Tài Liệu Nghiên Cứu Bào Chế Và Xác Định Sinh Khả Dụng Viên Nén Quetiapin 200 Mg.pdf

tai lieu, luan van1 of 98.

k

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN MINH THỨC

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ XÁC ĐỊNH SINH KHẢ DỤNG
VIÊN NÉN QUETIAPIN 200 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

TP.HỒ CHÍ MINH - NĂM 2022

document, khoa luan1 of 98.


tai lieu, luan van2 of 98.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN MINH THỨC

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ XÁC ĐỊNH SINH KHẢ DỤNG
VIÊN NÉN QUETIAPIN 200 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM & BÀO CHẾ THUỐC
MÃ SỐ: 62720402

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
PGS. TS. LÊ HẬU

TP.HỒ CHÍ MINH - NĂM 2022

document, khoa luan2 of 98.


tai lieu, luan van3 of 98.

ii

Lời cam đoan
Tôi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi, các kết quả nghiên
cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công
bố ở bất kỳ nơi nào.
Tác giả luận án

Nguyễn Minh Thức

document, khoa luan3 of 98.

tai lieu, luan van4 of 98.

iii

Mục lục

Lời cam đoan ....................................................................................................... ii
Mục lục................................................................................................................iii
Danh mục chữ viết tắt và thuật ngữ Anh - Việt ................................................. v
Danh mục các bảng ..........................................................................................viii
Danh mục sơ đồ, các biểu đồ ............................................................................xiii
Danh mục các hình ............................................................................................ xv
Đặt vấn đề ............................................................................................................ 1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................. 3
1.1. Quetiapin ........................................................................................................ 3
1.2. Thuốc giải phóng kéo dài dạng khung matrix đường uống .............................. 7
1.3. Các nghiên cứu về bào chế viên nén quetiapin giải phóng kéo dài ................ 20
1.4. Các phương pháp về định lượng quetiapin .................................................... 24
1.5. Đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học ......................................... 29
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................... 33
2.1. Nguyên vật liệu, trang thiết bị và đối tượng nghiên cứu ................................ 33
2.2. Phương pháp nghiên cứu .............................................................................. 37
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .............................................................. 69
3.1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén quetiapin 200 mg giải phóng
kéo dài ................................................................................................................. 69
3.2. Nâng cấp qui mơ bào chế lên cỡ lô 20.000 viên, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng
và theo dõi độ ổn định ......................................................................................... 96

document, khoa luan4 of 98.


tai lieu, luan van5 of 98.

iv

3.3. So sánh sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu với sinh khả dụng của thuốc đối
chiếu Seroquel XR 200 mg trong hai tình trạng đói và no .................................. 114
Chương 4. BÀN LUẬN.................................................................................... 132
4.1. Xây dựng cơng thức và quy trình bào chế viên nén quetiapin 200 mg giải phóng
kéo dài ............................................................................................................... 132
4.2. Nghiên cứu nâng cấp cỡ lô 20.000 viên, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và theo
dõi độ ổn định.................................................................................................... 140
4.3. So sánh sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu trong hai tình
trạng đói và no ................................................................................................... 143
KẾT LUẬN ...................................................................................................... 150
KIẾN NGHỊ ..................................................................................................... 152
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
CÁC PHỤ LỤC

document, khoa luan5 of 98.


tai lieu, luan van6 of 98.

v

Danh mục chữ viết tắt và thuật ngữ Anh - Việt

Từ viết tắt
ASEAN

Tiếng Anh
Association of South East

Tiếng Việt
Hiệp hội các nước Đông Nam Á

Asian Nations
AUC

Area under the curve

Diện tích dưới đường cong

ANOVA

Analysis of Variance

Phân tích phương sai

BMI

Body mass index

Chỉ số khối cơ thể

BP

British Pharmacopoeia

Dược Điển Anh

CV

Coefficient of variation

Hệ số phân tán

Cmax

Maximum concentration

Nồng độ thuốc tối đa

CI

confidence interval

Khoảng tin cậy

DSC

Differential scanning calorimetry Giản đồ quét nhiệt vi sai

EMA

European Medicines Agency

EDTA

Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu
Ethylene Diamine Tetraacetic Axid

HQC

High quality control

Mẫu kiểm tra khoảng nồng độ cao

HPLC

High Performance Liquid

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

Chromatography
IS

Internal Standard

Chuẩn nội

ICH

International Conference on

Hội nghị đồng thuận quốc tế

Harmonization
LC-MS

Liquid chromatography

Sắc ký lỏng ghép khối phổ

tandem mass spectrometry
LLOQ

Lower Limit of Quantification

Giới hạn định lượng dưới

LOD

Limit of Quantification

Giới hạn định lượng

LQC

Low quality control

Mẫu kiểm tra khoảng nồng độ thấp

MQC

Medium quality control

Mẫu kiểm tra nồng độ trung bình

PDA

Photodiode Array

Dãy diod quang

QC

Quality control

Mẫu kiểm tra

document, khoa luan6 of 98.


tai lieu, luan van7 of 98.

