Nghiên cứu dược động học, khả năng dung nạp của primaquine liều cao trên người tình nguyện và hiệu lực điều trị sốt rét do plasmodium vivax bằng artesunate phối hợp với primaquine

Bộ GIáO DụC V ĐO TạO Bộ QuốC PHòNG
VIệN NGHIÊN CứU KHOA HọC Y - Dợc lâm sng 108

Bùi trí cờng


NGHIêN CứU dợc động học,
khả năng dung nạp CủA Primaquine liều cao
TRÊN nGời TìNH NGUYệN V hiệu lực điều trị
sốt rét do Plasmodium vivax bằng Artesunate
PhốI HợP Với Primaquine



Chuyên ngành: Truyền nhiễm
Mã số: 62.72.38.05


Tóm tắt
Luận án tiến sĩ y học






Hà nội, 2007
Công trình đợc hon thnh tại
Viện nghiên cứu khoa học y dợc lâm sng 108

Tập thể hớng dẫn khoa học:
TS Vũ Quốc Bình
TS Đinh Ngọc Duy




Phản biện 1: GS. TSKH Lê Đăng Hà
Phản biện 2: PGS. TS Đoàn Thị Hạnh Nhân
Phản biện 3: PGS. TS Hoàng Thị Kim Huyền



Luận án sẽ đợc bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Nh nớc,
họp tại: Viện NCKH Y Dợc lâm sàng 108.
Số 1- Trần Hng Đạo, H Nội.

Vào 08 giờ, ngày 06 tháng 02 năm 2007.



Có thể tìm hiểu luận án tại:
Th viện quốc gia
Th viện Viện NCKH Y Dợc lâm sng 108
Các công trình nghiên cứu liên quan
đến luận án đ đợc công bố

1. Bùi Trí Cờng, Đinh Ngọc Duy, Nguyễn Trọng Chính, Trần Duy Anh,
Nguyễn Xuân Thnh, Hồ Sỹ Mậu, Vũ Quốc Bình, Michael D. Edstein,
2005. Đánh giá tính dung nạp v độ an ton của primaquine liều 30mg
trên ngời tình nguyện. Tạp chí Y học Quân sự, số 4 (235). Cục Quân y.
Trang: 34-7.

2. Bùi Trí Cờng. Nghiên cứu dợc động học của Primaquine đơn liều
30 mg trên ngời. Tạp chí Y Dợc học Quân sự, Vol. 31; N
0
1/2006. Học
Viện Quân y. Trang: 10-7.

3. Bùi Trí Cờng, Nguyễn Văn Hong Đạo, Đinh Ngọc Duy, Nguyễn
Xuân Thnh, Nguyễn Đăng Ngõa, Nguyễn Trọng Chính, Trần Duy Anh,
Lê Thanh Thuỷ, Nguyễn Duy Thế, Michael D. Edstein, Thomas Travers,
Bùi Đại, Karl H. Rieckmann, Fiona Chavchich v Vũ Quốc Bình, 2006.
Phối hợp Artesunate v Primaquine trong điều trị sốt rét do P. vivax. Tạp
chí Y học quân sự. Số chuyên đề các công trình nghiên cứu về bệnh nhiệt
đới. 2006. Trang: 38-42.

4. Bui Tri Cơng, Vu Quoc Binh, Bui Dai, Dinh Ngoc Duy, Claire
Lovell, Karl H. Rieckmann & Michael D. Edstein, 2006.
Does gender,
food, or grapefruit juice alter the pharmacokinetics of primaquine in
healthy subjects? British Journal of Clinical Pharmacology, 61: 6; 682-9.

5. Bui Tri Cơng, Nguyen Van Hoang Dao, Nguyen Dang Ngoa, Le Thi
Thanh Thuy, Nguyen Duy The, Dinh Ngoc Duy, Bui Dai, Nguyen Xuan
Thanh, Karl H. Rieckmann and Michael D. Edstein. The efficacy and
tolerability of Artesunate plus high dose Primaquine for the treatment of

Plasmodium vivax malaria in Vietnam. Abstract has been presented for
the Asia Pacific Military Medicine Conference in New Delhi, India. 26-
31 March 2006.
Danh mục Các chữ viết tắt

Tiếng việt
BC Bạch cầu
BN Bệnh nhân
DĐH Dợc động học
Hb/HC/HST Hemoglobin/Hồng cầu/Huyết sắc tố
KST/KSTSR Ký sinh trùng/ Ký sinh trùng sốt rét
NC Nghiên cứu
NTN Ngời tình nguyện
TB Trung bình
TC Tiểu cầu
TƯQĐ 108 Trung ơng Quân Đội 108
XN Xét nghiệm


Tiếng anh
ALP Phosphatase alkaline: Phosphataza kiềm
ALT Alanin transferase: Men chuyển alanin
AST Aspartat transferase: Men chuyển aspartat
AUC Area under the plasma concentration-time curve: Diện tích
dới đờng cong biểu diễn nồng độ theo thời gian
AUC
0

24
AUC from time 0.0h to the last sample time point at 24.0h:

Diện tích dới đờng cong biểu diễn nồng độ từ 0.0 giờ tới
24.0 giờ
AUC
24

AUC from the last sample time point at 24 h to infinity ():
Diện tích dới đờng cong biểu diễn nồng độ từ 24.0 giờ tới vô
cực.
AUC
0


AUC from time 0.0 h to infinity (): Diện tích dới đờng
cong biểu diễn nồng độ từ 0.0 giờ tới vô cực
CL Clearance: Hệ số thanh thải
C
max
Maximum concentration: Nồng độ tối đa
CPQ Carboxyprimaquine
D/D0-1-28 Day: Ngy/ngy 0/ngy 1 đến 28
DNA Desoxyribonucleic Acid
G6PD Glucos-6-phosphate Dehydrogenase
GGT Gamma glutamyl transpeptidase
HBsAg Hepatitis B surface Antigen: Kháng nguyên bề mặt vi rút viêm
gan B
HCT Hematocrit
HCV Hepatitis C vius: Vi rút viêm gan C
HIV Human immunodeficiency virus: Vi rút gây bệnh suy giảm
miễn dịch ở ngời
HPLC High Performance Liquid Chromatography: Sắc ký lỏng hiệu

năng cao.
MRT Mean residence time: Thời gian lu trú trung bình
PCR Polymerase chain reaction: Phản ứng chuỗi men
PQ Primaquine
QC Quality Control: Kiểm định chất lợng
R1; R2; R3 Resistance 1; 2; 3: Kháng độ 1; 2; 3
SD Standard Deviation: Độ lệch chuẩn
t
max
Thời gian đạt nồng độ tối đa
t
1/2
Thời gian bán thải
V
d
Volume of distribution : Thể tích phân bố
WHO World Health Organization: Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG).


