Nghiên cứu tần suất và một số nguyên nhân di truyền của trẻ chậm phát triển tâm thần tại thành phố Huế

B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI
[\




h thị minh thi





Nghiên cứu tần suất v một số nguyên nhân
di truyền của trẻ chậm phát triển tâm thần
tại thnh phố Huế




Chuyên ngành : Y sinh học - Di truyền
Mã số : 62.72.62.01




TóM TắT LUậN áN TIếN Sỹ Y HọC

H NI - 2008
CễNG TRèNH C HON THNH TI
TRNG I HC Y H NI


Ngi hng dn khoa hc:
GS. TS. Trịnh Văn bảo
1. PGS. TS. NGuyễn Viết Nhân
2. PGS. TS. Trần thị thanh hơng



Phn bin 1:
GS. TS. Đo ngọc Phong

Phn bin 2:
PGS. TS. Nguyễn thị phợng

Phn bin 3:
PGS. TS. Trần hữu bình



Lun ỏn c bo v trc Hi ng chm lun ỏn cp Nh nc ti

Trng i hc Y H Ni.
Vo hi 8 gi 30 ngy 7 thỏng 11 nm 2008




Cể TH TèM HIU LUN N TI
- Th vin Quc gia
- Th vin Trng i hc Y H Ni
- Vin thụng tin - Th vin Y hc Trung ng.
- Th vin Trng i hc Y D
c Hu

Một số công trình đ công bố Liên quan
đến luận án

1. Hà Thị Minh Thi, Nguyễn Viết Nhân, Nguyễn Hữu Kỳ (2005),
"Nghiên cứu tình hình chậm phát triển tâm thần ở trẻ em từ 5-17 tuổi
tại một số địa phơng thuộc thành phố Huế", Y học Thực hành, số
521, tr. 130-135.
2. Hà Thị Minh Thi, Trịnh Văn Bảo, Trần Thị Thanh Hơng,
Nguyễn Viết Nhân, Nguyễn Hoàng Lộc (2007), "Hoàn thiện kỹ
thuật PCR để sàng lọc đột biến gen FMR1 trong chậm phát triển tâm
thần", Y học Thực hành, số 562, tr. 59-63.
3. Hà Thị Minh Thi, Nguyễn Viết Nhân (2007), "Nghiên cứu bất
thờng nhiễm sắc thể ở trẻ chậm phát triển tâm thần", Y học Thực
hành, số 564, tr. 34-38.
4. Hà Thị Minh Thi, Nguyễn Viết Nhân (2007), "Nghiên cứu tổng
hợp Probe StB12.3 đợc đánh dấu Digoxigenin", Y học Thực hành, số
568, tr. 593-597.

5. Hà Thị Minh Thi, Nguyễn Viết Nhân, Trần Thị Thanh Hơng,
Trịnh Văn Bảo (2007), "Nghiên cứu tỷ lệ chậm phát triển tâm thần ở
trẻ em tại một số địa phơng thuộc Thành phố Huế", Tạp chí Nghiên
cứu Y học, 52(5), tr. 63-68.



1

đặt vấn đề

Chậm phát triển tâm thần (CPTTT) là một trạng thái bệnh lý khá phổ
biến, chiếm tỷ lệ trong dân số từ 1-3%. Việc phát hiện trẻ CPTTT và đánh
giá mức độ CPTTT sẽ góp phần định hớng cho các chơng trình giáo dục,
hỗ trợ và can thiệp phù hợp.
Nguyên nhân của CPTTT khá đa dạng và phức tạp, trong đó các nguyên
nhân di truyền chiếm tỷ lệ từ 20-40%. Điều đáng quan tâm là những trờng
hợp CPTTT do nguyên nhân di truyền có thể có nguy cơ lặp lại cao hoặc di
truyền cho các thế hệ sau. Do đó, việc chẩn đoán nguyên nhân di truyền có
vai trò rất quan trọng để t vấn cho các gia đình có con bị CPTTT, dự báo
nguy cơ lặp lại của các lần mang thai tiếp theo và đặt cơ sở cho việc chẩn
đoán trớc sinh, từ đó xây dựng các biện pháp dự phòng thích hợp. Đây
thực sự là một vấn đề lớn cần đợc sự quan tâm của xã hội và ngành y tế.
Vì vậy, việc thực hiện một nghiên cứu có hệ thống về tần suất CPTTT
và nguyên nhân di truyền của bệnh trong cộng đồng là hết sức cần thiết.
Xuất phát từ thực tiễn đó, đề tài:
Nghiên cứu tần suất và một số nguyên nhân di truyền của trẻ
chậm phát triển tâm thần tại thành phố Huế
đợc tiến hành nhằm các mục tiêu sau:
1. Khảo sát tần suất và mức độ chậm phát triển tâm thần ở trẻ em từ 6

đến dới 16 tuổi tại một số địa phơng thuộc thành phố Huế.
2. Xác định một số nguyên nhân di truyền ở trẻ chậm phát triển tâm thần
từ 6 đến dới 16 tuổi tại các địa phơng này.
Từ những kết quả thu đợc sẽ đề xuất đợc các biện pháp hỗ trợ và can
thiệp cho trẻ chậm phát triển tâm thần, cũng nh công tác t vấn di truyền
đối với các gia đình có nguy cơ.


2

Đóng góp mới của luận án:
Đây là nghiên cứu có hệ thống đầu tiên ở khu vực miền Trung về tần suất
CPTTT và nguyên nhân di truyền của CPTTT. Luận án đã xác định đợc
một số nguyên nhân di truyền ở trẻ CPTTT trong nhóm nghiên cứu bao
gồm các bất thờng nhiễm sắc thể (NST) và đột biến gen FMR1 (hội chứng
NST X dễ gãy). Điểm mới trong nghiên cứu này là lần đầu tiên ở nớc ta
các kỹ thuật sinh học phân tử (PCR và Southern blot) đợc sử dụng để sàng
lọc và chẩn đoán xác định hội chứng NST X dễ gãy do đột biến gen FMR1.
Bên cạnh đó, còn phát hiện đợc một số trờng hợp bất thờng NST rất
hiếm gặp trên thế giới và cha từng đợc công bố ở nớc ta.
Bố cục của luận án:
Luận án có 136 trang, bao gồm: Đặt vấn đề (2 trang); Chơng 1. Tổng
quan tài liệu (38 trang); Chơng 2. Đối tợng-Phơng pháp nghiên cứu (22
trang); Chơng 3. Kết quả nghiên cứu (31 trang); Chơng 4. Bàn luận (39
trang); Kết luận (3 trang); Khuyến nghị (1 trang).
Tài liệu tham khảo: có 161 tài liệu, gồm 42 tài liệu tiếng Việt, 116 tài
liệu tiếng Anh và 3 tài liệu tiếng Pháp.
Chơng 1. Tổng quan ti liệu
1.1. đại cơng về chậm phát triển tâm thần
1.1.1. Lịch sử hình thành các khái niệm về CPTTT