vi

R

Reference product

Thuốc đối chiếu

RSD

Relative Standard Deviation

Độ lệch chuẩn tương đối

SD

Standard Deviation

Độ lệch chuẩn

T

Test product

Thuốc nghiên cứu

t1/2

Terminal elimination half-life

Thời gian bán thải của thuốc

US-FDA

Food and Drug Administration

Cơ quan quản lý thuốc - thực
phẩm Mỹ

USP

The United States Pharmacopeia Dược Điển Mỹ

UV

Ultraviolet

Tử ngoại

WHO

World Health Organization

Tổ chức Y tế Thế Giới

AUC0-t

AUC từ 0h đến thời điểm định lượng

AUC0-36

AUC điểm định lượng 0 - 36 giờ

AUC0-∞

AUC từ 0h ngoại suy đến vơ cùng

ACN

Acetonitril

Conc

Nồng độ

DC

Mẫu pha lỗng

DĐVN V

Dược điển Việt Nam V

FM

Fumarat

GPKD

Giải phóng kéo dài

GPDC

Giải phóng dược chất

HPMC

Hydroxypropyl methyl cellulose

HPC

Hydroxypropyl cellulose

HT

Huyết tương

KLTB

Khối lượng trung bình

LCL

Lower Control Limit

Giới hạn kiểm sốt dưới

MeOH

Methanol

MH

Monohydrat

NTN

Người tình nguyện

NaCMC

Natri carboxymethyl cellulose

document, khoa luan7 of 98.


tai lieu, luan van8 of 98.

vii

PVP

Polyvinyl pyrrolidon

PS

Phun sấy

STT

Độ thích hợp hệ thống

SQC

Mẫu kiểm tra bổ sung

TB

Trung bình

Tmax

Thời gian đạt nồng độ thuốc tối đa

tR

Thời gian lưu

ULOP

Giới hạn định lượng trên

UCL
λZ

document, khoa luan8 of 98.

Upper Control Limit

Giới hạn kiểm soát trên
Hằng số tốc độ thải trừ


tai lieu, luan van9 of 98.

viii

Danh mục các bảng
Bảng 1.1. Độ tan của quetiapin fumarat theo pH ............................................... 3
Bảng 1.2. Chỉ định và liều dùng của quetiapin ................................................... 5
Bảng 1.3. Các dạng chế phẩm quetiapin fumarat có trên thị trường Việt Nam ...7

Bảng 1.4. Các loại hydroxypropyl methyl cellulose ......................................... 12
Bảng 1.5. Độ nhớt của một số hydroxypropyl methyl cellulose ....................... 15
Bảng 1.6. Các phương pháp định lượng quetiapin trong chế phẩm .................. 24
Bảng 1.7. Các phương pháp định lượng dược chất quetiapin trong dịch sinh học
........................................................................................................................ 27
Bảng 1.8. Các hướng dẫn thẩm định quy trình định lượng dược chất trong dịch
sinh học ........................................................................................................... 30
Bảng 2.1. Danh mục nguyên liệu ..................................................................... 33
Bảng 2.2. Danh mục các chất chuẩn ................................................................ 34
Bảng 2.3. Danh mục các mẫu huyết tương trắng.............................................. 34
Bảng 2.4. Danh mục các hóa chất và dung mơi ............................................... 34
Bảng 2.5. Danh mục thiết bị ............................................................................ 35
Bảng 2.6. Điều kiện thử độ hịa tan.................................................................. 40
Bảng 2.7. Các thơng số kỹ thuật giai đoạn bao phim máy MINI COATER...... 45
Bảng 2.8. Các thông số kỹ thuật máy bao phim công suất 25 kg/mẻ ................ 49
Bảng 2.9. Điều kiện bảo quản và thời điểm lấy mẫu đánh giá độ ổn định ........ 50
Bảng 2.10. Điều kiện khối phổ ........................................................................ 50
Bảng 2.11. Cách chuẩn bị đường chuẩn trong huyết tương .............................. 53

document, khoa luan9 of 98.


tai lieu, luan van10 of 98.

ix

Bảng 2.12. Cách chuẩn bị mẫu LLOQ trong huyết tương ................................ 53
Bảng 2.13. Cách chuẩn bị mẫu kiểm tra trong huyết tương .............................. 53
Bảng 2.14. Cách chuẩn bị mẫu pha loãng trong huyết tương ........................... 54
Bảng 2.15. Cách chuẩn bị mẫu độ thích hợp của hệ thống ............................... 54

Bảng 2.16. Trình tự dùng thuốc theo giai đoạn ................................................ 65
Bảng 3.1. Tóm tắt kết quả thẩm định quy trình định lượng quetiapin bằng phương
pháp UV .......................................................................................................... 69
Bảng 3.2. Tóm tắt kết quả thẩm định quy trình định lượng quetiapin bằng phương
pháp HPLC ..................................................................................................... 70
Bảng 3.3. Thông tin về thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg.......................... 71
Bảng 3.4. Độ giải phóng dược chất của thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg...71
Bảng 3.5. Động học giải phóng dược chất của thuốc đối chiếu theo các mơ hình
........................................................................................................................ 72
Bảng 3.6. Thành phần các công thức F1 - F5 ................................................... 77
Bảng 3.7. Các thông số kỹ thuật bào chế các công thức F1 - F5 ...................... 78
Bảng 3.8. Độ giải phóng dược chất các cơng thức F1 - F5 ............................... 78
Bảng 3.9. Thành phần các công thức F6 - F8 ................................................... 79
Bảng 3.10. Các thông số kỹ thuật bào chế cơng thức F6 - F8........................... 80
Bảng 3.11. Độ giải phóng dược chất các công thức F6 - F8 ............................. 80
Bảng 3.12. Thành phần các công thức F9 - F11 ............................................... 81
Bảng 3.13. Các thông số kỹ thuật bào chế các cơng thức F9 - F11................... 82
Bảng 3.14. Độ giải phóng dược chất các công thức F9 - F11 ........................... 82
Bảng 3.15. Thành phần công thức cơ bản ........................................................ 83
Bảng 3.16. Thiết kế mơ hình các cơng thức ..................................................... 84

document, khoa luan10 of 98.


