Nghiên cứu tình trạng giảm tỷ lệ prothrombin và đánh giá hiệu quả dự phòng bằng vitamin K1 ở trẻ sơ sinh sớm tại bệnh viện Phụ sản Trung ương

Bộ GIáO DụC V ĐO TạO Bộ Y tế
Trờng đại học y h nội





Cung thị thu thuỷ




Nghiên cứu tình trạng giảm tỷ lệ prothrombin
v đánh giá hiệu quả dự phòng bằng vitamin K1
ở trẻ sơ sinh sớm tại Bệnh Viện Phụ Sản Trung Ương






Tóm tắt Luận án Tiến sĩ y học





hà nội - 2008
Công trình đợc hon thnh tại
Trờng Đại học Y H Nội

Ngời hớng dẫn khoa học:
GS.TS Nguyễn Đức Vy
PGS.TS Trần Đình Long

Phản biện 1:



Phản biện 2:


Phản biện 3:

Luận án sẽ đợc bảo vệ trớc Hội đồng chấm luận án cấp Nhà
nớc tại Trờng Đại học Y Hà Nội
Vào hồi giờ phút, ngày tháng năm 2008.


Có thể tìm hiểu luận án tại:
- Th viện Quốc gia.
- Th viện Trờng Đại học Y Hà Nội.
- Th viện Y học Trung ơng.
- Th viện Bệnh viện Phụ sản Trung ơng.

Những công trình công trình liên quan
đến luận án

1. Cung Thị Thu Thuỷ (2006). Bớc đầu Nghiên cứu
Prothrombin không carboxyl hoá (PIVKA II) trong máu rốn trẻ

sơ sinh tại Bệnh viện Phụ sản Trung ơng. Tạp chí Y Học thực
hành, Công trình nghiên cứu khoa học Huyết học Truyền
máu; 545 - 2006, 54 -57.
2. Cung Thị Thu Thuỷ (2007). Đánh giá hiệu quả dự phòng của
tiêm vitamin K1 cho trẻ sơ sinh dựa trên sự thay đổi prothrombin ,
Tạp chí Y Học thực hành; 589+ 590/2007, 36 -39.
3. Cung Thị Thu Thuỷ (2008). "Tìm hiểu một số yếu tố liên quan
đến giảm tỷ lệ Prothrombin ở trẻ sơ sinh tại Bệnh viện Phụ Sản
Trung ơng". Tạp chí thông tin Y Dợc; Số 2/2008, 24 - 27.

1

đặt vấn đề
Trẻ sơ sinh ngay sau đẻ thờng Thiếu vitamin K, giảm tỷ lệ
prothrombin và có thể gây xuất huyết với 3 hình thái lâm sàng trong đó 63
% các trờng hợp xuất huyết não, màng não, tỷ lệ chết chiếm 14%, 40%
sống sót nhng để lại di chứng nặng nề. ở các nớc đang phát triển, những
năm 1970 - 1980, tỷ lệ mắc bệnh trung bình là 7,1/100.000 trẻ sinh. ở Việt
Nam, theo thống kê từ năm 1995-1999 tỷ lệ mắc bệnh xuất huyết não -
màng não ở tỉnh Hà Tây và thành phố Hà Nội là 110 - 130/ 100.000 trẻ đẻ
ra. ở Thụy Điển vào những năm 1981-1983 hầu nh không gặp xuất huyết
não - màng não ở trẻ nhỏ đã đợc tiêm bắp 1mg ngay sau khi đợc sinh ra.
Mục tiêu nghiên cứu
1. Xác định tỷ lệ prothrombin, nồng độ PIVKAII ở trẻ sơ sinh đợc đẻ
tại bệnh viện PSTW từ năm 2003- 2006.
2. Xác định giá trị của prothrombin trong chẩn đoán thiếu vitamin K ở
trẻ sơ sinh.
3. Đánh giá dự phòng giảm tỷ lệ prothrombin bằng vitamin K
1 ở trẻ sơ
sinh sớm tại Bệnh viện Phụ sản Trung ơng.

Những đóng góp mới của luận án

1. Trẻ mới sinh ngày đầu, tỷ lệ prothrombin trung bình là 62,1%, 48%
dới mức bình thờng
2. Định lợng đợc PIVKAII để chứng minh giảm prothrombin ở trẻ sơ
sinh phần lớn do thiếu vitamin K, 53% trẻ có PIVKAII > 2 ng/ml,
gián tiếp phản ánh 53% trẻ mới sinh thiếu vitamin K
3. Tỷ lệ prothrombin thấp hơn ở trẻ đẻ non, cân nặng lúc sinh thấp, có
can thiệp thủ thuật lúc sinh, Apgar 7 điểm, mẹ có bệnh lý TSG.
4. Có thể sử dụng tỷ lệ prothrombin để chẩn đoán thiếu vitamin K, là
xét nghiệm mà các địa phơng thực hiện đợc.
5. Tiêm bắp vitamin K
1 có ý nghĩa trong việc dự phòng xuất huyết sơ
sinh. Thêm 1 chứng cứ để chứng minh cần thực hiện tiêm vitamin K
cho mọi trẻ mới sinh.

2

Cấu trúc của luận án
Luận án gồm 127 trang, 4 chơng, 41 bảng, 13 biểu đồ, 3 sơ đồ và 141 tài liệu
tham khảo.
Đặt vấn đề: 2 trang
.
Chơng 1. Tổng quan tài liệu: 30 trang
.
Chơng 2. Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu: 12 trang
.
Chơng 3. Kết quả: 36 trang.
Chơng 4. Bàn luận: 44 trang.

Kết luận: 1 trang.
Kiến nghị: 1 trang
.
Danh mục các bài báo liên quan: 1 trang
.
Tài liệu tham khảo, Danh sách đối tợng nghiên cứu.

