Nghiên cứu Homocystein máu ở bệnh nhân nhồi máu não cấp

1
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐÂ HỒ CHÍ MINH




CAO PHI PHONG






NGHIÊN CỨU HOMOCYSTEIN MÁU
Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO CẤP




LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH-2006


2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐÂ HỒ CHÍ MINH




CAO PHI PHONG






NGHIÊN CỨU HOMOCYSTEIN MÁU
Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO CẤP


CHUYÊN NGÀNH: BỆNH HỌC NỘI KHOA
MÃ SỐ: 3 01 31

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC


Người hướng dẫn khoa học

GS.TS LÊ VĂN THÀNH
PGS.TS TRẦN THỊ LIÊN MINH


TP. HỒ CHÍ MINH-2006

1
GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
1. Đặt vấn đề:
Tai biến mạch máu não là bệnh lý thần kinh thường gặp ở
người lớn tuổi trên khắp thế giới, có xu hướng ngày một tăng
do sự lão hóa dận số đặc biệt ở những nước phát triển. Tỷ lệ
tử vong cao, đứng hàng thứ ba sau ung thư và tim mạch, bệnh
để lại những di chứng nặng nề. Trên 80% trường hợp tai biến
mạch máu não là nhồi máu não do xơ vữa động mạch và
huyết khối. Chiến lược phòng ngừa hiện nay bao gồm kiểm
soát các yếu tố nguy cơ (YTNC) kinh điển như tăng huyết áp,
hút thuốc lá, đái tháo đường, tăng cholesterol máu, điều trò
chống kết tập tiểu cầu và cắt bỏ nội mạc hay đặt giá đỡ
(stent) tái thông động mạch cảnh. Mặc dù có hiệu quả nhưng
tỷ lệ tái phát bệnh còn rất cao, chỉ có từ 1/2 đến 2/3 nguy cơ
xơ vữa mạch có thể giải thích do các YTNC kinh điển, vì vậy
nhiều YTNC mới đã được nghiên cứu trong số đó đặc biệt
quan tâm đến tăng homocystein máu.
Các nghiên cứu dòch tễ học gần đây cho thấy tăng nồng độ

homocystein vừa chiếm tỷ lệ cao trong dân số, làm gia tăng
nguy cơ xơ vữa và huyết khối động mạch não, động mạch
vành và động mạch ở các chi. Nguy cơ được nhân lên nhiều
lần nếu có thêm YTNC khác như hút thuốc lá, tăng huyết áp
hay tăng cholesterol. Đặc điểm nổi bật của tăng homocystein
máu là có thể điều trò đơn giản, không tốn kém, không độc hại
bằng vitamin B
6,
B
12
và acid folic, hiệu quả giảm nồng độ
homocystein rất cao, tuy nhiên việc hạ thấp homocystein làm
giảm bệnh tật và tử vong do bệnh lý mạch máu não vẫn cần
phải xác đònh thêm.

2
Ở Việt Nam nghiên cứu về homocystein còn rất hạn chế.
Nhằm góp phần bước đầu tìm hiểu vai trò của tăng
homocystein máu trong tai biến mạch máu não, chúng tôi tiến
hành nghiên cứu này nhằm giải quyết những mục tiêu sau:
1. Xác đònh mối tương quan giữa nồng độ
homocystein máu và các YTNC nhồi máu não.
2. Đánh giá nguy cơ nhồi máu não do tăng nồng độ
homocystein máu .
3. Khảo sát mối tương quan giữa nồng độ
homocystein với nhồi máu não do tắc động mạch
lớn, động mạch nhỏ và bệnh lý động mạch cảnh.
2. Tính cấp thiết của đề tài
Theo khuyến cáo của TCYTTG tai biến mạch máu não có thể
phòng ngừa hiệu quả thông qua sửa đổi YTNC, các nghiên

cứu ở nước ngoài gần đây cho thấy tăng homocystein máu là
YTNC mới. Do đó việc đánh giá mối tương quan giữa tăng
homocystein máu với nguy cơ nhồi máu não trên người Việt
Nam có ý nghóa hết sức quan trọng, sự khác biệt về chủng tộc,
môi trường và tập quán có dẫn đến thay đổi hay không đã thôi
thúc chúng tôi thực hiện nghiên cứu này.
3. Những đóng góp mới của luận án
- Cho biết mối tương quan và ảnh hưởng lẫn nhau giữa nồng
độ homocystein với các YTNC nhồi máu não.
- Sử dụng hồi qui logistic hiệu chỉnh ảnh hưởng của các
YTNC khác cho biết nguy cơ tương đối nhồi máu não do tăng
nồng độ homocystein.
- Cho biết mối tương quan giữa nồng độ homocystein với
các loại nhồi máu não (động mạch lớn, động mạch nhỏ), vàø