tai lieu, luan van11 of 98.

x

Bảng 3.17. Mức khảo sát ................................................................................. 84
Bảng 3.18. Các thông số kỹ thuật bào chế viên các công thức F12 - F24 ......... 85

Bảng 3.19. Kết quả thực nghiệm về bào chế và độ giải phóng dược chất các cơng
thức F12 - F24 ................................................................................................. 85
Bảng 3.20. Giá trị R2 hiệu chỉnh và R2 dự đoán của mơ hình chọn lọc của cơng
thức ................................................................................................................. 86
Bảng 3.21. Thành phần công thức tối ưu F25 .................................................. 90
Bảng 3.22. Kết quả thực nghiệm và dự đoán bởi phần mềm Design Expert v13..
........................................................................................................................ 90
Bảng 3.23. Động học giải phóng dược chất của cơng thức F25 theo các mơ hình
........................................................................................................................ 91
Bảng 3.24. Các mức độ cứng khác nhau .......................................................... 92
Bảng 3.25. Độ giải phóng dược chất ở các mức độ cứng khác nhau ................ 93
Bảng 3.26. Kết quả độ giải phóng dược chất viên nén bao phim F25 và thuốc đối
chiếu Seroquel XR .......................................................................................... 94
Bảng 3.27. Kết quả độ giải phóng dược chất lô 3.000 viên .............................. 96
Bảng 3.28. Kết quả độ cứng và độ mài mịn của lơ NC01 .............................. 101
Bảng 3.29. Kết quả độ đồng đều khối lượng lô NC01.................................... 102
Bảng 3.30. Hàm lượng quetiapin lô NC01 ..................................................... 102
Bảng 3.31. Độ giải phóng dược chất của lơ NC01 ......................................... 103
Bảng 3.32. Công thức bào chế viên nén quetiapin giải phóng kéo dài lơ 20.000
viên ............................................................................................................... 103
Bảng 3.33. Các thơng số kỹ thuật bào chế lô NC02 và NC03 ........................ 106
Bảng 3.34. Hàm lượng thuốc nghiên cứu từ 2 lô NC02 và NC03 .................. 107

document, khoa luan11 of 98.


tai lieu, luan van12 of 98.

xi

Bảng 3.35. Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu từ 2 lô NC02 và NC03
...................................................................................................................... 107
Bảng 3.36. Độ giải phóng dược chất của viên nén bao phim lô NC01, NC02, NC03
...................................................................................................................... 108
Bảng 3.37. Tiêu chuẩn độ giải phóng dược chất thuốc nghiên cứu ................ 109
Bảng 3.38. Đánh giá theo tiêu chuẩn đã đề xuất thuốc nghiên cứu ................. 110
Bảng 3.39. Thông tin 3 lô thuốc dùng để nghiên cứu độ ổn định ................... 111
Bảng 3.40. Tính chất và hàm lượng thuốc nghiên cứu trong điều kiện cấp tốc..
...................................................................................................................... 111
Bảng 3.41. Độ giải phóng dược chất thuốc nghiên cứu trong điều kiện cấp tốc.
...................................................................................................................... 112
Bảng 3.42. Tính chất và hàm lượng thuốc nghiên cứu trong điều kiện dài hạn
.................................................................................................................... ..112
Bảng 3.43. Độ giải phóng dược chất thuốc nghiên cứu điều kiện dài hạn ...... 113
Bảng 3.44. Các thông số của khối phổ để phát hiện quetiapin và chuẩn nội ...114
Bảng 3.45. Độ đúng, chính xác của các mẫu thuộc các đường chuẩn ............. 116
Bảng 3.46. Xác định giới hạn định lượng dưới .............................................. 117
Bảng 3.47. Kết quả thẩm định độ đúng, độ lặp lại trong ngày và khác ngày ...118
Bảng 3.48. Kết quả khảo sát tỷ lệ thu hồi của quetiapin và IS ........................ 118
Bảng 3.49. Kết quả đánh giá sự ảnh hưởng của nền mẫu ............................... 119
Bảng 3.50. Kết quả nghiên cứu độ ổn định của quetiapin trong huyết tương...120
Bảng 3.51. Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu ở pH
1,2 ................................................................................................................. 121
Bảng 3.52. Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu ở pH
4,5 ................................................................................................................. 122

document, khoa luan12 of 98.


tai lieu, luan van13 of 98.