Chơng 1. Tổng quan ti liệu
1.1. quá trình đông máu
Có sự tham gia của các yếu tố II, VII, IX, X phụ thuộc vitamin K có
tác dụng làm cho các yếu tố này có khả năng gắn với ion canxi mới có
chức năng đông máu.
1.2. Vai trò của vitamin K trong phòng chống xuất
huyết ở trẻ sơ sinh v trẻ nhỏ
1.2.1. Nguồn cung cấp vitamin K
1.2.1.1. Nguồn cung cấp vitamin K từ chế độ ăn
Chế độ ăn là nguồn quan trọng cung cấp vitamin K.
1.2.1.2. Nguồn vitamin K do vi khuẩn ruột tổng hợp
Sự tổng hợp vitamin K2 (menaquinon) do vi khuẩn ruột cung cấp chiếm
khoảng 50% nhu cầu vitamin K của cơ thể.
1.2.1.3. Nguồn cung cấp vitamin K từ mẹ qua rau thai
Trẻ sơ sinh không có dự trữ đủ vitamin K, vitamin K qua rau thai rất
ít, cần có sự chênh lệch lớn nồng độ vitamin K giữa mẹ - con
1.2.2. Sự hấp thu vitamin K
Phylloquinon (K
1) từ rau xanh đợc hấp thu ở ruột non, menaquinon
(K
2) đợc tổng hợp từ các quần thể vi khuẩn ruột.
1.2.3. Dự trữ vitamin K trong cơ thể
Sự dự trữ vitamin K ít có ý nghĩa lâu dài bởi vitamin K này nhanh

chóng bị chuyển khỏi gan.
3

1.2.4. Sự chuyển hoá của vitamin K. Vitamin K cần thiết cho sự
carboxyl hóa để biến một protein có gốc glutamat (glu) không có
chức năng thành một protein có gốc carboxylglutamat (gla) có tác
dụng đông máu.

1.2.5. Vai trò sinh học của vitamin K.
Chức năng của vitamin K là giúp các tiền chất protein đông máu ở gan
thành dạng dễ kết hợp với canxi, có tác dụng đông máu.
1.3. Dự phòng thiếu vitamin K ở trẻ sơ sinh
1.3.1. Tình trạng thiếu vitamin K ở trẻ sơ sinh.
Trẻ sơ sinh có nguy cơ thiếu vitamin K vì vitamin K đợc vận chuyển
rất ít qua rau thai, cha đợc tổng hợp từ vi khuẩn ruột, gan cha trởng
thành, sữa mẹ là nguồn cung cấp không đủ vitamin K.
1.3.2. Biểu hiện lâm sng bệnh xuất huyết ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân gây xuất huyết ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ ngoài tuổi sơ sinh
gặp nhiều nhất là giảm tỷ lệ prothrombin do thiếu vitamin K tiên phát hoặc
thứ phát.
1.3.2. 1. Bệnh chảy máu ở trẻ sơ sinh sớm: trong vòng 24 giờ đầu sau sinh
1.3.2.2. Bệnh chảy máu sơ sinh kinh điển: gặp ở tuần đầu sau đẻ.
1.3.2.3. Hình thái xuất huyết muộn ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ
Gặp từ 2 - 12 tuần tuổi. Thể bệnh xuất huyết muộn thờng biểu hiện
bằng xuất huyết não, màng não.
1.3.3. Các yếu tố nguy cơ thiếu vitamin K
Một số yếu tố từ trẻ sơ sinh, hoặc từ mẹ bệnh nhi có thể liên quan đến
giảm tỷ lệ prothrombin
1.3.4. Các phơng pháp thăm dò thiếu vitamin K
1.3.4.1. Định lợng các yếu tố đông máu

Xác định tỷ lệ prothrombin; Định lợng PIVKAII (Protein không
carboxyl hoá của yếu tố II xuất hiện khi thiếu vitamin K)
1.3.4.2. Định lợng vitamin K trong máu
4

Phylloquinon và menaquinon (K1 và K2) có thể đợc định lợng
trong huyết tơng nhng cha đợc áp dụng ở Việt nam.
1.3.5. Dự phòng thiếu Vitamin K
1.3.5.1. Dự phòng thiếu vitamin K đối với trẻ sơ sinh
*. Đờng dùng: đờng uống, đờng tiêm bắp 1mg.
* Hiệu quả dự phòng xuất huyết trên lâm sàng: Tỷ lệ xuất huyết giảm rõ
rệt sau dự phòng vitamin K tiêm bắp
* Hiệu quả dự phòng dựa trên thay đổi về chỉ số sinh hoá.
Sau dự phòng tiêm bắp vitamin K, các xét nghiệm chẩn đoán thiếu
vitamin K đều đợc cải thiện.
Bảng 1.1. Tỷ lệ Prothromin ngày thứ 5 sau dự phòng
Tác giả Tiêm bắp 1mg Uống 1mg Giả dợc
Malik 1992 PT%
(SD)

94,8% (7,70)

92,5 % (10,19)

80,40 % (15,9)
O' Connor 1986
PTs (SD)
9,83 s (0,56)

12,33 s (3,42)

* Tác dụng không mong muốn khi dùng vitamin K: Vitamin K1,K2 không
gây độc với liều dùng thông thờng. Liều độc và liều điều trị cách xa 500
lần. Liều cao vitamin K
3 có thể gây thiếu máu huyết tán và tổn thơng gan.
- Giả thuyết về mối liên quan giữa ung th và vitamin K tiêm bắp: Một
số tác giả cho rằng vitamin K tiêm bắp có liên quan đến ung th ở trẻ em,
nhng kết quả của các nghiên cứu này cha đợc công nhận.
* Hiệu quả kinh tế của dự phòng xuất huyết trẻ sơ sinh bằng vitamin K.
- Vấn đề giá cả dự phòng vitamin K thấp hơn nhiều so với giá phải
điều trị xuất huyết não và chăm sóc tàn phế do di chứng thần kinh nặng nề.
1.3.5.2. Dự phòng thiếu vitamin K đối với mẹ
* Các phơng pháp bổ sung vitamin K cho mẹ
- Các bà mẹ cho con bú: Chế độ ăn đủ thành phần chứa vitamin K,
bổ sung vitamin K bằng đờng uống
- Đối với các bà mẹ dùng thuốc chống động kinh: Bổ sung vitamin K
liều uống 10 mg/ngày từ tuần 36 của thai kỳ
5

