Tổng hợp và chuyển hoá một số Hiđrazit chứa khung Mentan và Đehiđromentan

Bộ giáo dục và đào tạo
trờng đại học s phạm hà nội
[ \

Nguyễn Tiến Công






Tổng hợp v chuyển hóa
một số hiđrazit chứa khung
mentan v đehiđromentan


Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Mã số: 62. 44. 27. 01




Tóm tắt Luận án tiến sĩ hóa học







Hà Nội - 2007

Công trình đợc hoàn thành tại: phòng thí nghiệm hóa hữu cơ,
khoa hóa học, trờng đại học s phạm hà nội và phòng
thí nghiệm hóa hữu cơ, khoa hóa học, trờng đại học
s phạm thành phố hồ chí minh.



Ngời hớng dẫn khoa học:
1. gs.ts. trần quốc sơn
2. pgs.ts. ngô đại quang



Phản biện 1: GS. TSKH. Phan Tống Sơn


Phản biện 2: GS. TSKH. trần văn sung


Phản biện 3: gs. Tskh. phan đình châu






Luận án sẽ đợc bảo vệ trớc Hội đồng chấm luận án cấp nhà nớc
họp tại
Trờng Đại học S phạm Hà Nội
vào hồi . . . . . . giờ . . . . . . ngày . . . . . tháng . . . . năm . . . . . . . . . . . . . .

Có thể tìm hiểu luận án tại th viện Quốc gia, th viện Trờng Đại
học S phạm Hà Nội và th viện Trờng Đại học S phạm thành phố
Hồ Chí Minh.
Danh mục công trình của tác giả

1. Trần Quốc Sơn, Nguyễn Tiến Công, Phạm Thị Hoa (2005), Tổng hợp,
phân tích cấu trúc và tính chất của một số mentoxiaxetohiđrazit N-thế chứa dị vòng
thơm, Tạp chí Phân tích Hóa, Lý và Sinh học, T.10(2), trang 40-45.
2. Trần Quốc Sơn, Phạm Thị Hoa, Nguyễn Tiến Cô
ng (2005), Phân tích phổ
1
H-NMR và
13
C-NMR của menthoxiaxetohiđrazit N-thế chứa dị vòng thơm, Tạp
chí Phân tích Hóa, Lý và Sinh học, T.10(3), trang 58-65 (2005).
3. Trần Quốc Sơn, Nguyễn Tiến Công, Phạm Thị Bình (2005), Tổng hợp,
nghiên cứu cấu tạo và tính chất phổ của một số thimyloxiaxetohiđrazit N-thế chứa
dị vòng thơm, Tuyển tập các công trình Hội nghị Khoa học và Công nghệ Hóa
hữu cơ toàn quốc lần thứ III, trang 123-127, Hà Nội.

4. Trần Quốc Sơn, Nguyễn Tiến Công, Phạm Thị Hoa (2005), Phân tích phổ
NMR của một số N-aryliđenmenthoxiaxetohiđrazit, Tuyển tập các công trình Hội
nghị Khoa học và Công nghệ Hóa hữu cơ toàn quốc lần thứ III, trang 134-139, Hà
Nội.
5. Trần Quốc Sơn, Nguyễn Tiến Công, Nguyễn Thị Nhung (2005), Tổng
hợp và nghiên cứu một số aroylhiđrazon của perilanđehit, carvon và menthon,

Tuyển tập các công trình Hội nghị Khoa học và Công nghệ Hóa hữu cơ toàn quốc
lần thứ III, trang 140-144, Hà Nội.
6. Trần Quốc Sơn, Nguyễn Tiến Công, Phạm Thị Hoa (2005), Tổng hợp và
nghiên cứu một số aryloxiaxetylhiđrazon của perilanđehit, Tạp chí Hóa học,
T.43(6), trang 725-729.
7. Trần Quốc Sơn, Phạm Thị Hoa, Nguyễn Tiến Cô
ng (2006), Tổng hợp và
nghiên cứu một số menthoxiaxetohiđrazit N-thế chứa vòng benzen, Tạp chí Hóa
học và ứng dụng, No.1(49), trang 34-37.
8. Nguyễn Tiến Cô
ng, Trần Quốc Sơn, Nguyễn Thị Nhung (2006), Nghiên
cứu một số sản phẩm chuyển hóa limonen, Tạp chí Khoa học, số 8, trang 88-95,
Trờng Đại học S phạm thành phố Hồ Chí Minh.
9. Nguyễn Tiến Cô
ng, Trần Quốc Sơn, Nguyễn Thị Hoài Thu (2006), Tổng
hợp, phân tích cấu trúc và tính chất phổ của một số N-aryliđen-4-
iođothimyloxiaxetohiđrazit, Tạp chí Phân tích Hóa, Lý và Sinh học, T.11(3), trang
43-47.
10.
Nguyễn Tiến Công, Ngô Đại Quang, Trần Quốc Sơn (2007), Nghiên cứu
cấu trúc của các aryloxiaxetohiđrazit N-thế, Tạp chí Hóa học và ứng dụng,
No.5(65), trang 46-49.
11.
Nguyễn Tiến Công, Trần Quốc Sơn, Lê Văn Hiến, Nguyễn Thị Hoài Thu
(2007), Tổng hợp, phân tích cấu trúc và tính chất phổ một số aryloxiaxetyl-
-hiđrazon của carvon, Tạp chí Hóa học, T.45(2), trang 156-161.
12.
Trần Quốc Sơn, Hoàng Thị Liên, Nguyễn Tiến Công (2007), Tổng hợp và
nghiên cứu một số N-aryliđen[(5-menthoximetyl)-4-phenyl-1,2,4-triazol-3-
ylsunfanyl] axetohiđrazit, Tạp chí Hóa học, T.45(3), trang 304-309.

