Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên venlafaxin dạng cốt giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THỦY

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ
VIÊN VENLAFAXIN DẠNG CỐT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI - 2015


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THỦY

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN
VENLAFAXIN DẠNG CỐT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
Ngƣời hƣớng dẫn:
1. TS. Vũ Thị Thu Giang
2. Ds. Lê Văn Lâm
Nơi thực hiện:
Bộ môn Bào chế - Đại học Dược Hà
Nội

HÀ NỘI - 2015

LỜI CẢM ƠN
Với sự kính trọng và lịng biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới:
TS. Vũ Thị Thu Giang
là người thầy đã luôn quan tâm, tận tình hướng dẫn, giúp tơi có những định
hướng
chính xác trong q trình làm nghiên cứu.
Tơi cũng xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới:
ThS. Nguyễn Văn Hà
DS Lê Văn Lâm
là người đã luôn hỗ trợ và đưa ra những ý kiến thiết thực cho tôi trong thời gia
làm thực nghiệm.
Trong thời gian làm khóa luận tốt nghiệp tại bộ mơn Bào chế - Trường Đại học
Dược Hà Nội tôi đã may mắn nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của các thầy cô,
anh
chị kỹ thuật viên ở bộ môn, nếu khơng có sự giúp đỡ đó khóa luận của tơi sẽ rất
khó
có thể hồn thành được. Vì vậy qua khóa luận này tôi muốn gửi lời cảm ơn chân
thành nhất tới các thầy cô và các anh chị đã tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ
tôi
trong thời gian vừa qua.
Và tơi cũng xin bày tỏ lịng biết ơn của mình đến tồn thể thầy cơ trong ban
giám
hiệu nhà trường, các phòng ban và cán bộ nhân viên trong trường đã đã dạy dỗ,
dìu
dắt tơi trong suốt 5 năm học tại trường.
Cuối cùng, cho tôi gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới gia đình, bạn bè, những
người thân thiết đã luôn động viên và là chỗ dựa tinh thần cho tôi từ những ngày
đầu tiên cho đến khi tôi hồn thành tốt khóa luận tốt nghiệp dược sĩ như ngày
hôm

nay.
Hà Nội, tháng 5 năm 2014
Sinh viên
Nguyễn Thị Thủy


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƢƠNG I: TỔNG QUAN .....................................................................................2
1.1. Venlafaxin ........................................................................................................2
1.1.1. Tính chất lý hóa .........................................................................................2
1.1.2. Cơng thức cấu tạo ......................................................................................2
1.1.3. Tác dụng dược lý .......................................................................................2
1.1.4. Dược động học ..........................................................................................3
1.1.5. Chỉ định, dạng dùng và liều dùng .............................................................3
1.1.6. Phương pháp định lượng ...........................................................................4
1.1.7. Một số chế phẩm venlafaxin trên thị trường .............................................4
1.2. Thuốc giải phóng kéo dài .................................................................................5
1.2.1. Khái niệm .................................................................................................5
1.2.2. Phân loại thuốc giải phóng kéo dài ...........................................................5
1.2.3. Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài ..........................................5
1.2.4. Một số yêu cầu về dược chất bào chế dạng giải phóng kéo dài ................6
1.2.5. Hệ giải phóng kéo dài theo cơ chế trương nở / ăn mòn ............................7
1.2.6. Đánh giá chất lượng thuốc giải phóng kéo dài..........................................8
1.3. Tối ưu hóa ........................................................................................................8
1.3.1. Khái niệm ..................................................................................................8
1.3.2. Biến đầu vào và biến đầu ra ......................................................................9

1.3.3. Thiết kế thí nghiệm ...................................................................................9
1.3.4. Trình tự thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa ................................................9
1.4. Một số nghiên cứu về thuốc venlafaxin giải phóng kéo dài ..........................10
CHƢƠNG II: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................16
2.1. Nguyên liệu và thiết bị ...................................................................................16
2.1.1. Nguyên liệu ............................................................................................16


2.1.2. Thiết bị ....................................................................................................17
2.2. Nội dung nghiên cứu ......................................................................................17
2.3. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................17
2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén venlafaxin 75mg giải phóng kéo dài
cốt thân nước .....................................................................................................17
2.3.2. Phương pháp đánh giá .............................................................................18
2.3.3. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa cơng thức ....................22
CHƢƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...........................................................24
3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu diễn mối quan hệ giữa mật độ quang và nồng
độ dung dịch venlafaxin hydroclorid trong môi trường nước ...............................24
3.2. Khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng của viên đối chiếu .................................25
3.3. Khảo sát ảnh hưởng của một số tá dược tới khả năng giải phóng dược chất.26
3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của từng tá dược .....................................................26
3.3.2. Khảo sát sự kết hợp của các tá dược kiểm sốt giải phóng.....................30
3.4. Thiết kế nghiên cứu và tối ưu hóa viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài ..35
3.4.1. Lựa chọn biến cơng thức và thiết kế, tiến hành thí nghiệm ....................35
3.4.2. Ảnh hưởng của các biến độc lập đến khả năng giải phóng dược chất ....39
3.4.3. Lựa chọn công thức tối ưu ......................................................................42
3.5. Đánh giá viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài 24 giờ bào chế theo
công thức tối ưu .....................................................................................................43
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ....................................................................................46
TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................47

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Ký hiệu

Nội dung

ANOVA

Phân tích phương sai (Analysis of Variance)

BP

Dược điển Anh (The British Pharmacopoeia)

CA

Cellulose acetat

CT

Công thức

DCP

Dicalxi phosphat

EP

Dược điển châu Âu (European Pharmacopoeia)

GPKD

Giải phóng kéo dài

HPMC

Hydroxy propyl methyl cellulose

Mg stearat

Magnesi stearat

NaCMC

Natri carboxy methyl cellulose

ODV

O-desmethylvenlafaxin

PVP

Polyvinyl pyrolidon

TCCS

Tiêu chuẩn cơ sở

TCNSX

Tiêu chuẩn nhà sản xuất

USP

Dược điển Mỹ (The United States Pharmacopoeia)

