Nghiên cứu xây dựng công thức hệ tự nhũ nano (snedds) chứa nifedipin

TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC CẦN THƠ – SỐ 22-23-24-25/2019
NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC HỆ TỰ NHŨ NANO (SNEDDS) CHỨA
NIFEDIPIN
Huỳnh Trúc Thanh Ngọc*, Võ Thị Kiều Oanh, Nguyễn Đức Thọ
Trường Đại học Y Dược TP.HCM
*Email:

TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Nifedipin là hoạt chất thuộc nhóm chẹn kênh calci thường sử dụng trong điều trị cao huyết
áp, có độ tan trong nước kém, dẫn đến độ hòa tan kém và sinh khả dụng biến thiên rộng. Mục tiêu nghiên cứu:
Nghiên cứu này nhằm khảo sát các tá dược để điều chế hệ tự nhũ nano (SNEDDS) chứa nifedipin. Đối tượng và
phương pháp nghiên cứu: Đánh giá độ tan của nifedipin nhằm chọn các tá dược và xây dựng giản đồ ba pha.
Các hệ SNEDDS được đánh giá độ bền nhiệt động dưới những điều kiện và môi trường khác nhau. Hệ sau đó
được tải nifedipin và đánh giá độ bền nhiệt động, kích thước giọt và độ hịa tan. Kết quả: Các giản đồ 3 pha
chứa Capryol 90, Cremophor RH40, Labrasol được xây dựng và cho thấy độ ổn định nhiệt động. Hệ SNEDDSnifedipin khi pha lỗng hình thành vi nhũ tương có kích thước giọt trung bình 27 nm, bền vững trong các môi
trường pH khác nhau. Tốc độ hòa tan nifedipin từ hệ SNEDDS-nifedipin thỏa yêu cầu của USP 41 và tương
đương thuốc đối chiếu. Kết luận: Đề tài đã bước đầu điều chế thành công hệ SNEDDS chứa 35% Capryol 90,
40% Cremophor RH40, 25% Labrasol tải được 2,5% nifedipin thỏa các tính chất lý hóa và có triển vọng cho
các nghiên cứu tiếp theo.
Từ khóa: Hệ tự nhũ nano, SNEDDS, nifedipin

ABSTRACT
FORMULATION OF SELF NANOEMULSIFYING DRUG DELIVERY SYSTEM
(SNEDDS) CONTAINING NIFEDIPINE
Huynh Truc Thanh Ngoc, Vo Thi Kieu Oanh, Nguyen Duc Tho
University of Medicine and Pharmacy at Ho Chi Minh city
Background: Nifedipine, a calcium channel blocker antihypertensive agent, has a low aqueous
solubility which relates to low dissolution and variable bioavailability. Objectives: This research was aimed at
screening excipients in order to formulate the self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS)
containing. Materials and methods: Nifedipine solubility was evaluated in order to select appropriate
excipients and to construct phase diagram. SNEDDS was evaluated for thermodynamic properties. SNEDDSnifedipine was tested for thermodynamic properties, droplet size and dissolution properties. Results: Ternary

phase diagram composed of Capryol 90, Cremophor RH40, Labrasol have been successfully constructed and
tested for stability using different conditions and in diferent mediums. SNEDDS-nifedipine formulations have
emulsifying drop size average about 27 nm when diluted and showed good stability in various pH mediums. The
dissolution rate of nifedipine from SNEDDS-nifedipine formulations satisfied USP 41 requirement and were
comparable to the reference Adalat. Conclusion: The present work has achieved the formulation of SNEDDS
consisted of 35% Capryol 90, 40% Cremophor RH40, 25% Labrasol. This SNEDDS could load 2.5%
nifedipine, satisfied all physico-chemical properties and could be subjected to further investigations.
Keywords: Self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS), nifedipine.