1.1.2. Một số khái niệm về trí tuệ và hành vi thích ứng
1.1.3. Đặc điểm lâm sàng của CPTTT
1.1.4. Phân loại chậm phát triển tâm thần theo mức độ
Theo Phân loại bệnh quốc tế 10, CPTTT đợc chia thành bốn mức độ
dựa vào thơng số trí tuệ (IQ) và các biểu hiện lâm sàng đặc trng: CPTTT
nhẹ (F70) có IQ từ 50 đến 69, vừa (F71) có IQ từ 35-49, nặng (F72) có IQ
từ 20-34 và trầm trọng (F73) có IQ dới 20.
1.1.5. Tiêu chuẩn chẩn đoán
Hai tiêu chí: (1) Suy giảm chức năng trí tuệ dới mức trung bình; (2) Sự


3

suy giảm đáng kể về khả năng thích ứng của cá thể với các yêu cầu hàng
ngày trong môi trờng xã hội.
1.2 tần suất chậm phát triển tâm thần
1.2.1 Tần suất CPTTT trên thế giới
Theo Tổ chức Y tế thế giới, tần suất CPTTT khoảng 1-3%. Tần suất tại
Mỹ (1998) là 1%, tại Phần Lan là 1,38%, ả-rập Xê-út là 0,89%.
1.2.2. Tần suất CPTTT trong nớc
Tần suất CPTTT khoảng 0,5-1%. Tần suất tại xã Đông Mỹ là 1,24%, tại
Vạn Thắng (Nha Trang) là 0,74%, tại Gia Sàng (Thái Nguyên) là 0,49%.
1.2.3. Diễn biến của tần suất CPTTT theo thời gian
Chơng trình dự phòng đã làm giảm số trờng hợp mới mắc CPTTT.
1.2.4. Các yếu tố ảnh hởng đến sự phân bố CPTTT
(1) Giới tính: tần suất ở trẻ nam cao gấp 1,4-1,5 lần nữ. (2) Tuổi: tần
suất cao ở tuổi học đờng. (3) Điều kiện kinh tế-xã hội: điều kiện kinh tế-
xã hội thấp thì tần suất CPTTT cao hơn.
1.3. nguyên nhân di truyền của CPTTT
1.3.1. Lịch sử nghiên cứu nguyên nhân của CPTTT

1.3.2. Phân loại nguyên nhân của CPTTT
Có 3 nhóm là nguyên nhân trớc sinh, chu sinh và sau sinh.
1.3.3. Phân bố của nguyên nhân di truyền
Nguyên nhân di truyền chiếm tỷ lệ đáng kể, 20% trong nhóm nhẹ và
vừa; 40% trong nhóm nặng và trầm trọng.
1.3.4. Các loại nguyên nhân di truyền của CPTTT
1.3.4.1. Bất thờng nhiễm sắc thể (NST): Chiếm 28-40% CPTTT nặng và
4-10% CPTTT nhẹ. Bất thờng số lợng phổ biến là trisomy 21 (hội chứng
Down); bất thờng cấu trúc điển hình là mất đoạn NST 4, NST 5
1.3.4.2. Đột biến đơn gen: Chiếm 9,6% CPTTT nặng và 6% CPTTT nhẹ.
Đột biến thờng gặp trong CPTTT là đột biến gen FMR1 (hội chứng NST


4

X dễ gãy).
1.3.4.3. Rối loạn di truyền đa nhân tố: Suy giáp, tật đầu nhỏ
1.3.5. Một số kỹ thuật chẩn đoán nguyên nhân di truyền
1.3.5.1. Lập karyotype
Là việc sắp xếp các NST theo thứ tự từ cặp NST số 1 đến số 22 và cuối
cùng là cặp NST giới tính.
Các bớc lập karyotype bao gồm: Nuôi cấy tế bào, làm ngừng phân bào
ở kỳ giữa, thu hoạch, làm tiêu bản và nhuộm băng NST (thờng là băng G),
chụp ảnh những cụm NST ở kỳ giữa rồi xếp bộ để phân tích bất thờng về
số lợng và cấu trúc của các NST.
1.3.5.2. PCR (polymerase chain reaction: phản ứng chuỗi polymerase)
PCR là một phản ứng kéo dài mồi nhờ enzym ADN polymerase nhằm
tổng hợp in vitro các đoạn ADN đặc trng trên cơ sở khuôn mẫu của một
đoạn ADN nhất định đã biết hoặc cha biết trình tự. Các đoạn ADN mới
hình thành lại đợc sử dụng làm khuôn mẫu cho phản ứng kế tiếp theo

phơng thức phản ứng chuỗi. Mỗi chu kỳ phản ứng có ba giai đoạn là biến
tính, gắn mồi và tổng hợp.
1.3.5.3. Southern blot
Southern blot là một kỹ thuật lai phân tử, trong đó một probe (đầu dò)
đặc hiệu (là đoạn acid nucleic mạch đơn đã đợc đánh dấu) đợc sử dụng
để lai với ADN đích (đã đợc cắt bằng enzym thích hợp rồi phân tách theo
kích thớc và cố định trên màng lai). Tùy theo sự xuất hiện hay không xuất
hiện của các băng tín hiệu lai để đánh giá ADN đích có hay không có trình
tự bổ sung với probe, ngoài ra còn tùy theo kích thớc của băng tín hiệu lai
để đánh giá các biến dị di truyền khác.
1.3.6. Một số nguyên nhân di truyền điển hình: Hội chứng Down, hội
chứng NST X dễ gãy, bệnh Phenylketone niệu (PKU).
Chẩn đoán hội chứng NST X dễ gãy: Trớc đây, hội chứng này đợc
chẩn đoán dựa vào sự phát hiện vị trí dễ gãy trên nhánh dài NST X khi nuôi
cấy tế bào trong môi trờng đặc biệt, tuy nhiên có tỷ lệ dơng tính giả và


5

âm tính giả cao. Năm 1991, gen FMR1 đợc nhận dạng, ngời mắc hội
chứng này có bộ ba CGG lặp lại quá mức (trên 200 lần, so với ngời bình
thờng là 6-54 lần). Ngày nay, kỹ thuật Southern blot là tiêu chuẩn vàng để
chẩn đoán xác định. PCR thờng đợc sử dụng để sàng lọc trớc, sau đó
những trờng hợp không có sản phẩm PCR, hoặc ngời nữ chỉ có một sản
phẩm PCR sẽ đợc chẩn đoán xác định bằng Southern blot.
1.3.7. Một số nghiên cứu về nguyên nhân di truyền của CPTTT
1.3.7.1. Một số nghiên cứu trên thế giới
R. Matilainen nghiên cứu trên 151 trẻ CPTTT phát hiện 27,8% có
nguyên nhân di truyền. J.W. Hou nghiên cứu trên 11.892 trẻ CPTTT, phát
hiện 15,9% bất thờng NST.