1
Đặt vấn đề

1. lý do chọn đề ti
Primaquine (PQ) l thuốc duy nhất có tác dụng ở giai đoạn phát triển
ở trong gan của tất cả các loi KSTSR v diệt thể ngủ của P. vivax, chống tái
phát. Tuy vậy, loi P. vivax ny ngy cng trở nên kháng với PQ, đặc biệt ở
khu vực Đông Nam á v Tây Thái Bình Dơng. Phác đồ chuẩn (chloroquine
1500 mg/3 ngy, PQ 15 mg/ngy ì 14 ngy) chỉ đạt hiệu quả 70 - 80%.
Khuyến cáo của TCYTTG: tăng liều PQ 30 mg/ngy ì 14 ngy để điều trị
chủng P. vivax kháng PQ. Tuy nhiên, phác đồ điều trị ny l quá di (14

ngy), BN thờng bỏ dở đợt điều trị. Một số nghiên cứu đã cho thấy tổng
liều PQ l yếu tố chủ yếu quyết định hiệu quả điều trị tiệt căn SR P. vivax,
hơn l kéo di thời gian của đợt điều trị. Do đó, có thể sử dụng một tổng liều
PQ cao hơn, trong thời gian ngắn (7 ngy) để dễ sử dụng nhng vẫn đảm bảo
an ton v hiệu quả hơn l cần thiết. Nghiên cứu DĐH, khả năng dung nạp
với PQ liều cao (30 mg/ngy ì 14 ngy) hay liều cao ngắn ngy (45
mg/ngy ì 7 ngy) v các yếu tố có ảnh hởng tới chuyển hóa thuốc khi sử
dụng qua đờng uống ở ngời, nh: liều lợng thuốc, giới tính, thức ăn còn
cha đợc nghiên cứu trên ngời Việt Nam.
Nghiên cứu tác dụng chống tái phát v khả năng dung nạp của PQ
khi phối hợp với chloroquine trên BN SR sẽ phức tạp. Bởi vì thời gian bán
thải của chloroquine (CHL) rất di (7-14 ngy hoặc di hơn), không phân
biệt đợc đâu l tác dụng của PQ v đâu l do chloroquine, PQ còn có thể ức
chế chuyển hóa của chloroquine. Hơn nữa, ở những nơi tồn tại cả v P. vivax
v P. falciparum kháng thuốc, thì không nên sử dụng 2 thuốc ny cùng với
nhau để điều trị SR P. vivax bởi khả năng đồng nhiễm cả với P. falciparum
kháng thuốc l rất phổ biến. Artesunate có thời gian bán thải ngắn, lại không
có tác dụng ngoại ý no, cắt sốt v diệt KSTSR rất nhanh, do vậy không ảnh
ởng đến việc đánh giá hiệu lực chống tái phát của PQ khi dùng tiếp theo.
h

2. Mục tiêu nghiên cứu của đề ti:
- Nghiên cứu DĐH, đánh giá khả năng dung nạp của PQ liều duy nhất 30

2
mg; liều 30 mg/ngy ì 14 ngy v 45 mg/ngy ì 7 ngy trên NTN.
- Thăm dò hiệu lực điều trị của phác đồ phối hợp: artesunate 400
mg/ngy ì 2 ngy, tiếp theo PQ 45 mg ì 7 ngy trên BN do P. vivax.
3. đóng góp mới v ý nghĩa của đề ti:
- Lần đầu tiên nghiên cứu DĐH, đánh giá khả năng dung nạp của PQ liều

cao v tìm hiểu ảnh hởng của giới tính, thức ăn giu chất béo tới DĐH PQ.
- Có những thông tin ban đầu về hiệu lực điều trị tiệt căn, chống tái phát của
PQ liều cao với chủng P. vivax ở các địa điểm nghiên cứu.
4. Bố cục của luận án
Luận án có 123 trang, gồm 4 chơng, 2 phần: Đặt vấn đề (3 trang).
Chơng 1: Tổng quan (31 trang). Chơng 2: Đối tợng v phơng pháp
nghiên cứu (18 trang). Chơng 3: Kết quả nghiên cứu (35 trang). Chơng 4:
Bn luận (33 trang). Kết luận - Kiến nghị (3 trang).
Nội dung chính của luận án có: 33 bảng, 12 biểu đồ v 10 hình; 202
ti liệu tham khảo (17 tiếng Việt v 185 tiếng Anh).

Chơng 1
Tổng quan ti liệu
1.1 Bệnh sốt rét do P. vivax và P. vivax kháng thuốc
Bệnh SR do P. vivax phức tạp bởi loi KSTSR ny còn có giai đoạn
phát triển ở trong gan. Thời gian của cơn tái phát (relapse) rất thay đổi. Các
chủng P. vivax ở khu vực ôn đới thờng ít tái phát hơn (30%) v có xu hớng
tái phát chậm (> 6 tháng). Ngợc lại, chủng P. vivax nhiệt đới có tỉ lệ tái
phát cao (80%) v sớm (vi tuần - 3 tháng).
Phân bố địa lý của P. vivax khắp trên thế giới, trong điều kiện khí
hậu ôn đới, nhiệt độ môi trờng 16 - 20C cả bắc v nam bán cầu.
Loi P. vivax kháng chloroquine v PQ đã đợc thông báo phổ biến
ở Papua New Guinea, Indonesia, Sumatra, Thái Lan, rải rác ở khu vực châu
á, Thái Bình Dơng v nam Mỹ. Tỉ lệ tái phát tới 30% sau điều trị với phác
đồ chuẩn PQ 15 mg/ngy ì 14 ngy ở Papua New Guinea, đảo Solomnon v

3
Thái Lan. Tổ chức Y tế Thế giới khuyến cáo cần tăng liều PQ 30 mg/ngy ì
14 ngy để nâng cao hiệu quả điều trị.
Tình hình bệnh sốt rét do P. vivax ở Việt Nam

ở Việt Nam hiện nay gặp cả 4 loi: P. falciparum (70 - 80%), P.
vivax (20 - 30%), P. malariae v P. ovale chiếm tỷ lệ thấp gặp ở một số
vùng miền Trung, Tây Nguyên, Khánh ho. Tuy nhiên, sự phân bố ny khác
nhau theo vùng dịch tễ, theo đặc điểm khí hậu từng miền v biến động trong
quá trình áp dụng các biện pháp phòng chống.
Đánh giá P. vivax kháng thuốc ở Việt Nam còn ít. Cho tới những
năm 1990 - 1996, P. vivax vẫn còn đáp ứng tốt với CHL, hiệu quả đạt 100%
trong 28 ngy tại một số địa điểm nghiên cứu: miền Trung - Tây Nguyên,
Thanh Hóa, Khánh Hòa, Sông Bé. Nghiên cứu về PQ điều trị SR do P. vivax
ở Việt Nam cho tới nay còn hạn chế.