I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Nifedipin là thuốc thường dùng để điều trị tăng huyết áp theo cơ chế chẹn kênh calci. Hoạt chất
này thuộc nhóm II theo phân loại BCS với tính thấm cao và độ tan kém (độ tan trong nước 5,8 μg/mL,
pKa <1, log P 2,50) [5], dẫn tới sinh khả dụng đường uống thấp và dao động giữa các cá thể. Vì thế,
việc cải thiện độ tan, qua đó cải thiện tốc độ tan sẽ góp phần cải thiện sinh khả dụng cho nifedipin.

1


TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC CẦN THƠ – SỐ 22-23-24-25/2019
Đã có nhiều cơng bố về phương pháp cải thiện tính tan của nifedipin như sử dụng các chất trợ
tan [6], tạo phức bao với cyclodextrin [7], điều chế hệ phân tán rắn [8], hỗn dịch nano [9] hoặc sử dụng
hệ tự nhũ [10,11]. Các hệ tự nhũ nano (Self-nanoemulsifying Drug Delivery System - SNEDDS) là
một hệ đẳng hướng, bản chất là hỗn hợp pha dầu và chất diện hoạt, có kết hợp thêm chất đồng diện
hoạt hoặc đồng hòa tan. Hệ tự nhũ nano dễ dàng tạo vi nhũ tương (kích thước dưới 200 nm) khi pha
lỗng trong nước mà không cần nhiều tác động khuấy trộn. Hệ đã được nghiên cứu để cải thiện tính
tan của nhiều dược chất và thể hiện ưu điểm trong việc bào chế, cải thiện độ tan và tính thấm của dược
chất [12]. Trong nước, đã có các cơng bố về hệ vi tự nhũ chứa felodipin [1], atorvastatin [2],
simvastatin [3], cefpodoxim [4] nhưng chưa thấy có cơng bố liên quan hệ tự nhũ nano chứa nifedipin.
Nghiên cứu này được thực hiện nhằm xây dựng được công thức hệ vi tự nhũ chứa nifedipin
(SNEDDS-nifedipin) bền, ổn định.

II. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu
Hệ tự nhũ nano chứa nifedipin
Nifedipin đạt tiêu chuẩn USP 41; nifedipin chuẩn (Viện kiểm nghiệm thuốc TP.HCM). Capryol
90, Labrafac WL1439, Labrasol, Maisin 35-1, Transcutol HP (Gattefosse – Pháp); Cremophor RH40,
Cremophor EL (BASF – Đức); PEG 400, Tween 80 (Trung Quốc). Viên đối chiếu Adalat (Pháp). Các
hoá chất khác sử dụng trong điều chế hoặc phân tích đạt tiêu chuẩn phân tích hoặc dược dụng.
Cân phân tích (Sartorius – CPA 2245 – Đức), bể lắc cách thủy (Memmert WNB 22 – Đức), bể
siêu âm (Sonorex Super RK 510H – Đức), máy vortex (CLP 3412EU – Mỹ), máy đo pH (Metrohm
744 – Thuỵ Điển), máy khuấy từ (Stuart CB 162 – Anh), máy phân tích kích thước hạt (Horiba LB 550
– Nhật), máy Quang phổ UV-Vis (Shimadzu UV-1800).
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu
Sàng lọc tá dƣợc
Độ tan của nifedipin được xác định trong các pha dầu (Capryol 90, Labrafac WL 1349, Maisine
35-1), chất diện hoạt (Tween 80, Cremophor EL và Cremophor RH40), chất đồng diện hoạt hay đồng
hoà tan (PEG 400, Labrasol và Transcutol HP) bằng phương pháp bão hòa. Cụ thể, một lượng dư
nifedipin (500 mg) được thêm vào eppendorf chứa sẵn 2 mL tá dược. Hỗn hợp này được vortex trong 5
phút, lắc (nhiệt độ phòng, 125 vòng/phút, 72 giờ) và ly tâm (10000 vòng/phút, 15 phút) để loại bỏ
nifedipin chưa hòa tan. Dịch trong được lọc qua màng lọc nylon (lỗ lọc 0,45µm) và nồng độ nifedipin
được đo bằng phương pháp quang phổ UV-Vis đã được thẩm định tại bước sóng 235 nm. Các thí
nghiệm được lặp lại tối thiểu 3 lần. Từ kết quả sàng lọc tá dược, chọn pha dầu dựa trên độ tan, chọn
chất diện hoạt và đồng diện hoạt/ đồng hòa tan dựa trên độ tan và khả năng nhũ hóa.
Xây dựng giản đồ pha
Từ các tá dược đã chọn, xây dựng các giản đồ pha bằng phương pháp pha loãng. Hỗn hợp pha
dầu, chất diện hoạt và đồng diện hoạt/ đồng hịa tan được pha lỗng với nước cất theo tỉ lệ (1:100) và
mẫu được đánh giá thông qua quan sát cảm quan và thời gian hình thành nhũ tương [12]. Vùng vi nhũ
tương là tập hợp các điểm trong giản đồ mà tại đó nhũ tương thu được trong hoặc trong ánh xanh.
Vùng vi nhũ tương càng lớn thì hiệu quả nhũ hóa càng tốt. Vùng nhũ tương thơ là tập hợp các điểm tạo
nhũ tương trắng đục như sữa. Giản đồ pha được vẽ bằng phần mềm Triplot.