xii

Bảng 3.53. Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu ở pH
6,8 ................................................................................................................. 123
Bảng 3.54. Các thông số dược động học trung bình quetiapin của 14 người tình
nguyện dùng thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu tình trạng đói ................... 125
Bảng 3.55. Phân tích phương sai giá trị Cmax, AUC của thuốc nghiên cứu và thuốc
đối chiếu tình trạng đói .................................................................................. 125
Bảng 3.56. Số liệu so sánh sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu
tình trạng đói ................................................................................................. 126
Bảng 3.57. So sánh giá trị Tmax của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu tình trạng
đói ................................................................................................................. 127
Bảng 3.58. Các thơng số dược động học trung bình quetiapin của 14 người tình
nguyện dùng thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu tình trạng no .................... 129
Bảng 3.59. Phân tích phương sai giá trị Cmax, AUC của thuốc nghiên cứu và thuốc
đối chiếu trong tình trạng no .......................................................................... 129
Bảng 3.60. Số liệu so sánh sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu
tình trạng no .................................................................................................. 130
Bảng 3.61. So sánh giá trị Tmax của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu tình trạng
no .................................................................................................................. 131

document, khoa luan13 of 98.


tai lieu, luan van14 of 98.

xiii

Danh mục sơ đồ, các biểu đồ

Sơ đồ 3.1. Sơ đồ bào chế viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài ............. 104
Biểu đồ 3.1. Độ giải phóng dược chất của thuốc đối chiếu Seroquel XR................ 72
Biểu đồ 3.2. Động học giải phóng dược chất thuốc đối chiếu Seroquel XR ........... 72
Biểu đồ 3.3. Giản đồ quét nhiệt vi sai của lactose .................................................. 74
Biểu đồ 3.4. Giản đồ quét nhiệt vi sai của lactose và quetiapin .............................. 74
Biểu đồ 3.5. Giản đồ quét nhiệt vi sai của hydroxypropyl methyl cellulose ........... 75
Biểu đồ 3.6. Giản đồ quét nhiệt vi sai của hydroxypropyl methyl cellulose và
quetiapin................................................................................................................ 75
Biểu đồ 3.7. Giản đồ quét nhiệt vi sai của quetiapin .............................................. 76
Biểu đồ 3.8. Giản đồ quét nhiệt vi sai của quetiapin + các tá dược......................... 76
Biểu đồ 3.9. Độ giải phóng dược chất các cơng thức F1 - F5 ................................. 79
Biểu đồ 3.10. Độ giải phóng dược chất các công thức F6 - F8 ............................... 80
Biểu đồ 3.11. Độ giải phóng dược chất các cơng thức F9 - F11 ............................. 82
Biểu đồ 3.12. Ảnh hưởng của sự phối hợp HPMC K4M và lactose phun sấy đến độ
giải phóng dược chất quetiapin thời điểm 1 giờ ..................................................... 87
Biểu đồ 3.13. Ảnh hưởng của sự phối hợp HPMC K4M và lactose phun sấy đến độ
giải phóng dược chất quetiapin thời điểm 6 giờ ..................................................... 88
Biểu đồ 3.14. Ảnh hưởng của sự phối hợp HPMC K4M và lactose phun sấy đến độ
giải phóng dược chất quetiapin thời điểm 12 giờ ................................................... 88
Biểu đồ 3.15. Ảnh hưởng của sự phối hợp HPMC K4M và lactose phun sấy đến độ
giải phóng dược chất quetiapin thời điểm 20 giờ ................................................... 89
Biểu đồ 3.16. Độ giải phóng dược chất của cơng thức F25 và Seroquel XR........... 91
Biểu đồ 3.17. Động học giải phóng dược chất công thức tối ưu F25 ...................... 91

document, khoa luan14 of 98.


tai lieu, luan van15 of 98.

xiv

Biểu đồ 3.18. Độ giải phóng dược chất ở các mức độ cứng khác nhau ................... 93
Biểu đồ 3.19. Độ giải phóng dược chất viên nén bao phim F25 và Seroquel XR.... 94
Biểu đồ 3.20. Phân bố kích thước hạt cốm lơ NC01............................................... 98
Biểu đồ 3.21. Biểu đồ kiểm sốt khối lượng trung bình 𝐱̅ lơ NC01 ........................ 98
Biểu đồ 3.22. Biểu đồ kiểm sốt độ lệch chuẩn s lô NC01 ..................................... 99
Biểu đồ 3.23. Biểu đồ kiểm sốt khối lượng trung bình 𝐱̅ lơ NC02 ........................ 99
Biểu đồ 3.24. Biểu đồ kiểm soát độ lệch chuẩn s lô NC02 ................................... 100
Biểu đồ 3.25. Biểu đồ kiểm sốt khối lượng trung bình 𝐱̅ lơ NC03 ...................... 100
Biểu đồ 3.26. Biểu đồ kiểm soát độ lệch chuẩn s lô NC03 ................................... 101
Biểu đồ 3.27. Độ giải phóng dược chất của viên nén bao phim lơ NC01, NC02, NC03
............................................................................................................................ 108
Biểu đồ 3.28. Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng ................................................... 115
Biểu đồ 3.29. Sắc ký đồ mẫu huyết tương tự tạo chứa chuẩn quetiapin (2,0 ng/mL)
và chuẩn nội (CBM) ............................................................................................ 115
Biểu đồ 3.30. Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu ở pH
1,2 ....................................................................................................................... 121
Biểu đồ 3.31. Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu ở pH
4,5 ....................................................................................................................... 122
Biểu đồ 3.32. Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu ở pH
6,8 ....................................................................................................................... 123
Biểu đồ 3.33. Đường cong trung bình nồng độ quetiapin trong huyết tương của 14
người tình nguyện uống thuốc trong tình trạng đói .............................................. 124
Biểu đồ 3.34. Đường cong trung bình nồng độ quetiapin trong huyết tương của 14
người tình nguyện uống thuốc trong tình trạng no ............................................... 128

document, khoa luan15 of 98.