3
bệnh lý động mạch cảnh.
4. Bố cục của luận án: Luận án gồm có 102 trang. Ngoài
phần mở đầu và kết luận còn có 4 chương: tổng quan tài liệu
36 tr., đối tượng và phương pháp nghiên cứu 14 tr., kết quả 21
tr., bàn luận 24 tr Có 21 bảng, 7 biểu đồ, 3 sơ đồ và 118 tài
liệu tham khảo (tiếng Việt 11, tiếng Anh 107).

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Giới thiệu: Trong nhiều thập niên qua homocystein đã
được nghiên cứu trong nhiều lãnh vực từ lão khoa, ung thư,
sản khoa đến bệnh lý tim mạch. Hiện nay tăng nồng độ
homocystein máu được coi như YTNC bệnh mạch vành, bệnh
mạch máu ngoại vi và bệnh mạch máu não. Ngoài ra tăng
homocystein còn là nguyên nhân của nhiều bệnh lý như: sa

sút tâm trí, bệnh Alzheimer, trầm cảm, động kinh vô căn, dò
tật hở ống thần kinh. Nghiên cứu can thiệp hạ thấp nồng độ
homocystein bằng vitamin nhóm B, acid folic để phòng ngừa
tai biến mạch máu não tái phát và tổn thương mạch máu đang
được tiến hành ở nhiều quốc gia trên thế giới.
Homocystein được tìm ra vào năm 1932 do nhà hoá học
người Mỹ Vincent Du Vigneau, tuy nhiên vai trò trong cơ thể
rất ít được biết đến, năm 1962 homocystein được tìm thấy
trong nước tiểu các trẻ em chậm phát triển tâm trí và đặt tên
“bệnh homocystein-niệu”. Năm 1969 McCully báo cáo 2
trường hợp homocystein-niệu, ông đã đưa ra giả thuyết tăng
homocystein máu gây xơ cứng và huyết khối động mạch.
Thiếu vitamin nhóm B là nguyên nhân dẫn đến tăng
homocystein.

4
1.2 Chuyển hoá homocystein: Homocystein là acid amin có
chứa sulfur, được thành lập từ quá trình chuyển nhóm methyl
của methionin. Trong hầu hết các tổ chức homocystein được
tái methyl-hoá thành lập lại methionin, phản ứng được xúc tác
bởi enzim methionin synthase, N
5
–methyltetrahydrofolat cho
nhóm methyl và vitamin B
12
là đồng yếu tố cần thiết. Sự
thành lập N
5
–methyltetrahydrofolat phụ thuộc sự hiện diện
N

5
, N
10
–methylene tetrahydrofolat (dẫn xuất từ folat) và
enzim methylene tetrahydrofolat reductase(MTHFR). Khi
con đường tái methyl-hoá bão hoà hay methionin trong cơ thể
quá mức hoặc cần tổng hợp cystein, homocystein được
chuyển hoá thành cystathionin và sau đó là cystein, phản ứng
được xúc tác bởi enzim cystathionin β-synthase(CBS),
vitamin B
6
là đồng yếu tố cần thiết. Rối lọan chuyển hoá
homocystein dẫn đến giảm S-adenosyl methionin(SAM),
giảm phản ứng methyl hoá trong cơ thể.
1.3 Nồng độ homocystein trong máu: Đònh nghóa tăng
homocystein máu được xác đònh ở điểm cắt tuỳ chọn (thường
trên bách phân vò thứ 95 của dãy số nồng độ homocystein
trong nhóm chứng khoẻ mạnh). Theo Kang và cộng sự nồng
độ bình thường lúc đói từ 5 đến 15μmol/L, trung bình
10μmol/L và phân loại tăng homocystein máu thành ba mức
độ: mức độ vừa từ 16 đến 30μmol/L, mức độ trung gian từ 31
đến 100μmol/L, mức độ nặng trên 100μmol/L. Homocystein
máu có thể đo từ 4 đến 8 giờ sau khi uống methionin với liều
100mg/kg trọng lượng cơ thể và tăng khi nồng độ lớn hơn
trung bình cộng +2 độ lệch chuẩn. Nghi ngờ có rối loạn