1
mở đầu
1. ý nghĩa của luận án
Các hiđrazit thờng thể hiện những hoạt tính sinh lý học đáng
chú ý. Nhiều hiđrazit có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng
lao, diệt côn trùng; một số hiđrazit khác lại thể hiện khả năng ức chế
ăn mòn kim loại, Các hiđrazit cũng là những hợp chất trung gian
quan trọng, thờng gặp trong quá trình tổng hợp các dị vòng pirazole,
1,3,4-oxađiazole, 1,3,4-thiađiazole, 1,2,4-triazole, cũng nh trong
nhiều chuyển hóa hóa học khác.
Các hợp chất chứa khung mentan và đehiđromentan (menten,
mentađien và mentatrien hay p-ximen) bao gồm hàng ngàn chất, phổ
biến trong tự nhiên, phong phú, đa dạng về cấu trúc, và hình thành
một bộ phận lớn, quan trọng của các monotecpen đơn vòng. Từ xa
xa, ngời ta đã sử dụng các hợp chất chứa khung mentan và
đehiđromentan trong nhiều lĩnh vực của đời sống nh làm hơng liệu
trong mỹ phẩm, thực phẩm; làm dợc liệu; xua đuổi hay dẫn dụ côn
trùng; Cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, các tecpen
đơn vòng nói chung và các hợp chất chứa khung mentan,
đehiđromentan nói riêng càng đợc quan tâm và ứng dụng trong
những lĩnh vực mới nh thay thế cho dầu khoáng trong các sản phẩm
thân thiện với môi trờng, dùng sản xuất polime với những tính năng
đặc biệt. Hóa học các dẫn xuất chứa khung mentan và
đehiđromentan vì thế cũng không ngừng đợc quan tâm phát triển,
không chỉ trong lĩnh vực phát hiện và tổng hợp những chất mới mà
còn ở khía cạnh tìm hiểu, phát hiện những đặc tính mới, phục vụ tốt
hơn cho đời sống của con ngời, qua đó không ngừng nâng cao giá

2

trị và tận dụng ngày càng triệt để hơn những lợi điểm của nguồn hợp
chất thiên nhiên quý báu này.
Đã có rất nhiều công trình nghiên cứu về chuyển hóa và ứng
dụng các monotecpen đơn vòng trong nhiều lĩnh vực khác nhau của
đời sống đợc công bố. Mặc dù vậy, vấn đề hiđrazit chứa khung
mentan và đehiđromentan còn rất ít đợc đề cập đến. Đề tài Tổng hợp
và chuyển hóa một số hiđrazit chứa khung mentan và đehiđromentan
góp phần làm phong phú thêm về phơng pháp tổng hợp, cấu trúc và
tính chất phổ của các hợp chất chứa khung mentan và đehiđromentan
(chủ yếu ở dạng hiđrazit N-thế). Thông qua đề tài, chúng tôi cũng
cung cấp những dữ liệu về phổ hấp thụ và về hoạt tính sinh học của
các hiđrazit chứa khung mentan và đehiđromentan thể hiện ở khả
năng kháng khuẩn, kháng nấm của chúng.
2. Mục đích, nhiệm vụ của luận án
1) Từ nguồn các hợp chất thiên nhiên (limonen, perilanđehit,
carvon, mentol, menton, thimol), tổng hợp các hiđrazit chứa khung
mentan và đehiđromentan, sau đó xác định cấu trúc của các chất tổng
hợp đợc.
2) Nghiên cứu tính chất của các hiđrazit N-thế tổng hợp đợc,
đặc biệt là các tính chất phổ (UV, IR, NMR, MS), qua đó cung cấp
dữ liệu về phổ của các hiđrazit chứa khung mentan và đehiđromentan
cũng nh mối liên quan giữa cấu trúc và tính chất phổ.
3) Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của một số chất
tổng hợp đợc nhằm tìm kiếm các chất có hoạt tính sinh học cao.
3. Phơng pháp nghiên cứu
Các hợp chất đợc tổng hợp theo các phơng pháp chung có sự
cải tiến và vận dụng thích hợp vào các trờng hợp cụ thể. Sau khi tinh
chế bằng phơng pháp kết tinh đến nhiệt độ nóng chảy ổn định, tiến

3

hành ghi phổ (UV, IR,
1
H-NMR,
13
C-NMR, HMQC, HMBC,
NOESY, MS) và phân tích cấu trúc, tính chất của các chất có kết hợp
với tính toán lợng tử.
Hoạt tính kháng vi sinh vật của một số chất tiêu biểu đợc thử
nghiệm trên một số vi khuẩn Gram (+), vi khuẩn Gram (-), nấm men
và nấm mốc.
4. Những đóng góp mới của luận án
- Từ limonen, perilanđehit, carvon, mentol, menton và thimol đã
tổng hợp đợc 101 hiđrazit N-thế chứa khung mentan và
đehiđromentan cùng 04 hiđrazit cha thế, tất cả đều cha thấy đề cập
đến trong các tài liệu tham khảo.
- Cung cấp một hệ thống dữ liệu tin cậy về phổ (IR, UV,
1
H-NMR,
13
C-NMR, MS) của các hiđrazit N-thế chứa khung mentan và
đehiđromentan.
- Thông qua việc nghiên cứu phổ kết hợp với tính toán lợng tử trên
cơ sở phần mềm GAUSSIAN 98 chứng tỏ rằng các hiđrazit N-thế
tổng hợp đợc chủ yếu tồn tại ở dạng xeto, đồng thời cũng cho thấy
ở điều kiện bình thờng, các hiđrazit có thể tồn tại dới hai đồng
phân cấu dạng, sinh ra do sự quay của các nhóm thế xung quanh liên
kết -C(=O)-NH- và dẫn tới sự hiện diện đồng thời của hai bộ tín hiệu
trên phổ NMR.
- Đã phát hiện 23 hợp chất chứa khung mentan và đehiđromentan có
hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm; 09 chất trong đó có hoạt tính cao

với nồng độ ức chế tối thiểu MIC = 12,5g/ ml.
5. Bố cục của luận án
Luận án gồm 150 trang đánh máy với 43 bảng, 28 hình vẽ và sơ
đồ. Phân bố cụ thể nh sau: Mở đầu: 02 trang; Tổng quan: 26 trang;
Thực nghiệm: 19 trang; Kết quả và bàn luận về tổng hợp và xác định

