Nghiên cứu hoàn thiện quy trình sản xuất và đánh giá một số tác dụng dược lý thuốc tiêm đông khô methylprednisolon natri succinat

1
Bộ giáo dục và đào tạo Bộ quốc phòng

Học viện quân y



Lê Công Nhờng



NGHIêN CứU hoàn thiện quy trình
Sản xuất Và đánH GIá một số TáC DụNG
dợc lý THUốC TIêM đôNG KHô
METHYLPREDNISOLON NATRI SUCCINAT



Chuyên ngành: Bào chế
Mã số: 62.73.01.05


Tóm tắt Luận án tiến sĩ dợc học



Hà Nội - 2008
2
Công trình đợc hoàn thành tại học
viện quân y

Ngời hớng dẫn khoa học:
1- PGS.TS. trịnh văn lẩu
2- PGS.TS. Nguyễn Văn Long

Phản biện 1: GS.TS. Trịnh Văn Quỳ



Phản biện 2: PGS.TS. Trần Thế Tăng



Phản biện 3: PGS.TS. Nguyễn Trọng Thông


Luận án đợc bảo vệ trớc Hội đồng chấm luận án tiến sĩ cấp
Nhà nớc, họp tại Học viện Quân y
vào hồi 8 giờ 30 ngày 15 tháng 8 năm 2008

Có thể tìm hiểu luận án tại:
- Th viện Quốc gia
- Th viện Học viện Quân y
3
Danh mục các công trình của tác giả
đ công bố có liên quan đến luận án

1- Lê CôNG NHờNG - NGUYễN VăN LONG - NGUYễN
ĐăNG HòA - Lê MY UYêN (2006) Nghiên cứu bào

chế thuốc tiêm đông khô Methylprednisolon
natri succinat ,
Tạp chí Dợc học,
11, tr. 24 - 27.
2-
Lê Công Nhờng- Nguyễn Văn Long (2006) Xây
dựng công thức thuốc tiêm đông khô
Methylprednisolon natri succinat ,
Tạp chí Y
Dợc học quân sự,
số đặc san, tr. 18-24.
3-
Lê Công Nhờng (2007) Nghiên cứu áp dụng phần
mềm thống kê Pharmasoft TD để thẩm định quy
trình sản xuất thuốc tiêm đông khô
Methylprednisolon natri succinat,
Tạp chí
Kiểm nghiệm thuốc,
4, tr. 17-22.
4- Lê Công Nhờng - Nguyễn Văn Long- Đặng Văn
Giáp (2008) Tối u hóa quy trình sản xuất thuốc
tiêm đông khô Methylprednisolon
natrisuccinat,
Tạp chí Y Dợc học quân sự
, 1,
tr. 5-10.


4

Ký HIệU viết tắt
BC : Bạch cầu
C
m
: Chỉ báo hiệu năng máy móc
C
Pm
: Chỉ báo tình trạng lệch tâm
CV : Coefficient of variation (Hệ số biến thiên)
HC : Hồng cầu
HST : Huyết sắc tố
KQ : Kết quả
LD
50
: Liều chết 50% động vật thí nghiệm
MKLDSK : Mất khối lợng do sấy khô
MPN : Methylprednisolon natri succinat
QTSX : Quy trình sản xuất
RSD
: Relative standard deviation
(Độ lệch chuẩn tơng đối)
SGOT : Serum glutamo-oxalo transaminase
SGPT : Serum glutamo-pyruvic transaminase
Soli- medon : Thuốc tiêm đông khô Methylprednisolon
natri succinat do Bidiphar sản xuất
TC : Tiểu cầu
TLCT : Trọng lợng cơ thể

5
Đặt vấn đề

Đông khô là quá trình làm khô các thuốc và chế phẩm sinh học ở
nhiệt độ thấp, dới các điều kiện thích hợp, để loại trừ dung môi bằng
cách thăng hoa, nghĩa là thay đổi trạng thái từ thể rắn sang thể hơi,
không qua thể lỏng. Kỹ thuật đông khô thờng đợc áp dụng để sản
xuất thuốc tiêm, thuốc dùng cho nhãn khoa, các thuốc sinh phẩm.
ở Việt Nam, cho tới nay hầu nh cha có công trình nào nghiên
cứu triển khai công nghệ đông khô trong sản xuất thuốc quy mô lớn,
trừ một vài công trình ứng dụng công nghệ đông khô trong sản xuất
vaccin nhờ việc nhập công nghệ của nớc ngoài do các dự án thuộc
lĩnh vực y tế dự phòng tài trợ. Hiện nay trờng Đại học dợc Hà Nội
đã có những nghiên cứu kỹ thuật đông khô ở qui mô phòng thí
nghiệm. Trong khi đó, nhu cầu về các chế phẩm thuốc đông khô nói
chung, thuốc tiêm đông khô nói riêng, ngày một tăng đòi hỏi phải sản
xuất ở quy mô công nghiệp.
Thuốc tiêm MPN là một thuốc chống viêm steroid đợc sử dụng
khá rộng rãi trên lâm sàng, đặc biệt trong các ca bệnh cấp cứu. MPN
rất dễ bị thủy phân, không bền ở dạng dung dịch nên thuốc đợc bào
chế dới dạng thuốc tiêm đông khô và chỉ đợc pha lại thành dung
dịch trớc khi tiêm. Hiện trong nớc cha sản xuất đợc thuốc tiêm
đông khô này nên toàn bộ nhu cầu về thuốc dùng trong điều trị đều
phải nhập khẩu từ nớc ngoài.
Nhằm đáp ứng nhu cầu điều trị trong nớc thay thế dần thuốc nhập
ngoại cho chế phẩm chứa hoạt chất này, tôi thực hiện đề tài luận án:
Nghiên cứu hoàn thiện quy trình sản xuất và đánh giá một số tác
dụng dợc lý thuốc tiêm đông khô Methylprednisolon natri succinat.