5
chuyển hoá homocystein mà nồng độ đo lúc đói bình thường,
người ta đo nồng độ homocystein sau uống methionin.
1.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến biến dưỡng và gây tăng

homocystein máu: Sự thiếu hụt các enzim tham gia vào quá
trình chuyển hoá homocystein như thiếu cystathionin β
synthase thể đồng hợp tử gây tăng homocystein máu nặng và
homocystein-niệu, thể này rất hiếm gặp. Đột biến C677T của
gien MTHFR gây tăng vừa nồng độ homocystein máu rất
thường gặp, nhất là khi có thiếu hụt folat. Những nguyên nhân
di truyền khác ít gặp hơn: thiếu methionin synthase, rối loạn
biến dưỡng vitamin B
12 .

Nồng độ homocystein máu gia tăng theo tuổi, cao hơn ở
nam so với nữ, phụ nữ sau mãn kinh. Tăng do hút thuốc, uống
cà phê, uống rượu, ít vận động. Ngoài ra còn gặp trong các
bệnh thiếu vitamin (folat, vitamin B
12
, vitamin B
6
), suy thận,
lupút, nhược giáp, đái tháo đường, vảy nến và các bệnh ác
tính. Một số thuốc có thể gây tăng homocystein như: thuốc
chống động kinh (phenytoin, carbamazepine), levodopa,
methotrexat, theophyllin, thuốc gây tê (oxyd nitric), thuốc đái
tháo đường (biguanid).
1.5 Ảnh hưởng do tăng homocystein trên mạch máu: Ảnh
hưởng trên mạch máu phần lớn dựa trên quan sát bệnh nhân
homocystein-niệu, cơ chế bệnh sinh vẫn còn biết rất ít. Các
nghiên cứu hiện nay đề nghò vai trò của tăng homocystein là
thúc đẩy tạo xơ vữa mạch và trợ huyết khối.
- Ảnh hưởng trợ huyết khối: homocystein gia tăng kết tập
tiểu cầu, can thiệp vào nhiều yếu tố đông máu, tăng nối

lipoprotein với fibrin. Tăng homocystein còn gây rối loạn

6
chức năng nộïi mô, giảm oxyd nitric (bình thường tế bào nội
mô có thể ức chế homocystein bằng phóng thích oxyd nitric,
thành lập S-nitroso-homocystein có tác dụng giãn mạch,
chống kết tập tiểu cầu). Homocystein gây tăng sản tế bào cơ
trơn, gia tăng sản xuất collagen và đáp ứng viêm nhiễm ở
thành mạch máu gây tắc mạchø.
- Rối loạn chức năng mạch máu: nhiều cơ chế giải thích tuy
nhiên hai cơ chế được được quan tâm nhiều nhất là stress- oxy
hoá và giảm methyl- hoá DNA. Ngoài ra với sự hiện diện
homocystein thiolacton, protein trong huyết tương sẽ bò
homocystein-hoá, đây có thể là chất môi giới chính gây độc
hại của homocystein.
1.6 Dòch tễ học tương quan giữa tăng homocystein và nguy
cơ nhồi máu não: Năm 1976 Wilcken tìm thấy nồng độ hổn
hợp homocystein-cystein sau thử nghiệm uống methionin cao
hơn ở bệnh nhân mạch vành so với nhóm chứng, đây là
nghiên cứu lâm sàng đầu tiên về sư tương quan giữa
homocystein và bệnh lý mạch máu. Boushey và cs (1995)
phân tích gộp 27 nghiên cứu trước năm 1994, 11 nghiên cứu
có mối tương quan giữa homocystein và nguy cơ tai biến
mạch máu não, 9 nghiên cứu bệnh chứng xác đònh
homocystein là YTNC độc lập, 2 nghiên cứu tiền cứu kết quả
âm tính. Tỷ suất chênh nhồi máu não do tăng homocystein là
2,5(KTC 95% 2,0-3,0), tăng 5μmol/L là 1,9 (KTC 95% 1,60-
2,30). Moller và cs phân tích gộp 17 nghiên cứu, tỷ suất chênh
toàn bộ cho nghiên cứu cắt ngang 4,12(KTC 95% 2,94-5,77),
theo chiều dọc 3,74(KTC 95% 2,53-5,54) và toàn bộ 12