Chơng 2. Đối tợng v phơng pháp nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu : nghiên cứu mô tả tiến cứu và nghiên cứu can thiệp
2.1. Đối tợng nghiên cứu
2.1.1. Đối tợng cho nghiên cứu mô tả tỷ lệ Prothrombin,
PIVKAII v tìm hiểu một số yếu tố liên quan
- Trẻ sơ sinh 28 tuần đợc sinh tại khoa đẻ Bệnh viện Phụ sản Trung
ơng từ khi bắt đầu nghiên cứu cho đến khi đủ số lợng nghiên cứu. Lấy
tất cả trẻ sơ sinh đẻ trong ngày.
- Các bà mẹ sinh con tại phòng đẻ đồng ý tự nguyện tham gia nghiên cứu.
2.1.2. Đối tợng cho nghiên cứu can thiệp: trẻ sơ sinh

* Tiêu chuẩn chọn: Trẻ đẻ thờng, apgar > 7 điểm sau 5 phút, 2500
gam, 38 tuần, mẹ khoẻ mạnh,
* Tiêu chuẩn loại trừ: Sơ sinh bệnh lý, mẹ dùng thuốc ảnh hởng chuyển
hoá vitamin K
2.2. Phơng pháp nghiên cứu:
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu mô tả tiến cứu (phục vụ cho mục
tiêu 1 v 2)
2.2.1.1 Cỡ mẫu và chọn mẫu
* Cỡ mẫu:


=
2
2
)2/1(
.
d
pq
n


Trong đó:
p: Tỷ lệ giảm Prothrombin do thiếu vitamin K ớc lợng = 60% [69].
q: Tỷ lệ trẻ sơ sinh không thiếu Prothrombin ớc lợng = 40%.

2
2/1

: Hệ số tin cậy 95% = 1,96. d: Độ chính xác mong muốn 5%.
Vậy cỡ mẫu nghiên cứu là n = 369 trẻ sơ sinh, nhng tôi đã nghiên cứu
trên 449 trẻ sơ sinh.
* Chọn mẫu.
2.2.1.2. Các biến số nghiên cứu và kỹ thuật thu thập số liệu.
6

* Mẫu máu xét nghiệm: 2ml đợc chống đông đúng tiêu chuẩn. Các xét
nghiệm đợc thực hiện ở Viện huyết học và khoa đông máu Bệnh viện
Bạch Mai
- Vận chuyển và lu trữ mẫu máu: đợc bảo quản và lu trữ đúng tiêu
chuẩn cho phép.
* Các biến số nghiên cứu.
a. Thời gian prothrrombin (PT- prothrombin time): đợc đánh giá
bằng tỷ lệ prothrombin, thời gian prothrombin.
Kỹ thuật: tiến hành trên máy CA 1500 của Nhật Bản với hoá chất sinh
phẩm của hãng Dadc Behring (Hoa kỳ).
Đánh giá kết quả:
- Tỷ lệ prothrombin ở trẻ sơ sinh bình thờng khoẻ mạnh theo Philip
Ngày đầu sau đẻ: Bình thờng: 60 %
Giảm: < 60 %
Ngày thứ 5 sau đẻ: Bình thờng: 70%
Giảm: < 70%
- Thời gian prothrombin
Bình thờng :
Trẻ sơ sinh ngày đầu sau đẻ: 14, 4 giây
Trẻ sơ sinh ngày thứ 5 sau đẻ: 13,9 giây
b. Định lợng PIVKAII là prothrombin không carboxyl hoá khi thiếu
vitamin K
Định lợng theo phơng pháp điện tử miễn dịch, sử dụng kháng thể

đơn dòng đặc hiệu, thuốc thử ASSERACHROM PIVKAII, Enzym
immunoassay của PIVKAII ( Decarboxy prothrombin).
Đánh giá kết quả
PIVKAII không phát hiện thấy ở ngời trởng thành
Trẻ sơ sinh: Bình thờng 2 ng/ml.
Tăng: > 2 ng/ml.
c. Định lợng các yếu tố đông máu II, V, VII, X
Xét nghiệm đợc tiến hành trên máy CA 1500 của Nhật Bản với hoá
chất sinh phẩm của hãng Dadc Behring (Hoa kỳ).
Đánh giá kết quả:

7

Bảng 2.1. Tiêu chuẩn đánh giá
d. Khảo sát giá trị tỷ lệ prothrombin để chẩn đoán thiếu vitamin K theo
chuẩn vàng PIVKAII (Prothrombin không carboxyl hoá khi thiếu vitamin
K của yếu tố II). Đây là xét nghiêm đặc hiệu để chẩn đoán thiếu vitamin K.
* Giá trị chẩn đoán dựa theo ngỡng khảo sát của tỷ lệ prothrombin và
thời gian prothrombin.
Tỷ lệ prothrombin và thời gian prothrombin ngày đầu sau đẻ ở trẻ sơ sinh
bình thờng khoẻ mạnh theo nghiên cứu của Philip
+ Giá trị bình thờng + Giá trị không bình thờng
Tỷ lệ prothrombin 60%
Thời gian prothrombin 14,4 giây
Tỷ lệ prothrombin < 60%
Thời gian prothrombin > 14,4 giây
* Cách tính kết quả: Tính độ nhạy, độ đặc hiệu. Tính hệ số tơng quan
giữa prothrombin, PIVKAII, yếu tố đông máu.
e, Tìm hiểu một số yếu tố liên quan: dựa vào phỏng vấn bộ câu hỏi và ghi
chép của bệnh án

Các thông tin về mẹ; Các thông tin về trẻ sơ sinh
2.2.2. Thiết kế nghiên cứu can thiệp có đối chứng
Thiết kế nghiên cứu can thiệp có đối chứng: nhằm đánh giá sự thay đổi
PIVKAII, tỷ lệ Prothrombin sau khi tiêm bắp 1mg vitamin K1, nghiên cứu
thiết kế theo sơ đồ nghiên cứu sau:








Sơ đồ 2.1. Nghiên cứu can thiệp có đối chứng
YTĐM
Giá trị
II V VII X
Bình thờng
27 % 56 % 25 % 21 %
Giảm < 27% < 56% < 25% < 21%
Trẻ sơ sinh nhóm
can thiệp
XN PT%, PTs,
PIVKAII, YTĐM V
ngày 1 và ngày 5
Tiêm vit K1 ngay sau đẻ
(ngày1)
Trẻ sơ sinh nhóm
đối chứng
XN PT%, PTs,

