Nghiên cứu điều trị bệnh u lympho không Hodgkin ở bện viện 108 bằng hai phác đồ CHOP và DHAP

Bộ giáo dục và đào tạo - Bộ quốc phòng
Học viện Quân Y
***



La Vân Trờng

Nghiên cứu điều trị
bệnh u lympho không Hodgkin
ở bệnh viện 108 bằng hai phác đồ CHOP và DHAP




Chuyên ngành: ung th
Mã số: 62.72.23.01



Tóm tắt luận án tiến sỹ y học

Công trình đợc hoàn thành tại học viện quân y



Ngời hớng dẫn khoa học:
TS. Nguyễn Trung Chính
GS.TS. Đào Văn Chinh


Phản biện 1: GS.TS. Nguyễn Công Khanh

Phản biện 2: PGS.TS. Lê Đình Roanh

Phản biện 3: PGS.TS. Nguyễn Anh Trí

Luận án đã đợc bảo vệ trớc Hội đồng chấm luận án cấp nhà nớc họp
tại Học viện Quân y
Vào hồi 8giờ 30 phút ngày 24 tháng 02 năm 2009




Có thể tìm luận án tại
- Th viện Quốc gia
- Th viện Học viện quân y



Các từ viết tắt
ALL : Acute Lymphocyte Leukemia (bệnh bạch cầu lympho cấp)
BC : Bạch cầu
BCH : Bạch cầu hạt
Bệnh GN : Bệnh giữ nguyên
BT : Bình thờng
Có B : Có hội chứng B
Có TN : Có thâm nhiễm
CLVT : Chụp cắt lớp vi tính
DFS : Disease Free Survival (thời gian sống thêm không bệnh)
DNA : Desoxyribonucleic Acid
ĐƯHT : Đáp ứng hoàn toàn
ĐƯMP : Đáp ứng một phần

ĐƯC : Đáp ứng chung
EBV : Epstein Barr Virus
ECOG : Eastern Cooperative Oncological Group
EFS : Event Free Survival (thời gian sống thêm không sự kiện)
HDT : High - dose therapy (điều trị hoá chất liều cao)
HHV-8 : Human Herpes vius - 8
HIV : Human Immunodeficiency Virus
HP : Helicobacter Pylori
HSCT :Haematopoietic stem cell transplantation (ghép tế bào gốc tạo
máu)
HST :Huyết sắc tố
HTLV-I :Human T - cell lymphotropic virus type I
IARC :International Agency for Research on Cancer
IDA :IDA - Intensity Dose Actual (cờng độ liều thực tế)




IDP :Intensity Dose Project (c−êng ®é liÒu dù kiÕn)
Kh B :Kh«ng cã héi chøng B
KTN :Kh«ng th©m nhiÔm
LDH :Lactat Dehydrogenase
MSKC :Memorial Sloan Ketting Cancer (Trung t©m ung th− Memorial
Sloan Ketting)
MDAH :MD Andersonl Hospital (BÖnh viÖn MD Andersonl)
NCI :National Cancer Institute (ViÖn nghiªn cøu ung th−)
NST :NhiÔm s¾c thÓ
OS :Overal Survival (thêi gian sèng thªm toµn bé)
PET :Positon emission tomography
PFS :Progress Free Survival (thêi gian sèng thªm kh«ng tiÕn triÓn)

REAL :Revised European-American Lymphoma Classification
RNA :Ribonucleic Acid
SEER :Surveillance Epidemiology and End Results program
SGOT :Serum glutamate oxaloacetat transaminase
SGPT :Serum glutamate pyruvat transaminase
SPECT :Singe-photon emission computor tomography
TC :TiÓu cÇu
ULKH :U lympho kh«ng Hodgkin
WF :Working fomulation for Clinical Usage (c«ng thøc thùc hµnh
l©m sµng)
WHO :World Health Organization (Tæ chøc Y tÕ ThÕ giíi)


Đặt vấn đề
U lympho không hodgkin (ULKH) là bệnh ác tính phát sinh từ tế
bào lympho. Bệnh phát sinh, phát triển chủ yếu ở các hạch lympho
nhng cũng có thể phát triển ở ngoài hệ thống hạch. ở Việt Nam
cũng nh ở nhiều nớc trên thế giới, ULKH là một trong mời bệnh
ác tính hay gặp nhất. Có nhiều phơng pháp đợc áp dụng điều trị
bệnh ULKH nh: phẫu thuật, tia xạ, hoá chất, điều trị sinh học và
miễn dịch, ghép tuỷ xơngnhng do tính chất hệ thống của bệnh,
điều trị hoá chất vẫn là phơng pháp điều trị chính. CHOP là một
phác đồ đa hoá chất mạnh, cho đến gần đây vẫn đợc coi là phác đồ
điều trị chuẩn đối với ULKH độ ác tính trung gian và cao. Phác đồ
DHAP cũng là một phác đồ đa hoá chất mạnh, thờng áp dụng tơng
đối có hiệu quả cho ULKH độ ác tính trung gian và cao kháng thuốc,
tái phát. Gần đây phác đồ DHAP đợc sử dụng nh điều trị ban đầu
tiếp theo ghép tế bào gốc tạo máu điều trị các bệnh nhân ULKH tiên
lợng xấu. ở Việt Nam hiệu quả điều trị cũng nh các yếu tố ảnh
hởng đến hiệu quả điều trị của hai phác đồ này cha đợc nghiên

cứu một cách có hệ thống. Chúng tôi thực hiện đề tài: Nghiên cứu
điều trị bệnh u lympho không Hodgkin ở Bệnh viện 108 bằng hai
phác đồ CHOP và DHAP nhằm mục đích:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh u lympho không
Hodgkin độ ác tính trung gian và độ ác tính cao điều trị tại Bệnh
viện 108.
2. Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ CHOP và DHAP đối với
bệnh u lympho không hodgkin độ ác tính trung gian và độ ác tính
cao.
3. Xác định một số yếu tố ảnh hởng đến hiệu quả điều trị bệnh u
lympho không Hodgkin.