WHO

Tổ chức y tế thế giới (World Health Organization)

HEC

Hydroxy ethyl cellulose

PEG

Poly (ethylen glycol)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1: Một số chế phẩm venlafaxin trên thị trường .................................................4
Bảng 2: Nguyên liệu, tá dược dùng trong bào chế viên nén venlafaxin giải phóng
kéo dài .......................................................................................................................16
Bảng 3: Yêu cầu về độ hòa tan theo tiêu chuẩn cơ sở của viên đối chiếu ................21
Bảng 4: Nồng độ và mật độ quang đo được của dung dịch venlafaxin tại bước
sóng λ = 235 nm ........................................................................................................24
Bảng 5: Kết quả thử hòa tan viên đối chiếu (n=6) ...................................................25
Bảng 6: Thành phần các mẫu viên nghiên cứu chứa các loại tá dược kiểm sốt

giải phóng khác nhau ................................................................................................27
Bảng 7: Kết quả thử hòa tan các mẫu viên nghiên cứu chứa các loại tá dược kiểm
sốt giải phóng khác nhau .........................................................................................28
Bảng 8: Thành phần các mẫu viên có sự kết hợp các tá dược kiểm sốt giải
phóng .........................................................................................................................31
Bảng 9: Kết quả thử hịa tan các mẫu viên có sự kết hợp các tá dược kiểm sốt
giải phóng ..................................................................................................................31
Bảng 10: Biến đầu vào và các khoảng biến thiên .....................................................35
Bảng 11: Tỷ lệ của các tá dược kiểm sốt giải phóng trong 17 cơng thức thực
nghiệm .......................................................................................................................36
Bảng 12: Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng bột và chất lượng viên
của 17 cơng thức thực nghiệm ..................................................................................37
Bảng 13: Kết quả thử hịa tan của 17 mẫu viên thực nghiệm (n=6) .........................38
Bảng 14: Giá trị R2 ....................................................................................................39
Bảng 15: Ảnh hưởng của các yếu tố đến sự giải phóng dược chất ...........................39
Bảng 16: Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của công thức tối ưu ........................43
Bảng 17: Kết quả thử hòa tan của các mẻ tối ưu và viên đối chiếu .........................44


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1: Các bước bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài..........................18
Hình 2: Đường chuẩn của dung dịch venlafaxin hydroclorid trong môi trường
nước ở bước sóng λ=235 nm .....................................................................................24
Hình 3: Đồ thị giải phóng venlafaxin của viên đối chiếu .........................................26
Hình 4: Đồ thị giải phóng dược chất của các mẫu viên nghiên cứu chứa các loại
tá dược kiểm sốt giải phóng khác nhau ...................................................................29
Hình 5: Ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC K100M đến giải phóng dược chất .................32
Hình 6: Ảnh hưởng của tỷ lệ NaCMC tới giải phóng dược chất ..............................33
Hình 7: Ảnh hưởng của tỷ lệ DCP tới giải phóng dược chất ....................................34
Hình 8: Mặt đáp ảnh hưởng của HPMC K100M và NaCMC đến giải phóng dược

chất của viên venlafaxin 400 mg (tỷ lệ DCP là 18 %). .............................................41
Hình 9: Mặt đáp ảnh hưởng của NaCMC và DCP đến giải phóng dược chất của
viên venlafaxin 400 mg (tỷ lệ HPMC K100M là 20 %) ...........................................41
Hình 10: Mặt đáp ảnh hưởng của DCP và HPMC K100M đến giải phóng dược
chất của viên venlafaxin 400 mg ( tỷ lệ NaCMC là 10 %) .......................................42
Hình 11: Đồ thị giải phóng venlafaxin của 3 mẻ viên tối ưu ...................................45


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay trên thế giới trầm cảm là một căn bệnh vô cùng phổ biến, theo tổ chức
y tế thế giới (WHO), ước tính có khoảng 350 triệu người (tương ứng 5% dân số thế
giới) bị mắc chứng bệnh này, tại Việt Nam con số này là 3 – 5% [9]. Bệnh thường
xuất hiện với các triệu chứng như âu lo, chán nản sâu sắc, mất hứng thú, xa lánh các
hoạt động, luôn trong trạng thái tuyệt vọng và rối loạn bữa ăn, giấc ngủ [5].
Trầm cảm nếu không được điều trị kịp thời sẽ làm giảm chất lượng cuộc sống
của cá nhân, gia đình, xã hội và xấu nhất là tự sát. Cũng theo WHO, bệnh trầm cảm
cướp đi mỗi năm trung bình 850.000 mạng người [10].
Venlafaxin là một chất thuộc nhóm các thuốc ức chế chọn lọc Serotonin và
nonepinephrin (SNRIs). Xét về tác dụng chống trầm cảm của venlafaxin, một số
cơng trình nghiên cứu đã cho thấy venlafaxin có tác dụng tương đương với các
thuốc chống trầm cảm như các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs), các thuốc ức
chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (SSRIs). Bên cạnh đó venlafaxin cũng gây ít tác
dụng phụ lên người sử dụng hơn so với các thuốc chống trầm cảm khác [3], [16],
[17].
Venlafaxin có thời gian bán thải khoảng 5 giờ, khi sử dụng thuốc ở dạng thuốc
quy ước mỗi ngày bệnh nhân phải dùng từ 2 đến 3 lần. Dạng bào chế GPKD có ưu
điểm là giảm số lần dùng thuốc trong ngày, giúp duy trì ổn định nồng độ thuốc
trong vùng điều trị, do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc. Ở Việt

Nam hiện nay chúng tơi chưa thấy cơng trình nghiên cứu nào về kỹ thuật bào chế
dạng thuốc GPKD chứa venlafaxin được cơng bố. Vì lý do đó chúng tơi thực hiện
đề tài “Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên venlafaxin dạng cốt giải
phóng kéo dài” với mục tiêu:
Xây dựng được công thức bào chế tối ưu cho viên nén venlafaxin giải phóng
kéo dài 24 giờ với tá dược cốt thân nước.