PIVKAII, YTĐM V
ngày 1 và ngày 5
Không tiêm vit K
Đánh giá sự thay đổi
Đánh
g
iá sự tha
y
đổi
So sánh
8

2.2.2.1. Cỡ mẫu và chọn mẫu
* Cỡ mẫu: Theo công thức tính cỡ mẫu cho nghiên cứu can thiệp của
TCYTTG (1993).
n
1
= n
2
= {Z
1-

/ 2
2P(1- P)+ z
1-

[P
1
(1- P
1

)+ P
2
(1- P
2
)]}
2
/(P
1
- P
2
)
2

Trong đó
:
P
1
: Tỷ lệ trẻ sơ sinh có đủ vitamin K trong nhóm can thiệp sau 5
ngày theo nghiên cứu của tác giả trớc là 80%
P
2
: Tỷ lệ trẻ sơ sinh có đủ vitamin K trong nhóm đối chứng sau
5 ngày theo nghiên cứu trớc là 51%
P: (P
1
+ P
2
)/2
Z
1-

/2
: Hệ số tin cậy ở mức xác suất 95% = 1,96
z
1-

: Lực mẫu = 80%
n
1
: Cỡ mẫu nhóm can thiệp
n
2
: Cỡ mẫu nhóm đối chứng
Cỡ mẫu tính đợc cho 2 nhóm là n
1
= n
2
= 42
* Cách chọn mẫu: Chọn trẻ sơ sinh đợc đẻ trong ngày chẵn vào nhóm can
thiệp, đợc đẻ ngày lẻ vào nhóm đối chứng cho đến khi đủ số lợng.
2.2.2.2. Biến số nghiên cứu và kỹ thuật thu thập thông tin
* Mẫu máu xét nghiệm: lấy máu rốn ngay sau đẻ và máu tĩnh mạch trẻ sơ
sinh (ngày thứ 5) cho cả hai nhóm trẻ can thiệp và đối chứng.
- Số lợng máu, bảo quản mẫu, tiến hành xét nghiệm nh đã trình bày
ở mục 2.2.1.2.
* Đặc điểm đối tợng nghiên cứu: các bà mẹ và trẻ sơ sinh của 2 nhóm
tơng đơng nhau. -
* Các biến số nghiên cứu: nh đã trình bày ở mục 2.2.1.2.
a. Tỷ lệ prothrombin, thời gian prothrombin; b. PIVKAII; c. Hoạt tính
yếu tố đông máu V

2.2.3. Xử lý số liệu.
- Số liệu đã thu thập, đợc nhập trên chơng trình Epi-Info 6.04 và
phân tích trên phần mềm Epi-Info và SPSS 10.0.
- Sử dụng các test thống kê X
2
, T- test để so sánh 2 trung bình và tính
p; - Tính hệ số tơng quan r, tính p. - Phân tích đa biến đợc thực hiện
nhằm loại bỏ các yếu tố nhiễu của các biến số nghiên cứu.
9

- Tính độ nhạy độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dơng tính, của từng yếu
tố nghiên cứu và sự phối hợp giữa chúng, khảo sát theo chuẩn vàng
PIVKAII để chẩn đoán thiếu vitamin K.
2.3. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
- Những trẻ thuộc nhóm chứng, không tiêm vitamin K, sau khi lấy
máu lần thứ 2 đã tiêm bổ sung một liều vitamin K nh đối với những trẻ
thuộc nhóm nghiên cứu.

Chơng 3 kết quả nghiên cứu
3.1. Tỷ lệ prothrombin, nồng độ PIVKAII, một số yếu tố
đông máu ở trẻ sơ sinh v một số yếu tố liên quan
3.1.1. Đặc điểm của đối tợng nghiên cứu
3.1.1.1. Đặc điểm của các bà mẹ
3.1.1.2. Đặc điểm của trẻ sơ sinh
3.1.1.3. Đặc điểm của chuyển dạ và cách đẻ.
3.1.2. Tỷ lệ prothrombin v thời gian prothrombin

Bảng 3.1. Tỷ lệ prothrombin ở trẻ sơ sinh
Prothrombin
n Tỷ lệ%

Bình thờng 60%
231 51,4
Không bình thờng < 60% 218 48,6
Tổng 449 100
Có 48,6% trẻ sơ sinh có tỷ lệ prothrombin dới mức bình thờng
(< 60%), trong số này có 6 trờng hợp với tỷ lệ prothrombin < 30%
Bảng 3.2. Giá trị trung bình tỷ lệprothrombin
Xét nghiệm n
X SD
Prothrombin (%) 449 61,24 14,5
PT (s) 449 15,35 3,38
3.1.3. Nồng độ PIVKAII
Bảng 3.3: Tỷ lệ tăng nồng độ PIVKA II ở trẻ sơ sinh
PIVKA II (ng/ml) n Tỷ lệ%
Bình thờng: 2
156 46,8
Không bình thờng: > 2 175 53,2
Tổng 331 100,0
Tỷ lệ trẻ sơ sinh có nồng độ PIVKAII cao hơn bình thờng
(2 > ng/ml) là 53,2%.
10

Bảng 3.4: Nồng độ PIVKA II trung bình

Nồng độ ng/ml Giá trị trung bình Độ lệch chuẩn 95% CI

PIVKA II
(n=331)

7,57

24,25

4,93 10,7


3.1.4. Giá trị trung bình một số yếu tố đông máu.
3.1.5. Một số yếu tố liên quan đến tỷ lệ prothrombin, nồng độ
PIVKAII
Bảng 3.5: Giảm tỷ lệ prothrombin và tăng nồng độ PIVKAII theo đặc
điểm bà mẹ
Đặc điểm
của mẹ
PT% PT (s) PIVKAII
Số XN
(n =
449)
% Số XN
(n =
449)
% Số XN
(n =
331)
%
Tuổi
< 30
30

