N
ArCOOH

O
SH

N

O
S

N

POCl3

N

NH2
(71)

(72)

Ar

Ar = 4-NH2C6H4, 3-Pyridinyl, 1-naphthylmethuyl, 3,5-(NO2)2C6H5,
C6H5CH2, 3-ClC6H5, 2-NO2C6H4CH2, 2-ClC6H5, C6H5OCH2,
2-CH3OC6H4, 4-NO2C6H4

Tác giả [39] cũng thu được các triazolothiadiazole (73) với phương pháp trên.
CH3

N

CH3

NH

N

NH

RCOOH
N
N

S

N
S

N

POCl3

N

NH2

N
S

S

N
(73)

R

II.3.3.2.Tổng hợp các triazolothiadiazine
Sự đóng vịng của các hợp chất 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol với các αhalocarbonyl sẽ tạo các dẫn xuất 1,3,4-thiadiazine tương ứng.
Tác giả [40] đã tiến hành phản ứng giữa 3-[(2,4-dichlorophenoxy)methyl]-4amino-4H-1,2,4-triazole-5-thiol (75) với (74) trong dung môi ethanol thu được 3[(2,4-dichlorophenoxy)methyl]-6-phenyl-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine
(76).
N

N
N

N
R

N

O
SH

+

R
Br

Ph

N

Cl

NH2
(75)

(74)

R=

Cl

S

N

O

(76)

Ph

Tương tự, các 6-(aryl thế)-3-(2,3,5-trichlorophenyl)-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b]
[1,3,4 ]thiadiazine (78) cũng được tổng hợp với hiệu suất cao bởi tác giả [40], khi
cho 3-(2,3,5-trichlorophenyl)-4-amino-1,2,4-triazole-5-thione (77) phản ứng với các
α-bromocarbonyl khi có mặt NaHCO 3 .