1.3.7.2. Một số nghiên cứu trong nớc
Phan Thị Hoan nghiên cứu 188 bệnh nhân dị tật bẩm sinh (bao gồm
CPTTT và không CPTTT) thấy tỷ lệ bất thờng NST là 20,7%.
Lơng Thị Lan Anh nghiên cứu về CPTTT có tính gia đình, trong đó hội
chứng NST X dễ gãy đợc chẩn đoán bằng kỹ thuật di truyền tế bào và
phát hiện 47,62% có biểu hiện NST X dễ gãy.
Chơng 2. đối tợng - phơng pháp nghiên cứu
2.1. địA ĐIểM v thời gian NGHIÊN CứU
Tại thành phố Huế, từ tháng 11 năm 2006 đến tháng 7 năm 2007.
2.2. đối tợng nghiên cứu
2.2.1. Đối tợng trong nghiên cứu tần suất: Trẻ từ 6 đến dới 16 tuổi.
2.2.2. Đối tợng trong nghiên cứu nguyên nhân di truyền: Các trẻ đợc
chẩn đoán xác định là CPTTT đều đợc nghiên cứu nguyên nhân di truyền,
ngoại trừ các trẻ không đợc sự hợp tác của gia đình.
2.2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán
2.2.3.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán CPTTT
Dựa vào Phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10 (ICD-10).


6

2.2.3.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán bất thờng nhiễm sắc thể
Theo Danh pháp quốc tế về Di truyền tế bào 2005.
2.2.3.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán một số hội chứng, bệnh di truyền điển hình
(1) Hội chứng Down: Chẩn đoán xác định bằng cách lập karyotype để
phát hiện bất thờng số lợng và cấu trúc NST 21.
(2) Hội chứng NST X dễ gãy: Xác định đột biến hoàn toàn của gen FMR1
bằng kỹ thuật Southern blot (tiêu chuẩn vàng).
(3) Bệnh phenylketone niệu: Định lợng phenylalanine huyết tơng và
tyrosine huyết tơng.

2.3. Phơng pháp nghiên cứu
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang.
2.3.2. Tính cỡ mẫu nghiên cứu
Cỡ mẫu để nghiên cứu tần suất trẻ CPTTT đợc tính theo công thức tính
cỡ mẫu trong nghiên cứu tỷ lệ bệnh tại cộng đồng, sau đó nhân với hệ số
hiệu chỉnh là 2. Cỡ mẫu nhỏ nhất phải đạt đợc là 19.016.
2.3.3. Cách chọn mẫu
Chọn 7 phờng, xã theo phơng pháp chọn mẫu cụm ngẫu nhiên (mỗi
cụm là 1 phờng hoặc 1 xã) từ 25 phờng, xã của thành phố Huế. Chọn
đợc 5 phờng là Vĩnh Ninh, An Cựu, Phú Hiệp, Phú Bình, Tây Lộc, và 2
xã là Thủy Biều, Hơng Sơ, với tổng số trẻ đợc nghiên cứu là 23.195 (lớn
hơn 19.016).
2.3.4. Các biến số nghiên cứu
Tuổi, giới, địa d, CPTTT, mức độ CPTTT, bất thờng NST, đột biến
gen FMR1, bệnh PKU.
2.3.5. Phơng pháp thu thập số liệu
2.3.5.1. Thu thập số liệu trong nghiên cứu tần suất CPTTT
Sử dụng phơng pháp Hai giai đoạn của Tổ chức y tế thế giới. Sàng lọc
dựa vào điều tra bằng bộ Mời câu hỏi sàng lọc của Tổ chức Y tế thế giới
và kết quả học tập. Sau đó tổ chức thăm khám tại mỗi phờng xã để chẩn


7

đoán xác định CPTTT.
2.3.5.2. Thu thập số liệu trong nghiên cứu nguyên nhân CPTTT
Trẻ CPTTT đợc thực hiện các xét nghiệm lập karyotype để phát hiện
bất thờng NST, sàng lọc tình trạng đột biến gen FMR1 bằng PCR và xét
nghiệm nớc tiểu sàng lọc bệnh PKU. Sau đó, những trờng hợp nghi ngờ
đột biến gen FMR1 đợc chẩn đoán xác định bằng kỹ thuật Southern blot;

những trờng hợp nghi ngờ bệnh PKU sẽ đợc định lợng phenylalanine và
tyrosine để chẩn đoán xác định .
Khi một trẻ CPTTT đợc phát hiện có nguyên nhân di truyền, các thành
viên gia đình đợc khám và làm xét nghiệm tơng ứng.
2.3.6. Phơng pháp đánh giá thơng số trí tuệ
Bằng trắc nghiệm Raven.
2.3.7. Các phơng pháp xét nghiệm
2.3.7.1. Phơng pháp lập karyotype để chẩn đoán bất thờng NST
Nuôi cấy tế bào lympho máu ngoại vi trong môi trờng PB-Max
(Gibco). Tiêu bản NST đợc nhuộm băng G, chụp ảnh cụm NST kỳ giữa và
phân tích theo Danh pháp quốc tế về Di truyền tế bào 2005.
2.3.7.2. Phơng pháp xét nghiệm phân tử chẩn đoán hội chứng NST X
dễ gy
- Chiết tách ADN từ tế bào máu ngoại vi.
- Sàng lọc đột biến gen FMR1: Sử dụng kỹ thuật PCR đã đợc tối u
hoá nhằm khuếch đại đoạn gen FMR1 có chứa các bộ ba CGG lặp lại.
Trình tự mồi: 5'- GTC AGG CGC TCA GCT CCG TTT -3' và 5'- CTC CAT
CTT CTC TTC AGC CCT GCT -3', với kit GoTaq Green Master Mix
(Promega), có bổ sung DMSO và betaine.
- Chẩn đoán xác định bằng kỹ thuật Southern blot (với 2 enzym cắt hạn
chế là EcoRI và Eco52 I, probe StB 12.3 đánh dấu digoxigenin) cho các
tr
ờng hợp có kết quả PCR nghi ngờ tiền đột biến hoặc đột biến gen hoàn
toàn hoặc không xác định đợc tình trạng gen FMR1.


8

2.3.7.3. Xét nghiệm hóa sinh để xác định phenylketon niệu
Sàng lọc bằng xét nghiệm FeCl

3
và DNPH trên nớc tiểu. Những trờng
hợp dơng tính với 1 trong 2 xét nghiệm đợc gởi mẫu máu khô trên giấy
thấm chuyên biệt sang Texas, Mỹ để định lợng phenylalanine và tyrosine
máu bằng phơng pháp phổ khối nối tiếp (tandem mass spectrometry).