287

162

50,9
39,5

287
162

55,7
48,1

219
112

53,4
51,8
P < 0,05
> 0,05 > 0,05
TĐHV*
TH và
THCS
PTTH
ĐH-THCN

99
168
182

57,6
47,0

40,7

99
168
182

64,6
56
43

66
120
144

81,8
50,8
52,8
p < 0,05 < 0,05
> 0,05
Nơi ở
Thành thị
Nông thôn

312
137

44,6
51,8

312

137

49
62

244
87

52,9
52,9
P > 0,05
< 0,05
> 0,05





11

Bảng 3.6. Giảm tỷ lệ prothrombin và tăng nồng độ PIVKAII theo
tiền sử sử dụng thuốc của mẹ
Tiền sử sử dụng
thuốc
PT% PT (s) PIVKAII
Số XN
(n =
449)
Tỷ lệ% Số XN
(n =

449)
Tỷ lệ% Số XN
(n =
331)
Tỷ lệ%
Kháng sinh
Có
Không

103
346

57,3
43,6

103
346

68,9
46,3

61
270

39,3
48,9
p
< 0,05 < 0,001
> 0,05
Thuốc an thần

Có
Không

48
401

60,4
45,1

48
401

66,7
51,4

27
304

63,0
52,0
p
< 0,05 < 0,05
> 0,05
Bảng 3.7. Giảm tỷ lệ prothrombin, tăng nồng độ PIVKAII theo một số
đặc điểm của trẻ sơ sinh
Đặc điểm
của trẻ sơ
sinh
PT% PT (s) PIVKAII
Số XN

(n =
449)
Tỷ lệ% Số XN
(n = 449)
Tỷ lệ% Số XN
(n = 331)
Tỷ lệ%
Tuổi thai
< 37 tuần
37 tuần

111
338

66,2
47,7

111
38

78,4
44,7

66
265

65,2
49,8
P
< 0,01 < 0,01 < 0,05

Cân nặng*
< 2500 g
2500 g

142
306

62,7
39,5

142
306

78,2
41,5

83
247

61,4
50,2
P
< 0,01 < 0,01 < 0,05
Chỉ số
Apgar
7 điểm
> 7 điểm

44
405

72,7
44.0

44
405

84,1
49,6

29
302

72,4
51,6
P
< 0,01 < 0,01 < 0,05
Cân nặng*: PT%, PTs: n = 448; PIVKAII: n= 330

12

Bảng 3.8. Giảm tỷ lệ prothrombin và tăng nồng độ PIVKAII liên quan
đến cách đẻ
Yếu tố
chuyển dạ
PT% PTs PIVKAII*
Số XN
(n =
449)
Tỷ lệ% Số XN

(n =
449)
Tỷ lệ% Số XN
(n =
331)
Tỷ lệ%
Cách đẻ
Thờng
Can thiêp
Mổ đẻ

271
47
131

47,6
68,1
37,4

271
47
131

50,9
63,8
53,4

215
35
81

56,3
60,0
40,7
p
< 0,05
> 0,05
< 0,05
PIVKAII*: n = 282
3.1.6. Phân tích hồi quy đa biến
Phân tích đa biến mối liên quan giữa prothrombin, PIVKAII với một số
yếu tố đặc trng cá nhân của mẹ và con.
Bảng 3.9. Phân tích đa biến mối liên quan giữa prothrombin, PIVKAII
với một số yếu tố đặc trng cá nhân của mẹ và con
Yếu tố
p
P
T%
P
T(s)
P
IVKAII
TSG
< 0,05
> 0,05 > 0,05
HBsAg > 0,05
< 0,05
> 0,05
Kháng sinh > 0,05 > 0,05 > 0,05
An thần > 0,05 > 0,05 > 0,05

Hạ sốt > 0,05 > 0,05 > 0,05
Hạ HA > 0,05 > 0,05 > 0,05
Tuổi thai > 0,05 > 0,05 > 0,05
Cân nặng
< 0,001 < 0,001
> 0,05
Giới tính > 0,05 > 0,05 > 0,05
SL thai
< 0,05
> 0,05 > 0,05
Con thứ > 0,05 > 0,05 > 0,05
TGCDạ > 0,05 > 0,05 > 0,05
Cách đẻ > 0,05 > 0,05 > 0,05
Apgar
< 0,05
> 0,05 > 0,05
13

Bảng 3.10. Mối tơng quan giữa PT%, PT(S) với PIVKAII và hoạt tính
các yếu tố đông máu
PT Mối tơng quan r
YTII YTV YTVII YTX PT% PIVKAII
PT% 0,61*** 0,40** 0,62** 0,53* - 0,62***
PTs - 0,60*** - 0,36* - 0,61* - 0,43* 0,67*** 0,76***
* p <0,05; **p <0,01; ***p <0,001
PIVKAII liên quan nghịch chặt chẽ với PT% và thuận chiều chặt chẽ
với PT(s).
3.2. Giá trị của prothrombin trong chẩn đoán thiếu vitamin K
Bảng 3.11. Giá trị trung bình các xét nghiệm đông máu theo PIVKAII
Thông số

PIVKAII > 2 ng/ml (n=175)
PIVKAII 2 ng/ml (n = 156)
p
n X SD 95% CI n X SD 95% CI
PT% 175
53,8 12,13
52,0 - 55,66 156
71,0 12,73
68,9 -73,02 < 0,001
PTs 175
16,3 4,14
15,6 -16,31 156
13,81 1,50
13,5 - 14,05 < 0,001
YTDMV% 75
72,7 17,96
69,6 -76,91 80
76,4 5,17
73,0 - 79,85 > 0,05
YTDMII% 18
20,7
5,53
18,1-23,44 44
24,6 3,30
23,6 - 25,66 < 0,01
YTDMVII% 18
23,6 6,63
20,3-26,95 44
29.8 4,96
28,3 - 31,32

< 0,001
3.3. Giá trị prothrombin trong chẩn đoán thiếu
vitamin K
Theo kết quả nghiên cứu này tại bảng 3.11, trẻ sơ sinh có tỷ lệ
prothrombin < 55,6% là giới hạn cao nhất của nhóm trẻ có PIVKAII không
bình thờng, đợc coi là biểu hiện sinh hoá của thiếu vitamin K, thời gian
prothrombin < 14 giây là giới hạn dài nhất của nhóm trẻ có nồng độ
PIVKAII bình thờng, không biểu hiện thiếu vitamin K về mặt sinh hoá.
Tôi lấy mốc các giá trị này dùng để chẩn đoán thiếu vitamin K dựa
theo PIVKAII là chuẩn vàng và khảo sát với 1 chỉ tiêu hay 2 chỉ tiêu.