2

CHƢƠNG I : TỔNG QUAN
1.1. Venlafaxin
1.1.1. Tính chất lý hóa
Bột kết tinh màu trắng hoặc trắng ngà, tan tốt trong nước, metanol. Độ hịa tan
trong nước là 572 mg/ml. Ít tan hoặc khơng tan trong aceton. Khoảng nhiệt độ
nóng chảy từ 115 đến 1170C [14], [29].
1.1.2. Công thức cấu tạo

Me 2 N

CH 2
CH
OH

MeO

·

HCl

 Công thức phân tử: C17H27NO2 HCl
 Tên khoa học: (R/S)-1-[2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl) ethyl]
cyclohexanol hydrochlorid
 Phân tử lượng: 313,9 g/mmol [14].
1.1.3. Tác dụng dƣợc lý
Venlafaxin có tác dụng chống trầm cảm do có khả năng tác dụng trên hoạt
động dẫn truyền thần kinh ở hệ thần kinh trung ương. Các nghiên cứu lâm sàng cho
thấy venlafaxin và chất chuyển hóa chính của nó O-desmethylvenlafaxin (ODV), là
các chất ức chế mạnh sự tái hấp thu serotonin, norepinephrin và cũng ức chế yếu sự
tái hấp thu dopamin. Venlafaxin ức chế hấp thu serotonin mạnh hơn 3 lần so với
norepinephrin và mạnh hơn nhiều lần so với dopamin.


3

Venlafaxin khác với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs), nó ít hoặc
khơng có tác dụng lên neuroreceptor khác nhau. Do đó, nó khơng tương tác với các
thụ thể α hoặc β-adrenergic, muscarinic cholinergic, histaminergic hoặc
serotoninergic. Venlafaxin khơng có tác dụng lên kênh natri nhanh của tế bào tim và
do vậy có thể tránh được độc tính lên tim như khi sử dụng các TCAs. Venlafaxin
không ức chế hoạt động của monoamine oxidase. Nhiều thuốc chống trầm cảm sau
khi dùng trường diễn mới làm giảm đáp ứng của thụ thể β-adrenergic. Venlafaxin là
thuốc duy nhất trong các loại thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng của thụ thể
β-adrenergic sau khi điều trị với chỉ một liều đơn, đây là đặc tính mà venlafaxin
được cho là có thời gian khởi đầu chống trầm cảm nhanh hơn các thuốc khác [15],
[20], [22].
1.1.4. Dƣợc động học
Venlafaxin được hấp thu tốt qua đường uống, ít nhất 92% của liều dùng được
hấp thu. Venlafaxin và ODV được bài tiết qua đường nước tiểu venlafaxin bị
chuyển hóa ở gan bởi CYP2D6, chất chuyển hóa chính của nó là odesmethylvenlafaxin (ODV) là chất cũng có tác dụng ức chế tái hấp thu serotonin

và norepinephrin như venlafaxin. Liên kết protein huyết tương của venlafaxin và
ODV lần lượt là 27% và 30%. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của venlafaxin và
ODV tương ứng là từ 33 đến 172 ng/ml và từ 61 đến 325 ng/ml. Thời gian bán thải
của venlafaxin và ODV lần lượt là 5 và 11 tiếng, vì vậy cần thiết phải sử dụng thuốc
từ 2 đến 3 lần/ngày để duy trì nồng độ thuốc trong máu phù hợp [16], [18].
1.1.5. Chỉ định, dạng dùng và liều dùng
 Chỉ định: Chống trầm cảm, không dùng cho những người gầy yếu do có thể làm
giảm thể trọng [10].
 Dạng dùng:
- Viên nén 25 mg, 37,5 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg venlafaxin hydroclorid
- Viên nang 37,5 mg, 75 mg, 150 mg venlafaxin hydroclorid [3], [10].
 Liều dùng: người lớn 100 – 150 mg/24 giờ, tối đa 375 mg/ngày[27].


4

1.1.6. Phƣơng pháp định lƣợng
Theo Dược điển Mỹ 37 (2014), định lượng venlafaxin hydroclorid theo
phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC):
Pha động: Dung dịch đệm phosphat pH 3,0 – acetonitril = 70 : 30, mẫu
chuẩn và mẫu thử được pha trong methanol. Dựa vào pic đáp ứng của mẫu chuẩn và
mẫu thử tính tốn ra hàm lượng venlafaxin hydroclorid trong mẫu thử từ đó suy ra
hàm lượng venlafaxin hydroclorid trong viên [29].
Theo Dược điển Anh (2010) định lượng venlafaxin hydroclorid bằng phương
pháp chuẩn độ đo thế: hòa tan 0,25 mg hoạt chất trong dung dịch bao gồm 5 ml acid
hydroclorid 0,01M và 50 ml ethanol (96%), dung dịch thêm vào là NaOH 0,1 M.
Đọc thể tích dung dịch NaOH đã thêm vào khi xuất hiện bước nhảy.
1ml dung dịch NaOH tương đương 31,39 mg C17H28ClNO2 [14].
1.1.7. Một số chế phẩm venlafaxin trên thị trƣờng
Bảng 1: Một số chế phẩm venlafaxin trên thị trường