1.2 Thuốc primaquine (PQ)
1.2.1 Cơ chế tác dụng và chuyển hoá của primaquine

Nghiên cứu trên chuột v khỉ thấy thuốc có tác dụng lm thay đổi
hình thái ty lạp thể của KSTSR trong HC. Chuyển hóa của PQ có liên quan
tới quá trình ô xy hóa khử của chất ubiquinone - chất đợc tìm thấy ở chuỗi
vận chuyển điện tử của ty lạp thể, hoạt động nh l những chất cạnh tranh
với men dihydroprotate dehydrogenase có vai trò rất quan trọng trong tổng
hợp pyrimidine. Các chất 8-aminoquinoleine đợc hấp thu v chuyển hoá rất
nhanh tại gan, chỉ một tỉ lệ nhỏ đợc đo thải nh l chất ban đầu qua nớc
tiểu. Tác dụng chống SR v độc tính của thuốc do một hay nhiều các chất
chuyển hóa ô-xy hoá đợc tạo thnh. Carboxyprimaquine (CPQ) l chất
chuyển hoá chủ yếu của PQ v có tác dụng yếu với KSTSR.
2 con đờng chuyển hóa của PQ tại gan đợc biết l tạo thnh 5-
hydroxy-primaquine v 5-hydroxy-6-demethyl-primaquine hoặc l chuyển
hóa thnh N-acetylprimaquine v desamino-carboxylic acid. Hầu hết các
chất chuyển hoá ny đều có tác dụng chống SR, độc tính của chúng còn cha
biết rõ. Các chất chuyển hoá biến đổi thnh các hoạt chất cộng hởng, hoạt

4
động nh những chất trung gian v lm tăng nhanh quá trình ô-xy hoá các
chất thiết yếu của hồng cầu nhạy cảm. Quá trình ô-xy hoá khử lm tăng tác
dụng chống SR bởi việc gây cản trở trao đổi điện tử của KSTSR hoặc tạo ra
gốc tự do superoxide.
1.2.2 Độc tính và khả năng dung nạp của PQ ở ngời
Primaquine gây tan máu ở ngời thiếu hụt men G6PD. Mức độ tan
máu phụ thuộc mức độ thiếu hụt men G6PD v liều lợng thuốc, ngoi ra
còn tùy thuộc vo từng dân tộc. Đau đầu, thay đổi thị lực, ngứa cũng có thể
gặp. Ngời có men G6PD bình thờng, tác dụng ngoại ý chính v hay gặp
khi uống PQ liều thông thờng 15-30 mg/ngy ì 14 ngy l: đau bụng, buồn
nôn, nôn, ỉa lỏng ở mức độ nhẹ - vừa, nhất thời, tự khỏi sau khi ngừng thuốc.
Đau bụng l triệu chứng hay gặp v xuất hiện đầu tiên, có thể dai dẳng khi
điều trị liều cao. PQ liều cao (240 mg/ngy) đợc uống sau ăn sẽ giảm tác
dụng ngoại ý đáng kể. Liều từ 15-30 mg không thấy tăng lên đáng kể mức
độ methemoglobine (6,1%-8,5%), tăng tới 120 mg, thì tỉ lệ ny l 20,1%.
1.2.3 Dợc động học của PQ ở ngời
Cho tới nay cha có nghiên cứu DĐH của PQ liều 30 mg/ngy ì 14
ngy v 45 mg/ngy ì 7 ngy. Khi uống liều duy nhất: 15, 30 v 45 mg v
liều 15 mg ì 14 ngy, DĐH của PQ trên NTN v BN SR l nam giới cho
thấy thuốc có chỉ số điều trị hẹp, thời gian đạt nồng độ tối đa trong huyết
tơng sau 2-3 giờ, sinh khả dụng đạt 72-76%, thời gian bán thải 4-6 giờ. Khi
tăng dần liều: 15 mg, 30 mg v 45 mg thì giá trị AUC tăng theo tỉ lệ với liều
PQ, nhng không thay đổi thời gian bán thải, thể tích phân bố. Nồng độ CPQ
cao gấp 10 lần PQ trong huyết tơng v đợc thải trừ chậm. PQ l thuốc dễ
tan trong mỡ, sinh khả dụng có thể tăng lên khi uống sau khi ăn thức ăn có
mỡ, giống nh một số thuốc khác.
1.2.4 Primaquine điều trị sốt rét do P. vivax
Fisher (1970) thấy rằng đáp ứng với điều trị của chủng P. vivax ở
Việt Nam cũng tơng tự nh chủng Chesson. Kaplan (1974) thấy tỉ lệ tái

phát cao tới 28% ở lính Mỹ mắc SR tại Việt Nam với liều PQ 15 mg/ngy ì

5
14 ngy. Chủng P. vivax Nam Triều Tiên nếu đợc điều trị liều PQ 15 mg,
tăng từ 14 lên 21 ngy, tỉ lệ tái phát còn 4%.
Nghiên cứu của Clyde DF v Mc.Carthy: liều 60 mg ì 7 ngy hoặc
l 30 mg ì 14 ngy, có hiệu quả nh nhau (95,1%) với chủng Chesson ở
New Guinea (tổng liều 5,25 mg/kg). Nghiên cứu của Schmidt LH (1977)
thấy tác dụng của PQ với thể ngủ của P. vivax phụ thuộc vo tổng liều thuốc.
Do vậy, tổng liều 6 mg/kg đợc sử dụng để điều trị chủng P. vivax ở Đông
Nam á đã bị thất bại với liều thông thờng.

Chơng 2
Đối tợng, vật liệu v phơng pháp nghiên cứu

Nghiên cứu ny đã đợc thông qua hội đồng Y đức của Cục Quân Y,
Bệnh Viện TƯQĐ 108, Viện Vệ sinh - Phòng dịch Quân đội v Hội Đồng Y
đức của Quân Y - Lục Quân úc v đợc cho phép thực hiện của Vụ Điều trị
Dự phòng - Bộ Y Tế, Sở Y tế v các Trung tâm Y tế các huyện Quảng Ninh,
ệ Thủy - Tỉnh Quảng Bình.
L

2.1 Nội dung, phơng pháp, địa điểm v thời gian
nghiên cứu
2.1.1 Nội dung và phơng pháp nghiên cứu
- Nghiên cứu DĐH đợc thực hiện bằng phơng pháp sắc ký lỏng
(HPLC); nghiên cứu khả năng dung nạp với PQ liều cao trên NTN bằng cách
theo dõi chặt chẽ những tác dụng ngoại ý v các XN huyết học, sinh hóa
máu cần thiết trớc v sau đợt uống thuốc. Các liều PQ đợc nghiên cứu l:
30 mg liều duy nhất; 30 mg/ngy ì 14 ngy v liều: 45 mg/ngy ì 7 ngy.

- Thăm dò hiệu lực điều trị sốt rét do P. vivax của PQ liều cao: 45
mg/ngy ì 7 ngy, phối hợp với artesunate bằng cách theo dõi các chỉ tiêu
lâm sng v xét nghiệm, đặc biệt l theo dõi KSTSR bằng soi kính hiển vi,
nhận định tái phát v tái nhiễm bằng kỹ thuật PCR.
2.1.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu


- Nghiên cứu DĐH v khả năng dung nạp, độ an ton của PQ liều
cao tại khoa Truyền Nhiễm, bệnh viện TƯQĐ 108 v tại một đơn vị thuộc

6
địa bn tỉnh H Tây, trong thời gian: 8/2002 - 9/2005. Đo nồng độ PQ v
CPQ trong huyết tơng tại la bô sắc ký lỏng bệnh viện TƯQĐ 108 v Viện
Sốt rét Lục Quân úc, từ tháng 4/2003 - 10/2005.
- Thăm dò hiệu lực điều trị sốt rét do P. vivax của PQ liều cao: 45
mg/ngy ì 7 ngy, phối hợp với artesunate tại khoa Truyền Nhiễm - Viện
Quân Y 175 v thực địa, tại 2 xã: Ngân Thuỷ, huyện Lệ Thuỷ v xã Trờng
uân, huyện Quảng Ninh, tỉnh Quảng Bình: 9/2003 - 9/2005.
X