Giá trị của tỷ lệ prothrombin (PT%) trong chẩn đoán thiếu vitamin K.
14

Bảng 3.12. Nồng độ PIVKAII theo ngỡng < 55,6%
Giá trị test
PIVKAII
> 2ng/ml
PIVKAII
2ng/ml
Tổng

PT %
< 55,6 % (+) 95 16 147
55,6 % (-)
80 140 220
Tổng số 175 156 331

Độ nhạy 95 / 175 = 54,29%
Độ đặc hiệu 14 / 156 = 89,74%

Giá trị tiên đoán dơng tính 95/147 = 85,5%
* Giá trị kết hợp của PT% và PTs trong chẩn đoán thiếu vitamin K
Bảng 3.13. Nồng độ PIVKAII theo ngỡng < 55,6% và > 14 giây
Độ nhạy 94/132 = 71,21%
Độ đặc hiệu 87/102 = 85,29%
Giá trị tiên đoán dơng tính 94/109 = 86,2%
3.4. Hiệu quả của can thiệp dự phòng vitamin K1 cho
trẻ sơ sinh
3.4.1. Một số đặc điểm của đối tợng nghiên cứu
3.4.1.1. Đặc điểm của các bà mẹ
3.4.1.2. Đặc điểm của trẻ sơ sinh
Không có sự khác nhau về đặc điểm của đối tợng nghiên cứu ở 2 nhóm
can thiệp và đối chứng. Kết quả này có ý nghĩa trong nghiên cứu can thiệp.
Giá trị test
PIVKAII
> 2 ng/ml
PIVKAII
2 ng/ml
Tổng

(+)
PT% < 55,6%
và PT > 14s

94

15

109

(-)
PT% 55,6%
và PT < 14s

38

87

125
Tổng số 132 102 234
15

3.4.2. Sự thay đổi tỷ lệ prothrombin v thời gian prothrombin sau can
thiêp
Bảng 3.14. Hiệu quả can thiệp dự phòng vitamin K theo PT(%)
Nhóm
XN
Can thiệp (n= 42) Đối chứng (n= 42)
P
X SD X SD
PT %
Trớc CT 62,45 12,74 62,4 13,77 > 0,05
Sau CT 116,16 30,31 83,05 14,12
< 0,001
p
< 0,001 < 0,001

Chênh S - T
53,71 31,02 20,65 11,17
< 0,001

Trớc can thiệp: Giá trị trung bình tỷ lệ prothrombin ở nhóm can thiệp và
nhóm đối chứng tơng đơng nhau
Sau can thiệp: Giá trị trung bình tỷ lệ prothrombin ở nhóm can thiệp tăng
cao so với nhóm chứng, sự khác biệt rất có ý nghĩa thống kê với p < 0,001.
Mức chênh (tăng) tỷ lệ prothrombin trung bình giữa hai nhóm khác
biệt rất có ý nghĩa thống kê, với p < 0,001.
3.4.3. Sự thay đổi nồng độ PIVKAII sau can thiệp
Bảng 3.15. Hiệu quả can thiệp dự phòng vitamin K dựa theo nồng độ
PIVKAII
Nhóm

PIVKII
Can thiệp
(n = 42)
Đối chứng
(n = 42)
P
X ng/ml SD X ng/ml SD
Trớc CT 3,5 4,2 3,69 3,95 > 0,05
Sau CT 1.27 1,32 1.91 1,28 < 0,05
p < 0,01 < 0,01
Chênh Sau- trớc 2,22 3,44 1,78 2,78
< 0,05
16

- Trớc can thiệp: Nồng độ PIVKII giữa 2 nhóm khác nhau không có ý
nghĩa thống kê (p > 0,05).
- Sau can thiệp: Nồng độ trung bình giữa 2 nhóm khác nhau có ý nghĩa
thống kê (p < 0,05).
- Trớc và sau can thiệp: Mức chênh trung bình ở nhóm can thiệp so với

mức chênh trung bình ở nhóm chứng khác nhau có ý nghĩa thống kê.
3.4.4. Kết quả nghiên cứu hoạt tính yếu tố đông máu V: giữa 2
nhóm trớc can thiệp và sau can thiệp khác nhau không có ý nghĩa
thống kê
3.4.5. Tổng hợp kết quả kết quả thay đổi PT%, PT(s) v hoạt
tính yếu tố V sau can thiệp
Bảng 3.16. Tổng hợp kết quả tỷ lệ prothrombin, thời gian prothrombin
và hoạt tính yếu tố V
Thời gian Nhóm
PT%
X % SD
PT(s)
X% SD
V
X% SD
Trớc can
thiệp
Can thiệp
(n = 42)

62,45 12,74

14,13 0,83

71,58 11,5
Đối chứng
(n = 42)

62,4 13,77

14,35 0,8

77,91 31,01
p > 0,05 > 0,05
> 0,05
Sau can
thiệp
Can thiệp
(n = 42)

116,16 30,31

11,91 0,69

78,22 11,94
Đối chứng
(n = 42)

83,05 14,12

13,18 0,86

82,98 21,06
p
< 0,001 < 0,01 > 0,05

17

3.4.6. Tổng hợp kết quả thay đổi nồng độ PIVKAII v hoạt tính yếu tố
V sau can thiệp

Bảng 3.17. Tổng hợp kết quả PIVKAII và hoạt tính yếu tố V
Thời gian Nhóm
PIVKAII
X ng/ml SD
V
X% SD
Trớc
Can thiệp
Can thiệp
(n = 42)

3,5 4,2

71,58 11,5
Đối chứng
(n = 42) 3,69 3,95

77,91 31,01
p > 0,05
> 0,05
Sau
Can thiệp
Can thiệp
(n = 42)

1.27 1,32

78,22 11,94
Đối chứng
(n = 42)

1.91 1,28

82,98 21,06
p
< 0,05 > 0,05

Chơng 4. Bn luận
4.1. Tỷ lệ prothrombin, nồng độ PIVKAII ở trẻ sơ sinh
v một số yếu tố liên quan
4.1.1. Tỷ lệ prothrombin ở trẻ sơ sinh
Kết quả nghiên cứu này cho thấy có 48,6% trẻ sơ sinh sau đẻ có tỷ lệ
prothrombin giảm dới mức bình thờng (bảng 3.1), tỷ lệ prothrombin
trung bình là 61,24%(bảng 3.2)
Bảng 4.1. So sánh tỷ lệ prothrombin trung bình với các tác giả
Tác giả Tỷ lệ prothrombin %
Phillip 60%
Greer 60%
Shama 54%
Vakrilova 54%
Cung Thu Thuỷ 62,24%
18