Chơng 3. Kết quả nghiên cứu
3.1. thông tin chung về nhóm nghiên cứu
3.2. tần suất v mức độ cpttt
3.2.1. Tần suất chậm phát triển tâm thần
3.2.1.1. Tần suất chậm phát triển tâm thần chung
Bảng 3.3. Tần suất CPTTT chung và theo từng phờng, xã
Phờng xã CPTTT Tần suất % (95%CI) p
Vĩnh Ninh (n = 2201) 18 0,82 (0,49-1,29)
An Cựu (n = 4347) 37 0,85 (0,60-1,17)
Phú Hiệp (n = 3216) 36 1,12 (0,79-1,55)
Phú Bình (n = 2638) 24 0,91 (0,58-1,35)
Tây Lộc (n = 4528) 28 0,62 (0,41-0,89)
Thủy Biều (n = 2311) 29 1,25 (0,84-1,80)
Hơng Sơ (n = 3954) 45 1,14 (0,83-1,52)

2
= 11,06
p > 0,05
Chung (N = 23195) 217 0,94 (0,82-1,07)
Nhận xét: Tần suất thấp nhất ở Tây Lộc, cao nhất Thủy Biều.
3.2.1.2. Tần suất chậm phát triển tâm thần theo giới
- Tần suất CPTTT ở nam (n = 11931) là 1,16%
- Tần suất CPTTT ở nữ (n = 11264) là 0,7%
- Tần suất ở nam cao hơn ở nữ (p < 0,001), tỷ lệ nam:nữ là 1,66.

3.2.1.3. Tần suất chậm phát triển tâm thần theo tuổi


9

Bảng 3.5. Tần suất CPTTT ở lứa tuổi thiếu nhi và thiếu niên
Lứa tuổi CPTTT Tần suất % (95%CI) p
Thiếu nhi (n = 13940) 133 0,95 (0,80-1,13)
Thiếu niên (n = 9255) 84 0,91 (0,72-1,22)
> 0,05
Tuổi thiếu nhi: 6 đến dới 12 tuổi. Tuổi thiếu niên: 12 đến dới 16 tuổi.
Nhận xét: không có sự khác biệt về tần suất giữa 2 lứa tuổi
3.2.2. Mức độ chậm phát triển tâm thần
3.2.2.1. Phân bố chậm phát triển tâm thần theo các mức độ
Bảng 3.7. Phân bố các mức độ CPTTT trong nhóm nghiên cứu
Mức độ
Nhẹ Vừa Nặng Trầm trọng Tổng
Số CPTTT 136 42 25 14 217
Tỷ lệ % 62,67 19,36 11,52 6,45 100
Nhận xét : CPTTT nhẹ chiếm đa số, với tỷ lệ 62,67%.
3.2.2.2. Tần suất các mức độ CPTTT
Bảng 3.8. Tần suất các mức độ CPTTT trong nhóm nghiên cứu
Mức độ
Nhẹ Vừa Nặng Trầm trọng
Số CPTTT 136 42 25 14
Tần suất % 0,59 0,18 0,11 0,06
Nhận xét: Tần suất CPTTT nhẹ là 0,59%, tần suất CPTTT vừa-nặng-trầm
trọng là 0,35%
3.3. một số nguyên nhân di truyền của cpttt
Có 214 trẻ CPTTT tham gia nghiên cứu nguyên nhân di truyền.

3.3.1. Các nguyên nhân bất thờng nhiễm sắc thể
3.3.1.1. Các karyotype bất thờng
Sau khi lập karyotype cho 214 trẻ CPTTT phát hiện đợc 33 trờng hợp
bất thờng, trong đó có 27 trờng hợp trisomy 21 thuần (47,XX(XY),+21)
và 6 trờng hợp bất thờng hiếm gặp bao gồm:


10

- 46,XX,idic(21)(pterq22.3::q22.3pter) - 46,XX,del(4)(p14)
- 46,XY,der(4)t(4;10)(p15;p14) - 46,XY,inv(6)(p21.2q11)
- 46,XY,der(3)(pterq29::p21pter) - 48,XXYY
3.3.1.2. Một số đặc điểm chung về bất thờng nhiễm sắc thể
Phân bố các loại bất thờng NST
Bảng 3.15. Phân bố các loại bất thờng NST
Loại bất thờng
Bất thờn
g

số lợng
Bất thờng
cấu trúc
Tổng
Số trẻ 28 5 33
Tỷ lệ % 84,85 15,15 100
Nhận xét: Bất thờng số lợng chiếm đa số.
Tỷ lệ bất thờng NST trong CPTTT và theo giới
Tỷ lệ bất thờng NST trong CPTTT là 15,42%, ở nam là 14,71% và ở nữ
là 16,67%; không có sự khác biệt giữa hai giới (p > 0,05).
Tỷ lệ bất thờng NST theo mức độ CPTTT

Tỷ lệ bất thờng NST trong CPTTT nhẹ là 3,76%; trong CPTTT vừa-
nặng-trầm trọng là 34,57%.
3.3.1.3. Một số đặc điểm ở nhóm trẻ mắc hội chứng Down
Tần suất hội chứng Down: 0,12% (# 1/800). Nam : nữ = 1,55.
Đặc điểm di truyền tế bào của trẻ Down: 96,43% là trisomy 21 thuần,
3,57% (1 trờng hợp) bất thờng cấu trúc NST 21 với karyotype là 46,XX,
idic(21)(pterq22.3::q22.3pter)
Mối liên quan với tuổi mẹ: Tỷ lệ có tuổi mẹ khi sinh từ 35 tuổi trở lên ở
nhóm Down là 46,43%; cao hơn nhóm không do Down (25,27%).
3.3.1.4. Các trờng hợp bất thờng NST hiếm gặp
a. hội chứng down do nhân đoạn đảo nguợc nst 21:

Bệnh nhân: Trần.T.M.H., nữ, 12 tuổi


11

Lâm sàng: CPTTT mức độ vừa. Lâm sàng điển hình của hội chứng
Down. Đặc điểm karyotype: 46,XX,idic(21)(pterq22.3::q22.3pter).
Tiền sử gia đình: Có 2 ngời em bị Down đã chết sớm. Mẹ có 2 lần sẩy
thai. Bố mẹ đều có karyotype bình thờng.
b. Hai trờng hợp hội chứng wolf-hirschhorn
:
B1. Bệnh nhân 1: Hoàng T.K.N., nữ, 6 tuổi.
Lâm sàng: CPTTT trầm trọng. Đầu nhỏ. Có 1 mảng da đầu không mọc
tóc ở đờng giữa. Bộ mặt giống mũ chiến binh Hy Lạp. Bàn chân khoèo,
còn ống động mạch và gai đôi cột sống, sứt môi. Karyotype:
46,XX,del(4)(p14). Tiền sử gia đình: bình thờng.
B.2. Bệnh nhân 2: Lê V. Đ., nam, 6 tuổi.
Lâm sàng: CPTTT trầm trọng. Động kinh. Đầu nhỏ, bộ mặt mũ chiến

binh Hy Lạp. Thông liên nhĩ, hai tinh hoàn không xuống bìu, gai đôi cột
sống. Karyotype: 46,XY,der(4)t(4;10)(p15;p14).
Tiền sử gia đình: Bố có karyotype là 46,XY,t(4;10)(p15;p14).
c. hội chứng nhân đoạn nhánh ngắn nst 3
:
Bệnh nhân: Nguyễn V.P., nam, 7 tuổi.
Lâm sàng: CPTTT nặng. Động kinh. Khuôn mặt vuông, 2 mắt xa nhau,
2 bên thái dơng lõm vào. Karyotype: 46,XY,der(3)(pterq29::p21pter)
Tiền sử gia đình: bình thờng.
d. đảo đoạn quanh tâm nst 6
:
Bệnh nhân Nguyễn T. T., nam, 15 tuổi.
Lâm sàng: CPTTT mức độ vừa. Động kinh. Đặc điểm karyotype:
46,XY,inv(6)(p21.2q11). Tiền sử gia đình: Bình thờng.
e. biến thể của Hội chứng klinefelter
:
Bệnh nhân Cao G. H., nam, 9 tuổi.
Lâm sàng: CPTTT nhẹ. Có bộ mặt kiểu võ sĩ quyền anh mũi tẹt, môi