Điều chế hệ tự nhũ nano chứa nifedipin (SNEDDS-Nifedipin)
Chọn ngẫu nhiên các công thức trong vùng vi nhũ tương trong giản đồ pha xác định, tiến
hành đánh giá khả năng tải hoạt chất. Cố định tỷ lệ tải là 2,5%, tương ứng 10 mg nifedipin/400 mg
hệ SNEDDS. Chọn các công thức tải được tỷ lệ này, cho VNT đạt loại I (VNT hình thành nhanh,

2


TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC CẦN THƠ – SỐ 22-23-24-25/2019
trong hoặc ánh xanh, thời gian nhũ hóa dưới 1 phút) hoặc II (VNT hình thành nhanh, kém trong
hơn, có màu trắng ánh xanh, thời gian nhũ hóa dưới 2 phút) [12].
Đánh giá các tính chất lý hóa của hệ SNEDDS-nifedipin
Cảm quan: hệ SNEDDS-nifedipin phải trong suốt, đồng nhất.
Ly tâm: các cơng thức SNEDDS-nifedipin được pha lỗng 100 lần với nước cất và ly tâm
(10000 vịng/phút, 15 phút). Các cơng thức (CT) khơng có bất kì hiện tượng tách pha hay kết tủa thuốc
tiếp tục được thử độ bền với chu kì nóng lạnh.
Chu kì nóng lạnh: thử nghiệm chu kì nóng lạnh được lặp lại 6 chu kỳ giữa 4 °C và 40 °C, ở
mỗi nhiệt độ mỗi CT được lưu trữ khơng ít hơn 8 giờ. Sau khi trải qua 6 chu kì các CT này được ly
tâm (10000 vịng/phút, 15 phút). Các CT khơng xuất hiện sự tách pha hay kết tủa thuốc được chọn cho
các thử nghiệm tiếp theo.
Đánh giá độ bền của VNT trong các môi trường pH khác nhau: độ bền của VNT tạo thành
được đánh giá bằng cách pha loãng hệ SNEDDS-nifedipin 50, 100, 500 lần với nước cất, dung dịch
HCl 0,1M (pH 1,2) và đệm phosphat pH 6,8. VNT được bảo quản ở nhiệt độ phòng trong 12 giờ và
được quan sát các dấu hiệu tách pha hay kết tủa thuốc tại các thời điểm 0, 2, 4, 6, 8, 12 giờ.
Đo kích thước giọt vi nhũ tương tạo thành: các công thức SNEDDS-nifedipin được pha lỗng
100 lần với nước cất, đo kích thước giọt VNT tạo thành bằng kĩ thuật tán xạ ánh sáng DLS (Horiba,
Nhật Bản).
Định lượng: định lượng nifedipin trong hệ SNEDDS-nifedipin bằng phương pháp quang phổ
UV-Vis, tại bước sóng 235 nm, sử dụng mẫu trắng là methanol. Phương pháp định lượng đã được
thẩm định và đạt các yêu cầu về độ đặc hiệu, độ chính xác với RSD (0,63%) < 2%, độ đúng với tỷ lệ