4
cấu trúc: 27 trang; Kết quả và bàn luận về nghiên cứu một số tính
chất: 60 trang; Kết luận: 02 trang; Danh mục công trình của tác giả:
02 trang; Tài liệu tham khảo: 12 trang. Ngoài ra còn có phần Phụ lục
với 52 trang.
Nội dung luận án
Chơng 1: tổng quan
Đã tổng kết tài liệu về tình hình nghiên cứu các hợp chất chứa
khung mentan và đehiđromentan nói chung và các hiđrazit N-thế
chứa khung mentan và đehiđromentan nói riêng.
Kết quả tổng quan cho thấy rằng có rất nhiều phản ứng chuyển
hóa liên quan đến các hợp chất chứa khung mentan và
đehiđromentan, tuy nhiên hiđrazit chứa các bộ khung này còn rất ít
đợc nghiên cứu.

Chơng 2: thực nghiệm

2.1. Tổng hợp hiđrazit và dẫn xuất N-thế chứa khung mentan từ
mentol (dãy
M)
Các hiđrazit N-thế chứa khung p-mentan đợc tổng hợp từ
mentol theo sơ đồ ở hình 2.1.
2.2. Tổng hợp hiđrazit và dẫn xuất N-thế chứa khung p-ximen từ
thimol (dãy

T)
Các hiđrazit N-thế chứa khung p-ximen đợc tổng hợp từ thimol
theo sơ đồ ở hình 2.2.
2.3. Tổng hợp hiđrazit và dẫn xuất N-thế chứa khung
p-mentađien từ limonen và dẫn xuất (dãy L)
Sơ đồ tổng hợp các hiđrazit N-thế chứa khung p-mentađien từ
limonen và dẫn xuất đợc biểu diễn trong hình 2.3.

5

H×nh 2.1: S¬ ®å tæng hîp c¸c hi®razit N-thÕ chøa khung mentan.

OH
OCH
2
COOH ONa
1. ClCH
2
COOH
2. HCl
Na
(
1
)
(2)
C

2
H
5
OH/H
+
(3)
(
4
)
OCH
2
COOC
2
H
5
OCH
2
C
O
NH
2
NH
OCH
2
NN
N
C
6
H
5

S
H
NH
OCH
2
C
O
Ar(Hr)NCH
1
.

C
6
H
5
N
C
S
2
.

N
a
O
H
;

H
C
l

(
6
)
(
H
r)
A
r
C
H
O
(
5
)
OCH
2
NN
N
C
6
H
5
SCH
2
CONHNH
2
SCH
2
CONH N CH Ar
OCH

2
NN
N
C
6
H
5
SCH
2
COOC
2
H
5
OCH
2
NN
N
C
6
H
5
Ar
'
C
H
O
(
9)
N
2

H
4
(
8
)
(7)
ClCH
2
COOC
2
H
5
K
2
CO
3
N
2
H
4
(
M1
)
(
M2÷M27
)

(
M28
)

(M29
÷
M38)

6

H×nh 2.2: S¬ ®å tæng hîp c¸c hi®razit N-thÕ chøa khung p-ximen.

(
T1, T2
)
(
T3÷T29
)
(
T30
,
T31
)
(L40, L41
vµ L45, L46)
OH
H
2

O
2
I
2
/ CH
3
OH-CH
3
COOH
OH
I
OCH
2
COOC
2
H
5
X
OCH
2
COOH
I
1/ KOH
2/
H
+
OCH
2
COOH
C

2
H
5
OH/ H
+
C
l
C
H
2
C
O
O
C
2
H
5
C
l
C
H
2
C
O
O
H
(X = H, I)
N
2
H

4
OCH
2
CONNH
2
X
(
H
r
)
A
r
C
H
O
X
X
OCH
2
C
O
NHN C
R
Hr (Ar)
1
.

C
6
H

5
N
C
S
2
.

N
a
O
H
;

H
C
l
OCH
2
NN
N
C
6
H
5
X
S
H
X
OCH
2

NN
N
C
6
H
5
SCH
2
COOC
2
H
5
ClCH
2
COOC
2
H
5
K
2
CO
3
N
2
H
4
OCH
2
NN
N

C
6
H
5
SCH
2
CONHNH
2
X
OCH
2
NN
N
C
6
H
5
SCH
2
C
O
NHN CR
1
R
2
R
1
R
2
C=

O

7
_
(Ar)
NNHCCH
2
OAr
O
H
2
NNHCCH
2
OAr
O
(Ar)
O
H
2
O/HO
-HCl
CCl
3
CCl
4
CH NNHCCH
2
OAr
O
(Ar)

H
2
NNHCCH
2
OAr
O
OCH
.

.

.
. .

.

(Ar)
NNHCCH
2
OAr
O
H
2
NNHCCH
2
OAr
O
(Ar)
O
(Ar)

NHNCCH
2
OAr
O
CH
(Ar)
H
2
NNHCCH
2
OAr
O
O
CH
PDC
(HCHO)n
C
10
H
16
Limonen
. . .
O NNHCAr
O
H
2
NNHCAr
O
CH
2

OH
(Ar)

H×nh 2.3: S¬ ®å chuyÓn hãa limonen vµ dÉn xuÊt
thµnh hi®razit N-thÕ.