6
Mục tiêu của luận án:
1 - Triển khai đợc QTSX ở qui mô công nghiệp
2 - Thẩm định QTSX trên 3 lô công nghiệp.
3 - Xác định đợc tuổi thọ của chế phẩm nghiên cứu, nâng cao và
theo dõi tuổi thọ của thuốc từ 24 lên 36 tháng. Tiêu chuẩn chất lợng
chế phẩm đạt theo tiêu chuẩn USP 30.
4 - So sánh chất lợng của chế phẩm nghiên cứu với chế phẩm đối
chiếu trên cơ sở đánh giá một số tác dụng dợc lý của thuốc trên
động vật thí nghiệm.
Nội dung nghiên cứu của luận án:
- Nghiên cứu phát triển công thức và QTSX thuốc tiêm đông khô
MPN 40mg/lọ với quy mô 10.000 lọ/mẻ bằng phần mềm tối u hóa.
- Nghiên cứu thẩm định QTSX thuốc tiêm đông khô MPN theo
phơng pháp truyền thống: đánh giá trên 3 mẻ, cỡ 10.000 lọ/mẻ, dựa
vào chỉ tiêu chất lợng đã xây dựng, bao gồm hàm ẩm (MKLDSK),
hàm lợng dợc chất và tạp chất liên quan, độ vô khuẩn. Ngoài ra còn
kết hợp tối u hóa và thẩm định QTSX.
- Nâng cấp tiêu chuẩn chất lợng và theo dõi độ ổn định của chế
phẩm ở điều kiện phòng thí nghiệm (nhiệt độ 30 2
0
C, RH = 75
5%), điều kiện thực theo mùa và lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40 2
0
C,
RH = 75 5%) để xác định hạn dùng của chế phẩm.
- Đánh giá độ an toàn của chế phẩm, tác dụng chống viêm, giảm
đau của chế phẩm Soli - medon trên động vật thí nghiệm, so sánh với
biệt dợc Solu - Medrol.

Những đóng góp mới của luận án:
- Xây dựng đợc quy trình sản xuất thuốc tiêm đông khô MPN ở
quy mô công nghiệp thông qua tối u hóa, làm cơ sở cho việc áp
7
dụng triển khai các sản phẩm đông khô ở qui mô công nghiệp từ
phòng thí nghiệm.
- Xây dựng đợc phơng pháp thẩm định kết hợp với tối u hóa
trong lĩnh vực thuốc tiêm đông khô giúp giảm chi phí và thuận tiện
cho các quy trình đăng ký lần đầu.
- Xây dựng đợc hệ thống tài liệu trong thẩm định thuốc tiêm
đông khô là loại thuốc mới ở Việt Nam.
- Xây dựng thẩm định mô phỏng để ứng dụng cho các thuốc tiêm
không tiệt trùng cuối.
- Đánh giá đợc độ an toàn và tác dụng của Soli-medon trên súc
vật và chứng minh là tơng đơng với thuốc ngoại nhập.
Cấu trúc của luận án
Gồm 144 trang, gồm 54 bảng, 4 sơ đồ, 31 hình, 110 tài liệu tham
khảo bằng tiếng Việt, tiếng Anh. Bố cục nh sau: Đặt vấn đề 2 trang;
Phần nội dung gồm: Tổng quan tài liệu 41 trang, nguyên liệu, thiết bị
và phơng pháp nghiên cứu 21 trang, kết quả nghiên cứu 58 trang,
Bàn luận 19 trang, Kết luận và kiến nghị 3 trang. Danh mục các bài
báo công bố có liên quan đến luận án 1 trang, tài liệu tham khảo 12
trang; Ngoài ra, luận án còn có 11 phụ lục với 42 trang.

chơng 1. tổng quan

Phần tổng quan trình bày những nét cơ bản về: Kỹ thuật đông khô
và thẩm định quy trình sản xuất; tìm hiểu về MPN; tình hình nghiên
cứu sản xuất thuốc tiêm đông khô MPN. Qua các tài liệu tổng quan
cho thấy kỹ thuật đông khô là một phơng pháp đợc áp dụng với các

dợc chất dễ bị thủy phân, dợc chất ít tan, dợc chất nhạy cảm với
nhiệt. MPN là một chất dễ bị thủy phân nên cần bào chế dới dạng
8
thuốc tiêm đông khô. Phần tổng quan cũng đề cập đến cơ chế của sự
thủy phân và biện pháp khắc phục. Phần thẩm định đã đề cập đến các
khái niệm, loại hình và nội dung tiến hành thẩm định QTSX. Đặc biệt
đề cập đến thẩm định mô phỏng. Tổng quan cũng đề cập đến tối u
hóa QTSX, tìm hiểu MPN về cấu trúc hóa học, vật lý, tác dụng dợc
lý cũng nh các nghiên cứu về chế phẩm MPN

Chơng 2. đối tợng v phơng pháp nghiên cứu

2.1. Nguyên liệu, thiết bị
2.1.1 Nguyên liệu: MPN là của hãng Biofer - ý, các tá dợc, chất
đệm, hóa chất kiểm nghiệm đều là loại dợc dụng hoặc tinh khiết
phân tích đạt tiêu chuẩn quy định.
2.1.2. Thiết bị: Sử dụng máy đông khô GZL-6 và các thiết bị sản
xuất khác đều đang đợc sử dụng tại công ty. Các thiết bị kiểm
nghiệm và đánh giá tác dụng của công ty và trung tâm nghiên cứu
đều hiện đại và tin cậy.
2.1.3. Phần mềm: Phần mềm Design - Expert v6.06, Stat-Ease, inc.
2002, phần mềm FormRules v3.22 (2006); Phần mềm INForm v3.5
(2006), phần mềm thẩm định Pharmasoft TD. Đây là những phần
mềm mới đợc ứng dụng nhiều trong sản xuất dợc phẩm.
2.1.4. Động vật thử nghiệm:
30 thỏ trắng; 162 chuột cống trắng; 216 chuột nhắt trắng
2.2. Phơng pháp nghiên cứu
2.2.1. Tơng quan giữa quy trình thí nghiệm và qui mô sản xuất
công nghiệp: Có sự khác biệt thông số máy của qui mô thí nghiệm và
công nghiệp cũng nh vật t, hóa chất nên cần phải khảo sát lại.