phục hồi (101,41%) nằm trong giới hạn cho phép 98-102% và có sự liên quan tuyến tính giữa nồng độ
và độ hấp thu của nifedipin trong mơi trường methanol ở nồng độ từ 3-30µg/mL.
Thử nghiệm độ hòa tan
Thử nghiệm độ hòa tan của viên nang chứa hệ SNEDDS-nifedipin và chế phẩm đối chiếu
Adalat 10 mg được thực hiện theo chuyên luận viên nang nifedipin” trong USP 41 [13], sử dụng thiết
bị II kiểu cánh khuấy (50 vịng/phút) trong mơi trường 900 mL dung dịch giả lập dịch dạ dày khơng có
pepsin (SGF) ở nhiệt độ 37 ± 0,5 0C. Dung dịch này được pha chế bằng cách hòa tan 2 g natri clorid và
7 mL acid clorhydric vào nước, thêm nước cất vừa đủ 1000 mL, thu được dung dịch SGF (pH 1,2).
Yêu cầu: khơng ít hơn 80% hàm lượng nifedipin được hịa tan sau 20 phút. Để khảo sát động học, 10
mL mẫu được hút ở các thời điểm 10, 20, 30, 45 phút và bổ sung lại bằng 10 mL dịch môi trường. Các
mẫu được lọc qua màng nylon (lỗ lọc 0,45µm), pha loãng và được định lượng bằng phương pháp
quang phổ UV-vis ở bước sóng 340 nm.

III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Sàng lọc tá dƣợc
Độ tan của nifedipin (n=3) trong các tá dược khảo sát được trình bày trong Hình 1. Trong các pha
dầu được thử nghiệm (Capryol 90, Labrafac WL 1349, Maisine 35-1), Capryol 90 cho khả năng hòa tan
nifedipin tốt nhất nên được chọn làm pha dầu. Trong số những chất diện hoạt được khảo sát, Tween 80,
Cremophor EL và Cremophor RH40 đều cho khả năng hòa tan nifedipin cao. Trong đó, so sánh giữa hai
loại Cremophor, EL cho khả năng hịa tan tốt hơn vì nifedipin thân dầu hơn.

3


TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC CẦN THƠ – SỐ 22-23-24-25/2019

Hình 1. Độ tan của nifedipin trong tá dược
Tuy nhiên, khi đánh giá khả năng phối hợp giữa chất diện hoạt và pha dầu, Tween 80 và
Capryol không tạo thành hỗn hợp trong suốt, đồng nhất trong khi hai tá dược Cremophor đều tạo được
hỗn hợp đồng nhất với Capryol, do đó Cremophor EL và Cremophor RH40 được chọn làm chất diện

hoạt. Trong số các chất đồng diện hoạt/đồng hòa tan được khảo sát, Labrasol và Transcutol HP cho
khả năng hòa tan hoạt chất tốt nhất nên đã được chọn làm chất đồng diện hoạt và đồng hòa tan.
Xây dựng giản đồ pha
Dựa trên kết quả khảo sát về độ tan của nifedipin trong các tá dược, xây dựng giản đồ pha
(GPD) chứa các tá dược đã chọn. Hai GDP được khảo sát thể hiện ở Hình 2 gồm GDP 1 (Capryol 90,
Cremophor RH40, Labrasol) và GDP 2 (Capryol 90, Cremophor EL, Transcutol HP). Cả hai hệ
SNEDDS đều có vùng tạo VNT rộng, cho các VNT thuộc dạng I (thời gian nhũ hóa nhanh, vi nhũ
tương trong suốt và bền).
Để xây dựng công thức hệ SNEDDS-nifedipin, tiến hành đánh giá khả năng tải hoạt chất của
hai GDP. Trong mỗi GDP, 9 CT ngẫu nhiên được lựa chọn để thêm 2,5% hoạt chất (10 mg
nifedipin/400 mg hệ SNEDDS), sau đó pha lỗng hệ với nước cất (1:100), bảo quản ở nhiệt độ phòng
trong 6 giờ, quan sát và tổng hợp kết quả trong Bảng 1.
1