(L28, L29)
(L14
÷
L27 vµ
L42÷L46)
(L33
÷
L36)
(L1
÷
L13 vµ
L37÷L41)
(L30
÷
L32)

8
2.4. Xác định các tính chất vật lý
Phổ IR đợc đo tại Viện Khoa học và Công nghệ Quốc gia Việt
Nam, Trung tâm dịch vụ phân tích thí nghiệm thành phố Hồ Chí
Minh và Trờng đại học Y Dợc thành phố Hồ Chí Minh.
Phổ UV đợc đo trong dung môi etanol tại Viện Khoa học và

Công nghệ Quốc gia Việt Nam và tại Trung tâm nhiệt đới Việt-Nga.
Phổ cộng hởng từ hạt nhân (
1
H-NMR,
13
C-NMR, DEPT,
HMQC, HMBC, NOESY) đợc đo trên máy Brucker Avance
500MHz tại Viện Khoa học và Công nghệ Quốc gia Việt Nam.
Phổ MS đợc đo trên máy Hewlett Packard MS 5989B và LC-
MSD-Trap-SL tại Viện Khoa học và Công nghệ Quốc gia Việt Nam.
2.5. Thăm dò hoạt tính sinh học
Hoạt tính sinh học đợc thử tại Phòng thí nghiệm hoạt tính sinh
học, Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên.
Chơng 3: kết quả v bn luận
về tổng hợp v xác định cấu trúc
Chơng này đề cập đến việc tổng hợp và xác định cấu trúc của
các chất mới tổng hợp, bao gồm các hiđrazit N-thế và các hợp chất
trung gian.
3.1. Tổng hợp và xác định cấu trúc của các hiđrazit N-thế chứa
khung mentan từ mentol
Từ mentol, chúng tôi đã tổng hợp đợc axit mentoxiaxetic, etyl
mentoxiaxetat, mentoxiaxetohiđrazit (M1) và 26 hiđrazit N-thế từ
M2 đến M27 (xem bảng 3.1).
Từ mentoxiaxetohiđrazit, chúng tôi tiếp tục tổng hợp đợc
5-(mentoximetyl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-3-thion (M0) qua thiosemi-
-cacbazit trung gian. Sau đó, tổng hợp etyl [5-(mentoximetyl)-4-
phenyl-1,2,4-triazole-3-ylsunfanyl]axetat và [5-(mentoximetyl)-4-

9
phenyl-1,2,4-triazole-3-ylsunfanyl]axetohiđrazit (M28). Sau khi cho

hợp chất M28 ngng tụ với các anđehit thơm, chúng tôi đã tổng hợp
đợc 10 hiđrazit N-thế chứa khung mentan và dị vòng triazole từ
M29 đến M38 (xem bảng 3.3).
Bảng 3.1 (trích): Số liệu về tổng hợp một số
mentoxiaxetohiđrazit N-thế
a)



Hợp
chất
R
X
t
O
nc

(
O
C)
Hợp
chất
R
X
t
O
nc

(
O

C)
2M*

H H 102
10M
H 4-Cl 113
3M
H 4-CH
3
117
11M
H 4-Br 119
4M
H 4-HO 201
12M*

H 4-NO
2
141
5M
H 2-HO 105
13M*
H 3-NO
2
125
6M*
H 4-CH
3
O

84ữ5
14M
CH
3
4-CH
3
112
7M
H 3-CH
3
O 112
15M
CH
3
4-HO 133
8M
H
4-HO-3-CH
3
O
187
16M
CH
3
4-H
2
N 139
9M
H 4-F 102

17M*

CH
3
3-NO
2

115ữ6
b)

Hợp chất R Hr
t
O
nc
(
O
C)
18M
H C
4
H
3
O (2-furyl) 121
19M
H 5-CH
3
C
4
H
2

O 122
20M
H 5-BrC
4
H
2
O 162
21M

H 5-IC
4
H
2
O 138
22M
H 5-NO
2
C
4
H
2
O 145
23M

CH
3
C
4
H
3

O (2-furyl) 127
24M

H C
4
H
3
S (2-thienyl) 123
25M

H C
4
H
3
N (pirol-2-yl) 141
26M

H C
5
H
4
N (3-piriđyl) 114
27M

H C
5
H
4
N (4-piriđyl) 101
Ghi chú: *) Các hợp chất có trong tài liệu tham khảo.

OCH
2
CNHN
O
C
R
X
C
10
H
19
OCH
2
C
O
NHN C
R
Hr
(C
10
H
19
: Mentyl)

10
Bảng 3.3 (trích): Các N-aryliden[5-(mentoximetyl)-4-phenyl-
1,2,4-triazole-3-ylsunfanyl]axetohiđrazit

Hợp
chất
X
t
O
nc

(
O
C)
Hs
(%)
Hợp
chất
X
t
O
nc

(
O
C)
Hs
(%)
M29
4-CH
3
162 67
M34

4-(CH
3
)
2
N 175 58
M30

4-CH
3
O 170 39
M35
4-Cl 174 63
M31
3-CH
3
O 165 42
M36
4-Br 189 79
M32
4-HO 238 86
M37
4-NO
2
186 74
M33
2-HO 164 79
M38

3-NO
2

126 78
Cấu trúc của các chất tổng hợp đợc đã đợc xác định thông qua
phổ IR, NMR và MS của chúng.
3.2. Tổng hợp và xác định cấu trúc của các hiđrazit N-thế chứa
khung p-ximen từ thimol (dãy
T)
Từ thimol, chúng tôi đã tổng hợp 4-iođothimol. Hai chất này
đợc dùng để điều chế các chất sau: axit thimyloxiaxetic, axit
iođothimyloxiaxetic; các etyl este và các hiđrazit (
T1, T2) tơng ứng
của chúng. Sau đó các hiđrazit đợc chuyển hóa thành 27 hiđrazit
N-thế từ
T3 đến T29 (xem bảng 3.5).
Bảng 3.5 (trích): Các hiđrazit N-thế chứa khung p-ximen





Hợp
chất

X, R, Hr(Ar)
t
o
nc

(
O
C)