* ý nghĩa thực tiễn của luận án
1. Nhận xét đợc một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh
ULKH độ ác tính trung gian và cao giúp cho các thầy thuốc chẩn
đoán nhanh, chính xác.
2. Đánh giá đợc đáp ứng với điều trị, các tác dụng không mong
muốn, thời gian sống thêm của hai phác đồ CHOP và DHAP giúp cho
các thầy thuốc có thêm cơ sở để lựa chọn điều trị.
3. Xác định đợc một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ảnh
hởng đến hiệu quả điều trị, góp phần giúp các thầy thuốc tiên lợng
bệnh trớc điều trị.
* Đóng góp mới của luận án
1. Đã mô tả các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh ULKH một
cách tỷ mỷ, có hệ thống.
2. Là công trình đầu tiên ở Việt Nam áp dụng có hiệu quả phác đồ
DHAP điều trị ban đầu bệnh ULKH độ ác tính trung gian và cao.
3. Là công trình nghiên cứu tiến cứu đầu tiên ở Việt Nam nghiên cứu
một số yếu tố ảnh hởng đến đáp ứng với điều trị, thời gian sống

thêm toàn bộ và thời gian sống thêm không bệnh.
Bố cục của luận án
Luận án gồm 133 trang. Ngoài phần đặt vấn đề, kết luận và ý kiến đề
xuất, luận án có 4 chơng bao gồm:
Chơng 1: Tổng quan 37 trang
Chơng 2: Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 16 trang
Chơng 3: Kết quả nghiên cứu 39 trang
Chơng 4: Bàn luận 36 trang
Luận án có 69 bảng, 14 biểu đồ, 3 sơ đồ, 4 phụ lục
Tài liệu tham khảo: 24 tài liệu tiếng Việt, 122 tài liệu tiếng Anh



Chơng 1: Tổng quan Tài liệu
1.1 Các phơng pháp chẩn đoán
1.1.1 Chẩn đoán lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng của ULKH rất đa dạng, phụ thuộc vào giai
đoạn bệnh, thể mô bệnh học, vị trí tổn thơng. Biểu hiện thờng gặp
nhất khiến bệnh nhân đi khám bệnh là u, hạch to. Một số bệnh nhân
có lách to, có tổn thơng ngoài hạch. 3 triệu chứng toàn thân hay gặp
là sốt, gầy sút cân nhanh, ra mồ hôi trộm (hội chứngB). Các tế bào
lympho ác tính có thể thâm nhiễm tới các mô và cơ quan gây những
triệu chứng đặc trng của các cơ quan đó nh: lan tràn vào gan gây
vàng da, tắc mật, đau gan. Lan tràn vào thận gây suy thận. Khối u,
hạch to có thể xâm lấn chèn ép các mô, cơ quan lân cận nh: tổn
thơng ở trung thất, phổi có thể chèn ép gây khó thở, phù kiểu áo
khoác, tràn dịch màng phổiTổn thơng ổ bụng, đờng tiêu hoá có
thể chèn ép gây tắc ruột, đau bụng
1.1.2 Chẩn đoán mô bệnh học, chẩn đoán tế bào học
Chẩn đoán mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để xác định bệnh.

Trong các trờng hợp u ở sâu (ổ bụng, trung thất) không thể sinh
thiết hạch đợc, chẩn đoán dựa vào chọc hút tế bào dới siêu âm
hoặc chụp cắt lớp vi tính.
Có nhiều hệ thống phân loại mô bệnh học ULKH. Công thức
thực hành lâm sàng WF) và phân loại của Tổ chức Y tế thế giới 2001
(WHO 2001) là hai hệ thống phân loại đợc sử dụng nhiều ở các
trung tâm và các thử nghiệm lâm sàng.
1.1.3 Chẩn đoán hình ảnh
Chẩn đoán hình ảnh nhằm phát hiện tổn thơng, giúp xác định
mức độ lan tràn của bệnh. Các phơng pháp chẩn đoán hình ảnh
thờng dùng bao gồm: chụp X quang thờng qui, chụp bạch mạch,


siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hởng từ, chụp ghi hình y
học hạt nhân
1.1.4 Các phơng pháp chẩn đoán huyết học, sinh hoá
Các xét nghiệm huyết học, sinh hoá cần đánh giá trớc điều trị
bao gồm: huyết tuỷ đồ, sinh thiết tuỷ, xét nghiệm chức năng gan
thận, xét nghiệm dịch não tuỷ, dịch các màng xét nghiệm huyết
học, sinh hoá nhằm đánh giá bilan trớc điều trị và đánh giá mức độ
lan tràn của bệnh.
1.1.5 Chẩn đoán giai đoạn bệnh
Xếp loại giai đoạn Ann Arbor ban đầu áp dụng cho bệnh
Hodgkin, hiện nay áp dụng cho cả bệnh ULKH. Căn cứ vào vị trí giải
phẫu của tổn thơng, hệ thống giai đoạn Ann Arbor đánh giá mức độ
lan tràn của bệnh thành 4 giai đoạn. Mỗi giai đoạn căn cứ vào sự có
mặt hay vắng mặt của hội chứng B chia ra 2 giai đoạn nhỏ A và B.
1. 2 Các phơng pháp điều trị
Phơng hớng chung trong điều trị ULKH là kết hợp nhiều
phơng pháp: phẫu thuật, tia xạ, hóa chất, điều trị sinh học, ghép tế

bào gốc tạo máu. Tiêu chuẩn để xác định chiến lợc điều trị là thể
mô bệnh học, giai đoạn bệnh và các yếu tố tiên lợng. ULKH là bệnh
mang tính chất hệ thống, vì thế điều trị hoá chất đợc coi là biện
pháp điều trị chủ yếu. Các phơng pháp điều trị khác có vai trò hỗ
trợ, lựa chọn cho các bệnh nhân cụ thể.
Phác đồ điều trị hoá chất bệnh ULKH rất thay đổi từ điều trị đơn
hóa chất (clorambucil, cyclophosphamide, vincristine) đến các
phác đồ phối hợp đa hóa chất vừa và mạnh thậm chí rất mạnh nh:
COP, MOPP, CHOP, MACOP-B, DHAPCó thể đợc sử dụng
đờng uống (clorambucil, cyclophosphamide), tiêm truyền tĩnh
mạch (doxorubicin, vincristine ), hoặc tiêm tủy sống (ULKH xâm