Dạng bào chế

Tên biệt dƣợc

Viên nén GPKD

Venlafaxin

24 giờ

STADA

Hàm lƣợng

Hãng sản xuất

75 mg

STADA

Viên nang giải
phóng chậm 24

Torrent
Venlift OD

75 mg

giờ

Pharmaceuticals
limitted

Viên nang giải
phóng chậm 24

Effexor XR

75 mg

Wyeth Co.Ltd

giờ
Viên nang GPKD
24 giờ

Viên nén GPKD
24 giờ

Sun
Veniz XR

375 mg

pharmaceuticals
industries Co.ltd
Intas

Ventab XL

75 mg

pharmaceuticals
Pvt.ltd


5

1.2. Thuốc giải phóng kéo dài
1.2.1. Khái niệm
Thuốc GPKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài q trình giải phóng
và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu
trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số
lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác
dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.
Theo dược điển Mỹ, thuốc GPKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần
dùng thuốc cho người bệnh [1].
1.2.2. Phân loại thuốc giải phóng kéo dài
Hiện nay chưa có cách phân loại rõ ràng.
Theo các tài liệu chính thống có thể chia thành các loại sau: thuốc giải phóng
kéo dài, thuốc giải phóng có kiểm sốt, thuốc giải phóng theo chương trình, thuốc
giải phóng nhắc lại, thuốc giải phóng tại đích [1] .
1.2.3. Ƣu nhƣợc điểm của thuốc giải phóng kéo dài
1.2.3.1. Ưu điểm
 Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được dao
động nồng độ máu của thuốc (tránh được hiện tượng đỉnh – đáy), do đó giảm được
tác dụng khơng mong muốn của thuốc.
 Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức
dậy giữa đêm để uống thuốc… Từ đó đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh.
 Nâng cao được sinh khả dụng (SKD) của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn,

triệt để hơn.
 Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó giảm giá thành của một
liệu trình điều trị [1].
1.2.3.2. Nhược điểm
 Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc
thì khơng thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được.


6

 Tác dụng lâm sàng của thuốc phụ thuộc nhiều vào kỹ thuật bào chế và những
thay đổi sinh học trong cơ thể người bệnh.
 Chỉ có một số rất ít dược chất chế được dưới dạng GPKD [1].
1.2.4. Một số yêu cầu về dƣợc chất bào chế dạng giải phóng kéo dài
1.2.4.1. Độ tan
Độ tan của dược chất ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình hấp thu dược chất. Mối
quan hệ giữa tốc độ hấp thu và độ tan được thể hiện qua phương trình NoyesWithney:
dC
= KD.A.Cs
dt

Trong đó:
KD: hằng số tốc độ hịa tan.
A: tổng diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với mơi trường hịa tan.
Cs: nồng độ bão hòa của dược chất.
Như vậy, tốc độ hấp thu tỷ lệ thuận với giới hạn hòa tan dược chất. Nếu dược chất
có độ tan nhỏ sẽ hạn chế tốc độ hấp thu, do đó khơng cần chế dưới dạng GPKD.
Ngược lại với dược chất quá dễ tan trong nước thường hấp thu nhanh và dễ gây
hiện tượng đỉnh nồng độ trong máu vượt quá giới hạn an toàn tối thiểu.
Do vậy, thuốc GPKD thường chứa dược chất tương đối dễ tan trong nước (> 0,1

mg/ml).
1.2.4.2. Hệ số phân bố dầu nước
Dược chất sau khi được đưa vào cơ thể phải khuếch tán qua nhiều loại màng sinh
học khác nhau. Phần lớn màng sinh học có bản chất là lipoprotein, do đó dược
chất phải có một hệ số phân bố thích hợp mới thấm được qua màng. Các dược chất
có hệ số phân bố D/N khoảng 1000 thích hợp để bào chế dạng GPKD.
Ngoài ra một số đặc điểm về độ ổn định, liên kết protein huyết tương, các yếu tố
sinh học của dược chất cũng liên quan đến tác dụng kéo dài của thuốc.


7

1.2.5. Hệ giải phóng kéo dài theo cơ chế trƣơng nở / ăn mịn
Có nhiều cách để kiểm sốt giải phóng dược chất từ dạng thuốc GPKD như
sử dụng hệ màng bao khuếch tán, hệ cốt trơ khuếch tán, hệ màng bao hòa tan, hệ cốt
trương nở/ ăn mòn, hệ giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu, trao đổi
ion…Nhưng trong phạm vi đề tài này, chúng tơi chỉ đề cập đến hệ cốt trương nở/ ăn
mịn.
1.2.5.1. Nguyên tắc cấu tạo của hệ cốt
Dược chất được phối hợp với một polyme thân nước hoặc với sáp hay chất
béo, đóng vai trị cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan hoặc ăn mòn từ từ
trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất.
1.2.5.2. Q trình giải phóng dược chất từ hệ cốt
 Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất ở bề mặt cốt.
 Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel kiểm sốt q trình giải phóng dược
chất.
 Mơi trường hịa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hòa tan dược chất
và cốt.
 Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra mơi trường bên ngồi.
Như vậy q trình giải phóng dược chất của hệ khơng chỉ phụ thuộc vào sự

hòa tan của cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán dược chất qua lớp
gel. Sự khuếch tán dược chất biểu thị theo phương trình Noyes- Withney:
dC
D
= .A.(Cs - C)
dt
h

Trong đó: D: hệ số khuếch tán dược chất.
H: bề dày khuếch tán.
A: tổng diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với mơi trường hòa tan.
Cs: nồng độ bão hòa của dược chất.
C: nồng độ dược chất trong mơi trường hịa tan.
Ưu điểm của hệ cốt trương nở/ ăn mòn là kỹ thuật bào chế đơn giản, áp dụng
được với nhiều loại dược chất. Nguyên liệu tạo cốt thường rẻ tiền, không độc và dễ