Hợp
chất
X, R, Hr(Ar)
t
o
nc

(
O
C)
T3*

H, H, Phenyl 164
T17

I, H, 4-Hiđroxiphenyl 206
T4*

H, H, 2-Furyl 164
T18

I, H, 2-Hiđroxiphenyl 167
T5

H, CH
3
, 2-Furyl 202
T19

I, H, 4-Đimetylamino-

-phenyl
177
O
NN
N
C
6
H
5
SCH
2
C NHN C
H
X
C
10
H
19
OCH
2
X
Ar (Hr)
R
CNNH
O
OCH
2
C

11

T6

H, H, 5-Metyl-2-
-furyl
132
T20

I, H, 4-Clorophenyl 184
T7

H, H, 5-Bromo-
2furyl
148
T21

I, H, 4-Nitrophenyl 196
T8*

H, H, 5-Nitro-2-
-furyl
175
T22

I, H, 3-Nitrophenyl 150
T9

H, H, 2-Thienyl 178
T23

I, H, 2-Nitrophenyl 197

T10

H, H, Pirol-2-yl 199
T24

I, CH
3
, Phenyl 184
T11

H, H, 3-Piriđyl 175
T25

I, H, 2-Furyl 165
T12

H, H, 4-Piriđyl 150
T26

I, H, 5-Metyl-2-furyl 172
T13

H, H, 6-Quinolyl 191
T27

I, H, 5-Nitro-2-furyl 214
T14

I, H, Phenyl 163
T28

I, H, 3-Piriđyl 155
T15

I, H, 4-Metyl-
-phenyl
207
T16

I, H, 4-Metoxi-
-phenyl
169

T29


I, H, 4-Piriđyl

139
Ghi chú: *) Các hợp chất có trong tài liệu tham khảo.
Cấu trúc của các hiđrazit N-thế chứa khung p-ximen đã đợc xác
định thông qua phổ IR, NMR và MS của chúng.
3.3. Tổng hợp và xác định cấu trúc của các hiđrazit N-thế chứa
khung đehiđromentan từ limonen và dẫn xuất
Cho limonen phản ứng với parafomanđehit, chúng tôi đã nhận
đợc sản phẩm 3-(4-metylxiclohex-3-enyl)but-3-en-1-ol. Oxi hóa
ancol trên bằng phức piriđini đicromat (PDC), thu đợc 3-(4-
metylxiclohex-3-enyl)but-2-enal (đặt là
ALD).
Cũng từ limonen, qua phản ứng với CCl

4
, đã tổng hợp đợc
8-cloro-9-(triclorometyl)limonen, đem chng cất đã thu đợc
9-(triclorometyl)limonen. Thủy phân sản phẩm này thu đợc axit
3-(4-metylxiclohex-3-enyl)but-2-enoic và metyl 4-metylxiclohex-3-
enyl xeton (đặt là
XET).
Tơng tự nh chuyển hóa của thimol, xuất phát từ một số phenol,
chúng tôi cũng đã tổng hợp ra các axit aryloxiaxetic, các etyl este và

12
các aryloxiaxetohiđrazit tơng ứng. Nhờ ngng tụ các hiđrazit này
cũng nh một số benzohiđrazit với các hợp chất cacbonyl chứa
khung mentan và đehiđromentan là perilanđehit (
PER), carvon
(
CAR), menton (MEN), ALD và XET chúng tôi tổng hợp đợc 36
hiđrazit N-thế (
L1ữL36) (xem các bảng 3.9 và 3.10 của luận án).
Bảng 3.9 và 3.10 (trích): Các hiđrazit N-thế
chứa khung mentan và đehiđromentan



Hợp chất
RRC=O

Ar t
O
nc

(
O
C)
L1

PER
Phenoximetyl 151
L2

PER
2-Metylphenoximetyl 113
L3

PER
3-Metylphenoximetyl 109
L4

PER
4-Metylphenoximetyl 102
L5

PER
2-Clorophenoximetyl 126
L6

PER
4-Bromophenoximetyl 152
L7

PER

Thimyloximetyl 114
L8

PER
1-Naphtyloximetyl 140
L9

PER
2-Naphtyloximetyl 142
L10

PER
Phenyl 143
L11

PER
3-Nitrophenyl 160
L12

PER
4-Nitrophenyl 201
L13

PER
4-Metoxiphenyl 121
L14

CAR
Phenoximetyl 120
L15

CAR
2-Metylphenoximetyl 116
L16

CAR
3-Metylphenoximetyl 102
L17

CAR
4-Metylphenoximetyl 162
L18

CAR
4-Clorophenoximetyl 174
L19

CAR
4-Bromophenoximetyl 189
L20

CAR
Thimyloximetyl 113
L21

CAR
Iođothimyloximetyl 114
L22

CAR

1-Naphtyloximetyl 159
O
CRR'Ar C NHN

13
L23

CAR
2-Naphtyloximetyl 153
L24

CAR
Phenyl 122
L25

CAR
3-Nitrophenyl 167
L26

CAR
4-Nitrophenyl 195
L27

CAR
4-Metoxiphenyl 149
L28

ALD
4-Bromophenoximetyl
159

L29

ALD
4-Nitrophenyl
196
L30

XET
3-Metylphenoximetyl 95
L31

XET
Thimyloximetyl
156ữ7
L32

XET
1-Naphtyloximetyl 128
L33

MEN
Phenyl 127
L34

MEN
3-Nitrophenyl 122
L35

MEN
4-Nitrophenyl 152

L36

MEN
4-Metoxiphenyl 134
Ba aryloxiaxetohiđrazit là dẫn xuất của phenol, m-crezol và
p-crezol cùng với hai aryloxiaxetohiđrazit là dẫn xuất của thimol và
4-iođothimol đợc tiếp tục chuyển hóa thành các aryloximetyl-4-
phenyl-1,2,4-triazole-3-thiol rồi thành các axit [5-(aryloximetyl)-4-
phenyl-1,2,4-triazole-3-ylsunfanyl]axetic, các etyl este và hiđrazit
Bảng 3.11 (trích): Các hiđrazit N-thế chứa dị vòng triazole
và khung đehiđromentan