tai lieu, luan van16 of 98.

xv

Danh mục các hình
Cấu trúc phân tử của quetiapin fumarat .................................................. 3
Các dạng tồn tại của quetiapin................................................................ 4
Cấu trúc hệ thống khung trơ khuếch tán ................................................. 8
Cấu trúc hệ thống khung hòa tan - bào mòn ......................................... 11
Cấu trúc phân tử của hydroxypropyl methyl cellulose .......................... 12

document, khoa luan16 of 98.


tai lieu, luan van17 of 98.

1

Đặt vấn đề
Rối loạn tâm thần là một hội chứng với các đặc điểm như rối loạn cảm giác về
thực tại (rối loạn ý nghĩ, cảm xúc), ảo giác, ảo tưởng và lẫn. Hiện nay, các thuốc ức
chế tâm thần là nhóm thuốc chủ yếu để điều trị bệnh tâm thần phân liệt và trong một
số trạng thái tâm thần và kích động khác [15].
Quetiapin là thuốc kháng loạn tâm thần khơng điển hình thế hệ mới, với nhân
dibenzothiazepin, cấu trúc tương tự clozapin và olanzapin [62], [103]. Thuốc đối
kháng tại receptor serotonin, dopamin cụ thể là D2 và 5-HT2 với tính chất là khơng
có hoặc giảm hội chứng ngoại tháp, không tăng tiết prolactin, hiệu lực trị bệnh tâm
thần kháng trị cao và chống các triệu chứng âm hơn nhóm thuốc kháng loạn thần thế
hệ cũ. Quetiapin có khoảng trị liệu rộng từ 150 - 750 mg/ngày. Nồng độ đỉnh huyết
tương đạt được sau 1,5 giờ, 83% gắn protein huyết tương, bị chuyển hóa bởi P450
của enzym CYP3A4. Thời gian bán thải ngắn khoảng 6 - 7 giờ [67]. Do đó, bệnh

nhân cần dùng thuốc 2 - 3 lần trong ngày đối với dạng thuốc qui ước, nên việc điều
trị cho bệnh nhân rối loạn tâm thần gặp nhiều khó khăn. Các bệnh tâm thần là bệnh
mãn tính cần điều trị lâu dài, liên tục, tuy nhiên bệnh nhân khơng có ý thức đầy đủ
nên uống thuốc thất thường hoặc tự ý bỏ thuốc. Việc dùng thuốc nhiều lần trong ngày
sẽ không đạt được hiệu quả trị liệu cao do bệnh nhân không tuân thủ liệu trình và
quên dùng thuốc do triệu chứng lẫn và ảo giác của bệnh tâm thần.
Trong điều trị các bệnh tâm thần, dạng thuốc GPDC kéo dài giúp tăng hiệu quả
trị liệu, giảm thiểu hoặc loại bỏ các tác dụng khơng mong muốn. Độc tính của thuốc
cũng được làm giảm do khắc phục được tình trạng dao động nồng độ trong huyết
tương hoặc duy trì nồng độ tối thiểu cần thiết [20], [104].
Quetiapin là dược chất thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học.
Quetiapin vừa tan kém trong nước khoảng 0,59 mg/mL vừa có độ tan phụ thuộc
khơng tuyến tính theo sự thay đổi của pH môi trường, sinh khả dụng của thuốc thường
dao động nhiều khi dùng thuốc. Do đó, nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng cần được
thực hiện trong phát triển dạng thuốc chứa dược chất quetiapin [38], [90].

document, khoa luan17 of 98.


tai lieu, luan van18 of 98.

2

Trên thế giới đã có nhiều cơng trình nghiên cứu về dạng thuốc generic của viên
nén quetiapin GPKD, nhưng hiện nay tại Việt Nam chưa có cơng trình tương tự được
cơng bố và dạng thuốc chứa dược chất quetiapin GPKD cũng chưa được sản xuất
trong nước. Các tài liệu công bố liên quan đến sinh khả dụng và tương đương sinh
học của dạng thuốc chứa dược chất quetiapin cũng chưa từng được công bố tại Việt
Nam.
Nhằm đáp ứng mục tiêu nâng cao chất lượng thuốc trong nước và góp phần phát

triển thuốc generic tại Việt Nam trong nghiên cứu các dạng bào chế mới, đề tài:
“Nghiên cứu bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén quetiapin 200 mg giải phóng
kéo dài” được thực hiện với các các mục tiêu cụ thể như sau:
1. Xây dựng cơng thức và quy trình bào chế viên nén quetiapin 200 mg giải
phóng kéo dài ở qui mơ phòng thí nghiệm, sản phẩm có độ hịa tan tương đương với
thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg.
2. Nâng cấp qui mô bào chế lên cỡ lô 20.000 viên, xây dựng tiêu chuẩn chất
lượng và theo dõi độ ổn định của sản phẩm.
3. Xác định sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu và so sánh với sinh khả dụng
của thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg trong hai tình trạng đói và no.

document, khoa luan18 of 98.


tai lieu, luan van19 of 98.