12

trề. Karyotype: 48,XXYY. Tiền sử gia đình: bình thờng.
3.3.2. Nguyên nhân đột biến gen FMR1: hội chứng NST X dễ gãy
Sau khi sàng lọc bằng PCR, có 3 trẻ nam không có sản phẩm PCR đợc
nghi ngờ mang gen FMR1 đột biến hoàn toàn và 22 trẻ nữ chỉ có 1 sản
phẩm PCR (không xác định đợc tình trạng đột biến gen) đợc làm
Southern blot để chẩn đoán xác định. Kết quả 3 trẻ nam mang đột biến gen
hoàn toàn và có tình trạng methyl hoá của gen đợc chẩn đoán xác định là
hội chứng NST X dễ gãy.

3.3.2.1. Tần suất hội chứng nhiễm sắc thể X dễ gy
Bảng 3.22. Tần suất hội chứng NST X dễ gãy chung và theo giới
Giới
Nam Nữ Chung
Số trẻ 3 0 3
Tần suất ()
0,25 0 0,13
95%CI 0-0,74 0-0,38
Nhận xét: Tần suất hội chứng NST X dễ gãy là 0,13; tần suất ở trẻ nam
là 0,25.
3.3.2.2. Tỷ lệ hội chứng NST X dễ gy trong số trẻ CPTTT
Tỷ lệ hội chứng NST X dễ gãy ở trẻ CPTTT là 1,4%; ở nhóm trẻ nam
CPTTT là 2,21%; ở nhóm trẻ CPTTT mức độ vừa là 7,14%.
3.3.3.4. Các trờng hợp NST X dễ gy (FX: Fragile X)
gia đình fx-1 :
Bệnh nhân Ngô A. D., nam, 15 tuổi.
Lâm sàng: CPTTT vừa. Khuôn mặt dài hẹp, tai vểnh, tinh hoàn lớn.
Ngại giao tiếp bằng mắt, nói chuyện kiểu kể lể. Phân tích gen FMR1:
Không có sản phẩm PCR, Southern blot cho thấy đột biến hoàn toàn gen
FMR1 với tình trạng methyl hoá gen. Tiền sử gia đình: Anh trai CPTTT với
biểu hiện lâm sàng và đột biến gen tơng tự. Bố mẹ có kiểu hình bình
thờng. Mẹ mang gen tiền đột biến. Có 1 chị gái đang du học ở nớc ngoài
nên không phân tích gen đợc.


13

Gia đình FX-2: Bệnh nhân Nguyễn H. H. 15 tuổi, nam.
Lâm sàng: CPTTT vừa. Khuôn mặt không đặc hiệu. Tinh hoàn lớn.
Tránh giao tiếp bằng mắt. Phân tích gen FMR1: Không có sản phẩm PCR

(hình 3.12), Southern blot cho thấy đột biến hoàn toàn gen FMR1, có tình
trạng methyl hoá gen (hình 3.13). Tiền sử gia đình: Anh trai CPTTT vừa,
khuôn mặt dài, tai to, tinh hoàn lớn, có đột biến gen FMR1 hoàn toàn. Bố
mẹ, chị và em gái có lâm sàng bình thờng. Bố, chị và em gái mang gen
bình thờng. Mẹ mang gen tiền đột biến.














Gia đình FX-3
: Bệnh nhân Lê V. B., nam, 9 tuổi.
Lâm sàng: CPTTT vừa. Khuôn mặt dài hẹp. Tránh giao tiếp bằng mắt.
Nói kiểu kể lể. Phân tích gen FMR1: Không có sản phẩm PCR, Southern
blot cho thấy gen FMR1 đột biến hoàn toàn, có tình trạng methyl hoá. Tiền
sử gia đình: Bố mẹ của trẻ đã bỏ đi không xét nghiệm đợc. Em trai
Hình 3.13. Kết quả Southern blot của gia đình
FX-2
(1) FX-2, (2) Em gái của FX-2, (3) Mẹ, (4) Anh trai, (5)
Bố, (6) Chị gái
1 2 3 4 5 6

Màng lai
2,8 Kb
6,8 Kb
6,2 Kb
5,4 Kb
5,2 Kb
3,0 Kb
Kích thớc
5,9 Kb
1 2 3 4 5 6 7
300 bp
330 bp
Hình 3.12. Kết quả PCR
của gia đình FX-2
(1) Thang chuẩn 100 bp.
(2) FX-2: không có sản phẩm
PCR.
(3) Em gái: 1 sản phẩm PCR
300 bp.
(4) Mẹ: 1 sản phẩm PCR 300
bp.
(5) Anh trai: không có sản
phẩm PCR.
(6) Bố: 1 sản phẩm PCR.
(7) Chị gái: 2 sản phẩm PCR.


14

CPTTT nhẹ và mang gen FMR1 tiền đột biến, CGG lặp lại khoảng 89 lần.

3.3.3. Nguyên nhân CPTTT do bệnh PKU
Sàng lọc bằng nớc tiểu có 13 trờng hợp dơng tính, nhng định
lợng phenylalanine không phát hiện trờng hợp PKU nào.
3.3.4. Nhận xét chung về nguyên nhân của CPTTT
Ngoài các nguyên nhân bất thờng NST, đột biến gen FMR và bệnh
PKU đã đợc chẩn đoán xác đinh, nghiên cứu này còn khảo sát một số
nguyên nhân thờng gặp qua khai thác tiền sử từ bố mẹ của trẻ CPTTT.
Bảng 2.26. Các nguyên nhân của CPTTT
Nhẹ V-N-TT Chung
Mức độ CPTTT
Nguyên nhân
Số % Số % Số %
Nhóm nguyên nhân đ biết 22 16,54 47 58,02 69 32,24
Bất thờng NST 5 3,76 28 34,57 33 15,42Trớc
sinh
Đột biến gen FMR1 0 0 3 3,70 3 1,40
Ngạt 5 3,76 5 6,17 10 4,67Chu
sinh
Xuất huyết não 1 0,75 1 1,23 2 0,93
Vàng da bệnh lý 3 2,26 3 3,70 6 2,80
Viêm não màng não 7 5,26 5 6,17 12 5,61
Sau
sinh
Chấn thơng sọ não 1 0,75 2 2,47 3 1,40
Nhóm cha rõ nguyên nhân 111 83,46 34 41,98 145 67,76
Có tính gia đình 28 21,05 8 9,88 36 16,82
Không có tính gia đình 83 62,41 26 32,10 109 50,93
chơng 4. bn luận
4.1. tần suất v mức độ cpttt
4.1.1. Tần suất chậm phát triển tâm thần