9
2.2.2. Thiết kế mô hình thực nghiệm bằng phần mềm Design-
Expert v6.06
Đã thiết kế thí nghiệm theo mô hình Taguchi OA L16 (4^5) gồm
16 thí nghiệm với 5 biến số:
x
1
= hỗn hợp tá dợc độn (g);
x
2
= lợng Natri dihydrophosphat dạng khan (g);
x
3
= nhiệt độ đông lạnh; x
4
= thời gian sấy;
x
5
= áp suất buồng. Mỗi biến khảo sát 4 mức.
2.2.3. Phơng pháp phân tích nhân quả bằng phần mềm
FormRules
Dữ liệu thực nghiệm để nghiên cứu liên quan nhân quả gồm có 5
biến độc lập (tỷ lệ hỗn hợp tá dợc độn, lợng Natri dihydrophosphat,
nhiệt độ đông lạnh, thời gian sấy và áp suất buồng) và 6 biến phụ
thuộc (hình thức cảm quan, độ pH, độ ẩm, hàm lợng hoạt chất, số
lợng pic tạp chất và hàm lợng tạp chất).
2.2.4. Phơng pháp tối u hóa công thức/quy trình bằng phần
mềm INForm v3.5
Tối u hóa bằng phần mềm INForm v3.5
2.2.5. Thẩm định thông số tối u (thực nghiệm)

QTSX thuốc tiêm MPN đã đợc thực hiện 3 lần liên tiếp với các
thành phần công thức và điều kiện sản xuất tối u. Giá trị trung bình
và giá trị lý thuyết (đợc dự đoán bởi INForm) của các tính chất sản
phẩm thuốc tiêm MPN đợc sản xuất với các thành phần công thức và
điều kiện sản xuất tối u đợc trình bày trong bảng so sánh tính chất
sản phẩm thực tế với lý thuyết.
2.2.6. Thẩm định quy trình sản xuất
Thẩm định mô phỏng và thẩm định theo phơng pháp truyền thống
bằng phần mềm Pharmasoft TD
10
2.2.7. Phơng pháp đánh giá chất lợng sản phẩm và xây dựng
tiêu chuẩn cho chế phẩm
- Định lợng hoạt chất bằng phơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao.
- Kiểm tra độ pH bằng pH kế 780 Metrohm.
- Kiểm tra độ ẩm bằng tủ sấy và cân.
2.2.8. Phơng pháp đánh giá độ ổn định
Độ ổn định của các mẫu thuốc tiêm đông khô MPN thực nghiệm
đợc bảo quản trong 2 điều kiện:
- Lão hóa cấp tốc ở điều kiện: nhiệt độ 40 2
0
C, độ ẩm tơng đối
75 5% để tăng nhanh tốc độ phân huỷ, rút ngắn thời gian theo dõi
đánh giá.
- Theo dõi dài hạn ở điều kiện thực:
+ Trong tủ vi khí hậu: nhiệt độ 30 2
0
C, độ ẩm 75 5%
+ Trong phòng thí nghiệm: nhiệt độ và độ ẩm thay đổi theo mùa
2.2.9. Phơng pháp đánh giá tác dụng của chế phẩm
Đánh giá tác dụng của chế phẩm trờn súc vật và máy móc liên

quan.
Chơng 3. kết quả nghiên cứu

3.1. Xây dựng công thức v quy trình sản xuất
qui mô công nghiệp
Từ các kết quả nghiên cứu của Nguyễn Văn Long và cộng sự,
chúng tôi đã sử dụng làm cơ sở cho nghiên cứu công thức và QTSX ở
qui mô công nghiệp.
3.1.1. Khảo sát lại thông số công thức: ảnh hởng của thành phần
công thức (lợng hỗn hợp tá dợc độn và lợng Natri
dihydrophosphat.2H
2
O) theo các mức xoay quanh trị số đã chọn đợc
11
ở qui mô thí nghiệm: x
1
: tỷ lệ hỗn hợp tá dợc độn; x
2
: lợng Natri
dihydrophosphat khan (g).
3.1.2 Khảo sát lại thông số quy trình sản xuất
ở nghiên cứu thí nghiệm, chúng tôi chỉ thấy có 3 thông số quan
trọng cần khảo sát lại là: x
3
: nhiệt độ đông lạnh; x
4
: thời gian sấy; x
5
:
áp suất buồng.

3.1.2.1. Khảo sát điểm ơtecti
Bảng 3.1. Khảo sát nhiệt độ đông lạnh
0
C
15 10 5 0 -5 -10 -15 -20 -25 -28 -29 -30
x
10K
1,28 1,48 1,68 1,9 2,4 2,8 10 30 100 300 10000 100000
Qua bảng ta thấy điện trở tăng nhanh ở nhiệt độ ơtecti là khoảng -34
- 35
0
C. Vậy ta có thể xây dựng nhiệt độ đông lạnh từ -39 - 44
0
C.
3.1.2.2. Điểm nóng chảy
Mục đích để xác định nhiệt độ tối đa sấy thứ cấp
Bảng 3.2. Kết quả khảo sát điểm chảy
Tên mẫu
Lan 1 Lan 2 Lan 3
Lô 1 55
o
C 57
o
C 55
o
C
Lô 2 58
o
C 57
o

C 55
o
C
Lô 3 55
o
C 56
o
C 56
o
C
Nh vậy điểm nóng chảy trung bìnhlà: 56
o
C
3.1.2.3. Quan sát bằng kính hiển vi điện tử
Đã quan sát đợc cấu trúc của nguyên liệu và cấu trúc của khối.
3.1.3. Mô hình thí nghiệm: Xem 2.2.2
3.1.4. Dữ liệu thực nghiệm
Các tỷ lệ hỗn hợp tá dợc x
1
đợc quy ớc với số nguyên dơng:
3 = a:Lactose 25 g + Mannitol 0g
2 = b:Lactose 20 g + Mannitol 5g

1= c: Lactose 15g + Mannitol 10g
0= d:Lactose 10g + Mannitol 15g
12
Bảng 3.3. Dữ liệu thực nghiệm (đầu vào của phần mềm FormRules)
Biến
T
N

x
1
x
2
x
3
x
4
x
5
y
1
y
2
y
3
y
4
y
5
y
6

1 d
1,6 - 36 30 0,1 2 7,40 3,00 98,5 2 1,784
2 c
1,8 - 36 15 0,2 0 7,36 2,73 93,6 2 1,832
3 b
1,8 - 40 20 0,1 1 7,56 1,38
9

7,20 2 1,755
4 b
1,4 - 32 30 0,2 1 7,26 1,80 78,9 4 0,804
5 c
1,6 - 32 20 0,25 2 7,79 1,79 108 4 0,721
6 c
1,2 - 40 30 0,15 2 7,16 2,32 97,9 2 0,652
7 a
1,2 - 32 15 0,1 0 7,18 2,60 105 4 0,848
8 a
1,6 - 40 25 0,2 0 7,36 1,39 96,5 2 0,104
9 d
1,8 - 32 25 0,15 2 7,33 2,10 106 2 0,309
10 b
1,2 - 36 25 0,25 1 7,67 1,20 108 3 0,314
11 a
1,4 - 36 20 0,15 0 7,38 1,29 103 4 1,099
12 a
1,8 - 44 30 0,25 0 7,29 1,08 91,3 2 0,685
13 b
1,6 - 44 15 0,15 1 7,39 2,38 97 2 1,270
14 c
1,4 - 44 25 0,1 1 7,27 3,56 103 2 0,310
15 d
1,2 - 44 20 0,2 2 7,16 0,84 103 2 0,242
16 d
1,4 - 40 15 0,25 0 7,39 1,30 89,7 2 0,150