4.1.1.1. Mối liên quan giữa tỷ lệ prothrombin với một số đặc điểm cá
nhân ngời mẹ
Nghiên cứu này cho thấy giảm tỷ lệ prothrombin có liên quan đến
trình độ học vấn, nơi ở của bà mẹ (bảng 3.5). Zhou thấy rằng tỷ lệ xuất
huyết do thiếu vitamin K, giảm tỷ lệ prothrombin ở trẻ nhỏ sống ở nông
thôn cao hơn ở trẻ sống ở thành thị. Danielsson nhận thấy tỷ lệ xuất huyết
do thiếu vitamin K ở con của các bà mẹ sống ở nông thôn cao hơn trẻ ở

thành thị
- Liên quan giữa tỷ lệ prothrombin với sử dụng thuốc của ngời mẹ
Kết quả ở bảng 3.6 cho thấy việc sử dụng thuốc kháng sinh của
ngời mẹ có ảnh hởng đến tỷ lệ prothrombin máu rốn trẻ sơ sinh. Bay,
Nishiguchi thấy rằng các bà mẹ sử dụng kháng sinh kéo dài trớc đẻ trong
trờng hợp rỉ ối thì con của họ có các chỉ số về prothrombin giảm và
PIVKAII tăng.
Kết quả nghiên cứu này cho thấy các bà mẹ sử dụng thuốc an thần
valium có giảm tỷ lệ trẻ sơ sinh có prothrombin. Tôi giả thiết rằng các bà
mẹ có bệnh lý tiền sản giật đợc điều trị bằng seduxen (valium) và đợc
kết hợp với kháng sinh, một số đợc điều trị aspirin và thêm cả corticoid
giúp cho phổi thai nhi trởng thành. Buist cho rằng thuốc corticoid, giảm
đau chống viêm là nguyên nhân tăng đào thải vitamin K qua nớc tiểu, gây
thiếu vitamin K và giảm tỷ lệ prothrombin ở trẻ sơ sinh.
4.1.1.2. Tỷ lệ prothrombin với một số đặc điểm trẻ sơ sinh
- Mối liên quan giữa tỷ lệ prothrombin với tuổi thai và cân nặng sơ sinh
Clarke thấy rằng PT % giảm, PTs kéo dài ở trẻ đẻ non, đặc biệt ở trẻ <32
tuần tuổi. Liu J, Wang Q nhận thấy ở trẻ non tháng có sự thiếu hụt hoạt
tính các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K. Zhou công bố rằng trẻ đẻ
non, nhẹ cân, tỷ lệ xuất huyết giảm prothrombin do thiếu vitamin K cao
hơn nhiều so với trẻ đủ tháng. Ogata thấy rằng giảm tỷ lệ prothrombin ở
những trẻ sơ sinh đủ tháng nhẹ cân do gan giảm sản xuất prothrombin
kháng nguyên. Kết quả này (bảng 3.7) cho thấy trẻ cân nặng thấp ảnh
hởng đến tình trạng giảm tỷ lệ prthrrombin (PT%) và kéo dài thời gian
prothrombin (PTs)
19

- Liên quan giữa giảm tỷ lệ prothrombin và cách đẻ.
Kết quả nghiên cứu tại bảng 3.8 cho thấy có giảm tỷ lệ prothrombin ở
nhóm trẻ sơ sinh có can thiệp thủ thuật lúc sinh. Amprian, Autret đã kết

luận tỷ lệ prothrombin trung bình ở nhóm trẻ có nguy cơ có giá trị thấp hơn
so với ở nhóm trẻ không có nguy cơ.
- Mối liên quan giữa tỷ lệ prothrombin với chỉ số Apgar phút thứ nhất sau đẻ.
Salem nghiên cứu về hội chứng xuất huyết ở trẻ sơ sinh đã tổng kết
đợc có tới 40,7% trờng hợp có chỉ số Apgar 7 điểm ở phút thứ nhất sau
đẻ. Zhou kết luận rằng ngạt là một trong những yếu tố nguy cơ và là nguyên
nhân gây xuất huyết do giảm tỷ lệ prothrombin ở trẻ sơ sinh tơng đơng với
kết quả nghiên cứu của tôi (bảng 3.7)
- Kết quả phân tích đa biến
Phân tích hồi qui đa biến cho thấy có 4 yếu tố đặc trng cá nhân là tiền
sản giật, cân nặng, số lợng thai, chỉ số Apgar có ảnh hởng đến giảm tỷ lệ
prothrombin ở trẻ sơ sinh (p < 0,05). Các bà mẹ có bệnh lý TSG dù thể
nặng hay nhẹ ít nhiều cũng ảnh hởng đến sự nuôi dỡng thai, thờng liên
quan đến đẻ non và trẻ nhẹ cân là yếu tố nguy cơ giảm tỷ lệ prothrombin.
4.1.2. Nồng độ PIVKAII ở trẻ sơ sinh v một số yếu tố liên quan
4.1.2.1. Tỷ lệ prothrombin không carboxyl hoá (PIVKAII) tăng hơn bình thờng ở
trẻ sơ sinh.