15

4.1.1.1. Tần suất chậm phát triển tâm thần chung
Qua điều tra 23.195 trẻ em từ 6 đến dới 16 tuổi ở 5 phờng và 2 xã của
thành phố Huế, sau đó tổ chức khám chuyên khoa cho các trẻ đã đợc sàng
lọc, phát hiện đợc 217 trẻ CPTTT, với tần suất là 0,94%. Kết quả này
không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) so với kết quả nghiên
cứu của M.A.F. El-Hazmi là 0,89%, của D. Wellesley là 0,76%.
Bên cạnh đó, nghiên cứu của P. Stromme có tần suất CPTTT rất thấp,
chỉ là 0,62%. P. Stromme đã không thực hiện điều tra trên cộng đồng mà
chỉ nghiên cứu tại các viện điều trị và hỗ trợ trẻ CPTTT, do đó có thể đã bỏ
sót các trẻ CPTTT nhẹ sống trong cộng đồng.
Ngợc lại, nghiên cứu của Gustavson (Lahore, Pakistan) có tần suất
CPTTT lên đến 7,3%, những yếu tố nguy cơ đợc tác giả ghi nhận là kinh
tế nghèo nàn lạc hậu và hôn nhân cận huyết .
ở trong nớc cũng có một số nghiên cứu về tần suất CPTTT, tuy nhiên
đều thực hiện trên toàn bộ dân số chứ không nghiên cứu ở lứa tuổi học
đờng nh nghiên cứu này. Theo C.J. Drew, lứa tuổi học đờng là lứa tuổi
có tần suất CPTTT đạt cao nhất.
4.1.1.2. Tần suất CPTTT theo giới
Khảo sát CPTTT theo giới tính cho thấy tần suất CPTTT ở trẻ nam cao
hơn trẻ nữ có ý nghĩa thống kê (1,16% so với 0,70%; p < 0,001) với tần
suất ở nam gấp 1,66 lần so với nữ. Kết luận này phù hợp với nhận định của
y văn trên thế giới. Ngời ta giải thích dựa trên sự chênh lệch giới trong
các nguyên nhân gây CPTTT, với hai nguyên nhân hàng đầu là hội chứng
Down và các rối loạn di truyền liên kết NST X trong đó chiếm đa số là hội
chứng NST X dễ gãy đều là các trờng hợp bệnh lý có tỷ lệ nam cao hơn
nữ. Theo N. Roeleveld, tính dễ nhạy cảm của hệ thần kinh trung ơng ở

nam so với nữ cũng góp phần gây nên sự chênh lệch này.
4.1.1.3. Tần suất chậm phát triển chậm tâm thần theo tuổi


16

Không có sự khác biệt về tần suất CPTTT giữa các lứa tuổi.
4.1.2. Mức độ chậm phát triển tâm thần
4.1.2.1. Phân bố các mức độ chậm phát triển tâm thần
Sự phân bố các mức độ CPTTT trong 217 trẻ CPTTT là nhẹ 62,67%;
vừa 19,36%; nặng 11,52% và trầm trọng 6,45%. Nghiên cứu của Hou trên
11.892 trẻ CPTTT ở Đài Loan cho thấy CPTTT nhẹ chiếm 63%, không
khác biệt so với nghiên cứu này (p > 0,05). Bên cạnh đó, nghiên cứu của
L.A. Croen (2001) có tỷ lệ CPTTT nhẹ chỉ 55,14%, thấp hơn nghiên cứu
này (p < 0,05). Trái lại, cũng có một số nghiên cứu cho thấy CPTTT nhẹ
chiếm tỷ lệ cao hơn, nh nghiên cứu của M.S. Durkin có tỷ lệ trẻ CPTTT
nhẹ chiếm 77,46% (p < 0,0001). ở Việt Nam, nghiên cứu của Đinh Đăng
Hòe có CPTTT nhẹ chiếm 50%, không khác biệt so với nghiên cứu này.
4.1.2.2. Tần suất các mức độ CPTTT
CPTTT nhẹ có sự khác biệt rất lớn về tần suất giữa các quần thể khác
nhau, có thể hơn kém nhau đến 20 lần. Các khu vực có điều kiện kinh tế-xã
hội thấp thì thờng có tần suất CPTTT nhẹ cao hơn nh nghiên cứu của
L.A. Croen ở Mỹ có tần suất chỉ 0,2%, trong khi đó nghiên cứu của M.S.
Durkin ở Pakistan có tần suất đến 6,53%. Trong nghiên cứu này, tần suất
này là 0,59%.
4.2. một số nguyên nhân di truyền
4.2.1. Các bất thờng nhiễm sắc thể
4.2.1.1. Các karyotype bất thờng
Phát hiện đợc 33 trờng hợp bất thờng NST, trong đó phần lớn là hội
chứng Down gồm 28 trẻ, trong đó có 27 trờng hợp trisomy 21 thuần và 1

bất thờng cấu trúc là 46,XX,idic(21)(pterq22.3::q22.3pter).
4.2.1.2. Một số đặc điểm chung về bất thờng NST
- Phân bố các loại bất thờng NST: Bất thờng số lợng chiếm 84,85%


17

và bất thờng cấu trúc chiếm 15,15%. Nghiên cứu của C.B. Santos có tỷ lệ
lần lợt là 82% và 18%, không khác biệt so với nghiên cứu này.
- Tỷ lệ bất thờng NST trong CPTTT: là 15,42%. Nghiên cứu của R.
Matilainen có tỷ lệ 17,21%, không khác biệt so với nghiên cứu này.
- Tỷ lệ bất thờng theo mức độ CPTTT: Tỷ lệ ở nhóm nhẹ là 3,76%; ở
nhóm vừa-nặng-trầm trọng là 34,57%, không khác biệt so với các tác giả
R. Matilainen (4,05% và 29,87%) và P. Stromme (4,04% và 21,52%).
4.2.1.3. Một số đặc điểm của nhóm trẻ mắc hội chứng Down
Hội chứng Down có tần suất 0,12% trong quần thể nghiên cứu, tơng
đơng 1/800, phù hợp với các công bố trong y văn (1/700-1/1000). Trẻ
nam bị Down nhiều hơn nữ, với tỷ lệ nam : nữ là 1,55.
Về kiểu bất thờng NST, trisomy 21 thuần (47,XY,+21 hoặc
47,XX,+21) chiếm đại đa số với tỷ lệ 96,43%; còn lại là bất thờng cấu
trúc của NST 21, chiếm 3,57%. Tỷ lệ trisomy 21 thuần trong nghiên cứu
này cũng tơng tự các tác giả khác.
4.2.1.4. Các trờng hợp bất thờng nhiễm sắc thể hiếm gặp
Trong nghiên cứu này phát hiện đợc 6 trờng hợp hiếm gặp gồm 5
trờng hợp bất thờng cấu trúc và 1 trờng hợp bất thờng số lợng NST.
Những trờng hợp này hầu nh cha từng công bố ở nớc ta.
- Hội chứng Down do nhân đoạn đảo ngợc NST 21: Kiểu nhân đoạn
này tạo nên hình ảnh soi gơng của NST 21 với 2 tâm, karyotype là
46,XX,idic(21)(pterq22.3::q22.3pter). Đây là kiểu bất thờng hiếm
gặp, trên thế giới chỉ công bố vài trờng hợp và đều là đột biến mới.