Ghi chú: x
1

, x
2
, x
3
, x
4
, x
5
là các biến số đã nêu trên.
y
1
: hình thức cảm quan (0 = nứt nhiều + vón; 1 = nứt nhiều; 2 = dạng
khối + ít nứt)
y
2
: độ pH;
y
3
: độ ẩm (%)
y
4
: hàm lợng hoạt chất (%)
y
5
: số lợng pic tạp chất
y
6
: hàm lợng tạp chất (%)
3.1.5. Phân tích liên quan nhân quả
Xu hớng và mức độ liên quan: Nói chung các thông số khảo sát có

ảnh hởng rõ rệt trên tính chất sản phẩm (trừ y
3
và y
6
). xem Bảng 3.4

13
Bảng 3.4. Các xu hớng và mức độ liên quan giữa x
i
và y
i
Biến x
1
x
2
x
3
x
4
x
5
R
2
luyện
y
1
+ + + + + 98,8571
y
2
+ - + + + 99,2970

y
3
38,7247
y
4
+ + + + - 99,9492
y
5
+ - + - - 76,9634
y
6
38,3503
a) Hình thức cảm quan (y
1
) bị ảnh hởng rõ nét bởi tất cả 5 biến độc
lập
Nói chung, muốn cho hình thức cảm quan (y
1
) của sản phẩm đạt
yêu cầu (dạng khối, ít nứt) thì yêu cầu các biến độc lập phải có giá trị
nh sau:
- Tỷ lệ hỗn hợp tá dợc độn (x
1
): a = (Lactose 25 g + Mannitol 0 g).
- Lợng natri dihydrophosphat (x
2
): cao.
- Nhiệt độ đông lạnh (x
3
): thấp.

- Thời gian sấy (x
4
): từ trung bình hay kéo dài.
- áp suất buồng (x
5
): tùy ý
b) Độ pH (y
2
) bị ảnh hởng rõ nét bởi biến độc lập (trừ x
2
)
Nói chung, độ pH của chế phẩm (y
2
) có thể bị ảnh hởng bởi tỷ lệ
tá dợc độn, không bị ảnh hởng bởi lợng Natri dihydrophosphat, bị
ảnh hởng khá phức tạp bởi các điều kiện sản xuất (nhiệt độ đông
lạnh, thời gian sấy và áp suất buồng).
c) Sự ảnh hởng của các thành phần công thức và điều kiện sản xuất
(x
1
) trên độ ẩm của sản phẩm (y
3
) không đáng kể.
d) Hàm lợng hoạt chất trong sản phẩm (y
4
) bị ảnh hởng rõ nét bởi
các biến độc lập (trừ x
5
): Nói chung, nếu muốn hàm lợng hoạt chất
(y

4
) cao đòi hỏi các điều kiện:
14
- Tỷ lệ hỗn hợp tá dợc độn (x
1
): a = (Lactose 25 g + Mannitol 0 g).
- Lợng Natri dihydrophosphat (x
2
), nhiệt độ đông lạnh (x
3
) và thời
gian sấy (x
4
) phải đợc chọn phù hợp
e) Số lợng pic tạp chất (y
5
) bị ảnh hởng khá rõ nét chỉ bởi hai biến
độc lập gồm x
1
và x
3
: Nói chung, nếu muốn ít có số lợng pic tạp chất
thì có thể chọn tỷ lệ hỗn hợp tá dợc độn (x
1
) là d (Lactose 10 g +
Mannitol 15 g) đồng thời phải áp dụng nhiệt độ đông lạnh (x
3
) cao;
ngợc lại, có thể chọn tỷ lệ hỗn hợp tá dợc độn (x
1

) là a (Lactose 25
g + Mannitol 0g) đồng thời phải áp dụng nhiệt độ đông lạnh (x
3
) thấp.
f) Đối với hàm lợng tạp chất: Sự ảnh hởng của các thành phần công
thức và điều kiện sản xuất (x
i
) không đáng kể.
3.1.6. Tối u hóa
3.1.6.1 Điều kiện tối u hóa
Hàm mục tiêu đối với y
i
:
- Hình thức cảm quan: không nứt y
1
= Up (mid 1 = mid 2 = 1,99)
- Độ pH: 7,3-7,4 y
2
= Tent (mid 1 = 7,3; mid 2 = 7,4)
- Hàm lợng hoạt chất (%): tối đa y
4
= Up
- Số lợng pic tạp chất: tối thiểu y
5
= Down (mid 1= 2,01;
mid 2 = 2,01)
3.1.6.2. Kết quả tối u hóa
Thông số tối u:
x
1

: tỷ lệ hỗn hợp tá dợc độn = 3 (Lactose 25 g + Mannitol 0 g)
x
2
: lợng natri dihydrophosphat khan. (g) = 1,55g
x
3
: nhiệt độ đông lạnh = -38,78 # 39
o
C
x
4
: thời gian sấy = 27.31 # 27 giờ ; x
5
: áp suất buồng = 0,14 mbar
Tính chất dự đoán:
y
1
: Hình thức cảm quan = 3,40 2 (dạng khối + ít nứt)
y
2:
Độ pH = 7,32; y
4:
Hàm lợng hoạt chất: 103,35 %
15
y
5
= Số lợng pic tạp chất: 1,93 2 (tối thiểu)
3.1.6.3. Điều chỉnh thông số máy đông khô GZL-6
Để phù hợp với thiết bị sản xuất trên quy mô công nghiệp với cỡ lô
10.000 lọ, đồng thời để tăng tính ổn định của sản phẩm, chúng tôi đã