8

kiếm. Một số nguyên liệu tạo cốt hay dùng là alginat, gôm adragant, gôm Xanthan,
CMC, HPMC…
Nhược điểm của hệ là khó đạt được sự giải phóng theo động học bậc khơng.
Bên cạnh đó sự phân hủy của cốt phụ thuộc nhiều vào các yếu tố ngoại môi như pH
và hệ enzym trong đường tiêu hóa [1].
1.2.6. Đánh giá chất lƣợng thuốc giải phóng kéo dài
Chất lượng thuốc GPKD thường được đánh giá theo hai tiêu chí quan trọng
nhất là: tính an toàn – hiệu quả và khả năng kéo dài tác dụng.
1.2.6.1. Đánh giá tính an tồn và hiệu quả
u cầu đánh giá tính an tồn và hiệu quả tùy thuộc vào loại thuốc GPKD:
 Với thuốc GPKD chứa dược chất đã có dạng quy ước được phép lưu hành trên

thị trường thì phải đánh giá sinh khả dụng (SKD) của thuốc GPKD so với dạng
quy ước: nồng độ dược chất trong máu hoặc dược chất bài tiết trong nước tiểu ở
trạng thái cân bằng phải tương đương với chế độ nhiều liều của dạng qui ước.
 Với thuốc GPKD chứa dược chất đã có dạng GPKD được phép sản xuất lưu hành
trên thị trường thì phải đánh giá SKD tương đối của thuốc nghiên cứu so với dạng
GPKD đã có: chế phẩm nghiên cứu phải tương đương sinh học với chế phẩm đối
chiếu.
1.2.6.2. Đánh giá tính chất kéo dài:
Thuốc GPKD phải thể hiện đúng mơ hình kéo dài như đã thiết kế. Muốn vậy
trước hết phải kéo dài quá trình giải phóng dược chất khỏi dạng thuốc. Do đó tính
chất kéo dài của thuốc được đánh giá về giải phóng dược chất in vitro, và sinh khả
dụng in vivo [1].
1.3. Tối ƣu hóa
1.3.1. Khái niệm
Tối ưu hóa một cơng thức hay một quy trình bào chế là việc tìm công thức, thông số
(hay điều kiện tiến hành) của quy trình để sản phẩm làm ra đạt kết quả tốt nhất
trong giới hạn mong muốn của người làm thí nghiệm.


9

1.3.2. Biến đầu vào và biến đầu ra
 Biến đầu ra (còn gọi là biến phụ thuộc hay đáp ứng): là các kết quả của thí
nghiệm mà người làm thí nghiệm thấy cần phải đo đạc và đánh giá. Ví dụ: độ rã,
độ hòa tan, độ đồng đều khối lượng…
 Biến đầu vào (còn gọi là biến độc lập hay yếu tố): là những biến mà người làm
thí nghiệm có thể thay đổi giá trị của nó khi tiến hành thí nghiệm và sự thay đổi
này sẽ kéo theo sự thay đổi giá trị của biến đầu ra. Ví dụ: lực dập, tá dược, nhiệt
độ sấy,…
1.3.3. Thiết kế thí nghiệm

Thiết kế thí nghiệm là phương pháp lập kế hoạch và tiến hành thực nghiệm để thu
nhận được thông tin tối đa từ tập hợp các dữ liệu thí nghiệm trong sự có mặt của
nhiều yếu tố có thể làm biến đổi kết quả thí nghiệm với số thí nghiệm tối thiểu.
1.3.4. Trình tự thiết kế thí nghiệm và tối ƣu hóa
 Xác định biến đầu ra cần tối ưu hóa và yêu cầu của chúng.
 Xác định các biến đầu vào có khả năng ảnh hưởng đến biến đầu ra.
 Sàng lọc: thiết kế các thí nghiệm sơ bộ nhằm phân tích ảnh hưởng của các biến
đầu vào lên các biến đầu ra để loại bỏ các biến đầu vào khơng hoặc ít ảnh hưởng.
 Thiết kế và tiến hành thí nghiệm để phân tích ảnh hưởng của các biến đầu vào
còn lại lên các biến đầu ra. Từ các kết quả thí nghiệm, xây dựng mối quan hệ giữa
các biến đầu ra và các biến đầu vào.
 Tối ưu hóa các biến đầu ra dựa trên các mối quan hệ đã xây dựng để tìm các giá
trị tối ưu của các biến đầu vào.
 Làm thí nghiệm theo các giá trị tối ưu của các biến đầu vào vừa tìm được để
kiểm tra và điều chỉnh nếu cần.
 Triển khai sản xuất trên quy mô bán công nghiệp và công nghiệp [7], [8], [11],
[13].


10

1.4. Một số nghiên cứu về thuốc venlafaxin giải phóng kéo dài


Bagdiya Omprakash và các cộng sự đã nghiên cứu và đánh giá khả năng

kiểm sốt giải phóng venlafaxin của các polyme như HPMC K4M, HPMC
K100M, Novocoat K100M, gôm xanthan, Polyox, Carbopol. Viên nén được bào
chế bằng phương pháp dập thẳng. Tiến hành thử hòa tan viên với các điều kiện:
tốc độ khuấy 50 vòng /phút, 900 ml nước cất, nhiệt độ 37±0,5ºC, viên đối chiếu là

VENTAB XL 75. Mô hình động học giải phóng phù hợp nhất là phương trình
Korsmeyer – Peppas. Kết quả thử giải phóng cho thấy mẫu viên bao gồm
Novocoat K100M, gôm xan than không đạt tiêu chuẩn kiểm sốt giải phóng của
viên GPKD. Mẫu viên gồm HPMC K4M và các loại Carbopol khác nhau kiểm
soát giải phóng khá tốt những giờ đầu do khả năng trương nở và tạo gel nhanh
(trong 5 h đầu chỉ giải phóng 24%) nhưng sau 24h chỉ giải phóng tối đa 66 %.
Công thức kết hợp HPMC K100M với Starch 1500 tạo ra viên có kết quả giải
phóng tương đương viên chuẩn nhưng khối bột không đạt về khả năng chịu nén.
Tiếp tục khảo sát sự kết hợp giữa HPMC K100M và carbopol 71G tác giả nhận
thấy thấy khả năng giải phóng dược chất tăng đều đặn, sau 24 giờ dược chất trong
viên đã được giải phóng hồn tồn. Cơng thức được chọn để tối ưu hóa là cơng
thức kết hợp giữa Methocel K100M và Polyox WSR 303. Phần trăm giải phóng ở
5h, 10h, 15h, 24h lần lượt là 39,07 %; 59,12%; 70,16%; 79,42%. Chỉ số f2 = 61,48
cho thấy khả năng giải phóng của viên tối ưu tương đương với viên chuẩn [22].