Perilanđehit Carvon
RRC=O

Ar
Hợp
chất
t
O
nc

(
O
C)
Hs
(%)
Hợp

chất
t
O
nc

(
O
C)
Hs
(%)
Phenyl
L37

131 62
L42

109 60
3-Metylphenyl
L38

137 67
L43

94 53
4-Metylphenyl
L39

161ữ2
59
L44

187 62
Thimyl
L40

141ữ2
71
L45

124ữ5
65
Iođothimyl
L41

143,5 74
L46

156ữ7
67
O
CRR'
ArOCH
2
NN
N
C
6
H
5
SCH

2
C NHN

14
của chúng. Sau đó đã tổng hợp 10 hiđrazit N-thế (L37ữL46) qua phản
ứng giữa hiđrazit vừa tổng hợp đợc với
PER và CAR (xem bảng
3.11). Cấu trúc của các chất tổng hợp đã đợc xác định thông qua các
phổ IR, NMR và MS của chúng.
Chơng 4: kết quả v bn luận
về nghiên cứu một số tính chất
Chơng này khảo sát tỉ mỉ đối tợng chính của luận án là các
hiđrazit N-thế về các tính chất phổ và thăm dò hoạt tính sinh học.
4.1. Phổ hồng ngoại và phổ tử ngoại
Đã phân tích phổ hồng ngoại của 109 hiđrazit N-thế chứa khung
mentan và đehiđromentan. Kết quả cho thấy các hiđrazit N-thế luôn
cho đám hấp thụ tù ở gần 3200cm
-1
(
N-H
), hấp thụ mạnh ở vùng
1650ữ1710cm
-1
(
C=O
), trong khi pic hấp thụ đặc trng cho liên kết
C=N ở gần 1600cm
-1
thờng bị lẫn vào vùng hấp thụ của liên kết
C=C thơm. Số liệu về phổ IR của các hiđrazit thế đợc liệt kê ở các

bảng từ 4.1 đến 4.7 của luận án.
Đã phân tích phổ tử ngoại của 39 chất và thấy rằng các phân tử
hiđrazit N-thế thờng cho hai băng hấp thụ, băng thứ nhất ở
203ữ265nm (lg = 3,02ữ4,69) ít bị biến đổi theo bản chất nhóm thế
trong hợp phần cacbonyl; băng thứ hai ở 272ữ355nm (lg =
3,80ữ4,60) biến đổi rõ rệt khi thay đổi bản chất nhóm thế trong nhóm
benzyliđen hay hetaryliđen. Kết quả đo phổ UV đợc biểu diễn ở các
bảng từ 4.8 đến 4.12 của luận án.
4.2. Phổ cộng hởng từ hạt nhân
Các hiđrazit mà phân tử chứa khung mentan và mentađien thờng
cho phổ NMR khá phức tạp, trong đó phần lớn tín hiệu cộng hởng
của cả proton (trên phổ
1
H-NMR) và cacbon (trên phổ
13
C-NMR) đều
xuất hiện ở vùng trờng mạnh. Việc quy kết từng tín hiệu riêng biệt

15
là hết sức khó khăn, đặc biệt là các tín hiệu
1
H-NMR, do chúng xuất
hiện trên một khoảng hẹp, đồng thời các proton ở cùng một vị trí trên
vòng xiclohexan cũng có thể cho các tín hiệu khác nhau do sự phân
bố khác nhau trong không gian (equatorial hay axial) của chúng. để
có kết quả quy kết chính xác, chúng tôi phải sử dụng các phổ
HMQC, HMBC. Nhằm làm thuận tiện cho việc phân tích, chúng tôi
xem mỗi phân tử hiđrazit N-thế gồm các phần: khung mentan hoặc
khung đehiđromentan; bộ phận vòng thơm hoặc dị vòng thơm và bộ
phận mạch hở. Kết quả phân tích phổ NMR đợc biểu diễn trong các

bảng từ 4.13 đến 4.26 của luận án và các bảng từ PL1 đến PL9 của
phụ lục. Dới đây là các bảng 4.14 và 4.26.

Kết quả quy kết cho thấy tín hiệu cộng hởng của các proton và
các nguyên tử cacbon có trong khung mentan và đehiđromentan ít
chịu ảnh hởng của các nhóm thế ở gốc benzyliđen hay hetaryliđen
cũng nh của nhóm thế ở gốc aryloximetyl. Nguyên nhân là do các
bộ phận này ở cách nhau quá xa và cũng do giữa chúng không hình
thành hệ liên hợp.
Điều đáng lu ý là mỗi proton hay mỗi nguyên tử cacbon trong
phân tử hiđrazit N-thế thờng cho hai tín hiệu trên phổ
1
H-NMR
cũng nh trên phổ
13
C-NMR. Về mặt lý thuyết, hai bộ tín hiệu này
có thể ứng với 2 đồng phân sinh ra do sự hỗ biến xeto-enol:



Song cũng có thể hai bộ tín hiệu này ứng với hai đồng phân cấu dạng
syn và anti hình thành ở liên kết -C(=O)-NH-:

CR'R''
C
RN
O
N
C
RN

O
N
CR'R''
H
H
H
C
R
O
N
N
CR'R''
H
C
RN
O
N
CR'R''

16
B¶ng 4.14: TÝn hiÖu
1
H-NMR vµ
13
C-NMR (δ, ppm vµ J, Hz)
cña khung mentan (dung m«i DMSO)


Hîp
chÊt

Ar H
1
H
2
H
3
H
4
H
5
H
6
H
7
H
8
H
9
H
10

M30


OCH
3
1,23
1,85m
0,52m

2,96m 0,94m
1,46m
0,81m
1,55m
0,72m
0,81d
J=6,5
1,68
0,72d
J=7,0
0,45d
J=5,5
M34


N
CH
3
CH
3
1,22
1,85m
0,52m
2,98m 0,94m
1,46m
0,81m
1,55m
0,72m
0,81d
J=6,5

1,68
0,72d
J=7,0
0,45d
J=6,5
M36


Br

1,28
1,91m
0,58m
3,03m 0,99m
1,51m
0,86m
1,60m
0,77m
0,86d
J=6,5
1,72
0,77d
J=7,0
0,50d
J=6,5
M38