thiết kế lại các thông số trên máy đông khô GZL-6 hiện có. Qua thực
nghiệm đã tìm đợc thông số sau:
Thuốc tiêm đông khô MPN đợc pha chế theo quy trình (phụ lục
9). Với các thông số kỹ thuật của quá trình đông khô nh sau:
- Đông lạnh mẫu trong 2 giờ với nhiệt độ giá đỡ - 39
0
C.
- Giai đoạn làm khô sơ cấp:
+ Bật ngng tụ 1 và ngng tụ 2 để chạy lạnh condensor đạt
-55
0
C. Đồng thời bật dẫn nhiệt.
+ Sau khi dẫn nhiệt 1 giờ, bắt đầu hút chân không, cài áp suất
buồng 0,14mbar, duy trì trong 1 giờ, sau đó tiến hành gia nhiệt từ
- 39 - 15
0
C trong 13 giờ: tổng giai đoạn làm khô sơ cấp là 15 giờ.
- Giai đoạn sấy khô thứ cấp: Khoảng 27giờ, nhiệt độ sấy 35
0
C,
theo chơng trình cài đặt nhiệt tăng dần nh sau:
Bảng 3.9. Nhiệt độ và thời gian sấy khô thứ cấp
Nhiệt độ giá đỡ (
0
C) Thời gian (giờ)
-10 4
-5 6
0 4
5 4
15 2

30 4
35 3
3.1.6.4. Thẩm định kết hợp tối u hóa
QTSX thuốc tiêm MPN đã đợc thực hiện 3 lần liên tiếp với các
thành phần công thức và điều kiện sản xuất tối u. Kết quả kiểm
chứng đợc trình bày trong Bảng 3.10.
16
Bảng 3.10. So sánh tính chất sản phẩm của 3 lô sản xuất
Tính chất sản phẩm Lô 1 (0104) Lô 2 (0204) Lô 3 ( 0304)
Hình thức cảm quan 2 2 2
Độ pH 7,37 7,32 7,35
Hàm lợng hoạt chất 103% 96,6% 101,2%
Số lợng pic tạp chất 2 2 2
Qua thực nghiệm cho thấy QTSX thuốc tiêm MPN với các thành
phần công thức và điều kiện sản xuất tối u đã đợc chứng minh là
phù hợp không những trong lý thuyết mà còn trong thực tế.
3.2. Thẩm định Quy trình sản xuất
3.2.1. Thẩm định mô phỏng
Kết quả thẩm định mô phỏng của 3 lô liên tiếp cho kết quả theo
Bảng 3.12. Kết quả thẩm định mô phỏng
Số lô Lợng mẫu quan sát (lọ) Tỷ lệ tạp nhiễm (%) Kết luận
0104 4998 0,06 Đạt
0204 4957 0,06 Đạt
0304 5000 0,06 Đạt
Nh vậy mức tạp nhiễm < 0,1% cho cả 3 lô nên quy trình đạt
độ vô khuẩn cho sản xuất thuốc vô trùng.
3.2.2. Thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm bột đông khô
soli - medon
3.2.3. Ap dụng mô hình A
3.2.3.1. Đối tợng thẩm định: QTSX thuốc tiêm đông khô Soli-

Medon tại công ty Bidiphar (3 lô 0104, 0204, 0304).
3.2.3.2. Dữ liệu thực nghiệm:
Thông số kiểm soát: Khối lợng bột sau khi đông khô đợc chọn làm
thông số kiểm soát quy trình, đây là thông số quan trọng liên quan
đến hàm lợng hoạt chất trong thành phẩm. Dữ liệu về khối lợng bột
của 3 lô đợc trình bày trong Phụ lục1.
17
3.2.3.3. Kết quả thẩm định trớc của các thông số trọng yếu:
Từ các dữ liệu thực nghiệm đợc nêu và đối chiếu với yêu cầu, kết
quả thẩm định của các thông số đợc trình bày tóm tắt trong Bảng
3.14.
Bảng 3.14. Tóm tắt kết quả thẩm định các thông số trọng yếu
TT Giai
đoạn
Thông số Yêu cầu KQ
1 Xử lý lọ
rỗng
Độ trong Phải trong suốt Đạt
2 Độ pH 7,0- 8,0 Đạt
3 Độ phân tán
hàm lợng
CV < 2% Đạt
4
Pha chế -
lọc
Độ trong Phải trong suốt Đạt
5 Độ trong Theo DĐVN III, PL 5.12 Đạt
6
Đóng lọ
Độ đồng đều thể

tích
10% thể tích trung bình
Đạt
7 Hình thức cảm
quan
Lọ kín chứa khối bột đôn
g
khô
màu trắn
g
, khôn
g
teo vón,
không nứt bể
Đạt
8 Độ ẩm (%)
2%
Đạt
9 Độ đồng đều
khối lợng bột
10% khối lợng trung bình
Đạt
10 Độ phân tán
hàm lợng
CV < 2% Đạt
11 Độ pH sau khi
hoà tan lại
7,0- 8,0 Đạt
12 Thời gian hòa
tan lại

Các
g
iá trị
p
hải đồn
g
nhất
g
iữ
a
3 lô
Đạt
13 Độ trong sau khi
hoà tan lại
Theo DĐVN III, PL 5.12 Đạt
14 Độ vô khuốn Đạt yêu cầu theo chuyên luận Đạt
15
Đông khô
- khằn
nắp nhôm
Nội độc tố
0,17 UI/ mg
Đạt
3.2.3.4. Kết quả thẩm định trớc của thông số kiểm soát:
Khảo sát biểu đồ Shewhart X
TB
/ R
Khảo sát biểu đồ Cusum
Khảo sát chỉ báo hiệu năng
Tất cả các khảo sát này đều đạt

18
3.2.4. áp dụng mô hình B
Bảng 3.19. Kết quả khảo sát biểu đồ p
Trắc nghiệm Lô 0104 Lô 0204 Lô 0304
Biểu đồ p Đạt