lấn thần kinh trung ơng). Có thể đợc sử dụng đơn thuần hoặc kết
hợp với xạ trị, interferon, kháng thể đơn dòng (Rituximab), hóa trị
sau phẫu thuật. Có thể đợc dùng theo liều chuẩn thờng qui, liều
chuẩn vắn tắt Dùng điều trị ban đầu (lần 1) hay điều trị lần 2, lần
3. Gần đây phơng pháp điều trị bằng hóa chất liều cao kết hợp
ghép tế bào gốc tạo máu đang hứa hẹn kết quả tốt.
ULKH độ ác tính trung gian bao gồm thể nang trội tế bào lớn
(WF4); lan tỏa tế bào nhỏ có khía (WF5); lan tỏa hỗn hợp tế bào lớn
và nhỏ (WF6) và lan tỏa tế bào lớn (WF7). Hiện nay thể nguyên bào
miễn dịch (WF8) cũng đợc xếp vào nhóm độ ác tính trung gian. Lựa
chọn điều trị lần 1 (điều trị ban đầu) cho các bệnh nhân này là đa hoá
chất mạnh. Ngoài phác đồ CHOP, nhiều phác đồ đa hoá chất mạnh
khác cũng đợc áp dụng điều trị ban đầu nh: BACOP; m-BACOD,
ProMACE-MOPP; MACOP-B; ProMACE-CytaBOM. Điều trị tia
xạ, ghép tuỷ xơng đợc chỉ định lựa chọn cho các bệnh nhân cụ thể.
Một số thông báo cho rằng phối hợp Rituximab với CHOP cho kết
quả lui bệnh cao hơn phác đồ CHOP đơn thuần. Điều trị lần 2 (điều

trị tái phát, kháng thuốc - điều trị vớt vát) cho ULKH độ ác tính trung
gian có kết quả kém. Các phác đồ đa hoá đợc lựa chọn điều trị lần 2
gồm: DHAP, ESHAP, MINE Hóa chất liều cao kết hợp ghép tế bào
gốc tạo máu đang là lựa chọn điều trị chuẩn cho những bệnh nhân
này.
ULKH độ ác tính cao chiếm tỷ lệ thấp. Hai thể mô bệnh học
chính là Lymphoblastic lymphoma (WF9) và tế bào nhỏ nhân không
khía (Burkitts and Burkitts like - WF10). Điều trị hiện nay cho
nhóm bệnh này là đa hoá chất mạnh. Thời gian sống thêm trung bình
chỉ khoảng 6-10 tháng. Hóa chất liều cao kết hợp ghép tế bào gốc tạo


máu (ghép tuỷ xơng) đang là điều trị đợc lựa chọn, tuy nhiên kết
quả đang đợc các thử nghiệm lâm sàng đánh giá.
Bên cạnh hiệu quả điều trị, các hoá chất điều trị ung th cũng có
nhiều tác dụng không mong muốn nh: buồn nôn, nôn, đi lỏng, loét
miệng, rối loạn nhịp tim, thiếu máu cơ tim, rụng tóc, giảm các tế bào
máu, tổn thơng gan, thận.
1.3. Tiên lợng bệnh
Có một số phơng pháp tiên lợng bệnh ULKH độ ác tính trung
gian và cao đã đợc đề nghị nh: Tiên lợng theo dự án nghiên cứu
các yếu tố tiên lợng quốc tế 1993, Phơng pháp tiên lợng của trung
tâm ung th Memorial Sloan-Ketting, Phơng pháp tiên lợng của
Bệnh viện MD AndersonlHiện nay Bảng tiên lợng Quốc tế 1993
đợc sử dụng khá phổ biến ở các trung tâm và các thử nghiệm lâm
sàng.
Trong dự án nghiên cứu các yếu tố tiên lợng quốc tế 5 yếu tố
không phụ thuộc tiên lợng xấu thời gian sống thêm toàn bộ đợc
cho điểm căn cứ vào sự có mặt hay vắng mặt để hình thành nên 4
mức nguy cơ của bảng tiên lợng Quốc tế.

Bảng 1.6: Bảng tiên lợng Quốc tế 1993
Yếu tố 0 điểm 1 điểm
Tuổi 60 > 60
Giai đoạn I hoặc II III hoặc IV
Số vị trí ngoài hạch 1 > 1
Mức LDH Bình thờng Tăng
Điểm toàn trạng 0 hoặc 1 2
0 hoặc 1 điểm: nguy cơ thấp, 3 điểm: nguy cơ trung bình cao
2 điểm: nguy cơ trung bình thấp, 4 hoặc 5 điểm: nguy cơ cao


Chơng 2: Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu
2.1 Đối tợng và vật liệu nghiên cứu
2.1.1 Đối tợng nghiên cứu
Gồm 80 bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin độ ác tính
trung gian và độ ác tính cao, mới chẩn đoán, cha điều trị. Có 62
nam, 18 nữ, tuổi từ 18 đến 82.
2.1.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu
Các bệnh nhân đợc chẩn đoán, điều trị, theo dõi tại khoa A6 -
Bệnh viện 108 từ tháng 01-2000 đến tháng 10-2007.
2.1.3 Vật liệu nghiên cứu
Các thuốc và hoá chất sử dụng trong nghiên cứu bao gồm các
thuốc và hoá chất sử dụng trong phác đồ CHOP (Cyclophosphamide,
Doxorubicin, Vincristine, Prednisolone), các thuốc và hoá chất sử
dụng trong phác đồ DHAP (Dexamethisone, Cytarabine, Cisplatin),
các thuốc điều trị hỗ trợ (điều trị chống nôn bằng Osetron hoặc
Emeset, điều trị bảo vệ dạ dày bằng cimetidin, phosphalugen,
gastrofulgit). Các hoá chất đều do hãng EBWE cung cấp.
2.2 Phơng pháp nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu, mô tả, theo dõi
dọc.