2.2 Đối tợng nghiên cứu
2.1.1 Ngời tình nguyện (NTN)
Tiêu chuẩn lựa chọn: Nam v nữ, tuổi: 17-55, nặng: > 40 kg; không có
bệnh khác; men G6PD bình thờng; XN huyết học, sinh hoá máu bình
thờng. NTN nữ áp dụng biện pháp tránh thai không dùng thuốc.
Tiêu chuẩn loại trừ: NTN đang có bệnh kết hợp khác cần điều trị; nghiện
rợu hay các chất gây nghiện khác; phụ nữ có thai v nuôi con bú; tiền sử dị
ứng thuốc, dị ứng với PQ; nhiễm HBV, HCV, HIV.
2.1.2 Bệnh nhân sốt rét do P. vivax
Tiêu chuẩn lựa chọn BN: Nam v nữ, độ tuổi: 17-55, cân nặng: > 40

kg; men G6PD bình thờng; có sốt, nhiệt độ 38C; KSTSR: P. vivax
(+) 500/l máu; BN l nữ: xét nghiệm chẩn đoán thai nghén (-).
Tiêu chuẩn loại trừ: Có bệnh phối hợp, mắc SR nặng, SRAT; uống một loại
thuốc SR 2 tuần trớc đó; nhiễm phối hợp 2 loi KSTSR; phụ nữ có thai,
uôi con bú.
n

2.3 vật liệu nghiên cứu
2.3.1 Thuốc: Primaquine diphosphate: 7,5 mg base v artesunate 50
mg (viên nén): sản phẩm của Công ty Daphana, Đ Nẵng.
Viên primaquine diphosphate đợc kiểm định chất lợng bằng
phơng pháp HPLC tại Viện Sốt rét quân đội úc, đảm bảo đủ hm lợng
theo tiêu chuẩn v tơng đơng với viên PQ chuẩn của úc.

2.3.2 Liều lợng thuốc
Đối với ngời tình nguyện: chia thnh 3 nhóm:


7
Nhóm 1: 20 NTN tham gia nghiên cứu DĐH của PQ liều duy nhất 30 mg (4
viên), theo 2 phơng pháp uống khi đói v uống sau khi ăn:
- Uống khi đói, với 200 ml nớc (uống vo buổi sáng, khi cha ăn).
- Uống sau khi ăn 10 phút, với 200 ml nớc (bánh mì v 30g bơ).
Nhóm 2: 96 NTN tham gia nghiên cứu DĐH v khả năng dung nạp với PQ
liều 30 mg/ngy ì 14 ngy: NTN uống 4 viên PQ (một lần) sau bữa ăn tra
10 phút, trong thời gian 14 ngy liên tục. Thuốc do cán bộ nghiên cứu trực
tiếp cho uống.

Nhóm 3: 51 NTN tham gia nghiên cứu DĐH v khả năng dung nạp với
PQ liều 45 mg/ngy ì 7 ngy: NTN uống 3 viên ì 2 lần/ngy sau bữa ăn

sáng v ăn tối 10 phút trong 7 ngy liên tục. Thuốc do cán bộ nghiên cứu
trực tiếp cho uống.

Đối với bệnh nhân sốt rét do P. vivax:
Nhóm 4: 30 BN tham gia nghiên cứu hiệu lực điều trị của phác đồ:
Artesunate 50 mg ì 8 viên/ngy, chia 2 lần cách nhau 12 giờ ì 2
ngy, (tổng liều 800 mg). Primaquine đợc uống tiếp theo từ ngy thứ 3 (khi
kết thúc uống artesunate): PQ 7,5 mg ì 6 viên/ngy, chia 2 lần uống cách
nhau 12 giờ ì 7 ngy, (tổng liều 315 mg) sau bữa ăn sáng v ăn tối 10 phút.
Thuốc do trực tiếp cán bộ nghiên cứu cho uống.

2.4 các kỹ thuật xét nghiệm, phơng pháp đánh
giá v theo dõi
2.4.1 Các xét nghiệm cho nghiên cứu đánh giá khả năng dung nạp, độ
an toàn với primaquine liều cao
Xét nghiệm huyết học và sinh hoá máu:
- Tiến hnh trớc v sau khi kết thúc đợt uống thuốc trên tất cả NTN v
những BN sốt rét đợc theo dõi nghiên cứu tại Viện Quân y 175.
- Các thông số XN cơ bản: ure, creatinine, ALT, AST, bilirubine TP, GT,
photphataza kiềm (ALP), hồng cầu (HC), huyết sắc tố (HST), hematocrit
(HCT), bạch cầu (BC), tiểu cầu (TC).
Các xét nghiệm khác: Làm 1 lần trớc khi uống thuốc:

8
- Men G6PD đối với tất cả NTN v BN nghiên cứu.
- HbsAg, HCV v HIV với tất cả NTN v BN đợc NC tại VQY 175.
- Chẩn đoán thai nghén đối với tất cả phụ nữ bằng que thử nớc tiểu.

2.4.2 Nghiên cứu DĐH của primaquine và carboxyprimaquine
Mẫu máu để phân tích DĐH của PQ:

Nhóm 1: PQ 30 mg, liều duy nhất, các thời điểm lấy mẫu máu:
0,0; 0,5; 1; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 14; 21 v 24 giờ sau khi uống thuốc.
Nhóm 2: PQ 30 mg/ngy ì 14 ngy:
Nhóm 2A: Đo DĐH của ngy thứ 14 trên 14 NTN (7 nam v 7 nữ).
Nhóm 2B: Đánh giá sự ổn định của nồng độ PQ huyết tơng trong quá trình
uống thuốc 14 ngy trên 82 NTN.
Nhóm 3:
PQ 45 mg/ngy ì 7 ngy trên NTN: Mẫu máu sau khi uống liều
đầu tiên: 2; 12 giờ (D1); 74; 84 giờ (D4); 158; 168 giờ (D7).
Nhóm 4:
PQ 45 mg/ngy ì 7 ngy trên BN SR: mẫu máu sau khi uống liều
đầu tiên: 2 giờ (D1); 72; 74 giờ (D4); 156; 158 giờ (D7).

Phơng pháp đo nồng độ PQ và CPQ trong huyết tơng:

áp dụng phơng pháp của Mihaly GW (1984) v Ward SA (1984)
đo nồng độ PQ v CPQ trong dịch thể sinh lý bằng pha ngợc.

Phơng pháp phân tích kết quả DĐH của PQ và CPQ:
Xử lý số liệu DĐH bằng phần mềm Agilent Chemstation 8.03. Tính
kết quả theo phơng pháp chuẩn Non-compartment của Gibaldi M v Perrier
D, Welling PG trên các thông số: C
max
; t
max
; AUC; t
1/2
; CL; Vd v MRT.

2.4.3 Theo dõi XN KSTSR đánh giá hiệu lực điều trị của phác đồ PQ
liều cao kết hợp với artesunate
Phơng pháp XN KSTSR bằng que thử Paracheck Pf
Phơng pháp soi kính hiển vi: Tính mật độ KSTSR/

l máu.
- Trớc khi điều trị (D0).
- Cứ 6 giờ/lần cho tới khi KSTSR âm tính 3 lần liên tiếp.
- Các ngy D7; D14; D21 v D28 v khi BN có sốt bất thờng.