2

Hình 2. Hai GDP 1 và 2 được khảo sát Bảng 1. Độ ổn định của 2 hệ SNEDDS-Nifedipin
Bảng 1.
Hệ
SNEDDS-Nifedipin-1
SNEDDS-Nifedipin-2

Cảm quan VNT tạo thành và kết quả ly tâm (6 giờ)
VNT trong có màu vàng, khơng có sự kết tủa thuốc
VNT kém trong hơn, màu trắng vàng, có ánh xanh khơng
có sự kết tủa thuốc

Xếp loại
I
II

Tất cả các cơng thức đều có khả năng tải 2,5% nifedipin, VNT tạo thành đều không thấy sự tủa
hoạt chất sau ly tâm, hệ SNEDDS-1 tạo thành VNT trong suốt, đồng nhất và nhanh chóng (dưới 1
phút) được lựa chọn để tiếp tục nghiên cứu.
Điều chế hệ vi tự nhũ chứa nifedipin (SNEDDS-nifedipin)
Trong vùng VNT trên GDP 1, 9 CT SNEDDS nền được lựa chọn để tải 2,5% nifedipin (10 mg
nifedipin/400 mg tá dược). Thành phần tỉ lệ các tá dược của 9 CT SNEDDS-nifedipin được trình bày
trong Bảng 2.

4


TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC CẦN THƠ – SỐ 22-23-24-25/2019
Hệ SNEDDS-nifedipin được điều chế như sau: Nifedipin được hòa tan Capryol 90 trước khi
được phối hợp với hỗn hợp Labrasol và Cremophor RH 40, khuấy từ 200 vòng/phút trong 15 phút đến
khi thu được hỗn hợp đồng nhất, trong suốt. Đánh giá các tính chất lý hóa của CT SNEDDS-nifedipin
Cảm quan: 9 CT SNEDDS đều đạt cảm quan trong suốt, màu vàng nhạt, đồng nhất
Phương pháp ly tâm và chu trình nóng - lạnh
Kết quả đánh giá độ bền bằng phương pháp ly tâm và chu trình nóng - lạnh đối với các VNT
tạo thành từ 9 CT hệ SNEDDS-nifedipin được trình bày trong Bảng 3.
Bảng 2. CT SNEDDS-Nifedipin khảo sát
CT

Thành phần (%, kl/kl)
Cremophor RH40
45
50
55
40
45

50
35
40
45

Capryol 90
30
30
30
35
35
35
40
40
40

C4
C5
C6
D4
D5
D6
E4
E5
E6

Labrasol
25
20
15

25
20
15
25
20
15

Bảng 3. Kết quả khảo sát độ bền 9 CT (n =3)
Ly
tâm
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt

CT
C4
C5
C6
D4
D5
D6
E4
E5
E6

Chu trình
nóng-lạnh
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
K/đạt
K/đạt
K/đạt

Đánh
giá
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
K/đạt
K/đạt
K/đạt

Nhận xét: 9 công thức đều đạt qua thử nghiệm ly tâm, không có sự tách pha hoặc kết tủa hoạt
chất. Tuy nhiên, các CT E4, E5, E6 không đạt yêu cầu sau chu trình nóng lạnh. Sáu CT cịn lại cho
cảm quan đồng nhất, không ghi nhận sự tách pha hoặc kết tủa hoạt chất nên tiếp tục tiến hành thử
nghiệm đánh giá độ bền của VNT.
Đánh giá độ bền của VNT tạo thành trong các môi trường pH khác nhau.