2.2.1 Phơng pháp lựa chọn bệnh nhân để nghiên cứu
* Tiêu chuẩn lựa chọn: đợc chẩn đoán xác định ULKH. Độ ác tính
trung gian và cao (WF4-WF10 theo phân loại WF hoặc ULKH tiến
triển nhanh theo phân loại WHO2001). Điều trị lần đầu với mục đích
điều trị triệt căn. Thực hiện đầy đủ các khám xét lâm sàng và xét
nghiệm nghiên cứu. Không bỏ dở điều trị. Có đủ hồ sơ bệnh án lu
trữ.
* Tiêu chuẩn loại trừ: loại ra khỏi nghiên cứu các bệnh nhân không
đồng ý tham gia nghiên cứu, độ ác tính thấp, điều trị vớt vát lần 2


2.2.2 Phơng pháp phân chia nhóm để nghiên cứu
Các bệnh nhân nghiên cứu đợc chia thành 2 nhóm điều trị:
Nhóm 1: Điều trị theo phác đồ CHOP (Cyclophosphamid,
Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon).
Nhóm 2: Điều trị theo phác đồ DHAP (Dexamethason, Cytarabin,
Cisplatin).
2.2.3 Các bớc nghiên cứu.
- Khám lâm sàng toàn diện.
- Sinh thiết hạch.
- Làm các xét nghiệm cận lâm sàng .
- Thực hiện kế hoạch điều trị.
- Theo dõi bệnh nhân sau điều trị.
2.2.4 Phơng pháp nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm
Các chỉ tiêu và nội dung nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng bao
gồm: tuổi, giới, tình trạng toàn thân, hội chứng B, vị trí giải phẫu của
tổn thơng, vị trí giải phẫu xuất phát của bệnh, kích thớc tổn
thơng, thời gian chẩn đoán.
Các chỉ tiêu và nội dung nghiên cứu các đặc điểm cận lâm sàng
bao gồm: thể mô bệnh học, các chỉ số huyết học, tuỷ đồ, các chỉ số

sinh hoá. Đánh giá giai đoạn lâm sàng theo Ann-Arbor. Đánh giá
mức tiên lợng theo bảng tiên lợng Quốc tế áp dụng cho mọi lứa
tuổi.
2.2.5 Phơng pháp đánh giá kết quả điều trị
- Cờng độ liều: phân tích liều đợc thực hiện theo phơng pháp
Hriniuk.
- Đánh giá tác dụng không mong muốn và sự phục hồi các chỉ tiêu
huyết học, sinh hoá theo bảng độc tính hoá trị của NCI (National
Cancer Institute).


- Đánh giá đáp ứng với điều trị theo tiêu chuẩn của WHO bao gồm :
đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, đáp ứng chung, bệnh giữ
nguyên, bệnh tiến triển/tái phát.
- Đánh giá các chỉ tiêu sống thêm theo tiêu chuẩn của Workshop
1999 bao gồm: thời gian sống thêm toàn bộ, thời gian sống thêm
không bệnh, thời gian sống thêm không sự kiện, thời gian sống thêm
không tiến triển. Thời gian sống thêm đợc ớc lợng theo phơng
pháp Kaplan Meier.
2.2.6 Phơng pháp phân tích một số yếu tố tiên lợng
Nghiên cứu ảnh hởng của một số đặc điểm lâm sàng, xét
nghiệm đến kết quả điều trị (tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, thời gian sống
thêm toàn bộ và thời gan sống thêm không bệnh). So sánh tỷ lệ đáp
ứng hoàn toàn giữa 2 nhóm giá trị của các yếu tố bằng Test Chi
square (p < 0,05). Sử dụng phơng pháp kiểm định Log rank để so
sánh đờng cong sống thêm (sống thêm toàn thể và sống thêm không
bệnh) giữa 2 nhóm giá trị của các yếu tố.
Các yếu tố có giá trị tiên lợng qua phân tích đơn biến đợc phân
tích đa biến theo phơng pháp hồi qui Cox regssion để tìm ra các yếu
tố có giá trị tiên lợng không phụ thuộc.

2.2.7 Phơng pháp xử lý thông kê.
- Tất cả các bệnh nhân nghiên cứu đợc thu thập thông tin theo mẫu
nghiên cứu lập trớc.
- Sử dụng phần mềm SPSS.11,5 để phân tích số liệu thông kê.
- Sử dụng test 2 để so sánh các tỷ lệ (p < 0,05)
- Thời gian sống thêm ớc tính theo phơng pháp Kaplan Meier.
- Sử dụng kiểm định Log rank so sánh đờng cong sống thêm (p <
0,05) giữa 2 nhóm giá trị của các yếu tố tiên lợng.
- Phân tích đa biến bằng hồi qui Cox regssion.


Chơng 3-4: Kết quả nghiên cứu và bàn luận
3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tợng nghiên cứu
3.1.1 Đặc điểm lâm sàng
* Đặc điểm về tuổi, giới
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ nam/nữ = 3,44. Tuổi
mắc bệnh trung bình là 54,4, đa số bệnh nhân trên 40 tuổi, tỷ lệ bệnh
nhân > 60 tuổi là 38,5%. Nghiên cứu của Nguyễn Bá Đức ở bệnh
viện K trung ơng giai đoạn 1982-1993 tỷ lệ nam/nữ = 2/1, tỷ lệ mắc
bệnh nhiều nhất từ 31-60 (59,55%).
* Triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán và thời gian chẩn đoán
Bảng 3.3: Phân bố đối tợng theo triệu chứng lâm sàng lúc chẩn
đoán (n = 80)
Triệu chứng Số lợt bệnh nhân Tỷ lệ %
Hạch ngoại vi to 58 73,0
Gan to 05 06,0
Lách to 07 09,0
Sốt 25 31,0
Ra mồ hôi trộm 12 15,0
Gầy sút cân nhanh 27 34,0