nghiên cứu 3,97 (KTC 95% 3,07-5,12), 5 nghiên cứu không có

7
tương quan. Nghiên cứu ECAP(European Concerted Action
Project), thực hiện đa trung tâm trên 9 quốc gia châu Âu, gồm
750 bệnh nhân và 800 trường hợp chứng, tuổi dưới 60 cho cả
nam và nữ. Nguy cơ bệnh lý mạch máu là 2,2 (KTC 95% 1,6-
2,9) cho bệnh nhân có phân bố homocystein trên bách phân vò
thứ 80, tăng 5μmol/L OR= 1,3 ở nam và OR= 1,4 ở nữ. Nguy
cơ độc lập tương tự nguy cơ tăng cholesterol, tăng huyết áp và
hút thuốc lá. Bots và cs (1999), Perry và cs (1995) nhận thấy
nồng độ homocystein bệnh nhân tai biến mạch máu não cao
hơn nhóm chứng, nguy cơ tai biến mạch máu não và nhồi máu
cơ tim gia tăng theo nồng độ homocystein. Ở phụ nữ trẻ (14 -
44 tuổi) Kittner và cs (1999) ghi nhận nồng độ homocystein ≥
7,3μmol/L nguy cơ đột q sau khi hiệu chỉnh OR=1,6 (KTC
95% 1,2-2,5). Van Beynum và cs tăng homocystein vừa là
một YTNC đột q ở trẻ em. Các nghiên cứu cho thấy tương
quan rõ rệt ở những người có nguy cơ cao, Petri (1996) và cs,
bệnh nhân lupút nguy cơ tai biến mạch máu não là 2,24 (KTC
95%1,22-4,13) và huyết khối động mạch 3,71(KTC 95% 1,96-
3,13). Theo Mustapha và cs (1998), suy thận giai đoạn cuối
tăng homocystein nguy cơ tắc mạch máu rất cao. Gần đây
nghiên cứu thuần tập Bắc Manhattan (NOMAS) (2004)
Sacco và cs, cho biết nồng độ homocystein máu trên
15μmol/L là YTNC độc lập nhồi máu não, tăng nhẹ từ 10-
15μmol/L tiên lượng kém hơn. Một số nghiên cứu tiền cứu
không có tương quan: nghiên cứu Physicians'

Health của

Verhoef và cs, nghiên cứu dòch tễ ở Phần Lan của Alfthan và
cs, nghiên cứu Caerphilly ở nam giới.

8
1.6.1 Tương quan với nguy cơ nhồi máu do tắc động
mạch trong và ngoài sọ: Theo Malinow và cs, tăng
homocystein tương quan với dày thành động mạch cảnh
(OR=3,15), độc lập với các YTNC khác. Nghiên cứu
Rotterdam (1997) cho thấy tương quan ở nhóm tuổi từ 55 đến
74 sau hiệu chỉnh tuổi và giới. Selhub và cs nhận thấy tương
quan với hẹp động mạch cảnh đoạn ngoài so,ï nam lớn hơn nữ.
Adachi (Nhật) cho biết gia tăng nguy cơ dày thành động mạch
cảnh tương tự các báo cáo ở châu Âu. Theo Sasaki gia tăng
mảng xơ vữa động mạch cảnh nặng và nhồi máu ổ khuyết.
Nguy cơ tắc động mạch nội sọ do tăng homocystein kết quả
còn nhiều khác nhau. Eikelboom và cs (2000), tương quan
mạnh và độc lập với nguy cơ nhồi máu do động mạch lớn và ít
hơn ở động mạch nhỏ, không có tương quan với nhồi máu não
do thuyên tắc từ tim và nguyên do khác. Nigel Choon- Kiat
Tan và cs (2002) nhận thấy tương quan với tắc động mạch lớn
ở bệnh nhân nhồi máu não trẻ tuổi châu Á. Ngược lại Yin và
cs (2000), Ahamad Hassan và cs (2004) cho biết tương quan
chỉ có ở tắc động mạch nhỏ. Tan và cs (2001) nhận xét không
có tương quan trong cả hai nhóm động mạch lớn và nhỏ. Theo
Yoo và cs (1998), homocystein trung bình cao hơn khi tắc
động mạch hai hay ba vò trí so với tắc một vò trí hay bình
thường. Theo Matsui và cs (2001), Kim và cs (2003), Kohara
và cs (2003), tăng homocystein tương quan với nhồi máu não
không triệu chứng. Đột biến gien MTHFR C677T, giảm folat
là nguyên nhân gia tăng nhồi máu não ở Nhật (Morita và cs,

1998).