Đạt Đạt
Nhận xét: Tỷ lệ lọ thuốc không đạt độ trong trong quá trình đóng
dịch vào lọ của 3 lô 1, 2 và 3 đều đợc kiểm soát.
3.3. Nghiên cứu đánh giá chất lợng sản phẩm v
xây dựng tiêu chuẩn
3.3.1. Nghiên cứu định lợng Methylprednisolon natri succinat
trong chế phẩm bằng phơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao
3.3.1.1. Nghiên cứu điều kiện tách pic Methylprednisolon natri
succinat bằng phơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao
Trong quá trình phân tích nhận thấy các pic trong sắc ký đồ của
mẫu chuẩn và mẫu thử (trong công thức chứa MPN với các tá dợc)
nh sau: các pic Methylprednisolon hemisuccinat, pic
Fluorometholon, và pic Methylprednosolon đợc tách rời, nhọn, đối
xứng, thời gian lu có độ lặp lại tốt, ổn định. Khảo sát tính tơng
thích hệ thống đạt theo yêu cầu quy định
3.3.1.2. Tính đặc hiệu: Sắc ký đồ cho thấy tính đặc hiệu của qui trình
phân tích định tính.
3.3.1.3. Khảo sát sự tơng quan tuyến tính giữa nồng độ
Methylprednisolon hemisuccinat và diện tích pic
Qua khảo sát kết quả cho thấy giữa diện tích pic và nồng độ
Methylprednisolon hemisuccinat có sự phụ thuộc tuyến tính chặt chẽ
3.3.1.4. Khảo sát độ chính xác: Để khảo sát độ lặp lại của phơng
pháp, tiến hành định lợng thành phần MPN trong mẫu thuốc đông
khô với 6 thí nghiệm riêng biệt bằng phơng pháp đã chọn. Qua kết

19
quả thống kê cho thấy phơng pháp có độ lặp lại tốt, thể hiện qua độ
lệch chuẩn tơng đối nhỏ RSD = 0,69%.
3.3.1.5. Khảo sát độ đúng: Tiến hành xác định độ đúng bằng phơng
pháp thêm chuẩn. Thêm chính xác một lợng Methylprednisolon
hemisuccinat vào mẫu thử tơng ứng với 90%, 100% và 110% so với
hàm lợng ghi trên nhãn. Kết quả thu đợc cho thấy, phơng pháp có
độ đúng cao, tỷ lệ tìm thấy 100,61%.
3.3.1.6. Khảo sát giới hạn phát hiện (Detection limit): Giới hạn phát
hiện là 1% của giới hạn định lợng (5 g/1ml).
3.3.2. Xây dựng tiêu chuẩn chất lợng của thuốc tiêm đông khô
Methylprednisolon natri succinat theo USP 30: Đã xây dựng đợc
tiêu chuẩn thuốc tiêm đông khô Soli-medon theo USP 30.
3.4. Độ ổn định của chế phẩm thuốc tiêm đông
khô Methylprednisolon natri succinat
3.4.1. Độ ổn định của chế phẩm thuốc khi bảo quản trong điều
kiện lão hóa cấp tốc
Bảng 3.23. Kết quả đánh giá độ ổn định của thuốc tiêm đông khô
MPN bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc
Lô 01
Chỉ tiêu đánh giá
0 3 6 9 12 15 tháng
Tính chất cảm quan Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt
Sai số KL ( 10% KL
trung bình)
Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt
MKLDSK (giới hạn: 2%)
1,29 1,58 1,68 1,80 1,92 2,03
Độ trong Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt
pH (giới hạn: 7,0 8,0)

7,37 7,46 7,27 7,54 7,60 7,55
Hàm lợng DC (giới hạn:
90-110%)
100,5 99,89 97,14 95,16 94,5 93,0
Tạp chất liên quan (giới
hạn: 6,6%)
0,7 1,5 3,3 4,9 5,1 5,5
Lô 02; lô 03 cũng cho kết quả đạt
20
Kết quả theo dõi độ ổn định trên cho thấy chế phẩm thuốc tiêm
đông khô MPN ổn định khi bảo quản trong điều kiện lão hóa cấp tốc
(40 2
0
C, độ ẩm tơng đối 75 5%) trong thời gian 15 tháng ( > 36
tháng điều kiện thờng), các chỉ tiêu đợc đánh giá đều đạt yêu cầu
chất lợng theo USP 26 (Vì tiến hành từ năm 2004).
3.4.2. Độ ổn định của thuốc khi bảo quản trong điều kiện thực
Theo dõi đánh giá độ ổn định của 3 lô thuốc trên khi bảo quản dài
hạn trong điều kiện thực trong tủ vi khí hậu có nhiệt độ 30 2
0
C, độ
ẩm 75 5%.
Bảng 3.24. Kết quả đánh giá độ ổn định của thuốc tiêm đông khô
Methylprednisolon natri succinat bảo quản ở điều kiện thực,
trong tủ vi khí hậu, nhiệt độ 30 2
0
C, độ ẩm 75 5%.
Lô 01 Chỉ tiêu
đánh giá
0 3 6 9 12 18 24 36 tháng

T
ính chất cảm
q
uan Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt
Sai số KL Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt
M
KLDSK (%) 1,29 1,38 1,49 1,61 1,75 1,82 1,89 1,99
Đ
ộ tron
g
Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt
p
H 7,37 7,42 7,47 7,39 7,39 7,43 7,55 7,45
H
àm lợn
g
DC (%) 100,5
3
99,89 99,56 99,92 96,38 95,43 94,12 93,5
T
ạ
p
chất liên
q
uan
( 6,6%)
0,7 0,8 - - 3,3 - 4,7 5,6
N
ội độc tố Đạt - - - - - Đạt Đạt
Đ

ộ vô khuẩn Đạt - - - - - Đạt Đạt
Lô 02; lô 03 cũng cho kết quả đạt.
Kết quả theo dõi đánh giá độ ổn định của chế phẩm thuốc tiêm
đông khô MPN khi bảo quản dài hạn ở điều kiện thực trong tủ vi khí
hậu có nhiệt độ 30 2
0
C, độ ẩm 75 5% cho thấy thuốc ổn định
trong thời gian đã theo dõi đợc là 36 tháng.
21
Việc đánh giá độ ổn định theo mùa cũng đợc khảo sát và cho kết
quả độ ổn định cũng trên 36 tháng.
3.4.3. Độ ổn định của thuốc khi pha lại thành dung dịch
Kết quả cho thấy khi thuốc tiêm đông khô MPN pha thành dung
dịch chỉ ổn định trong vòng 24 giờ.
3.4.4. So sánh chất lợng của thuốc tiêm đông khô
Methylprednisolon natri succinat nghiên cứu với chế phẩm
thuốc nhập khẩu về một số chỉ tiêu
Bảng 3.27. Kết quả so sánh một số chỉ tiêu của 3 mẫu thuốc tiêm
đông khô MPN của các nớc
Đánh giá sau 36 tháng kể từ khi sản xuất Mẫu thuốc
Cảm quan Độ tan Độ trong pH Hàm lợng DC
so với ghi nhãn
Soli-medon
SX: 10/2004
Bánh thuốc
màu trắng
Tan hoàn
toàn
Trong 7,6 94,2
Solu-Medrol