Panmu. Sandhya và cộng sự đã khảo sát và xây dựng công thức viên nén

venlafaxin kéo dài theo cơ chế áp xuất thẩm thấu. Các nguyên liệu được sử dụng
để khảo sát, xây dựng công thức bao gồm: venlafaxin HCl, HPMC K4M, K15M,
E15M, cellulose acetat, NaCMC, mannitol, lactose, PEG-400, magnesi stearat và
talc. Tạo viên nén lõi: Tất cả các thành phần được cân và rây qua rây số 85. Ngoại
trừ tá dược trơn (magnesi stearat, talc), tá dược dính polyvinylpyrrolidon (PVP),
các thành phần cịn lại được trộn đều và làm ẩm với dung dịch PVP 10 % sau đó
tạo cốm bằng cách cho khối bột tạo thành qua rây số 18. Làm khô bằng cách sấy ở
600C trong 3-4 giờ, hàm lượng ẩm còn lại khoảng 2-4%. Cốm khô được rây qua


11

rây số 26 và trộn với bột talc, magnesi stearat, tạo thành viên nén có đường kính 9
mm và lực nén khoảng 4,5-5 kg/cm2. Bao viên nén lõi: Viên nén lõi sẽ được bao
bởi màng bao bán thấm là dung dịch cellulose acetat (CA) cùng với dầu thầu dầu
(tổng CA là 20%) như là chất hóa dẻo. Sử dụng nồi bao vách ngăn, hình quả lê,
bằng thép khơng gỉ. Chuẩn bị dung dịch bao: CA được cân, hòa tan trong cốc
đang có sẵn aceton và khuấy. Tiếp tục khuấy cho đến khi thu được dung dịch
trong. PEG 400 được hòa tan trong một cốc khác với lượng nước đã được xác định
trước. Chuyển từ từ dung dịch PEG 400 sang cốc đang có dung dịch AC và khuấy.
Quy trình bao: Viên nén lõi được đặt cùng với viên nén giả dược, nồi bao được
quay với tốc độ 60 vòng/phút. Quá trình bao được bắt đầu với nhiệt độ khí đầu ra
280C. Dung dịch bao được phun với tốc độ 12-14 ml/phút và áp suất khơng khí
được giữ ở 30-35lb/in2. Nhiệt độ khí đầu ra được duy trì là 280C bằng cách duy trì
nhiệt độ khí đầu vào là 45-500C. Viên nén thu được sau khi bao được làm khô ở
600C trong 16 giờ. Đánh giá độ hòa tan in vitro in môi trường acid HCl pH 1,2
trong 2 giờ và trong môi trường đệm pH 6,8 trong 6 giờ tiếp theo đó, thể tích mơi
trường 900 ml, thiết bị cánh quấy và tốc độ quay là 50 vòng/phút. Kết quả nghiên
cứu chỉ ra rằng: Các công thức chứa venlafaxin HCl và HPMC K4M với các tỷ lệ
1:1, 1:2 và 1:0,5 khơng giải phóng được tối đa hoạt chất tại thời điểm 8 giờ. Với
các công thức chứa venlafaxin HCl và HPMC K15M với các tỷ lệ khác nhau, cơng
thức có tỷ lệ venlafaxin HCl và HPMC K15M 1:1 cho thấy giải phóng 98,7% hoạt
chất tại thời điểm 8 giờ. Các công thức chứa venlafaxin HCl và NaCMC với các tỷ
lệ khác nhau cho thấy hoạt chất giải phóng hồn tồn sau 6 giờ. Các công thức
chứa venlafaxin HCl, HPMC K15M và manitol được bào chế bằng kỹ thuật dập
thẳng thì giải phóng hoạt chất hồn tồn sau 2 giờ [23].


Sapna N. Makhija và các cộng sự đã nghiên cứu khả năng kiểm sốt giải

phóng dược chất của các polyme khác nhau như HPMC (K100M và K15M),
cellulose acetat (CA), eudragit RSPO (E-RS), ethylcellulose (EC). Sự ảnh hưởng

của tỷ lệ các polyme đến khả năng giải phóng dược chất cũng được đưa vào
nghiên cứu. Tác giả đã tiến hành khảo sát một số công thức và chọn ra polyme


12

thích hợp nhất để cấu tạo nên hệ cốt cho viên giải phóng kéo dài venlafaxin là
HPMC K100M kết hợp với một tỷ lệ tối ưu ethylcellulose / eudragit. Điều kiện thử
hòa tan là: tốc độ khuấy 50 vòng /phút, 900 ml nước cất, nhiệt độ 37±0,5ºC. Viên
chuẩn là viên nang chứa pellets GPKD của venlafaxine HCl tương đương 75 mg
venlafaxin. Phương trình động học được dùng để phân tích số liệu là Higuchi [20].


Shital Bhavin Butani và cộng sự đã nghiên cứu bào chế ra viên nén

venlafaxin GPKD 3 lớp sử dụng gôm xanthan và polyethylen oxid. Phương pháp:
viên nén venlafaxin HCl 150 mg GPKD được tạo ra bằng phương pháp xát hạt
ướt, dược chất được cho vào lớp giữa với một lượng polyme. Hai lớp ngoài cùng
được tạo bởi lượng polyme còn lại và các tá dược khác. Hạt và viên nén tạo ra đều
được đánh giá theo tiêu chuẩn. Viên tối ưu được đánh giá khả năng giải phóng
trong các mơi trường pH khác nhau với sự có mặt của ethanol. Kết quả: hạt trơn
chảy tốt. Khả năng giải phóng của viên thử cũng tương đương với viên chuẩn
Effexor khi thay đổi tỷ lệ polyme trong lớp giữa cũng như hai lớp ngoài. Cần tăng
thêm lượng polyethylen oxid lên so với gơm xanthan vì Polyethylen oxid có khả
năng hút nước cao và tạo ra hàng rào gel yếu. Mẫu viên tối ưu có khả năng giải
phóng dược chất không phụ thuộc vào pH môi trường cũng như sự có mặt của
ethanol. Sự hịa tan của viên chuẩn và viên thử tuân theo phương trình động học
Weibull. Kết luận: Viên nén nhiều lớp cấu tạo từ các polyme thân nước, gơm
xanthan hoặc polyethylen oxid có khả năng kéo dài giải phóng dược chất
venlafaxin [26].