Độ bền của 6 CT SNEDDS-nifedipin C4-C6, D4-D6 trong các môi trường pH được đánh giá và
các kết quả được trình bày trong Bảng 4.
Bảng 4. Độ bền của VNT tạo thành trong các môi trường pH khác nhau (n=3)
CT
C4
C5
C6
D4
D5

0
I
I
I
I
I

Nƣớc cất
6
8
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I

12
I
I
I
I
I

0
I
I
I
I
I

Độ bền (giờ)
pH 1,2
6
8
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I

5

12
I
I
I
II
I

0
I
I
I
I
I

6
I
I
I
I
I

pH 6,8
8
I
I
I
I
I

12
I
I
I
I
I


TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC CẦN THƠ – SỐ 22-23-24-25/2019
D6

I

I

I

I

I

I

I

I

I

I

I

I

I(*): VNT hình thành nhanh, trong hoặc ánh xanh, thời gian nhũ hóa dưới 1 phút
II(**):VNT hình thành nhanh, kém trong hơn, có màu trắng ánh xanh, thời gian nhũ hóa dưới 2
phút
Sau khi được pha loãng 50, 100, 500 lần với môi trường thử nghiệm, các mẫu được quan sát
trong 12 giờ. 5 CT (C4-C6, D5, D6) đạt được bộ bền trong suốt thời gian thử nghiệm. Riêng CT D4 ở
thời điểm 12 giờ trong môi trường acid pH 1,2 VNT trở nên hơi đục, tuy nhiên trong 8 giờ thử ngiệm
đầu, CT D4 vẫn đạt được trạng trái đồng nhất, trong, có màu vàng và khơng có hiện tượng tách pha
hay kết tủa thuốc nên CT D4 vẫn được tiếp tục khảo sát
Kích thƣớc giọt vi nhũ tƣơng tạo bởi hệ SNEDDS-nifedipin
Kết quả đo kích thước giọt vi nhũ tương của 6 CT SNEDDS-nifedipin được thể hiện trong
Bảng 5 và Hình 3.
Bảng 5. Kết quả đo kích thước giọt các cơng thức SMEDDS-nifedipin (n =3)
Kích thước
giọt
trung
bình (nm)

C4
23,5 ±
5,4

C5
23,9 ±
5,1

C6
22,9 ±
4,5

D4
26,3
±6,2

D5
27,0 ±
5,6

D6
23,7 ±
5,3

C4

C5

C6

D4

D5

D6

Hình 3. Biểu đồ phân bố kích thƣớc giọt của VNT của các CT C4, C5, C6, D4, D5 và D6

Kết quả cho thấy tất cả các hệ SNEDDS-nifedipin đều có khả năng hình thành vi nhũ tương,
đạt yêu cầu về kích thước giọt (kích thước đều < 100 nm, [1]) với dải phân bố một đỉnh hình chuông
hẹp.
Định lượng: Kết quả định lượng nifedipin trong hệ SNEDD-nifedipin là 10 ± 0,05 mg/400 mg
hệ SNEDDS
Đánh giá độ hoà tan so với chế phẩm đối chiếu
Kết quả thử nghiệm độ hịa tan của các cơng thức viên nang chứa SNEDDS-nifedipin và thuốc
đối chiếu Adalat được thể hiện trong Bảng 6, kết quả được trình bày với giá trị trung bình.
Bảng 6. Kết quả đánh giá độ hịa tan các cơng thức SMEDDS-nifedipin (n=12)
Thời gian
(phút)
10
20
30
45
60

C4
77,45
92,36
99,26
101,74
-

C5
58,04
84,60
95,17
99,60
101,24

Tý lệ nifedipin hịa tan (%)
C6
D4
D5
50,84
90,57
82,54
68,96
98,97
95,81
84,32
100,05
98,24
94,46
101,45
99,45
-

6

D6
73,30
90,14
95,85
100,47
-

Adalat
97,73

99,74
100,01
-


TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC CẦN THƠ – SỐ 22-23-24-25/2019
Kết quả đánh giá độ hòa tan ở Bảng 6 cho thấy cả 6 CT đều phóng thích hoạt chất hồn toàn
trong thời gian thử nghiệm. Đối chiếu với quy định của USP 41 đối với viên nang nifedipin (tối thiểu
80% nifedipin hịa tan sau 20 phút), có 5 CT đạt được, ngoại trừ C6 chỉ phóng thích được 68,96%. Khi
so sánh với thuốc đối chiếu Adalat, CT D4 có tốc độ hòa tan sát gần với thuốc đối chiếu Adalat. Do đó,
chọn cơng thức D4. Như vậy, hệ SNEDDS-nifedipin gồm 35% Capryol 90 – 40% Cremophor RH 40 –
25% Labrasol có thể tải được 2,5% nifedipin, thỏa liều điều trị 10 mg.