Có hội chứng B 35 43,7
Không có hội chứng B 45 56,3
Đau bụng do chèn ép 08 10,0
Khó thở do chèn ép 03 04,0
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy thời gian chẩn đoán trung
bình là 4,78 tháng, có 26,3% bệnh nhân nghiên cứu thời gian chẩn
đoán > 6 tháng. Hai lý do chính dẫn đến thời gian chẩn đoán kéo dài


là: bệnh nhân đến khám muộn và bệnh cảnh lâm sàng không điển
hình.
Tại thời điểm chẩn đoán 73% có hạch ngoại vi to, 43,7% có hội
chứng B (sốt: 31%; gầy sút cân nhanh: 34%; ra mồ hôi trộm: 15%).
Đặc biệt có 10% bệnh nhân nhập viện do hạch ổ bụng, khối u đờng
tiêu hoá chèn ép gây đau bụng và 4% hạch chèn ép gây khó thở.
Nghiên cứu của Võ Thị Hồng Hà, Nguyễn Tấn Bỉnh cho thấy: tại thời
điểm chẩn đoán bệnh nhân có hạch ngoại vi to chiếm 79,1%, có hội
chứng B chiếm 47,8%, đau bụng chiếm 16,4%.
* Vị trí, kích thớc tổn thơng: nghiên cứu của chúng tôi cho thấy
bệnh xuất phát tại hạch chiếm 83,8%, xuất phát ngoài hạch chiếm
16,2%. Tuy nhiên tổn thơng ngoài hạch gặp ở 33/80 = 41% số bệnh
nhân nghiên cứu. Kết quả này cho thấy khác với bệnh Hodgkin là
hiếm gặp tổn thơng ngoài hạch, bệnh ULKH hay gặp bệnh xuất phát
ngoài hạch và tổn thơng ngoài hạch.
Một số tác giả thờng nghiên cứu hạch tổn thơng theo vị trí giải
phẫu (cổ, nách, bẹn, ổ bụng). ở nghiên cứu của Võ Thị Hồng Hà,
Nguyễn Tấn Bỉnh hạch cổ to ở 79% và hạch ổ bụng to ở 41,9%.
Chúng tôi xác định hạch tổn thơng theo các vùng hạch. Hạch to ở
các vùng hạch nông hay gặp trong nghiên cứu của chúng tôi là vùng
cổ (cổ trớc 57,5%; cổ sau 40%), vùng bẹn (38,5%), vùng nách

(21,5%). Hạch to ở các vùng hạch sâu hay gặp là vùng bụng (28,5%),
vùng quanh động mạch chủ bụng (17,5%). Tổn thơng ngoài hạch
hay hặp là: tuỷ xơng (21,5%), gan (10,0%), ống tiêu hoá (7,5%),
xơng (6,5%). Tổn thơng ngoài hạch hay gặp Theo Krol ADG là:
tuỷ xơng (35%), dạ dày (11%), ống tiêu hoá (7%), gan (6%), màng
phổi (5%), phổi (4%). Tỷ lệ bệnh nhân có trên 1 vị trí tổn thơng
ngoài hạch trong nghiên cứu của chúng tôi là 20%. Theo Naoto


Tomita tỷ lệ này cũng là 20%, theo Cooper và cs là 24% ở nhóm điều
trị phác đồ CHOP và 28% ở nhóm điều trị MACOP-B.
* Giai đoạn bệnh
Bảng 3.8: Phân bố đối tợng theo giai đoạn Ann Arbor (n = 80)
Giai đoạn Số lợt bệnh nhân Tỷ lệ %
I 09 11,3
II 27 33,8
III 19 23,3
IV 25 31,3
ở nghiên cứu của chúng tôi tại thời điểm chẩn đoán chỉ có
11,3% giai đoạn I và có tới 54,9% bệnh nhân ở giai đoạn III, IV. Kết
quả này cho thấy bệnh ULKH di căn xa rất sớm và tại thời điểm chẩn
đoán phần lớn các bệnh nhân đã ở giai đoạn lan rộng.
* Tình trạng toàn thân
Phân bố tình trạng toàn thân của các bệnh nhân trong nghiên
cứu của chúng tôi chủ yếu tập trung ở 1-3 điểm (83,9%) cho thấy đa
số các bệnh nhân nghiên cứu có thể chấp hành đợc kế hoạch điêù trị
về thời gian và liều lợng hoá chất. Tuy nhiên có 53,9% tình trạng
toàn thân 2 điểm.
3.1.2 Đặc điểm xét nghiệm
* Mô bệnh học

- Phân loại theo công thức thực hành lâm sàng (WF): nghiên cứu của
chúng tôi cho thấy 3 thể mô học hay gặp nhất lần lợt là lan toả hỗn
hợp tế bào lớn và nhỏ (WF6-36,3%), lan tỏa tế bào lớn (WF7-22,5%)
và lan toả tế bào nhỏ có khía (WF5-21,3%). Các nghiên cứu của
Nguyễn Bá Đức, Nguyễn Phi Hùng cũng cho thấy đây là 3 thể mô
học hay gặp ở Việt Nam.


- Phân loại theo WHO 2001:
Bảng 3.11: Phân bố thể mô bệnh học theo WHO 2001 (n = 80)
Thể GPBL theo WHO 2001 Số bệnh nhân

Tỷ lệ %
Loại tế bào B
U lympho nguyên bào lympho B
U lympho áo nang
U lympho nang
U lympho vùng rìa của lách
U lympho vùng rìa của hạch
U lympho lan toả tế bào B lớn
62
1
2
8
2
5
44
78
1,2
2,5

10
2,5
6
55,8
Loại tế bào T
U lympho nguyên bào lympho T
U lympho tế bào T ngoài hạch típ mũi
U lympho tế bào T ở ruột
U lympho tế bào T ngoại vi nói chung
U lympho tế bào T bất thục sản
18
1
2
3
10
2
22
1,2
2,5
3,5
12,3
2,5
Kết quả nghiên cứu cho thấy u lympho nguồn gốc từ tế bào B
chiếm 78%, từ tế bào T chiếm 22%. Tỷ lệ ULKH nguồn gốc từ tế
bào B theo nghiên cứu của Coiffier B là 70%, theo Carbone A là
85,9%.
* Huyết tuỷ đồ.
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có mức
huyết sắc tố giảm (< 120g/l) là 23,8%, bạch cầu giảm là 2,5%, bạch
cầu tăng là 22,5%, tiểu cầu giảm là 5%, tiểu cầu tăng là 8,8%, máu

lắng tăng (> 50mm/giờ đầu) là 32,5%. Thay đổi các chỉ tiêu huyết
học của chúng tôi nằm trong phạm vi đã thông báo ở các nghiên cứu
của Bloomfield và cs, Conlan và cs, Cheng và cs.