3

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Quetiapin
Quetiapin là thuốc chống loạn thần khơng điển hình thế hệ mới. Cấu trúc được
sử dụng làm thuốc ở dạng muối quetiapin fumarat (hai phân tử quetiapin kết hợp với
1 phân tử acid fumaric) [17], [33], [49], [67], [76], [84], [90], [93].
Cấu trúc quetiapin fumarat

Cấu trúc phân tử của quetiapin fumarat
Nguồn: “USP 40, 2017” [102]
- Tên hoạt chất: Quetiapin fumarat
- Công thức phân tử: (C21H25N3O2S)2.C4H4O4
- Danh pháp IUPAC: Ethanol, 2-[2-(4-Dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piper

- azinyl) ethoxy], - (E) - 2 - butenedioat (2:1).
- Nhóm dược lý trị liệu: Chống loạn thần
- Mã ATC: N05A H04
Tính chất lý hóa quetiapin fumarat
- Bột trắng hoặc gần trắng, khối lượng phân tử quetiapin: 383,51 g/mol, khối
lượng phân tử quetiapin fumarat: 883,09 g/mol, tan một phần trong nước, cồn tuyệt
đối và methanol [38].
- Quetiapin fumarat là base yếu, độ tan phụ thuộc theo pH, tan tốt trong pH thấp
và tan kém trong pH cao theo (bảng 1.1).

pH

1,2

1,6

5,0

6,8

7,2

7,4

Độ tan (mg/mL)

122,2

176,5

11,8

11,0

2,8

2,1

Nguồn: “Rania Hamed, 2017”[90]

document, khoa luan19 of 98.


tai lieu, luan van20 of 98.

4

- Quetiapin là base yếu, mức độ ion phụ thuộc vào pH môi trường. Trong khoảng
pH từ 1,2 - 6,8, mức độ ion hóa quetiapin khoảng 59,7% - 100%. Trong khoảng pH
từ 7,2 - 7,8, mức độ ion hóa quetiapin lần lượt là 37,1% và 12,9% [90].
- Khi pH < 4 quetiapin tồn tại hoàn tồn ở dạng ion hóa (hình 1.2A), khi pH từ
4 - 6 quetiapin tồn tại ở dạng monoproton hóa (hình 1.2B), khi pH > 8 quetiapin tồn
tại hoàn toàn ở dạng base tự do (hình 1.2C) [53].

(A)

(B)

(C)

Các dạng tồn tại của quetiapin
Nguồn: “Gemma Garrido, 2006” [53]
Cơ chế tác động
Quetiapin là thuốc chống loạn thần khơng điển hình. Quetiapin và chất chuyển
hóa có hoạt tính trong huyết tương người, norquetiapin có tác động trên nhiều loại
thụ thể dẫn truyền thần kinh. Quetiapin và norquetiapin có ái lực với thụ thể serotonin
(5HT2) ở não và với thụ thể dopamin D1 và D2. Chính tính chọn lọc với thụ thể
serotonin (5HT2) ở não cao hơn thụ thể dopamin D2 được cho là góp phần vào đặc
tính chống loạn thần trên lâm sàng và ít nguy cơ tác dụng không mong muốn trên
ngoại tháp của quetiapin. Ngồi ra, norquetiapin có ái lực cao với chất vận chuyển
norepinephrin. Quetiapin và norquetiapin cũng có ái lực cao với thụ thể histaminergic
và adrenergic alpha 1, có ái lực thấp hơn với thụ thể adrenergic alpha 2 và serotonin
5HT1A [17].
Dược động học
Quetiapin được hấp thu tốt và chuyển hóa hồn tồn sau khi uống. Quetiapin
gắn kết với protein huyết tương khoảng 83%. Dược động học của quetiapin là tuyến

document, khoa luan20 of 98.


tai lieu, luan van21 of 98.

5

tính khi sử dụng các liều đã được phê chuẩn, dược động học của quetiapin không
khác nhau giữa nam và nữ. Thời gian bán thải của quetiapin khoảng 6 - 7 giờ. Độ
thanh thải trung bình của quetiapin ở người cao tuổi thấp hơn khoảng 30% - 50% so
với ở người 18 - 65 tuổi. Khơng có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về độ thanh thải
đường uống biểu kiến với nồng độ và thời gian tiếp xúc với quetiapin giữa bệnh nhân
tâm thần phân liệt và bệnh nhân rối loạn lưỡng cực. Độ thanh thải trung bình của

quetiapin trong huyết thanh giảm 25% ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải
creatinin < 30 mL/phút/1,73 m2) nhưng độ thanh thải của từng bệnh nhân nằm trong
giới hạn cho người bình thường. Quetiapin được chuyển hóa hồn tồn bởi gan.
Khoảng 73% hoạt tính phóng xạ được bài tiết qua nước tiểu và 21% qua phân. Trung
bình độ thanh thải quetiapin trong huyết tương giảm khoảng 25% ở bệnh nhân suy
gan (suy gan do rượu ở tình trạng ổn định). Vì quetiapin được chuyển hóa hồn tồn
bởi gan, nồng độ quetiapin huyết tương cao hơn ở bệnh nhân suy gan và có thể cần
điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan. Các nghiên cứu in vitro xác định rằng
CYP3A4 là men chính chịu trách nhiệm cho sự chuyển hóa quetiapin qua trung gian
cytochrom P450 [17].
Chỉ định – liều dùng
Chỉ định