9
- BN tiếp tục đợc theo dõi KSTSR vo các tuần: 6; 8; 10; v 12.
- Phân biệt tái phát v tái nhiễm bằng kỹ thuật PCR trên các mẫu máu trớc,
sau điều trị dựa trên so sánh kiểu gien v giải trình tự gien (sequencing), nếu
giống nhau l tái phát, nếu khác nhau l tái nhiễm.

Phơng pháp xét nghiệm KSTSR bằng kỹ thuật PCR

2.4 Phơng pháp theo dõi lâm sng
2.4.1 Theo dõi và đăng ký tác dụng ngoại ý trên NTN
2.4.2 Theo dõi BN SR do P. vivax
- Đo nhiệt độ nách: 3 giờ/lần tới khi hết sốt ( 37C); ngy D7; 14; 21 v
D28, các tuần thứ 6; 8; 10; 12 v khi có sốt bất thờng.
- Theo dõi các triệu chứng của bệnh SR.
- Theo dõi v đăng ký các dấu hiệu tác dụng ngoại ý do thuốc.
- Nếu BN tái phát sốt v KSTSR (+) trở lại, thì sẽ đợc điều trị lại.
- Tiêu chuẩn ra viện: BN hết sốt, KSTSR (-), XN bình thờng.
- Sau khi ra viện: BN đợc XN KSTSR cứ 2 tuần/lần cho đến tuần 12.

2.5 Đánh giá kết quả

2.5.1 Thời gian sạch KSTSR trong máu (giờ).
2.5.2 Thời gian cắt sốt (giờ).
2.5.3 Tỉ lệ BN đợc điều trị trị khỏi, tỉ lệ tái phát (relapse).
2.5.4 Đánh giá mức độ kháng thuốc.
2.5.5 Đánh giá tính dung nạp của phác đồ điều trị.

2.6 phơng pháp sử lý số liệu
Xử lý số liệu bằng chơng trình
SigmaStat version 3.0 (Jandel
Scientific.CA.USA); sự khác nhau có ý nghĩa với p < 0,05.


10
Chơng 3
Kết quả nghiên cứu
3.1 đặc điểm Của ngời tình nguyện
3.1.1 NTN uống PQ liều duy nhất 30 mg
20 NTN: 10 nam, tuổi TB: 34,4; cân nặng: 57,7 kg v 10 nữ: tuổi
TB: 35,1; cân nặng: 55,2 kg.

3.1.2 Đặc điểm của NTN uống PQ 30 mg/ngày ì 14 ngày
96 NTN: 56 nam, tuổi TB: 23,7; cân nặng: 56,5 kg v 40 nữ: tuổi
TB: 26,7; cân nặng: 49,3 kg
3.1.3 Đặc điểm của ngời NTN uống PQ 45 mg/ngày ì 7 ngày
51 NTN l nam, tuổi TB: 21,0; cân nặng: 59,0 kg.
Tất cả những NTN tham gia nghiên cứu đều có các thông số XN trớc khi
uống PQ trong giới hạn bình thờng.
3.2 Dợc động học của PQ v cPQ
3.2.1 DĐH của PQ và CPQ liều duy nhất 30 mg trên NTN
Tìm hiểu mối liên quan giữa giới tính và DĐH của PQ và CPQ:

Bảng 3.2.1-3.2.2: DĐH của PQ v CPQ sau khi uống liều duy nhất 30 mg
lúc đói trên NTN nam v nữ.
Các thông số DĐH
Nam (n = 10) Nữ (n = 10) P
Primaquine
C
max
(ng/ml)
120 (81 - 151) 135 (73 - 245)
0,43
t
max
(giờ)
1,8 (1,0 - 2,0) 2,0 (1,0 - 3,0)
0,21
AUC (0;) (ng.ml/giờ) 1094 1364
0,21
t
1/2
(giờ)
7,9 2,5 8,0 2,0 0,97
MRT (giờ) 11,1 2,8 11,8 2,6 0,57
CL (lít/giờ/kg) 0,52 0,23 0,43 0,16 0,32
Vd(lít/kg) 5,3 1,3 4,6 1,0 0,16
Carboxyprimaquine
C
max
(ng/ml)
1110 1181

0,47
t
max
(giờ)
4,0 (3,0 - 10,0) 5,0 (2,0 - 12,0)
0,6
AUC (0;24) (ng.ml/giờ)
21391
22054
0,77

Bảng 3.2.1-3.2.2 v biểu đồ 3.2.1 cho thấy: Không có sự khác biệt trên
các thông số DĐH giữa 10 NTN nam v 10 NTN nữ.

ảnh hởng của thức ăn tới DĐH của PQ và CPQ
Bảng 3.2.3-3.2.4: DĐH của PQ v CPQ liều duy nhất 30 mg trên NTN so
sánh 2 phơng pháp uống thuốc khi đói v uống sau khi ăn.

Uống khi đói Uống sau ăn
(
n = 20
)
Các thông số
P
DĐH
(
SD
)

(

n = 20
)

Primaquine
127 (73 - 245) 160 (113-287)
C (ng/ml)
0,019
max
2,0 (1,0 - 3,0)
t (giờ)
1,5 (0,5 - 2,0) 0,137
max
AUC (0; ) (ng.giờ/ml)
1222 1396
0,024
8,0 2,2 7,2 1,5
t

11
1/2
(giờ)
0,041
11,5 2,7 10,3 2,2 MRT (giờ) 0,003
0,41 0,37
CL/F (lít/giờ) 0,024
5,0 4,0
V/F (lít/kg)
0,001
Carboxyprimaquine
1140 1061

C (ng/ml)
0,157
max
4,0 (2,0 - 12,0) 8,0 (4,0 - 21,0)
t (giờ)
0,043
max
AUC (0; 24 giờ) 21720 19820
0,212




Biểu đồ 3.2.2: Nồng độ PQ v CPQ
huyết tơng sau khi uống liều duy nhất
PQ 30 mg lúc đói v uống sau khi ăn.
(Giá trị thể hiện = mean

SD).
Biểu đồ 3.2.1: Nồng độ PQ v CPQ
huyết tơng sau khi uống liều duy nhất
PQ 30 mg lúc đói. (Giá trị thể hiện =
mean

SD).
Bảng 3.2.3-3.2.4 v biểu đồ 3.2.2 cho thấy: Nồng độ PQ huyết tơng v
giá trị AUC (0, ) tăng cao rõ rệt ở cách uống sau khi ăn (p = 0,019).