NO
2

1,23
1,85m
0,52m
2,98m 0,94m
1,46m
0,85m
1,54m
0,71m
0,81d
J=6,5
1,67
0,71d
J=7,0
0,45d
J=6,5
Hîp
chÊt
Ar C
1
C
2
C
3
C
4
C
5
C
6

C
7
C
8
C
9
C
10

M30


OCH
3
30,70 39,00
77,53
77,58
47,46 22,57 33,85 22,05 24,58 20,74 15,72
M34


N
CH
3
CH
3
30,70 39,00
77,52
77,57
47,47 22,57 33,86 22,06 24,58 20,76 15,73

M36


Br

30,71 39,10
77,52
77,56
47,45 22,55 33,85 22,06 24,56 20,75 15,71
M38


NO
2

30,72 39,10
77,52
77,57
47,47 22,56 33,86 22,07 24,57 20,28 15,72
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1

NN
N
CH
2
O
S
C
6
H
5
CH
2
C
O
NH N CH Ar

17

Bảng 4.26: Tín hiệu NMR (dung môi CDCl
3
) của đoạn mạch hở và phần dị vòng triazole




a/ Tín hiệu
1
H-NMR (, ppm)

Hợp chất RRC= Ar H

11
H
13
H
13
H
T3b
H
T3c
H
T3d
L39

4-Tolyl
11,15
9,04
5,02
4,52
5,04
4,72
7,40
7,35
7,54
7,49
7,56
7,55

L40

10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
CH
CH
2
CH
3


Thimyl
11,19
9,13
5,07
4,56
5,08
4,75
7,42
7,37
7,52
7,51
7,54
7,53

L44

4-Tolyl
11,25
8,68
5,04
4,56
5,02
4,88
7,40
7,35
7,51
7,48
7,53
7,52
L45

Thimyl
11,29
8,78
5,02
4,57
5,07
4,85
7,38
7,36
7,50
7,48
7,52
7,51

L46

10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
CH
3
CH
2
CH
3

Iođothimyl
11,23
8,85
5,01
4,57
5,04
4,85
7,37
7,33
7,52
7,49

7,55
7,53

T1
T2
T3a
T3b
T3c
T3d
13'
13 12 11
N
1-10
Ar
CRR'NH
O
OCH
2
NN
N
SCH
2
C

18
Bảng 4.26 (tiếp): Tín hiệu
13
C-NMR (dung môi CDCl
3
) của đoạn mạch hở và phần dị vòng triazole

b/ Tín hiệu
13
C-NMR (, ppm)

Hợp
chất
RRC= Ar C
12
C
13
C
13
C
T2
C
T3a
C
T3b
C
T3c
C
T3d
C
T1
L39

4-Tolyl
169,21
164,45
35,13
34,12
60,03
59,85
152,51
152,30
132,76
132,06
126,98
126,71
130,48
130,00
131,22
130,92
155,39
155,23

L40

10
9
8
7
6
5
4

3
2
1
CH
CH
2
CH
3


Thimyl
169,13
164,57
35,18
34,02
60,24
60,12
152,62
152,18
132,88
132,15
126,94
126,64
130,04
129,76
130,56
130,04
154,57
154,07
L44

4-Tolyl
169,44
164,99
35,40
34,07
60,16
59,92
152,63
152,08
132,73
132,20
127,13
126,74
130,60
130,09
131,30
131,04
155,35
154,28
L45

Thimyl
169,57
164,94
35,38
34,05
60,27
60,08
152,68

152,17
132,69
132,22
126,98
126,60
130,06
129,77
130,54
130,06
154,61
154,26

L46
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
CH
3
CH
2
CH
3

Iođothi-
-myl
169,54
164,79
35,41
34,01
60,26
60,08
152,82
152,11
132,64
132,09
126,87
126,49
130,08
129,79
130,59
130,08
154,78
154,33
T1
T2
T3a
T3b
T3c
T3d
13'
13 12 11
N
1-10

Ar
CRR'NH
O
OCH
2
NN
N
SCH
2
C

19

Trên phổ HMBC của các hiđrazit N-thế luôn xuất hiện pic giao
giữa tín hiệu của proton linh động với tín hiệu của nguyên tử cacbon
trong nhóm imin >C=N Điều đó chứng tỏ proton và cacbon có pic
giao phải ở cách nhau không quá 3 liên kết. Nh vậy, các hiđrazit
phải tồn tại ở cấu trúc xeto.
Thực nghiệm cho thấy cờng độ tơng đối của tín hiệu
1
H-NMR ứng với mỗi bộ tín hiệu của một chất có thể bị thay đổi từ
dãy này này sang dãy khác và cũng bị biến đổi sau những khoảng
thời gian đo khác nhau. Điều đó chứng tỏ hai đồng phân này có thể
chuyển hóa lẫn nhau. Để ý rằng s phân b ca các nhóm th xung
quanh liên kt -N=C< có thể làm xut hin 2 đồng phân hình học Z
và E. Ngoài ra cũng có th có 4 cu dng là syn-anti (s-a), syn-syn
(s-s), anti-syn (a-s) và anti-anti (a-a) tn ti do s quay xung quanh
các liên kt n -C(=O)-NH- và -NH-N=. Nh vy, mỗi phân tử
hiđrazit có thể tn ti ở 8 cu trúc: a-s-Z, a-s-E, a-a-Z, a-a-E, s-s-Z,
s-s-E, s-a-Z, s-a-E. Chúng tôi đã kết hợp việc phân tích các tín hiệu

phổ NMR với tính toán lợng tử trên cơ sở phần mềm GAUSSIAN 98
để việc khảo sát cấu trúc đợc thuận lợi.
Lấy hợp chất phenoxiaxetylhiđrazon là dẫn xuất của carvon
(
L14) làm đại diện. Sau khi tiến hành tối u hóa năng lợng theo
phng pháp ab intio Hartree-Fock-Roothan vi tp c s 3-21G
ca phn mm GAUSSIAN 98, kết quả cho thấy các cầu trúc
CAR-a-s-E và CAR-a-s-Z không tồn tại. Trong các cấu trúc còn lại,
cấu trúc CAR-a-a-E có năng lợng thấp nhất nên bền nhất, khả năng
tồn tại cao nhất và cho một bộ tín hiệu trên phổ NMR. Do mỗi bộ tín
hiệu NMR của một chất có thể bị thay đổi từ dãy này này sang dãy
khác và cũng bị biến đổi sau những khoảng thời gian đo khác nhau