ở nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ bệnh nhân có số lợng tế bào
tủy giảm là 15%, có thâm nhiễm tủy xơng là 21,3%. Tác giả
Nguyễn Quang Chiến, Lê Anh Trí nghiên cứu ở 41 bệnh nhân ULKH
thấy tỷ lệ thâm nhiễm tuỷ xơng phát hiện qua chọc tuỷ và làm tuỷ
đồ là 8/41 = 19,51%, phát hiện qua qua sinh thiết tuỷ xơng là 12/41
= 29,27%.
* Các chỉ số sinh hoá
Tỷ lệ bệnh nhân có mức LDH tăng của chúng tôi là 42,5%, có
protid máu giảm là 18,8%, có albumin giảm là 25%. Kết quả này
tơng đơng với kết quả nghiên cứu của Naotomo, Bertrand Coiffier
và cộng sự.
* Kết quả chẩn đoán hình ảnh
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có đến 43% số bệnh nhân
nghiên cứu phát hiện có tổn thơng qua siêu âm ổ bụng. Đặc biệt có
13% khám lâm sàng không phát hiện thấy tổn thơng và 23% chuyển
giai đoạn sau siêu âm ổ bụng. Chụp Xquang tim phổi phát hiện tổn
thơng ở 8% bệnh nhân nghiên cứu và 6% chuyển giai đoạn lâm sàng
sau chụp. ở nghiên cứu của tác giả Nguyễn Bá Đức siêu âm cũng có
giá trị chuyển giai đoạn ở 37/159 = 25% và chiếu Xquang tim phổi
có giá trị chuyển giai đoạn ở 27/755 = 4% bệnh nhân nghiên cứu.
* Đặc điểm tiên lợng của 2 nhóm CHOP và DHAP
So sánh đặc điểm tiên lợng giữa nhóm điều trị theo phác đồ
CHOP và nhóm điều trị theo phác đồ DHAP (bảng 3.15) chúng tôi
thấy: phân bố các mức tiên lợng theo tiên lợng Quốc tế giữa 2
nhóm tơng đơng nhau (p = 0,71). Phân bố đặc điểm tiên lợng giữa

2 nhóm theo 9 chỉ tiêu lâm sàng và xét nghiệm chính là: giới, tuổi,
hội chứng B, tình trạng toàn thân, số vị trí ngoài hạch, loại tế bào


(B và T), thâm nhiễm tuỷ xơng, mức LDH và giai đoạn Ann Arbor
cũng tơng đơng nhau (p > 0,05).
Bảng 3.15: So sánh đặc điểm tiên lợng giữa 2 nhóm CHOP và DHAP
Nhóm CHOP

Nhóm DHAP

Đặc điểm
(n) (%) (n) (%)
P*
Nam 31 77,5 31 77,5 Giới
Nữ 09 22,5 09 22,5
1,00
60 24 60,0 25 62,5 Tuổi
> 60 16 40,0 15 37,5
0,81
Có 14 35 21 52,5 Hội chứng B

Không có

26 65 19 47,5
0,115
< 2 điểm 17 42,5 20 50,0 Tình trạng
toàn thân
2 điểm 23 57,5 20 50,0
0,50

1 vị trí 33 82,5 31 77,5 Số vị trí
ngoài hạch
> 1 vị trí 07 17,5 09 22,5
0,57
Tế bào B 32 80,0 30 75,0 Loại tế bào
Tế bào T 08 20,0 10 25,0
0,59
Có 08 20,0 09 22,5 Thâm nhiễm
tuỷ xơng
Không 32 80,0 31 77,5
0,75
B. thờng

21 52,5 25 62,5 Mức LDH
Tăng 19 47,5 15 37,5
0,36
I,II 18 45,0 18 45,0 Giai đoạn
Ann Arbor
III,IV 22 55,0 22 55,0
1,00
Thấp 16 40,0 12 30,0
TB thấp 09 22,5 11 27,5
TB cao 07 17,5 10 12,5
Mức nguy
cơ theo tiên
lợng Quốc
tế
Cao 08 20,0 07 8,75

0,71

**

(TB thấp : trung bình thấp ; TB cao : trung bình cao; *: kiểm định sự phân bố bệnh nhân
theo đặc điểm giũa nhóm CHOP và nhóm DHAP bằng 2 test; **: kiểm định sự phân bố
bệnh nhân theo 4 mức tiên lợng Quóc tế giũa nhómị CHOP và nhóm DHAP bằng 2 test )


3.2 Kết quả điều trị
3.2.1 Đáp ứng với điều trị
* Đáp ứng với điều trị.
Bảng 3.16: Đáp ứng với điều trị
CHOP (n= 40) DHAP (n= 40)
Đáp ứng
n (%) n (%)
p

ĐƯ HT 28 70 30 75
ĐƯMP 6 15 5 12,5
Bệnh GN 2 5 1 2,5
Tiến triển 4 10 4 10

0,920
ĐƯC 34 85 35 87,5
ĐƯHT: đáp ứng hoàn toàn; ĐƯMP: đáp ứng một phần;
Bệnh GN: bệnh giữ nguyên; ĐƯC: đáp ứng chung
Agthoven M và cs tiến hành đánh giá 19 thử nghiêm lâm sàng
tiến cứu pha III điều trị ULKH tiến triển bằng phác đồ CHOP công
bố giai đoạn 1990-2003: Tỷ lệ ĐƯC khoảng từ 63% đến 95%,
ĐƯHT khoảng từ 38 đến 80%. ở nghiên cứu của Khaled thì ĐƯHT
là 67%, ĐƯC là 94%; các chỉ số tơng ứng theo Epelbaum Ron là