3.2.2 DĐH của PQ và CPQ liều 30 mg/ngày ì 14 ngày trên NTN
Bảng 3.2.5: Dợc động học của PQ v CPQ ở nam v nữ vo ngy thứ 14

(D14) sau khi uống liều PQ 30 mg cuối cùng.
Thôn
g
số DĐH ( SD) Nam (n=7) Nữ (n=7) P
Primaquine
C (ng/ml)
119 15 188 35 0,001
max
C



12
min
(ng/ml)
6,4 4,7 34 12 0,001
t (giờ)
3,1 1,0 2,6 0,8 0,32
max
(g.giờ/ml)AUC
1082 209 2439 274 0,001
0

t
1/2
(giờ)
5,9 2,3 8,7 1,2 0,014
9,3 2,5 13.2 1.5 0,004
MRT (giờ)
28,8 6,7 12,4 1,5 0,001

CL (l/giờ)
V
d
(l/kg)
4,1 1,8 3,0 0,7 0,12
Carboxyprimaquine
C (ng/ml)
2064 547 2245 377 0,48
max
C
min
(ng/ml)
1009 242 1474 327 0,022
t (giờ)
8,6 4,0 6,1 3,8 0,22
max
AUC
0

24
(g.giờ/ml)
60,7 18,1 74,9 19,2 0,18
t
1/2
(giờ)
14,1 2,2 15,2 2,3 0,37



Biểu đồ 3.2.4: Nồng độ CPQ huyết

tơng sau liều PQ 30 mg cuối cùng
(D14) trên 14 NTN (mean

SD).
Biểu đồ 3.2.3: Nồng độ PQ huyết
tơng sau liều PQ 30 mg cuối cùng
(D14) trên 14 NTN (mean

SD).


Bảng 3.2.5, biểu đồ 3.2.3 v 3.2.4 cho thấy: Nồng độ tối đa v giá trị AUC
của PQ ở 7 NTN nữ cao hơn so với 7 NTN nam. Không có khác biệt trên
các thông số DĐH của CPQ.




13
3.2.3 Đánh giá sự ổn định của nồng độ PQ và CPQ huyết tơng
trên NTN uống PQ 30mg/ngày ì 14 ngày
Bảng 3.2.6: Nồng độ trung bình PQ v CPQ huyết tơng ở các ngy: D1,
D7 v D14 của 82 NTN uống PQ 30mg/ngy ì 14 ngy.

Thời gian
0,5 1,0 1,5 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 8,0
24,0
(
g
iờ)

D1
10 84 109 125 190 147 141 115 68
15
Nồng
D7
16 74 112 135 161 145 147 87 70
18
độ
PQ
huyết
tơng
D14
9 10 68 73 107 151 140 80
21
(ng/ml)
D1
26 432 269 677 667 728 1051 857 885
622
Nồng
D7
1245 1777 1711 1475 1258 1517 1795 1353 1420
1127
độ
CPQ
huyết
tơng
D14
465 658 1002 1105 1251 1283 950 1231
1143
(ng/ml)

Biểu đồ 3.2.5: Nồng độ PQ huyết
tơng sau khi uống liều PQ 30 mg
cuối cùng trong các ngy: D1-7-14
trên 49 NTN giới nam.
Biểu đồ 3.2.6: Nồng độ CPQ
huyết tơng sau khi uống liều PQ
30 mg cuối cùng trong các ngy
D1-7-14 trên 49 NTN giới nam.





Biểu đồ 3.2.7: Nồng độ PQ huyết
tơng sau khi uống liều PQ 30 mg
cuối cùng trong các ngy D1-7-14
trên 33 NTN nữ.
Biểu đồ 3.2.8: Nồng độ CPQ huyết
tơng sau khi uống liều PQ 30 mg
cuối cùng trong các ngy D1-7-14
trên 33 NTN nữ.
Bảng 3.2.6, các biểu đồ 3.2.5; 3.2.6; 3.2.7 v 3.2.8 cho thấy: không có
hiện tợng tích luỹ PQ v CPQ trong 14 ngy uống PQ ở cả nam v nữ.

3.2.4 DĐH của PQ và CPQ liều 45mg/ngày ì 7 ngày
3

.2.4.1 DĐH của PQ và CPQ liều 45mg/ngày ì 7 ngày trên NTN




Biểu đồ 3.2.9: Nồng độ PQ v CPQ
huyết tơng sau: 2-12-74-84-158 v
168 giờ trên NTN uống PQ 45 mg ì 7
ngy (mean

SD).
Biểu đồ 3.2.10: Nồng độ PQ v CPQ
huyết tơng sau: 2-72-74-156 v 158
giờ trên BN sốt rét do P. vivax uống PQ
45 mg ì 7 ngy (mean

SD).
14

Bảng 3.2.7: Nồng độ PQ v PQ huyết tơng sau: 2, 12, 74, 84, 158 v



168 giờ trên NTN uống liều PQ 45 mg ì 7 ngy
Thời gian sau khi
uống liều PQ đầu

tiên (giờ)
Nồng độ PQ Nồng độ CPQ
(ng/ml) (n=51) (ng/ml) (n=51)
64

26 (7 - 115) 440

191 (123 - 887)
2 giờ
D1
34

24 (16 - 127)
763 294 (347 - 1966)
12 giờ
104 44 (47 - 265) 2267 614 (1221 - 3339) 74 giờ
D4
33

15 (10 - 66)
2227 590 (1094 - 3375)
84 giờ
87 42 (17 - 162) 2602 702 (967 - 3898) 158 giờ
D7
39 19 (12 - 85) 2152 888 (232 - 3976) 168 giờ
Giá trị thể hiện trong bảng: mean

SD, giá trị trong ngoặc: phạm vi.
3.2.4.2 DĐH của PQ và CPQ trên BN sốt rét do P. vivax
Bảng 3.2.8: Nồng độ PQ v CPQ huyết tơng trên BN SR P. vivax ở các

thời điểm 2 giờ, 72; 74; 156 v 158 giờ kể từ khi uống liều đầu tiên.
Thời gian sau khi
uống liều PQ đầu
tiên (giờ)
Nồng độ PQ Nồng độ CPQ
(ng/ml) (n = 23) (ng/ml) (n = 23)
221 121 (25 - 440) 520 636 (25 - 3021)
D1
2 giờ
57 35 (7 - 158) 1561 558 (767 - 2999) 72 giờ
D4
166 84 (17 - 311) 1568 557 (259 - 2249) 74 giờ
44 24 (7 - 99) 1746 593 (521 - 2967) 156 giờ
D7
101 43 (34 - 180) 1805 618 (386 - 2952) 158 giờ
Giá trị thể hiện trong bảng: mean

SD, giá trị trong ngoặc: phạm vi.
3.2.4.3 So sánh DĐH của PQ và CPQ trên NTN và BN sốt rét
Bảng 3.2.9: So sánh nồng độ PQ v CPQ trên NTN v trên BN sốt rét
Nồng độ PQ (1) Nồng độ CPQ (2)
( SD)(ng/ml) ( SD)(ng/ml)
Thời gian
sau uống
liều PQ
P
NTN BN NTN BN
(n = 27) (n = 23) (n = 27) (n = 23)
đầu tiên
2 giờ

P
(D1)
64 26 221 121 440 191 520 636
1
< 0,001
P
2
= 0,55
74 giờ
P
(D4)
104 44 166 84 2267 614 1568 557
1
= 0,021
P
2
< 0,001
158 giờ
(D7)
P
87 42 101 43 2602 702 1805 618
1
= 0,28
P
2
< 0,001
P
1
(P
2

): so sánh nồng độ PQ (CPQ) giữa NTN và BN sốt rét.
15




Thời gian sau khi uống liều PQ đầu tiên (giờ)
0 20 40 60 80 100 120 140 160
Nồng độ PQ v CPQ huyết tơng (ng/ml)
25
50
75
250
500
750
2500
5000
100
1000
PQ trên NTN
PQ trên BN sốt rét
CPQ trên NTN
CPQ trên BN sốt rét
Biểu đồ 3.2.11: So sánh nồng
độ PQ v CPQ huyết tơng trên
NTN v BN sốt rét uống PQ 45
mg ì 7 ngy (mean

SD).