Nguyễn Văn Hà đã nghiên cứu bào chế viên nén venlaffaxin GPKD bằng

phương pháp dập thẳng với các tác nhân kiểm sốt giải phóng như HPMC
K100M, Precirol, Compritol, NaCMC, HPC. Điều kiện thử hòa tan như sau: tốc độ
khuấy 50 vòng /phút, 900 ml nước cất, nhiệt độ 37±0,5ºC. Viên đối chiếu là
Effexor XR 75 mg. Kết quả thu được là các mẫu viên sử dụng Precirol và
Compritol đều giải phóng nhanh, sau 4h đã cho kết quả giải phóng lần lượt là 83 –
95 % và 89,5 – 100,6%. Do đó các tá dược béo chỉ được dùng kết hợp với các tá
dược kiểm sốt giải phóng khác để bào chế viên GPKD. Hệ cốt GPKD bao gồm


13

HPMC và các tá dược béo chỉ có khả năng kiểm sốt giải phóng trong một giới
hạn nhất định. Mẫu viên cho thấy khả năng giải phóng phù hợp với viên chuẩn
nhất là mẫu có sự kết hợp giữa NaCMC – H, HPC – M và tá dược béo. Việc sử
dụng các tá dược độn khác nhau cũng khơng có ảnh hưởng đáng kể tới khả năng
giải phóng của viên. Công thức viên nén venlafaxin tối ưu bao gồm: Precirol,
NaCMC-H, HPC-M, Avicel và Magnesi stearat [21].


Yang Liu cùng cộng sự đã nghiên cứu bào chế pellet chứa venlafaxin HCl

giải phóng kéo dài và được đóng vào nang cứng. Nhân thuốc được chuẩn bị bằng
phương pháp đùn-tạo cầu, gồm các thành phần: venlafaxin HCl - microcrystalline
cellulose - silic oxid (42,5 : 45,5 : 2). Nhân thuốc sẽ được bao bởi các màng bao có
cơng thức như sau:
Cơng thức 1: Cơng thức của lớp bao gồm Eudragit NE30D có chứa một lượng nhỏ

PEG 6000, nhân thuốc được bao bởi thiết bị bao tầng sôi. Chuẩn bị dung dịch bao:
Eudragit NE30D được pha lỗng để có hàm lượng 10% (khối lượng/khối lượng),
thêm dung dịch PEG 6000, trộn và khuấy 30 phút trước khi bao. Quy trình bao:
Nhiệt độ đầu vào 200C, nhiệt độ bao 20±20C, tốc độ phun 1 ml/phút, áp suất phun
0,2 Mpa, áp suất khí thổi 0,3 Mpa. Làm khơ pellet thu được ở 600C trong 24 giờ.
Nhân thuốc được bao bằng thiết bị bao tầng sơi, loại có vịi phun từ đáy, quá trình
bao kết thúc khi khối lượng lớp bao đạt 12% (khối lượng /khối lượng tính dựa trên
khối lượng nhân thuốc).
Công thức 2: Công thức của lớp bao gồm ethylcellulose có chứa một lượng nhỏ
PEG 6000. Nhân thuốc được bao bằng thiết bị bao tầng sơi, loại có vịi phun từ
đáy, q trình bao kết thúc khi khối lượng lớp bao đạt 9% (tính dựa trên khối
lượng nhân thuốc). Dung dịch bao được chuẩn bị như sau: ethylcellulose được hịa
tan trong ethanol 95%, làm mềm hóa qua đêm cùng với dibutyl sebacat, thêm PEG
6000, trộn và khuấy 30 phút trước khi bao. Quy trình bao: Nhiệt độ đầu vào 500C,
nhiệt độ bao 50±20C, tốc độ phun 1 ml/phút, áp suất phun 0,2 Mpa, áp suất khí
thổi 0,3 Mpa. Làm khô pellet thu được tại 400C trong 24 giờ. Pellet thu được được
khảo sát, đánh giá in vitro và in vivo và so sánh với một thuốc khác đang lưu hành


14

trên thị trường là viên GPKD Effexor XR. Phép thử in vitro được thực hiện trên
thiết bị thử độ hòa tan với các điều kiện: kiểu quay là giỏ quay, tốc độ quay 100
vịng/phút, thể tích mơi trường 900 ml, được thử với 6 mơi trường hịa tan khác
nhau. Các mơi trường hịa tan: Nước, đệm phosphat pH 6,8, đệm phosphat pH 7,2,
acid HCl 0,1 M, dung dịch đệm NaAc-HAc pH 4,5 và mơi trường có pH thay đổi.
Kết quả khảo sát độ hòa tan in vitro đã được so sánh và đánh giá. Công thức 1,
được bao bởi Eudragit NE30D, thể hiện đặc tính phóng thích hoạt chất tương tự
trong các mơi trường hịa tan khác nhau. Trong khi đó thuốc từ cơng thức 2 và
viên Effexor XR thể hiện tốc độ hịa tan chậm hơn trong mơi trường HCl 0,1M và

dung dịch đệm NaAc-HAc pH4,5 so với các mơi trường có pH cao hơn. Tốc độ
phóng thích của thuốc từ công thức 2 và từ viên Effexor XR trong 4 giờ đầu là
chậm hơn nhiều so với từ cơng thức 1, điều này có thể liên quan đến kỹ thuật bao.
Tốc độ phóng thích của thuốc từ cơng thức 1 gần như không khác nhau trong các
môi trường hịa tan khác nhau có thể do đặc tính của Eudragit NE30D là trung tính
và khơng nhạy cảm với pH [32].