20
nên 2 cấu trúc tồn tại phải có khả năng chuyển hóa lẫn nhau. Điều
này loại trừ khả năng bộ tín hiệu thứ hai trên phổ ứng với cấu hình Z
vì sự cứng nhắc của liên kết đôi >C=N






Tuy nhiên có thể thấy rằng nếu chất tồn tại ở cấu trúc CAR-s-s-E,
proton trong nhóm -NH- sẽ không ở gần với proton nào khác trong
không gian; trong khi đó ở cả hai cấu trúc CAR-a-a-E và CAR-s-a-E,
proton này luôn ở gần các proton ở vị trí số 5 trong khung mentađien.

Hình 4.13: Phổ NOESY của hợp chất
L14.
CAR-s-s-
E

CAR-a-a-
E
NH
H
5
H
5
NH
NH
H
5

H
5

21
Trên phổ NOESY của hợp chất chúng tôi thấy với cả hai bộ tín
hiệu phổ đều có điểm giao giữa tín hiệu của proton trong nhóm -NH-
với các proton ở vị trí số 5 của khung mentađien. Nh vậy, hai bộ tín
hiệu trên phổ tơng ứng với các cấu trúc CAR-a-a-E và CAR-s-a-E.
Sự chuyển đổi lẫn nhau giữa hai cấu trúc này là kết quả của sự quay
của các nhóm thế quanh liên kết -C(=O)-NH
Tính toán với các cấu trúc của perilanđehit
4-bromophenoxiaxetylhiđrazon (
L6) cũng cho kết quả tơng tự. Tuy
nhiên, với các dẫn xuất của perilanđehit, sự quay tự do của các nhóm
thế quanh liên kết C
1
-C
7
của khung mentađien còn làm xuất hiện các
cấu trúc PER-s-a-E1, PER-a-a-E1 (H
2
ở gần với H
7
) và
PER-s-a-E2, PER-a-a-E2 (H
6
ở gần với H
7
). Kết quả tính toán cho
thấy cấu trúc mà H

2
ở gần với H
7
luôn có năng lợng thấp hơn cấu
trúc tơng ứng mà H
6
ở gần với H
7
khoảng 2,0 kcal/mol. Điều đó
cũng có nghĩa là các cấu trúc mà H
2
ở gần với H
7
có xác suất tồn tại
cao hơn. Kết quả này cũng hoàn toàn phù hợp với thực nghiệm: trên
phổ NOESY của perilanđehit 4-bromophenoxiaxetylhiđrazon, H
7
có
pic giao với cả H
11
và H
2
.
4.3. Phổ khối lợng
Trên phổ khối lợng của các hiđrazit N-thế khảo sát đều xuất
hiện pic ion phân tử phù hợp với công thức dự kiến và tuân theo quy
tắc nitơ. Đây là dấu hiệu rất có ích trong việc đánh giá sự tạo thành
của các hiđrazit N-thế. Pic ion phân tử của các hiđrazit N-thế mà
chúng tôi khảo sát có cờng độ từ yếu tới mạnh, điều đó chứng tỏ cấu
trúc phân tử các hiđrazit N-thế tồn tại ở các mức độ bền vững khác

nhau.
Các ion mảnh xuất hiện trên phổ (xem các bảng từ 4.27 đến 4.32
của luận án) đã cung cấp những dữ liệu bổ ích về cấu trúc của các

22
hiđrazit N-thế. Dựa vào sơ đồ phân mảnh có thể thấy rằng khi bắn
phá phân tử hiđrazit N-thế bởi dòng electron, thờng dẫn tới sự phá
hủy các liên kết thuộc đoạn mạch hở, cụ thể là các liên kết
-C(=O)-NH-, -NH-N= và liên kết -O-CH
2
C(=O)-, -CH
2
-C(=O)- (với
các aryloxiaxetohiđrazit) hoặc liên kết C
sp
2
-C(=O) (với các
benzohiđrazit). Nguyên nhân là do đoạn mạch hở có chứa nhiều dị tố
(O, N, S) và sự phân cắt liên kết quanh các dị tố này thờng dẫn tới
việc hình thành những ion bền.
Với các hiđrazit N-thế tạo thành từ hiđrazit và anđehit, trên phổ
đồ thờng thấy xuất hiện ion mảnh trong khi ion mảnh
này lại không xuất hiện trên phổ đồ của các hiđrazit N-thế tạo thành
từ hiđrazit và xeton. Qua đó có thể thấy ion này đã xuất hiện do qúa
trình chuyển vị Mc Lafferty:

Với khung p-mentan hoặc khung p-ximen, sự phân mảnh thờng
thấy là sự tách loại gốc metyl hay gốc isopropyl (hoặc phân tử
propen) ra khỏi hệ vòng. Điều này là hợp lý vì sự phân cắt nh vậy
đều dẫn tới sự hình thành các gốc bậc cao hay gốc thơm bền vững.
Với khung p-menta-1,8-đien, ngoài sự phân cắt gốc metyl hay
isopropenyl tơng tự nh trên, còn có thể quan sát thấy sự phân cắt
theo kiểu retro Diels-Alder.
4.4. Hoạt tính sinh học
Một số hợp chất tổng hợp đợc chúng tôi khảo sát thăm dò hoạt
tính kháng vi sinh vật nhằm tìm hiểu khả năng ứng dụng của chúng.
Các chủng vi sinh vật kiểm định bao gồm: Escherichia coli (ký hiệu
là EC), Pseudomonas aeruginosa (PA), Bacillus subtillis (BS),
NH
2
C
OC
N
NR
H
R'
H
RC NH
OH
O
CR
+
++
R'C N
RC(=O)NH
2