78% và 89%. Tỷ lệ ĐƯHT và ĐƯC ở nghiên cứu của chúng tôi là
70% và 85%, trong phạm vi các kết quả nêu trên. Chúng tôi áp dụng
phác đồ DHAP điều trị ban đầu cho ULKH độ ác tính trung gian và
cao thấy đáp ĐƯC là 87,5%, ĐƯHT đạt 75%. Cả tỷ lệ đáp ĐƯHT và
ĐƯC của phác đồ DHAP đều cao hơn phác đồ CHOP. Tuy nhiên
khác biệt cha có ý nghĩa thống kê (p = 0,920).
3.2.2 Thời gian sống thêm
Nghiên cứu của chúng tôi (bảng 3.20; 3.21; 3.22; 3.23) cho thấy
phác đồ CHOP có tỷ lệ sống toàn bộ 5 năm ớc tính, sống không


bệnh 5 năm ớc tính, sống không tiến triển 5 năm ớc tính, sống
không sự kiện 5 năm ớc tính tơng ứng là 50,59% - 39,74% - 38,97
và 34,90%. áp dụng phác đồ DHAP điều trị ban đầu cho ULKH độ
ác tính trung gian và độ ác tính cao có tỷ lệ sống toàn bộ 5 năm ớc
tính, sống không bệnh 5 năm ớc tính, sống không tiến triển 5 năm
ớc tính, sống không sự kiện 5 năm ớc tính tơng ứng là 53,36% -
59,16% - 42,73% và 42,73%. So sánh thời gian sống thêm ở 2 nhóm
khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).
Sống toàn bộ 5 năm ớc tính theo Armitage J.O. là 40%, theo
Jackerman là 59%. Sống không bệnh 5 năm ớc tính ở nghiên cứu
của Fisher R.I. là 30%, ở nghiên cứu của Wolf M. là 44%. Tỷ lệ sống
không tiến triển 5 năm ớc tính ở nghiên cứu của Pfreundschuh M.
cho bệnh nhân dới 60 tuổi là 68%. Theo Pfreundschuh sống không
sự kiện 5 năm ở nhóm bệnh nhân 18-60 tuổi là 54,7% và ở nhóm
bệnh nhân > 60 tuổi là 32,5%. Kết quả của chúng tôi góp phần bổ
xung cho kết quả của các tác giả trên.
Bảng 3.20: Thời gian sống thêm toàn bộ
Nhóm n TV

3 năm (%)

5 năm (%) logrank

p
CHOP 40 25

56,57 50,59
DHAP 40 14

66,53 53,36
0,35 0,551

Nhận xét: sống thêm toàn bộ 5 năm ớc tính của phác đồ CHOP là
50,59%, của phác đồ DHAP là 53,36%.
Bảng 3.21: Thời gian sống thêm không bệnh
Nhóm n T.phát

3 năm(%)

5 năm(%)

Log rank p
CHOP 28

16 72,26 39,74
DHAP 30

8 75,29 59,16
0,28 0,594

Nhận xét: sống thêm không bệnh 5 năm ớc tính của phác đồ CHOP
là 39,74%, của phác đồ DHAP là 59,16%.
Bảng 3.22: Thời gian sống thêm không tiến triển
Nhóm

n T. triển

3 năm (%) 5 năm (%) Log rank

p
CHOP

40

24 63,76 38,97
DHAP

40

16 61,53 42,73
0,67 0,7

Nhận xét: sống thêm không tiến triển 5 năm ớc tính của phác đồ
CHOP là 38,97%, của phác đồ DHAP là 42,73%.
Bảng 3.23: Thời gian sống thêm không sự kiện
Nhóm

n Sự kiện

3 năm (%)

5 năm (%)

Log rank

p
CHOP

40

28 57,12 34,90
DHAP

40

16 61,53 42,73
0,92

0,338

Nhận xét: sống thêm không sự kiện 5 năm ớc tính của phác đồ
CHOP là 34,90%, của phác đồ DHAP là 42,73%.
3.2.3 Cờng độ liều.
Nghiên cứu của Vincent trên ung th vú cho thấy mức < 85%
liều dự kiến đợc chứng minh là gây nên giảm có ý nghĩa thống kê về
kết quả điều trị. Trong nghiên cứu của chúng tôi ngoại trừ Vincristine
(do tổng liều mỗi đợt điều trị không quá 2m) cờng độ liều thực tế

của chu kỳ 1 và cả đợt điều trị của các hoá chất còn lại đều đạt trên
85%. Kết quả này cho thấy cả phác đồ CHOP và phác đồ DHAP đều
có khả năng đảm bảo cờng độ liều trên lâm sàng.
3.2.4 Độc tính của phác đồ CHOP và DHAP
* Tác dụng không mong muốn: nghiên cứu của chúng tôi cho thấy
các tác không mong muốn hay gặp ở cả 2 phác đồ là: buồn nôn
(50,7% với CHOP và 50,3% với DHAP), nôn (55,2% với CHOP và
53,2% với DHAP), rụng tóc (100% bệnh nhân nhóm CHOP và 72,5%


bệnh nhân nhóm DHAP). Tỷ lệ bệnh nhân có rối loạn nhịp tim, thiếu
máu cơ tim, rụng tóc ở phác đồ CHOP nặng hơn ở phác đồ DHAP.
Buồn nôn, nôn, rụng tóc là những tác dụng không mong muốn hay
gặp ở hai phác đồ đợc nhiều nghiên cứu thông báo. Theo Sitzata tỷ
lệ buồn nôn trung bình gặp ở 44,87% và tỷ lệ nôn trung bình gặp ở
20,21% số lợt truyền CHOP. Có 90% bệnh nhân rụng tóc sau lần
truyền CHOP đầu tiên và 100% bệnh nhân rụng tóc khi kết thúc điều
trị. Sử dụng phác đồ DHAP, Josting A và cộng sự thấy tỷ lệ buồn nôn
và nôn độ 3, 4 là 12% số lợt truyền. Coiifier B nghiên cứu ở 197
bệnh nhân ULKH lan toả tế bào B lớn tuổi từ 60-80 điều trị theo phác
đồ CHOP, độc tính tim mạch độ 1 là 13%, độ 2 là 35%, độ 3+4 là
8%.
* Sự hồi phục các chỉ số huyết học: nghiên cứu của chúng tôi ở phác
đồ CHOP cho thấy tỷ lệ hồi phục đạt mức bình thờng sau các đợt
truyền hoá chất của huyết sắc tố là 84,2%, của bạch cầu là 88,4%,
của bạch cầu hạt là 86,7% và tiểu cầu là 96,7%. Không còn giảm
huyết sắc tố, bạch cầu, bạch cầu hạt và tiểu cầu độ 3, 4 khi đến đợt
truyền mới. Ngợc lại ở phác đồ DHAP, khi đến đợt truỳền mới tỷ lệ
giảm huyết sắc tố độ 3, 4 là 5,1%, giảm bạch cầu độ 3, 4 là 8,5%,
giảm bạch cầu hạt độ 3, 4 là 14,9% và giảm tiểu cầu độ 3, 4 là