Bảng 4.2. Nồng độ PIVKAII tăng hơn bình thờng trong máu rốn trẻ sơ
sinh theo một số nghiên cứu.
Tác giả Tỷ lệ
Atkinson 1984 50%
Vonkier 1987 50,8%
Maurage C 1996 54%
Andrew. M 1999 54%
Kumar D 2001 52%
Cung Thu Thuỷ 2006 53,2%
20

4.1.2.2. Mối liên quan với nồng độ PIVKAII với sử dụng thuốc của

ngời mẹ.
Nishiguchi cho thấy nồng độ PIVKAII tăng cao khi các bà mẹ sử dụng
kháng sinh kéo dài trớc đẻ hoặc các trờng hợp TSG nặng có biến chứng
là nguyên nhân làm tăng nồng độ PIVKAII. Kết quả nghiên cứu này phù
hợp với các tác giả.
4.1.2.3. Mối liên quan giữa nồng độ PIVKAII với tuổi thai và trọng
lợng thai
Salem cho thấy tỷ lệ trẻ non tháng là 35,7% các trờng hợp. Theo nghiên
cứu của Zhou, tỷ lệ xuất huyết ở trẻ non tháng cao hơn so với trẻ đủ tháng.
4.1.2.4. Liên quan giữa nồng độ PIVKAII với cách đẻ và chỉ số Apgar
Các tác giả Autret, Bernad, Karin thấy rằng trẻ sơ sinh có can thiệp thủ
thuật lúc đẻ có nguy cơ thiếu vitamin K, giảm tỷ lệ prothrombin, tăng nồng
độ PIVKAII trong máu. Salem thấy rằng có tới 40,7% trẻ có chỉ số Apgar
7 điểm ở phút thứ nhất phù hợp với kết quả nghiên cứu này. Nhng kết
quả nghiên cứu của Atkinson lại cho rằng cách đẻ, chỉ số Apgar không ảnh
hởng đến nồng độ PIVKAII.
4.2. Giá trị prothrombin trong chẩn đoán thiếu
vitamin K
4.2.1. Phơng pháp chẩn đoán
Xác định tỷ lệ prothrombin nh kết quả ban đầu để chẩn đoán thiếu
vitamin K, nhng PT% ít nhạy cảm hơn 200 lần so với PIVKAII. PIVKAII
có tơng quan chặt chẽ với PT. Bởi vậy trong thực tế, có thể sử dụng thời
gian prothrombin. Tỷ lệ prothrombin nh một xét nghiệm đông máu
thờng quy để chẩn đoán tình trạng thiếu vitamin K dựa vào chuẩn vàng
PIVKAII.
4.2.2. Khảo sát giá trị prothrombin.
Giá trị chẩn đoán của tỷ lệ prothrombin với ngỡng < 55,6%. Với ngỡng
tỷ lệ prothrombin < 55,6%, Tôi thấy có giá trị trong chẩn đoán thiếu
vitamin K với độ đặc hiệu 89% và giá trị tiên đoán dơng tính 85,5%. Việc
21

các nhà lâm sàng sử dụng tỷ lệ prothrombin nh một test nhanh trong
chẩn đoán thiếu vitamin K là có thể chấp nhận đợc.
Giá trị chẩn đoán của PT%, PTs với ngỡng < 55,6% và > 14 giây:

Độ nhạy 71,21%
;
Độ đặc hiệu: 85,29%
;
Giá trị tiên đoán dơng tính 86,2%

4.3. Hiệu quả can thiệp dự phòng vitamin K1 cho trẻ
sơ sinh.
4.3.1. Hiệu quả dự phòng dựa trên sự thay đổi prothrombin
4.3.1.1. Tỷ lệ prothrombin ở trẻ sơ sinh.
Trong nghiên cứu này cho thấy tỷ lệ prothrombin trung bình 62,1% tơng
đơng với kết quả Phillip, Greer.
4.3.1.2. Hiệu quả can thiệp dựa trên thay đổi tỷ lệ prothrombin
Bảng 4.3. So sánh kết quả nghiên cứu tỷ lệ prothrombin, thời gian
prothrombin sau can thiệp
Tác giả Tiêm bắp 1mg Uống 1mg Giả dợc
MaliK (1992)
PT%

94,88%(7,70)

92,5%(10,19)

80,40%(15,9)
O`Connor (1986)

PT(S)

9,83s (0,56)



12,33s (3,42)
Cung Thu
Thuỷ (2006)
PT% 116,16% (30,31) 83,05% (4,12)
PTs 11,91s (0,69) 13,18s (0,86)
Tiêm bắp vitamin K có hiệu quả rõ rệt làm tăng tỷ lệ prothrombin ở trẻ
sơ sinh.
4.3.2. Hiệu quả dự phòng dựa trên sự thay đổi prothrombin không
carboxyl hoá (PIVKAII)
4.3.2.1. Nồng độ prothrombin không carboxyl hoá (PIVKAII) ở trẻ sơ sinh.

22

Bảng 4.4. Kết quả của một số tác giả về nồng độ PIVKAII ngay sau đẻ
Tác giả PIVKAII
Tiêm vit K Không tiêm
Sharma 1995 50,7% 64,7%
Ulusahin 1996 64% 89%
Motohara 1985 53% 60,1%
J. Boos1989 46,3% 56,7%
Vonkrier 1987 50,8%
Cung Thu Thuỷ 2006 47,6% 54,8%
Kết quả nghiên cứu tại bảng 3.4 cho thấy nồng độ trung bình PIVKAII
tơng đơng với kết quả của Ampaiwan (3,1 ng/ml). Theo Kumar có 52%

trẻ sơ sinh có nồng độ PIVKAII dơng tính (> 2 ng/ml). Conrnelissen cho
rằng nồng độ PIVKAII dơng tính thấp không gây ảnh hởng gì đến lâm
sàng nhng cho chúng ta thấy nhóm trẻ nào có nguy cơ thiếu vitamin K,
nếu thêm yếu tố nguy cơ nào nữa thì sẽ gây tình trạng chảy máu.
4.3.2.2. Hiệu quả can thiệp dựa trên thay đổi PIVKAII.
Kết quả nghiên cứu tại bảng 3.17 cho thấy nồng độ PIVKAII trớc và
sau can thiệp tơng đơng với kết quả của Jorgensen. Arteaga (1995) và
Arteaga (2001) đánh giá hiệu quả của việc bổ sung vitamin K 1mg tiêm
bắp cho thấy nồng độ PIVKAII giảm rõ rệt ở các thời điểm nghiên cứu.
Bảng 4.5. Tỷ lệ trẻ sơ sinh có nồng độ PIVKAII không bình thờng
ngày thứ năm sau đẻ
Tác giả PIVKAII
Tiêm vit K Không tiêm
Sharma 1995 7,8% 30.7%
Ulusahin 1996 25% 67%
Motohara 1985 21,5% 50%
Boos 1989 9% 21%
Cung Thu Thuỷ 2006 7,1% 23,8%