SX: 11/2004
Bánh thuốc
màu trắng
Tan hoàn
toàn
Trong 7,65 95,51
Mẫu Italia
SX: 09/2004
Bánh thuốc
màu trắng
Tan hoàn
toàn
Trong 7,73 94,47
Kết quả trên cho thấy chế phẩm thuốc tiêm đông khô MPN do
chúng tôi bào chế có chất lợng tơng tự nh hai mẫu thuốc tiêm
đông khô nhập khẩu của nớc ngoài sản xuất về một số chỉ tiêu vật lý
và hóa học đã đánh giá.
3.5. Nghiên cứu tác dụng DƯợc lý của chế phẩm
3.5.1. Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của Soli - Medon theo đờng
tiêm bắp





22
Bảng 3.28. Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của Soli - medon
trên chuột nhắt trắng
Lô nghiên
cứu

n Liều(mg/kg/
24h)
Số chuột
chết
Số chuột
sống
Lô 1 12 600 0
12
Lô 2 12 650 1
11
Lô 3 12 700 2
10
Lô 4 12 750 3
9
Lô 5 12 800 4
8
Lô 6 12 850 5
7
Lô 7 12 900 7
5
Lô 8 12 950 9
3
Lô 9 12 1.000 12
0
Theo phơng pháp của Livschitz P.Z tính đợc LD
50
= 846 34 mg.
3.5.2. Kết quả nghiên cứu độc tính bán trờng diễn của Soli -
Medon theo đờng tiêm bắp
3.5.2.1.

ả
nh hởng của Soli - Medon

trên sự tăng trọng lợng thỏ thí
nghiệm khi dùng dài ngày:
Qua khảo sát cho thấy: Tại thời đểm sau 6 tuần, trọng lợng thỏ ở cả
2 lô dùng Soli - Medon đều tăng có ý nghĩa thống kê so với lô chứng.
So sánh giữa các thời điểm sau so với trớc thấy TLCT thỏ của ba lô
tăng, sự thay đổi có ý nghĩa thống kê với p

< 0,05.
3.5.2.2.
ả
nh hởng của Soli - Medon

đối với điện tim thỏ thí nghiệm khi dùng
dài ngày
Thực nghiệm cho thấy: so sánh giữa các thời điểm thí nghiệm
trớc và sau thì các thông số (tần số, biên độ) của điện tim thỏ ở ba lô
thay đổi không có ý nghĩa thống kê với p

> 0,05. So sánh ở cùng một
thời điểm thấy tần số, biên độ của hai lô dùng Soli - Medon (liều 2,5
và 5,0 mg/kg/24giờ) so với lô chứng thay đổi không có ý nghĩa thống
kê với p > 0,05. Không có sóng bất thờng trên điện tim của các lô
thỏ tại các thời điểm nghiên cứu.
23
3.5.2.3.
ả
nh hởng của Soli - Medon

đối với một số chỉ tiêu về huyết
học thỏ thí nghiệm khi dùng dài ngày
Bảng 3.31. ảnh hởng của Soli - Medon đối với số lợng HC thỏ
Lô nghiên cứu
Chứn
g
Soli - Medon
(2,5mg/kg/24 giờ)
Soli - Medon
(5,0mg/kg/24giờ)
Thời điểm
xét nghiệm
Chỉ
tiêu
HC
(T/l)
(1) (2) (3)
p
n 10 10 10
x

4,93 4,73 4,70
Xuất phát
điểm (a)
SD 0,57 0,35 0,33
p
2-1
> 0,05
p

3-1
> 0,05
p
3-2
> 0,05
n 10 10 10
x
4,94 4,74 4,72
Sau 3
tuần (b)
SD 0,54 0,38 0,35
p
2-1
> 0,05
p
3-1
> 0,05
p
3-2
> 0,05
n 10 10 10
x
4,81 4,69 4,70
Sau 6
tuần (c)
SD 0,42 0,35 0,33
p
2-1
> 0,05
p

3-1
> 0,05
p
3-2
> 0,05
p
p
c-a
> 0,05; p
b-a
> 0,05; p
c-b
> 0,05 -
Nhận xét: Từ Bảng 3.31, so sánh giữa các thời điểm thí nghiệm
sau so với trớc thấy: số lợng HC của các lô thay đổi không có ý
nghĩa thống kê với với p

> 0,05. So sánh ở cùng một thời điểm thấy số
lợng HC của hai lô dùng Soli - Medon so với lô chứng thay đổi
không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
Tơng tự với HST, BC, TC: So sánh ở cùng một thời điểm thấy
hàm lợng HST,BC, TC của hai lô dùng Soli - Medon so với lô chứng
thay đổi không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
3.5.2.4.
ả
nh hởng của Soli - Medon

đối với một số chỉ tiêu về chức
năng gan, thận thỏ thí nghiệm khi dùng dài ngày:
So sánh giữa các thời điểm xét nghiệm sau so với trớc thấy: hoạt

độ SGOT, SGPT, creatinin, urê trong máu của ba lô không thay đổi
với p > 0,05.
24
So sánh hoạt độ SGOT, SGPT, creatinin, urê trong máu của hai lô
dùng Soli - Medon so với lô chứng ở cùng một thời điểm thấy thay
đổi không có ý nghĩa với p

> 0,05.
3.5.2.5.
ả
nh hởng của Soli - Medon

trên mô bệnh học tạng gan,
lách, thận, dạ dày thỏ thí nghiệm khi dùng dài ngày:
Kết thúc đợt nghiên cứu, thỏ đợc gây mê nhẹ bằng ketamin, sau
đó phẫu tích bóc tách các cơ quan gan, lách, thận và dạ dày. Quan sát
và so sánh đại thể bằng mắt thờng và dới kính lúp có độ phóng đại
25 lần thấy: màu sắc, hình thái của gan, lách và thận ở hai lô dùng
Soli - Medon không khác so với lô chứng.
Soli - Medon dùng tiêm bắp với liều 2,5 mg/kg TLCT/24 giờ và
liều 5,0 mg/kg TLCT/24 giờ liên tục trong 6 tuần, không gây tổn
thơng trên gan, thận, lách của thỏ.
3.5.3. Kết quả nghiên cứu so sánh tác dụng chống viêm giảm đau
của Soli - Medon
3.5.3.1. Kết quả nghiên cứu tác dụng chống viêm cấp của Soli -
Medon
Qua thực nghiệm cho thấy, so với lô chứng, tại tất cả các thời điểm
đo, tỷ lệ % tăng thể tích bàn chân chuột của các lô dùng Soli- Medon
nghiên cứu (mức liều 1 và mức liều 2) và lô dùng Solu- Medrol chuẩn
giảm rõ (p < 0,01). Tỷ lệ % tăng thể tích bàn chân chuột của lô dùng