Prakrash Katakam và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin

giải phóng kéo dài với sự kết hợp các tá dược thân nước, sơ nước bằng phương
pháp tạo cốm đun chảy. Các polyme được chọn đều có đặc tính tạo hệ cốt, kết quả
đo nhiệt vi sai chỉ ra rằng khơng có tương tác nào giữa các polyme được chọn với
dược chất venlafaxin. Thiết kế các mẫu viên khảo sát với thành phần bao gồm sự
kết hợp giữa các loại tá dược thân nước, sơ nước như sau: Carbopol 71G, HPMC
K15M, PEO, NaCMC, Eudragit RS100 và precirol. Khảo sát bột trước khi dập cho
thấy khả năng trơn chảy tốt. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên tạo ra
cho thấy đều đạt tiêu chuẩn Dược điển, cụ thể là đường kính: 9,0 ± 0,0 mm, độ
cứng: 4,08 ± 0,20 – 5,5 ± 0,31 kg/cm2, khối lượng viên dao động trong khoảng 0 –
1,15%, hàm lượng là 98,17 ± 0,68 – 101,89 ±0,73%. Kết quả thử độ hòa tan cho
mẫu viên mà thành phần viên bao gồm: Carbopol 71 G (50 mg), gôm xanthan (75
mg), MCC (50 mg) có khả năng giải phóng kéo dài. Sau 16 giờ viên đã giải phóng


15

95,2%. Chỉ số f2 = 68,46. Dữ liệu nghiên cứu được phân tích bằng phương trình
động học Higuchi và Korsmeyer – peppas [23].
Tổng kết: Quá trình tham khảo một số nghiên cứu trên cho thấy rằng có
nhiều phương pháp để bào chế thuốc venlafaxin giải phóng kéo dài như: tạo

pellets bằng phương pháp đùn tạo cầu, tạo viên nén 3 lớp, tạo viên nén theo
phương pháp tạo cốm đun chảy, xát hạt ướt hay phương pháp dập thẳng. Trong đó
phương pháp dập thẳng là phương pháp ít cơng đoạn nhất, dễ thực hiện, khơng địi
hỏi trang thiết bị đắt tiền và đem lại nhiều thuận lợi khi phát triển quy mơ nghiên
cứu. Điều đó đã được chứng minh trong nghiên cứu của Nguyễn Văn Hà và
Bagdiya Omprakash ở trên. Ngoài ra các nghiên cứu trên còn cho thấy một số tá
dược có khả năng tạo hệ cốt kiểm sốt giải phóng dược chất như HPMC (K100M,
K4M, K15M), Carbopol, NaCMC và các tá dược béo như Precirol, Compritol. Tỷ
lệ giữa các tá dược kiểm sốt giải phóng được kết hợp trong viên cũng như tỷ lệ
giữa hoạt chất và các tá dược kiểm sốt giải phóng đều ảnh hưởng tới khả năng
giải phóng của viên. Những thơng tin trên góp phần định hướng cho quá trình
nghiên cứu của đề tài này.


16

CHƢƠNG II: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu và thiết bị
2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 2: Nguyên liệu, tá dược dùng trong bào chế viên nén venlafaxin giải phóng
kéo dài
STT

Nguyên liệu

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

1

Venlafaxin hydroclorid

India

BP

Mỹ

TCCS

2

Hydroxy propyl methyl cellulose
K100M

3

Natri carboxy methyl cellulose – M

Nhật

TCNSX

4

Dicalci phosphat

Trung Quốc

TCNSX

5

Avicel PH 101

Mỹ

TCNSX

6

Talc

Trung Quốc

BP

7

Magnesi stearat

Pháp

EP

8

Hydroxyethyl cellulose

Trung Quốc

TCNSX

9

Carbopol 940

Pháp

USP

Mỹ

TCCS

10

Hydroxy propyl methyl cellulose
K4M

11

Precirol

Pháp

EP

12

Na alginat

Mỹ

TCNSX

Viên đối chiếu: Viên nang Effexor XR (chứa venlafaxin 75mg) do công ty Wyeth
Medica Ireland sản xuất.
Lô sản xuất: 69145H
Ngày sản xuất: 1/8/2012
Hạn sử dụng: 1/8/2015


17

2.1.2. Thiết bị
1.

Máy dập viên tâm sai KORSCH (Đức)

2.

Máy đo lực gây vỡ viên ERWEKA TBH 200 (Đức).

3.

Hệ thống thử hòa tan tự động VANKEL- VARIAN (Mỹ- Austalia).

4.

Máy đo quang phổ UV- VIS HITACHI (Nhật).

5.

Cân xác định độ ẩm của hạt và bột SARTORIUS MA30 (Đức).

6.

Cân phân tích PRECISA XB220 CA, cân kỹ thuật, tủ sấy.

7.

Bình định mức, cốc có mỏ và các dụng cụ thủy tinh khác.

2.2. Nội dung nghiên cứu


Khảo sát ảnh hưởng của các polyme đến khả năng giải phóng venlafaxin từ

viên nén GPKD.


Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa để lựa chọn cơng thức tối ưu cho viên nén

venlafaxin 75 mg GPKD 24 giờ dựa vào tiêu chuẩn viên đối chiếu Effexor.
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu
2.3.1. Phƣơng pháp bào chế viên nén venlafaxin 75mg giải phóng kéo dài cốt
thân nƣớc
Bào chế viên nén venlafaxin bằng phương pháp dập thẳng bằng máy dập

viên tâm sai KORSCH (Đức) [2], [6]. Các bước tiến hành bào chế viên nén
venlafaxin như Hình 1.