Liều khởi đầu

Tâm thần phân liệt
- người lớn

300 mg/ngày

Liều mục tiêu
400 - 800
mg/ngày

Liều tối đa
800 mg/ngày

Ngày 1: 50 mg/ngày
Tâm thần phân liệt Ngày 2: 100 mg/ngày
- thiếu niên (13 đến Ngày 3: 200 mg/ngày

17 tuổi)

Ngày 4: 300 mg/ngày

400 - 800
mg/ngày

800 mg/ngày

Ngày 5: 400 mg/ngày
Đơn trị tâm thần
phân liệt - duy trì - Khơng đề cập
người lớn

400 - 800
mg/ngày

Nguồn: “MIMS Annual Việt Nam, 2017” [17]

document, khoa luan21 of 98.

800 mg/ngày


tai lieu, luan van22 of 98.

6

Bảng 1.2. Chỉ định và liều dùng của quetiapin (tt)
Chỉ định

Liều khởi đầu

Liều mục tiêu

Liều tối đa

Rối loạn lưỡng cực Ngày 1: 50 mg/ngày
hưng

cảm

hoặc Ngày 2: 100 mg/ngày

hưng - trầm cảm - Ngày 3: 200 mg/ngày
đơn trị hoặc kết Ngày 4: 300 mg/ngày
hợp - người lớn

400 - 800
mg/ngày

800 mg/ngày

Ngày 5: 400 mg/ngày
Ngày 1: 50 mg/ngày

Rối loạn lưỡng cực Ngày 2: 100 mg/ngày
hưng cảm - trẻ em Ngày 3: 200 mg/ngày
10 đến 17 tuổi

Ngày 4: 300 mg/ngày

400 - 600
mg/ngày

600 mg/ngày

Ngày 5: 400 mg/ngày
Rối loạn lưỡng cực
trầm cảm - người
lớn

Ngày 1: 50 mg/ngày
Ngày 2: 100 mg/ngày
Ngày 3: 200 mg/ngày

300 mg/ngày

300 mg/ngày

Ngày 4: 300 mg/ngày

Duy trì điều trị rối
loạn lưỡng cực kết hợp với lithium Không đề cập
hoặc divalproex -

400 - 800
mg/ngày

800 mg/ngày

người lớn
Trầm cảm - kết
hợp thuốc chống
trầm cảm - người
lớn

Ngày 1: 50 mg/ngày
Ngày 2: 50 mg/ngày
Ngày 3: 150 mg/ngày

150 - 300
mg/ngày

Nguồn: “MIMS Annual Việt Nam, 2017” [17]

document, khoa luan22 of 98.

300 mg/ngày


tai lieu, luan van23 of 98.

7

Các dạng chế phẩm quetiapin fumarat có trên thị trường Việt Nam

Tên thuốc

Hàm lượng

Dạng bào

Đường

(mg)

chế

dùng

Quetiapin Stada

25, 100, 200

Savi Quetiapin

25, 100, 200

Daquetin 200

200

Exressin 300

300

Seroquel

Seroquel XR

25, 100, 200

Viên nén bao
phim
Viên nén bao
phim
Viên nén bao
phim
Viên nén bao
phim
Viên nén bao
phim

50, 200, 300,

Viên nén bao

400

phim GPKD

Uống

Nhà sản xuất
STADA-VN
J.V

Uống

Savipharm

Uống

Danapha

Uống

OPV

Uống

AstraZeneca

Uống

AstraZeneca

Nguồn: “MIMS Annual Việt Nam, 2017” [17]
1.2. Thuốc giải phóng kéo dài dạng khung matrix đường uống
Tính chất và phân loại dạng thuốc giải phóng kéo dài
Nhiều thuật ngữ khác nhau đã được dùng để chỉ dạng thuốc GPKD và có thể
thay thế lẫn nhau tùy thuộc vào nhà sản xuất. Các thuật ngữ bao gồm: Extended
Release (ER), Prolonged Release, Repeat Action, Controlled Release (CR), Sustained
Release (SR), Slow Release, Repetab, Time Release (TR), Long Acting (LA).
Khung matrix là hỗn hợp phân tán đồng nhất của dược chất và tá dược, trong
đó polyme tạo khung kiểm sốt sự GPDC. Phương trình cơ bản mơ tả động học GPDC
cho dạng khung matrix được phát triển lần đầu tiên bởi Higuchi [41].
Trong số các dạng thuốc GPKD dùng đường uống phổ biến trên thị trường hiện
nay, dạng thuốc viên nén có cấu trúc khung matrix đang được quan tâm phát triển

document, khoa luan23 of 98.


tai lieu, luan van24 of 98.