Bảng 3.2.9 v biểu đồ 3.2.11 cho thấy: nồng độ tối đa của PQ v CPQ có
sự khác nhau ở NTN v BN sốt rét: Nồng độ PQ ở BN SR cao hơn rõ rệt
so với NTN trong 4 ngy đầu tiên. Ngợc lại, nồng độ CPQ ở NTN cao
hơn BN SR ở 4 ngy cuối của đợt điều trị.

3.3 khả năng dung nạp của PQ liều cao
3.3.1 Đánh giá khả năng dung nạp và độ an toàn của PQ liều
30 mg/ngày ì 14 ngày trên NTN
Đánh giá khả năng dung nạp và độ an toàn dựa trên kết quả XN

Không thấy có thay đổi đáng kể no trên thông số XN trớc v
sau đợt uống thuốc của NTN uống PQ 30 mg/ngy ì 14 ngy.
Đánh giá khả năng dung nạp trên lâm sàng: Các triệu chứng gồm:
- 2 trờng hợp (2,2%) đau bụng vùng thợng vị.
- 1 trờng hợp (1,1%) ỉa lỏng.
- 1 trờng hợp (1,1%) ban dị ứng.
- 3 trờng hợp (3,2%) có triệu chứng đau đầu.
3.3.2 Khả năng dung nạp với liều PQ 45 mg/ngày ì 7 ngày
3.3.2.1 Đánh giá khả năng dung nạp dựa trên kết quả XN
Không thấy có thay đổi đáng kể no trên thông số XN trớc v
sau đợt uống thuốc của NTN uống PQ 45 mg/ngy ì 7 ngy.

16

3.3.2.2 Đánh giá khả năng dung nạp trên lâm sàng



Bảng 3.3.6: Tác dụng ngoại ý ở NTN uống PQ 45 mg/ngy ì 7 ngy.
Triệu chứng tác dụng ngoại ý Tỉ lệ (%)

Đau bụng 6/51 (11,8%)
ỉa lỏng 5/51 (9,8%)
Buồn nôn v nôn 2/51 (3,9%)
Đau đầu 5/51 (17,6%)
Ban dị ứng 2/51 (3,9%)
Các dấu hiệu khác 3/51 (5,9%)

3.3.2.3 Đánh giá khả năng dung nạp trên lâm sàng của BN SR
B

ảng 3.3.7: Tỉ lệ tác dụng ngoại ý trên BN sốt rét do P. vivax
Triệu chứng tác dụng ngoại ý Tỉ lệ (%)
Đau bụng 2/30 (6,7%)
ỉa lỏng 2/30 (6,7%)
Đau đầu 2/30 (6,7%)
Nôn 1/30 (3,3%)
Bảng 3.3.6 v 3.3.7 cho thấy: có một số triệu chứng tác dụng ngoại ý
đợc thống kê, chủ yếu trên đờng tiêu hóa. Tất cả các triệu chứng ny
đều nhẹ, thoáng qua, tự hết, không cần điều trị.

3.4 Hiệu lực điều trị sốt rét do P. vivax của
Artesunate phối hợp với PQ liều cao
3.4.1 Đặc điểm của BN nghiên cứu
Bảng 3.4.1: Đặc điểm chung BN nghiên cứu.
Đ
ặ
c điểm BN n = 30
Nam = 23 (76,7%); Nữ = 7 (23,3%)
Giới
27 11,0 (16 - 50) Tuổi

160 8 (150 - 170) Chiều cao (cm)
50,4 6,5 (40 - 64) Cân nặng TB (kg)
Thân nhiệt (C) 38,3 1,0 (38C - 41C)
G6PD Bình thờng
Sốt rét sơ nhiễm 13/30 (43,3%)
ố
Mật độ KSTSR/L 1590 960 (500 - 4576)
17




18
3.4.2 Kết quả XN trớc (D0) và sau đợt điều trị (D9) trên BN
Bảng 3.4.2: Kết quả XN trớc v sau đợt điều trị trên BN sốt rét
Thông
số XN
D0
(n = 13)
D7
(n = 13)
Thông số
XN
D0
(n = 13)
D7
(n = 13)
HST
(g/l)
122 13

(100 - 140)
121 16
(82 - 149)
Ure
(mmol/l)
5,7 1,3
(3,7 8,1)
4,3 0,9
(3,0 6)
HC
(T/l)
4,2 0,5
(3,6 5,4)
4,1 0,4
(3,6 5,1)
Creatinine
(mol/l)
93 21
(49 - 119)
95 19
(53 - 123)
HCT
(L/l)
0,37

0,04
(0,33
0 44)
0,33

0,12
(0,32
04)
Bilirubine
(mol/l)
25,6

12
(10,8
50 3)
17,0

7,7
(5,0
31 1)
BC
(G/l)
5,1 1,0
(4,0 6,7)
5,6 1,6
(3,5 9,0)
ALT
(U/l)
20,2 10,5
(7 37)
29,7 16,6
(11 65)
TC
(G/l)
124 39

(68 196)
191

52
(128
288)
AST
(U/l)
35,8 24
(16 89)
39,7 23
(18 76)
Hầu hết các thông số XN đã trở lại giá trị bình thờng sau đợt điều trị, số
lợng HST giảm nhẹ cha đợc hồi phục sau quá trình bệnh lý SR.
3.4.3 Hiệu lực điều trị của artesunate và PQ liều cao
Bảng 3.4.3-3.4.4: Hiệu lực điều trị của phác đồ artesunate v PQ liều cao
Nội dung theo dõi Kết quả
Test 28 ngày: 30/30
Số BN hon thnh đợt điều trị
Sau 3 tháng: 15/30
Số BN rút lui khỏi nghiên cứu 0
Tỉ lệ điều trị khỏi tiệt căn trong thời gian
12 tuần
29/30 (96,7%)
Số BN tái phát P. vivax (relapse) trong
vòng 4 tuần (test 28 ngày) (tại VQY 175)
1/30
Số BN có P. vivax xuất hiện trở lại từ sau
tuần 4 đến tuần 12 (tại thực địa)
3/15

Thời gian cắt sốt (SD)(giờ) 19,0 7,0 (6 - 36)
Thời gian cắt KSTSR (SD)(giờ) 11,4 2,9 (6 - 18)

Bảng 3.4.3-3.4.4 cho thấy: 30 BN hon thnh test 28 ngy, 15 BN đợc
theo dõi đủ 12 tuần. 1 trờng hợp tái phát từ thể ngủ (relapse) ở ngy
D28. 3 trờng hợp tái nhiễm P. vivax vo các tuần 9 v 10 sau điều trị.
Hiệu quả điều trị tiệt căn đạt 96,7% trong thời gian 12 tuần. Thời gian cắt
sốt v diệt KSTSR trong vòng 24 giờ đầu.