IV. BÀN LUẬN
Độ tan của hoạt chất trong các tá dược pha dầu, chất diện hoạt và đồng diện hoạt/ đồng dung mơi
và sự tương thích giữa các tá dược đóng vai trị quan trọng trong việc xây dựng cơng thức hệ tự nhũ ổn
định. Trong đó, độ tan của hoạt chất trong pha dầu quyết định sự lựa chọn pha dầu vì khi pha lỗng hệ tự
nhũ nano trong nước, vi nhũ tương hình thành kiểu D/N, hoạt chất được giữ ở trạng thái hòa tan trong
pha dầu. Khả năng hòa tan tốt của thuốc trong dầu còn giúp làm giảm bớt lượng chất diện hoạt và đồng
diện hoạt thêm vào, điều này làm giảm bớt sự kích ứng gây ra bởi các chất này với cơ thể. Vì vậy, trong
nghiên cứu này, Capryol 90 được chọn làm pha dầu vì khả năng hịa tan nifedipin vượt trội. Đối với các
chất diện hoạt, kết quả của nghiên cứu này cho thấy độ tan của nifedipin tăng theo giá trị HLB, thứ tự độ
tan đạt được Cremophor EL (HLB 12-14) < Cremophor RH 40 (HLB 14-16) < Tween 80 (HLB 15).
Nhận xét này cũng phù hợp với kết quả của nghiên cứu [10] cho thấy độ tan của nifedipin phụ thuộc vào
HLB, HLB càng cao độ tan càng cao. Đối với việc lựa chọn chất diện hoạt, cần phối hợp hai yếu tố độ
tan và khả năng phối hợp với pha dầu. Ngồi ra, dù Tween 80 có khả năng hịa tan nifedipin cao nhưng
lại khơng được chọn làm chất diện hoạt do khả năng hỗn hòa kém với pha dầu. Cố định Cremophor EL
và Cremophor RH 40 để tiếp tục chọn chất đồng diện hoạt/ đồng hòa tan. Trong hai GDP 1 và 2 đã khảo
sát, GPD 1 chứa các cơng thức có thể hình thành VNT trong suốt, nhanh chóng hơn GDP 2 do có mặt
Labrasol đóng vai trị là chất đồng diện hoạt. Khi pha lỗng vào nước, Cremophor RH 40 và Labrasol

nhanh chóng tập trung ở bề mặt phân cách hai pha dầu, nước, và nhanh chóng phân tán các giọt dầu ở
kích thước nano trong nước. Để có thể hình thành VNT, các nghiên cứu công bố sử dụng 30-60% chất
diện hoạt trong công thức hệ vi tự nhũ. Trong nghiên cứu này, các khoảng tỷ lệ xác định cho từng chất là
30-35% Capryol 90, 40-55% Cremophor RH 40 và 15-25% Labrasol có thể điều chế được hệ tự nhũ
nano, trong đó, các tỷ lệ tối ưu là 35% Capryol 90, 40-45% Cremophor RH 40 và 20-25% Labrasol có
thể tải được 25mg nifedipin/1g tá dược. Nghiên cứu của nhóm Weerapol Y và cộng sự vào năm 2014
[10] đạt được tỷ lệ tải trung bình 30mg/mL tá dược hoặc nghiên cứu của nhóm này vào năm 2015 [11]
đạt được tỷ lệ tải trung bình 80mg/mL tá dược. Tỷ lệ tải của nghiên cứu hiện tại cho phép tương ứng
10mg/400 mg tá dược, vẫn phù hợp để điều chế viên nang có độ hịa tan cao. Đa số các cơng thức đạt
được tốc độ hịa tan nhanh, hơn 90% sau 20 phút, thỏa yêu cầu của USP 41 và tương đương viên đối
chiếu Adalat. Với nghiên cứu [11] nêu trên, tốc độ hòa tan đạt được tại 20 phút dưới 80%, và đạt 88-98%
tại 60 phút.