8

nhiều nhất. bởi sự linh động, tính đa dạng của thiết kế, đặc biệt là phương pháp, thiết
bị và kỹ thuật bào chế đơn giản như tạo hạt, dập viên.
Tại Việt Nam, trong khoảng 12 năm trở lại đây, đã có nhiều cơng trình nghiên
cứu dạng thuốc viên nén GPKD cấu trúc khung matrix đã được cơng bố, có thể kể
đến các cơng trình nghiên cứu trên các dược chất như metformin hydroclorid [3], [9],
[23], [26], acid valproic và natri valproat [4], gliclazid [2], ibuprofen [6], trimetazidin
hydrochlorid [7], indapamid [8], propranolol [5], cefaclor [13], [16], verapamil
hydrochlorid [19], vitamin C [21], glipizid [22], acid nicotinic [14], diclofenac
[12],…
Viên nén GPKD dạng khung matrix được chia thành 3 loại là khung trơ khuếch
tán (sự GPDC theo cơ chế khuếch tán), khung mòn dần và khung trương nở [11]. Đơi
khi sự GPDC được kiểm sốt bằng hỗn hợp 2 cơ chế là khuếch tán và hòa tan - bào
mòn [11], [18], [20], [72], [106].
Thuốc giải phóng kéo dài dạng khung trơ khuếch tán hoặc mòn dần
Cấu tạo
Về cấu tạo, khung trơ khuếch tán tạo thành bởi các polyme không tan hoặc các
tá dược thân dầu. Dược chất dạng hòa tan hay tiểu phân rắn được phân tán đồng nhất
trong khối polyme [31], [56] hoặc sự phân tán có thể được thực hiện với khối polyme
nung chảy hoặc hòa tan trong dung môi dễ bay hơi. Sau khi để nguội hoặc bốc hơi
dung mơi, khối rắn thu được có thể xát hạt, dập viên hoặc đóng nang [45].
Trong hệ thống này, dược chất hòa tan hoặc tiểu phân rắn được phân tán đồng
nhất trong khối polyme không tan thân nước hoặc thân dầu (hình 1.3).

Cấu trúc hệ thống khung trơ khuếch tán
Nguồn: “Lê Quan Nghiệm, 2007”[20]

document, khoa luan24 of 98.


tai lieu, luan van25 of 98.

9

A: Dược chất hòa tan, khuếch tán qua khối xốp.
B: Dược chất hòa tan khuếch tán qua lỗ xốp hoặc các mao quản trong khối xốp.
Tá dược tạo khung
Tá dược sử dụng chủ yếu trong tạo khung trơ khuếch tán là các polyme không
tan trong nước hoặc nhóm hợp chất thân dầu.
- Nhóm các polyme không tan: Gồm các acrylat copolyme (Eudragit RL,
Eudragit RS), ethyl cellulose (Ethocel), polyvinyl acetat (Kollidon® SR). Tỷ lệ sử
dụng tạo khung thay đổi từ 10 - 50%, thậm chí có thể đạt đến 80% tùy theo độ tan
của dược chất [55], [69], [92]. Có thể dùng phối hợp các polyme cùng nhóm hoặc với
các polyme thân nước, hoặc với các tá dược khác (tá dược độn, chất diện hoạt, chất
thay đổi pH…) để tạo thành nhiều loại khung có cơ chế kiểm soát khuếch tán hay kết
hợp cả hai cơ chế khuếch tán và hòa tan - bào mòn [4], [88], [95].
- Nhóm sáp và tá dược thân dầu: Gồm các loại sáp (sáp carnauba, sáp thầu
dầu, sáp ong,…), các chất béo cao phân tử (stearyl alcohol, acid stearic…),
polyethylen glycol monostearat, các dẫn chất triglycerid cũng được sử dụng khá phổ
biến trong tạo khung kiểm soát sự GPDC kéo dài (Compritol ATO 888, Precirol ATO
5…) [44], [81]. Nhóm hợp chất thân dầu có cơ chế hoạt động là tạo khung trơ không
tan, dược chất khuếch tán qua các lỗ, ống mao quản của khung xốp.
Kỹ thuật bào chế chủ yếu theo phương pháp đun chảy tạo khung [45]. Một điều

thuận lợi là hầu hết các tá dược thân dầu sử dụng phổ biến đều khá bền với nhiệt: Sáp
thầu dầu khơng bị biến tính ở nhiệt độ 150 0C, stearyl alcohol là 100 0C và sáp
carnauba là 160 0C [37], [50]. Trong quá trình sản xuất viên nén với khung trơ thân
dầu, khả năng trơn chảy của hạt bị hạn chế và dễ gây dính chày khi nén viên. Vì vậy,
cần thêm các tá dược trơn, chống dính vào hạt theo tỷ lệ phù hợp (talc, silicon dioxyd)
và phải nén viên trong mơi trường có nhiệt độ thấp. Trong q trình nén viên, các sáp
tan chảy tạo một màng mỏng bao quanh tiểu phân hạt, có tác dụng như một màng bao
hoạt chất [10].
Cũng như các nhóm polyme khác, tá dược nhóm thân dầu có thể dùng phối hợp
cùng hoặc khác nhóm, tạo ra các loại khung trơ có đặc tính kiểm sốt dược chất khác

document, khoa luan25 of 98.