Soli - Medon nghiên cứu mức liều 1 tơng đơng với lô dùng Solu -
Medrol chuẩn (p > 0,05).
3.5.3.2. Kết quả nghiên cứu tác dụng ức chế viêm mạn thực nghiệm
Qua thực nghiệm cho thấy:So với lô chứng, tại tất cả các thời điểm
đo, trọng lợng trung bình u hạt của các lô dùng Soli - Medon và lô
dùng Solu - Medrol chuẩn giảm rõ (p < 0,01). Trọng lợng trung bình
25
u hạt của lô dùng Soli - Medon mức liều 1 tơng đơng với lô dùng
Solu - Medrol chuẩn (p > 0,05).
3.5.3.3. Kết quả nghiên cứu tác dụng giảm đau của Soli - Medon trên
tổ chức viêm
Qua khảo sát cho thấy tỷ lệ phần trăm tăng ngỡng đau so với lô
chứng ở lô dùng Soli - Medon nghiên cứu lần lợt là 72,94% và
109,49%; ở lô dùng Solu - Medrol chuẩn là 74,11%.
So với lô chứng, ngỡng đau ở lô dùng Soli - Medon nghiên cứu và
lô dùng Solu - Medrol chuẩn đều tăng có ý nghĩa thống kê (p < 0,05).
So sánh ngỡng đau giữa lô thuốc nghiên cứu và lô thuốc chuẩn, sự
khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).
Qua khảo sát cho thấy chế phẩm có tác dụng kháng viêm và giảm
đau rõ rệt, tác dụng trên các động vật thí nghiệm có tác dụng tơng
đơng với sản phẩm Solu - Medrol của Bỉ.
26
Kết luận

Qua kết quả nghiên cứu đạt đợc và dựa theo mục tiêu đề tài,
có thể rút ra một số kết luận sau:
1. Về nghiên cứu xây dựng công thức và QTSX thuốc tiêm đông
khô Methylprednisolon natri succinat 40mg/ lọ với quy mô 10.000
lọ/mẻ. Đã dựa trên công thức và QTSX trên thí nghiệm 200 lọ/mẻ,
chúng tôi đã chọn các biến số ảnh hởng đến chất lợng sản phẩm,

tiến hành bố trí 16 thí nghiệm và dùng phần mềm tối u hóa để tìm ra
công thức và QTSX cho phù hợp với máy đông khô mới quy mô
10.000 lọ/mẻ tức lớn hơn thí nghiệm 50 lần. Kết quả nghiên cứu cho
thấy có thể dùng phần mềm tối u hóa để áp dụng đa vào sản xuất
những sản phẩm đã nghiên cứu ở phòng thí nghiệm.
Đề tài đã đa ra những nghiên cứu cơ bản trong lĩnh vực sản xuất
thuốc đông khô nh khảo sát điểm ơtecti, điểm nóng chảy để thiết lập
nhiệt độ đông khô và nhiệt độ sấy thích hợp. Đề tài cũng đã khảo sát
cấu trúc của sản phẩm từ nguyên liệu cho đến chế phẩm để làm sáng
tỏ u điểm của sản phẩm đông khô là độ hòa tan nhanh.ứng dụng này
có thể dùng để cải thiện độ hòa tan của một số thuốc nhằm tăng hiệu
quả tơng đơng sinh học.
2. Đề tài đã kết hợp thẩm định QTSX với tối u hóa công thức
thuốc tiêm đông khô MPN. Đây là lĩnh vực mới, lần đầu tiên đợc áp
dụng trong thực tiễn sản xuất. Việc này đạt đợc 2 mục tiêu, có ý
nghĩa rất lớn cho các cơ sở sản xuất tiết kiệm đợc chi phí nghiên cứu
và xây dựng đợc một quy trình tối u, ổn định. Bằng phơng pháp
thẩm định theo truyền thống chúng tôi đã chứng minh quy trình tìm
đợc qua tối u hóa là ổn định. Đề tài cũng xây dựng đợc mô hình
thẩm định và hệ thống tài liệu để các công ty có thể áp dụng khi đăng
27
ký sản xuất, nhất là cho các chế phẩm đông khô. Đề tài lần đầu tiên
đã xây dựng quy trình mô phỏng và có thể áp dụng cho việc thẩm
định các QTSX thuốc vô trùng, lần đầu tiên đề tài xây dựng cơ sở lý
thuyết và tài liệu cho thẩm định thuốc tiêm đông khô.
3. Đề tài đã xác định đợc tuổi thọ của chế phẩm nghiên cứu, nâng
cao và theo dõi tuổi thọ của thuốc từ 24 lên 36 tháng, việc nghiên cứu
đợc thực hiện bằng nhiều phơng pháp khác nhau, nhng đã chứng
minh thuốc có hạn dùng 36 tháng ở điều kiện khí hậu Việt Nam. Đề
tài đã nghiên cứu và nâng cấp tiêu chuẩn kiểm nghiệm của chế phẩm

từ TCCS lên tiêu chuẩn USP 30 (2007) Đề tài cũng đã đánh giá chất
lợng của thuốc sau 36 tháng sản xuất so với một số thuốc nớc ngoài
và cho kết quả tơng đơng.
4. Đề tài lần đầu tiên trong nớc đánh giá tác dụng thuốc tiêm
đông khô MPN về lĩnh vực an toàn và so sánh với thuốc nớc ngoài
về tác dụng kháng viêm, giảm đau trên súc vật và kết quả qua xử lý
thống kê cho thấy hiệu quả tơng đơng.

Đề xuất

Do thời gian và trang thiết bị còn hạn chế nên chúng tôi đề xuất
thêm một số nội dung nghiên cứu khi có điều kiện:
- áp dụng thêm các kỹ thuật cho việc nghiên cứu đông khô.
Những loại này bao gồm kỹ thuật nhiễu xạ bột tia X đông khô, kỹ
thuật soi kính hiển vi quét hình môi trờng nhiệt độ thấp và kỹ thuật
đo vi năng lợng và kỹ thuật quang phổ hồng ngoại gần (near infrared
spectroscopy - NIR).
- Tiếp tục đánh giá tơng đơng điều trị trên ngời của chế
phẩm Soli - Medon so với thuốc nớc ngoài.