V. KẾT LUẬN
Đề tài đã bước đầu điều chế thành công hệ SNEDDS chứa 35% Capryol 90, 40% Cremophor
RH40, 25% Labrasol tải được 2,5% nifedipin bền về mặt nhiệt động, tải được 2,5% nifedipin. Hệ có khả
năng pha lỗng cao, hình thành các vi nhũ tương có kích thước giọt trung bình 27 nm, bền trong các mơi
trường pH khảo sát và có độ hịa tan đạt u cầu USP 41 và tương đương viên đối chiếu. Kết quả nghiên
cứu khả quan và cho thấy có triển vọng ứng dụng vào thực tiễn.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Nguyễn Thiện Hải, Huỳnh Trúc Thanh Ngọc, Nguyễn Mạnh Huy. 2013. Khảo sát một số tá dược dùng
điều chế hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương (SMEDDS) chứa felodipin. Tạp chí Y học Thực hành 894, 165-168.

7


TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC CẦN THƠ – SỐ 22-23-24-25/2019
2. Hà Thanh Tú, Nguyễn Mạnh Huy, Huỳnh Trúc Thanh Ngọc, Nguyễn Thiện Hải. 2016. Nghiên cứu điều
chế hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin. Tạp chí Y học TP.HCM. 20(2), 261-269.

3. Vưu Văn Khén, Nguyễn Thiện Hải. 2017. Nghiên cứu điều chế hệ vi tự nhũ chứa simvastatin. Tạp chí Y
học TP.HCM, Phụ bản tập 21, số 2, 44-53.
4. Lê Thị Tuyết, Huỳnh Trúc Thanh Ngọc, Nguyễn Thiện Hải. 2018. Nghiên cứu điều chế hệ vi tự nhũ
chứa cefpodoxim proxetil. Tạp chí Y học TP.HCM 19(1), 544-556.
5. Yalkowsky S, He Y, Jain P. Handbook of aqueous solubility data. 2. Tucson: CRC Press; 2010.
6. Rajebahadur M et al. 2006. Mechanistic study of solubility enhancement of nifedipine using vitamin E
TPGS or Solutol HS-15. Drug Deliv. May-Jun;13(3), 201-6.
7. Haware RV et al., 2019. Physico properties and solubility studies of Nifedipine-PEG 1450/HPMCASHF solid dispersion. Pharm Dev Technol. Jun;24(5), 550-559.
8. Agatonovic-Kustrin S et al. 2011. Modeling the effect of selected cyclodextrins on nifedipine solubility.
Curr Drug Discov Technol. Jun;8(2), 146-54.
9. Patel PJ, Gajera BY, Dave RH. A quality-by-design study to develop Nifedipine nanosuspension:
examining the relative impact of formulation variables, wet media milling process parameters and
excipient variability on drug product quality attributes. Drug Dev Ind Pharm. Dec; 44(12), 1942-1952.
10. Weerapol Y et al. 2014. Self-nanoemulsifying drug delivery system of nifedipine: impact of
hydrophilic-lipophilic balance and molecular structure of mixed surfactants. AAPS PharmSciTech.
Apr;15(2), 456-64.
11. Weerapol Y et al. 2015. Spontanous emulsification of nifedipine-loaded self-nanoemulsifying drug
delivery system. AAPS PharmSciTech. Apr;16(2), 435-43
12. Goyal U et al. 2012.Self microemulsifying drug delivery system: a method for enhancement of
bioavailability. IJPSR. 3(1), 66-79
13. The United States Pharmacopeia USP 41 (2019), chuyên luận Nifedipine Capsules.

(Ngày nhận bài: 25/9/2019- Ngày duyệt đăng: 03/11/2019)

8