12,8%. Mức hồi phục các chỉ số huyết học ở phác đồ DHAP kém hơn
ở phác đồ CHOP có ý nghĩa thống kê (p = 0,00).
* Sự phục hồi các chỉ số sinh hoá: các hoá chất điều trị ung th cũng
gây tổn thơng gan, thận. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy đến
thời điểm truyền hoá chất đợt tiếp theo các chỉ số Ure, Creatinin gần
nh hồi phục hoàn toàn (98,3% và 96,3%) ở phác đồ CHOP. Ngợc
lại ở phác đồ DHAP vẫn còn 10,4% số lợt truyền Creatinin cha hồi
phục hoàn toàn. Theo chúng tôi, mức hồi phục creatinin ở phác đồ


DHAP kém hơn ở phác đồ CHOP do cisplatin ở phác đồ DHAP có
độc tính cao với thận. Sau 3-4 tuần truyền hoá chất phác đồ CHOP
còn 7,9% số lợt truyền có SGOT cha hồi phục hoàn toàn và 7,1%
số lợt truyền SGPT cha hồi phục hoàn toàn. Tuy nhiên không còn
tăng men gan độ 3, 4. ở phác đồ DHAP tỷ lệ hồi phục hoàn toàn đạt
cao hơn: 96,2% số lợt truyền có SGOT hồi phục hoàn toàn, 95,8%
số lợt truyền có SGPT hồi phục hoàn toàn. Mức hồi phục SGOT và
SGPT ở phác đồ DHAP tốt hơn ở phác đồ CHOP (p < 0,05).
Nghiên cứu cho thấy: rụng tóc, rối loạn nhịp tim và biểu hiện
thiếu máu cơ tim trong quá trình truyền hoá chất ở phác đồ CHOP
gặp nhiều hơn ở phác đồ DHAP trong khi sự phục hồi các chỉ số
huyết sắc tố, số lợng bạch cầu, số lợng bạch cầu hạt, số lợng
tiểu cầu ở phác đồ DHAP kém hơn ở phác đồ CHOP.
3.3 Các yếu tố ảnh hởng đến kết quả điều trị
3.3.1 Qua phân tích đơn biến
Phân tích đơn biên cho thấy có 11 yếu tố tiên lợng xấu đến thời
gian sống thêm toàn bộ bao gồm: tuổi > 60 (p = 0,001); giai đoạn
bệnh III; IV (p < 0,001); có > 1 vị trí tổn thơng ngoài hạch (p <
0,001); loại tế bào T (p < 0,001); thâm nhiễm tuỷ xơng (p < 0,001);
có hội chứng B (p < 0,001); tình trạng toàn thân > 1 điểm (p <

0,001); mức huyết sắc tố < 120g/l (p = 0,002); máu lắng > 50mm/giờ
đầu (p < 0,001); albumin máu < 35g/l (p = 0,001) và mức LDH tăng
(p < 0,001).
Có 9 yếu tố tiên lợng xấu thời gian sống không bệnh bao gồm:
tuổi > 60 (p = 0,001); giai đoạn bệnh III; IV (p < 0,001 ); có > 1 vị trí
tổn thơng ngoài hạch (p < 0,001 ); loại tế bào T (p = 0,006 ); thâm
nhiễm tuỷ xơng (p = 0,011); có hội chứng B (p = 0,017 ); tình trạng


toàn thân > 1 điểm (p < 0,001); máu lắng > 50mm/giờ đầu (p <
0,001); và mức LDH tăng (p < 0,001).
Có 6 yếu tố tiên lợng xấu đến đáp ứng với điều trị bao gồm: giai
đoạn bệnh III; IV (p < 0,001); có > 1 vị trí tổn thơng ngoài hạch (p
< 0,001); thâm nhiễm tuỷ xơng (p < 0,001); có hội chứng B (p <
0,001); tình trạng toàn thân > 1 điểm (p < 0,001) và mức LDH tăng
(p = 0,001).
4.3.2 Qua phân tích đa biến
- Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hởng đến sống thêm toàn bộ

Yếu tố Hệ
số B

Sai số
chuẩn

p Tỷ xuất
chênh
Các yếu tố có giá trị dự báo nguy cơ tử vong
Tuổi (> 60) 1,25

0,43 0,04 3,5
Tình trạng toàn thân > 1
điểm
1,1 0,45 0,01 3,0
Giai đoạn Ann Arbor (III,
IV)
1,5 0,59 0,01 4,6
LDH (tăng) 0,9 0,48 0,04 2,6
> 1 vị trí ngoài hạch 1,6 0,57 < 0,01

5,1
Các yếu tố không có giá trị dự báo nguy cơ tử vong
Có hội chứng B 0,1 0,54 0,75 1,1
Loại tế bào T - 0,05 0,51 0,91 0,9
Huyết sắc tố giảm (< 120g/l) - 0,03 0,47 0,94 0,9
Máu lắng tăng (> 50mm) - 0,008

0,44 0,98 0,9
Có thâm nhiễm tuỷ xơng 0,51 0,61 0,40 1,6
Albumin máu giảm (< 35g/l) - 0,49 0,44 0,26 0,6
Qua phân tích đa biến chúng tôi thấy có 5 yếu tố không phụ
thuộc ảnh hởng xấu đến thời gian sống thêm toàn bộ là: tuổi > 60
(nguy cơ TV cao gấp 3,5 lần 60 tuổi); tình trạng toàn thân > 1 điểm
Bảng 3.54: Phân tích đa biến các yếu tố tiên lợng sống thêm toàn bộ