Trờng hợp này đ
ợc ghi nhận đầu tiên ở Việt Nam. Mặt khác, tiền sử gia
đình cũng rất đặc biệt với 2 ngời con khác cũng bị Down và chết sớm,
ngoài ra còn có 2 lần sẩy thai. Vì vậy giả thuyết đặt ra là bố hoặc mẹ có thể
có bất thờng ở thể khảm dòng tế bào sinh dục.
- Hai trờng hợp hội chứng Wolf-Hirschhorn: Hội chứng này có tần


18

suất chỉ 1/50.000. 87% là do đột biến mới, 13% là do bố hoặc mẹ mang
chuyển đoạn tơng hỗ cân bằng. Hai trờng hợp trong nghiên cứu này có
karyotype khác nhau nên cơ chế di truyền cũng khác nhau:
+ Trờng hợp 1: Karyotype là 46,XX,del(4)(p14). Bố mẹ và chị ruột
đều bình thờng nên đây là đột biến mới.
+ Trờng hợp 2: Karyotype là 46,XY,der(4)t(4;10)(p15;p14). Bố là
ngời mang chuyển đoạn tơng hỗ cân bằng với karyotype là
46,XY,t(4;10)(p15;p14). Trẻ đã nhận NST 4 bất thờng từ bố. Cần t vấn
di truyền vì gia đình này sẽ có khả năng sinh thêm con bất thờng.
- Hội chứng nhân đoạn nhánh ngắn NST 3 : Trẻ có karyotype là
46,XY,der(3)(pterq29::p21pter). Những bất thờng kiểu này có thể do
bố hoặc mẹ mang đảo đoạn quanh tâm của NST 3 hoặc do đột biến mới.
Trờng hợp trong nghiên cứu này có karyotype của bố mẹ và em gái bình
thờng, mẹ không có tiền sử sẩy thai nên bất thờng ở trẻ là một đột biến
mới.
- Đảo đoạn quanh tâm NST 6: Các đảo đoạn NST thờng đợc xem là
cân bằng và không có biểu hiện lâm sàng. Tuy nhiên trẻ này có CPTTT và
động kinh. Đây là một trờng hiếm gặp, trên thế giới cũng đã công bố một
vài trờng hợp đảo đoạn quanh tâm có CPTTT, tuy nhiên các điểm gãy đều
khác với bệnh nhân này.

- Biến thể của hội chứng Klinefelter: Trờng hợp 48,XXYY đợc gặp
với tần suất 1/50.000 đến 1/25.000. Đây là một đột biến mới, giả thuyết là
do rối loạn phân ly trong giảm phân của bố.
4.2.2. Đột biến gen FMR1 (Hội chứng NST X dễ gãy)
4.2.2.1. Tần suất hội chứng NST X dễ gy
Nghiên cứu này đã áp dụng kỹ thuật PCR đặc hiệu đoạn gen chứa CGG
lặp lại và Southern blot để đánh giá sự gia tăng số lần CGG lặp lại và tình
trạng mehthyl hoá gen
FMR1. Southern blot chính là tiêu chuẩn vàng trong


19

chẩn đoán xác định hội chứng NST X dễ gãy. Đây là nghiên cứu đầu tiên ở
nớc ta về hội chứng NST X dễ gãy có sử dụng kỹ thuật sinh học phân tử
để chẩn đoán xác định tình trạng đột biến gen FMR1.
- Tần suất hội chứng NST X dễ gãy: Tần suất trong số trẻ từ 6 đến dới
16 tuổi trong 7 phờng xã đợc nghiên cứu là 0,13 (khoảng 1/7732).
Nghiên cứu của Lơng Thị Lan Anh (2003) có tần suất 0,16, không khác
biệt so với nghiên cứu này (p > 0,05). Tần suất hội chứng này trong số trẻ
nam là 0,25 (khoảng 1/4000), không khác biệt so với y văn.
- Tỷ lệ hội chứng NST X dễ gãy trong số trẻ CPTTT: là 1,40%, không
khác biệt so với nghiên cứu của Hou (1998) ở Đài Loan là 1,96% (p >
0,05). Ngoài ra, nếu chỉ tính trong số trẻ nam CPTTT, hội chứng này chiếm
tỷ lệ là 2,21%. U.B. Pandey thống kê nhiều nghiên cứu của các tác giả
khác và rút ra tỷ lệ là 0,5-3%, không khác biệt so với nghiên cứu này.
4.2.2.2. Các trờng hợp mắc hội chứng NST X dễ gy
Gia đình FX-1:

Bệnh nhân Ngô A.D. và ngời anh trai đều có biểu hiện lâm sàng điển

hình của hội chứng NST X dễ gãy. Kết quả xét nghiệm sinh học phân tử
bao gồm PCR đặc hiệu vùng chứa CGG lặp lại và Southern blot cho thấy
ngời mẹ mang gen FMR1 tiền đột biến. Gen tiền đột biến này khi truyền
sang cho các ngời con trai đã gia tăng số lần CGG lặp lại lên trên 200 lần
và trở thành gen đột biến hoàn toàn.
Gia đình fx-2:

Gia đình này cũng có tình trạng tơng tự nh gia đình FX-1. Biểu hiện
lâm sàng của hai ngời con trai cũng khá phù hợp với hội chứng NST X dễ
gãy, đặc biệt là về hành vi và mức độ CPTTT.
Cả hai anh em trai đều không có sản phẩm PCR (hình 3.12), vì vậy nghi
ngờ có sự gia tăng số lần lặp lại của CGG quá lớn (không thể khuếch đại
đợc). Kết quả Southern blot với các tín hiệu lai kích thớc lớn đã xác định