19
3.4.5 Chẩn đoán xác định các trờng hợp tái phát P. vivax

Hình 3.4.1: Hình ảnh PCR của 16
BN (TXAP1-16) SR P. vivax trớc
hi điều trị tại thực địa.
Hình 3.4.2: Hình ảnh PCR của 16
BN (TXAP1-16) SR P. vivax ngy
hứ 2 sau khi điều trị tại thực địa.
k

t


Hình 3.4.3: PCR của 16 BN
(TXAP1-16) SR P. vivax ở tuần thứ
sau khi bắt đầu điều trị tại thực địa.
Hình 3.4.4: Hình

ả
nh PCR c
ủ
a 16
BN (TXAP1-16) SR P. vivax ở tuần
thứ 10 sau khi bắt đầu điều tr
ị
t
ạ
i
9

Hình 3.4.1 v 3.4.2 cho thấy: 16 BN nghiên cứu tại thực địa (ký hiệu:
TXAP01-16) đợc chẩn đoán xác định nhiễm P. vivax trớc khi điều trị
(ngoại trừ BN số 6 nhiễm P. falciparum - bị loại khỏi nhóm nghiên cứu).
Sau 2 ngy điều trị (D2), ton bộ 15 BN đã sạch P. vivax ở máu ngoại vi.
Hình 3.4.3: tái xuất hiện P. vivax ở 2 BN số 8 v 12 vo tuần thứ 9. Hình
3.4.4: tái xuất hiện P. vivax ở BN số 16 vo tuần thứ 10.



Hình 3.4.7: Hình ảnh PCR của 15
BN (VNAP1-16) trớc điều trị (D0)
ại VQY 175.
Hình 3.4.8: Hình ảnh PCR của 15 BN
(VNAP1-16) sau điều trị (D28) tại
VQY 175.
t

15 BN nghiên cứu tại VQY 175 đợc chẩn đoán xác định P. vivax (+) trớc

khi điều trị (hình 3.4.7) v chẩn đoán (-) sau khi điều trị (hình 3.4.8) bằng
PCR. Tái phát P. vivax ở BN số 12 (hình 3.4.8).




20

Hình 3.4.5: So sánh kiểu gien của 3
BN số TXAP8; 12 v 16 trớc điều
trị (d0) v khi tái phát (tuần 9 v 10)
với 3 dấu ấn phân tử Pvama1,
vmsp1 v Pvmsp3.
Hình 3.4.6 So sánh trình tự gien của BN
TXAP08 v TXAP12 trớc điều trị (D0) v ở
tuần 9-10 với dấu ấn phân tử Pvama1.
P

Kiểu gien của 3 BN số 8 v 12 so sánh mẫu trớc khi điều trị (d0) với mẫu tái
phát (R) l giống nhau, còn BN số 16 có kiểu gien không giống nhau ở dấu ấn
phân tử Pvmsp1 v đợc xác định l tái nhiễm bởi chủng P. vivax khác chủng
ban đầu. Trình tự gien của mẫu tái phát ở 2 BN số 8 v 12 không giống so với
mẫu trớc khi điều trị (hình 3.4.6), đợc xác định l tái nhiễm bởi chủng P.
vivax khác, không phải l tái phát từ chủng ban đầu.

Chơng 4
Bn luận
4.1 Dợc động học của primaquine và carboxyprimaquine:
ảnh hởng giới tính tới DĐH của PQ và CPQ khi uống liều duy
nhất 30 mg: Nghiên cứu của một số tác giả cho thấy: sự khác nhau về đặc tính

sinh học, cấu trúc phân tử giữa giới nam v nữ có ảnh hởng đến DĐH của
một số thuốc, nhất l các thuốc đợc sử dụng qua đờng uống. Kết quả nghiên
cứu của chúng tôi thấy nồng độ tối đa huyết tơng v giá trị AUC của cả PQ
v CPQ trên 10 NTN nữ chỉ cao hơn không đáng kể so với 10 NTN l nam
giới, sự khác biệt cha rõ. Nghiên cứu của Singhasivanor V (1991), trên 4
NTN nam v 4 NTN nữ uống PQ 15 mg/ngy ì 14 ngy thì cho kết quả ngợc




21
lại. Tác giả thấy nồng độ tối đa PQ huyết tơng v giá trị AUC ở giới nữ cao
hơn giới nam sau khi uống liều đầu tiên.
ảnh hởng của thức ăn tới DĐH của PQ và CPQ khi uống PQ liều
duy nhất 30 mg: Kết quả nghiên cứu ny cho thấy: nhóm ngời uống PQ sau
khi ăn (bánh mỳ v 30 gram bơ), nồng độ tối đa C
max
của PQ đã tăng 26% v
giá trị AUC (0; ) tăng 14% so với nhóm ngời uống thuốc khi đói. Không có
sự khác nhau trên thông số T
max
giữa 2 phơng pháp uống PQ, điều ny gián
tiếp cho thấy chế độ ăn không lm thay đổi thời gian hấp thu thuốc từ ruột vo
máu, không lm tăng v nặng hơn tác dụng ngoại ý do thuốc đạt đợc nồng độ
cao trong máu. Kết quả nghiên cứu ny cũng tơng tự với kết quả nghiên cứu
của Mihaly GW (1985) ở NTN l ngời da trắng l nam giới uống PQ liều duy
nhất 30 mg trên thông số C
max
v giá trị AUC (0; ).
DĐH của PQ và CPQ với liều PQ 30 mg/ngày

ì
14 ngày: Để trả lời
câu hỏi: uống 30 mg/ngy ì 14 ngy liên tục ở ngời Việt Nam thì DĐH của
PQ ra sao, có điều gì tốt, điều gì cần lu ý? Kết quả cho thấy có sự khác nhau
trên một số thông số DĐH của PQ giữa nam v nữ khi uống kéo di, m không
có sự khác nhau về DĐH của CPQ. Tuy nhiên, kết quả cho thấy tích luỹ tăng
cao dần nồng độ CPQ khi uống PQ kéo di (tăng ~60% nồng độ tối đa v
~70% giá trị AUC
0-24
)

của ngy 14 so với NTN nhóm 1 (uống liều duy nhất
30mg)(bảng 3.2.1-3.2.2 v 3.2.5). Ngợc lại, không thấy tình trạng ny ở chính
nhóm NTN uống PQ 30 mg/ngy ì 14 ngy (nhóm 2B) khi so sánh nồng độ tối
đa CPQ huyết tơng của chính họ ở các ngy D1-D7 v D14 (bảng 3.2.6). CPQ
đợc biết l chất chuyển hóa chủ yếu của PQ khi đợc sử dụng trên ngời. Tuy
nhiên, theo đa số các tác giả cho rằng chất ny không có tác dụng với KSTSR
trên in vitro, nhng đợc nghiên cứu DĐH để kiểm tra v đánh giá một cách
gián tiếp việc uống PQ có đầy đủ hay không.
DĐH của PQ và CPQ khi uống PQ liều 45 mg
ì
7 ngày trên NTN và
trên BN sốt rét: Đây l nghiên cứu đầu tiên trên một số lợng tơng đối lớn
NTN (n = 51) uống PQ 45 mg/ngy ì 7 ngy. Nồng độ PQ tối đa: 87 - 104
ng/ml v tối thiểu: 30 - 40 ng/ml, nồng độ CPQ đạt tối đa 2602 ng/ml vo