20

đợc tình trạng đột biến hoàn toàn và methyl hoá của gen FMR1 ở hai
ngời con trai này. Ngoài ra, bệnh nhân FX-2 có hai tín hiệu lai kích thớc
đều lớn (5,9 Kb và 6,2 Kb) chứng tỏ có tình trạng khảm về số lần CGG lặp
lại - một hiện tợng thờng gặp ở gen FMR1 đột biến hoàn toàn.
Kết quả PCR cho thấy ngời mẹ chỉ có một sản phẩm PCR, không thể
phân biệt đợc là mang gen bình thờng với 2 alen cùng số lần lặp lại hay
mang gen tiền đột biến với số lần lặp lại khá lớn (> 100 lần). Xét nghiệm
Southern blot đã giúp xác định ngời mẹ mang gen tiền đột biến với các tín
hiệu lai 2,8 Kb và 5,2 Kb tơng ứng alen bình thờng ; các tín hiệu lai 3,0
Kb và 5,4 Kb tơng ứng alen tiền đột biến (hình 3.13).
Các chị em gái của FX-2 đều bình thờng, trong đó ngời chị có số lần
lặp lại của 2 alen khác nhau (phân biệt đợc bằng PCR), alen mang 42 lần
CGG lặp lại (tơng ứng băng 330 bp) của ngời chị là do thừa hởng từ

alen tiền đột biến ở mẹ, và có sự giảm số lần lặp lại của CGG. Hiện tợng
này cũng đã đợc thông báo và tổng kết bởi M. Gasteiger và S.L. Nolin.
Gia đình fx-3:

Bệnh nhân Lê V.B. có biểu hiện điển hình của hội chứng NST X dễ gãy.
Xét nghiệm sinh học phân tử cho thấy bệnh nhân mang gen đột biến hoàn
toàn và có tình trạng methyl hoá của gen. Trong khi đó ngời em mang gen
FMR1 tiền đột biến, với kích thớc CGG lặp lại khoảng 89 lần. Mặc dù
không khảo sát đợc gen FMR1 ở bố mẹ nhng do gen này nằm trên NST
X, nên những alen đột biến hoàn toàn ở FX-3 và tiền đột biến ở ngời em
trai đều đợc truyền từ ngời mẹ (có thể là ngời mang gen tiền đột biến).
4.2.2.3. T vấn di truyền cho các gia đình hội chứng NST X dễ gy
- Đối với 3 trẻ FX-1, FX-2, FX-3 và các anh trai mang gen FMR1 đột
biến hoàn toàn: Do có tình trạng CPTTT mức độ vừa nên những ngời này
hầu nh không có điều kiện lập gia đình, tuy nhiên về phơng diện sinh
học họ vẫn có thể có con. Tất cả con gái của họ sẽ nhận gen FMR1 tiền đột


21

biến từ bố do có hiện tợng giảm kích thớc lặp lại của CGG khi truyền
sang con gái.
- Đối với trẻ mang gen FMR1 tiền đột biến (em trai của FX-3): Nếu sau
này trẻ trởng thành và kết hôn với một ngời phụ nữ bình thờng về gen
FMR1 thì tất cả các con trai của họ đều bình thờng, nhng tất cả các con
gái đều mang gen tiền đột biến.
- Đối với em gái của FX-1: Mặc dù ngời con gái này bình thờng về
kiểu hình, nhng khi lập gia đình cần xét nghiệm sinh học phân tử về gen
FMR1 để xác định có phải là ngời mang gen tiền đột biến hay không. Nếu
có mang gen tiền đột biến thì phải chẩn đoán trớc sinh khi mang thai.

- Đối với chị em gái của FX-2: Do đã xác định đợc là ngời mang gen
bình thờng nên sẽ không có nguy cơ sinh con mang gen đột biến.
4.2.3. Bệnh phenylketone niệu (bệnh PKU)
Bệnh PKU là một bệnh rất hiếm gặp, tỷ lệ trong quần thể ngời da trắng
là 1/10.000, còn ở châu Phi chỉ khoảng 1/90.000. ở Việt Nam cho đến nay
chỉ mới phát hiện 2 trẻ mắc bệnh tại Viện Nhi Trung ơng vào năm 2006,
ngoài ra cha có nghiên cứu hệ thống nào. Bệnh PKU là một nguyên nhân
gây CPTTT mà có thể dự phòng đợc bằng cách phát hiện sớm từ giai đoạn
sơ sinh và điều trị bằng chế độ tiết thực phenylalanine. Vì vậy, nghiên cứu
này đã chú trọng tìm nguyên nhân này trong nhóm trẻ CPTTT, tuy nhiên
cha phát hiện trờng hợp PKU nào.
4.2.4. Nhận xét chung về các nguyên nhân của CPTTT
Tỷ lệ phát hiện đợc nguyên nhân CPTTT trong nghiên cứu này là
32,24%, trong đó ở nhóm nhẹ là 16,54% và ở nhóm vừa-nặng-trung bình là
58,02%; không khác biệt so với R. Matilainen. Ngoài ra, nguyên nhân di
truyền chiếm một tỷ lệ đáng kể, 16,82% trong số trẻ CPTTT. Nếu xét thêm
các tr
ờng hợp có tính gia đình cha xác định nguyên nhân thì tỷ lệ


22

nguyên nhân di truyền còn cao hơn nữa.
4.3. về phơng pháp v hớng nghiên cứu
Phơng pháp Hai giai đoạn của Tổ chức Y tế thế giới đã tạo điều kiện
thuận lợi và tính khả thi cho việc nghiên cứu tần suất CPTTT trên một cỡ
mẫu tơng đối lớn là 23.195 trẻ từ 6 đến dới 16 tuổi, đồng thời đã hạn chế
đợc việc bỏ sót khi điều tra. Sau nghiên cứu này, một vấn đề cần đợc đặt
ra và nghiên cứu tiếp là tìm hiểu các yếu tố nguy cơ của CPTTT nhằm tạo
cơ sở để định hớng biện pháp phòng ngừa và làm giảm tỷ lệ CPTTT trong

cộng đồng.
Về nghiên cứu nguyên nhân di truyền, các phơng pháp xét nghiệm để
xác định nguyên nhân di truyền trong nghiên cứu này đều có độ tin cậy cao
và đang đợc sử dụng trong nớc cũng nh trên thế giới. Đặc biệt, đây là
đề tài đầu tiên ở nớc ta có sử dụng các kỹ thuật sinh học phân tử (PCR và
Southern blot) trong chẩn đoán xác định hội chứng NST X dễ gãy. Các vấn
đề cần nghiên cứu tiếp theo là việc sàng lọc và chẩn đoán trớc sinh các
thai nhi bất thờng NST và đột biến gen FMR1.
Ngoài ra, nghiên cứu này cha thực hiện đợc đối với các trẻ em dới 6
tuổi. Hy vọng rằng trong tơng lai sẽ có điều kiện nghiên cứu và hợp tác
tốt hơn nhằm giải quyết tiếp tục các vấn đề này.
Kết luận
Qua quá trình điều tra và nghiên cứu, có những kết luận sau:
1. Tần suất và mức độ chậm phát triển tâm thần
1.1. Tần suất chậm phát triển tâm thần
- Tần suất CPTTT trong số trẻ em từ 6 đến dới 16 tuổi ở 7 phờng xã
thành phố Huế là 0,94% (95%CI = 0,82-1,07%), trong đó Vĩnh Ninh
0,82%, An Cựu 0,85%, Phú Hiệp 1,12%, Phú Bình 0,91%, Tây Lộc 0,62%,
Thuỷ Biều 1,25%, Hơng Sơ 1,14%.
-
Tần suất CPTTT ở trẻ nam cao hơn trẻ nữ (1,16% so với 0,70%; p <