9
1.6.2 Tương quan giữa homocystein và các YTNC kinh
điển: Tăng homocystein làm gia tăng nguy cơ mạch máu khi
có các YTNC khác, Ridker và cs (1997) cho biết tăng
homocystein và thiếu yếu tố V Leiden nguy cơ sẽ tăng lên
21,8 lần. Theo O’Callaghan và cs (2002), ở người tăng
homocystein hút thuốc lá gia tăng nguy cơ bệnh lý mạch máu
(OR=12,4 KTC 95% 7,3-21,2 khi homocystein trên
12μmol/L), nghiên cứu ECAP cho thấy nguy cơ xơ vữa động
mạch do tăng homocystein được nhân lên nếu có tăng
cholesterol, tăng huyết áp hay hút thuốc lá.
1.6.3 Các nghiên cứu dòch tễ ở Việt Nam: Cho thấy nồng
độ homocystein máu tăng trong nhồi máu não (Phạm Văn Ý
và cs (2004), Nguyễn Đức Hoàng và cs (2004)), bệnh tăng
huyết áp, đái tháo đường (Nguyễn Đức Hoàng và cs (2004)),
Lê Nguyễn Thuỳ Khanh và cs (2003)), bệnh mạch vành
(Đăng Vạn Phước, Nguyễn Hữu Khoa Nguyên (2003)) và có
thể hạ thấp nồng độ homocystein máu bằng điều trò folat,
vitamin B
6
và B
12
(Lê Xuân Long, Hồ Đắc Hùng, Phạm
Hoàng Phiệt, Lê Xuân Trung (2002)).

Chương 2:
ĐỐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Nhóm bệnh: Gồm 230 bệnh nhân nhồi máu não cấp
lần đầu tiên, 111 nữ và 119 nam, tuổi từ 33 đến 84 tuổi, điều
trò nội trú ở đơn vò Đột q Bệnh viện Nhân Dân 115, tuyển
chọn trong khoảng thời gian liên tục từ tháng 1 năm 2002 đến
tháng 4 năm 2004. Bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu khi
đáp ứng đủ hai tiêu chuẩn: lâm sàng xác đònh là tai biến mạch

10
máu não và chụp cắt lớp vi tính hay cộng hưởng từ có bằng
chứng nhồi máu não.
Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân không hợp tác, chảy máu
não, nhồi máu do huyết khối tónh mạch, bóc tách động mạch,
nhồi máu vùng giáp ranh giữa hai động mạch lớn. Nhồi máu
não do thuyên tắc từ tim (bệnh nhân rung nhó, nhồi máu cơ
tim vừa mới xảy ra, bệnh lý van tim, thay van tim hay viêm
nội tâm mạc). Nhồi máu não do căn nguyên khác (huyết học,
viêm động mạch Takayasu). Bệnh nhân có yếu tố gây nhiễu
có thể làm tăng homocystein như suy thận (creatinin máu trên
1,2mg/dL), chạy thận nhân tạo, bệnh lý ác tính, suy gan, suy
tuyến giáp, đang dùng thuốc chống động kinh phenytoin, L-
dopa, methotrexat, theophyllin, thuốc ngừa thai có oestrogen
hoặc đang uống vitamin B
12
, B
6
và acid folic.
Tất cả bệnh nhân nhồi máu não được chụp chụp cắt lớp vi
tính trong 24 giờ đầu nhập viện, kiểm tra lại sau 48 giờ nếu
kết quả lần đầu bình thường, chụp cộng hưởng từ hay cộng
hưởng từ mạch máu khi có chỉ đònh lâm sàng và đònh lượng

nồng độ homocystein máu lúc đói trong tuần lễ đầu tai biến
mạch máu não. Bệnh nhân được đo điện tim, siêu âm Doppler
động mạch cảnh, xét nghiệm công thức máu, đường huyết lúc
đói, creatinin, cholesterol, cholesterol LDL, cholesterol HDL,
triglycerid, chức năng gan. Tiền sử bản thân và xã hội được
phỏng vấn theo bảng mẫu câu hỏi, các thông tin thu thập theo
mẫu bệnh án thống nhất do chính bác só chuyên khoa thần
kinh thực hiện.
Bệnh nhân nhồi máu não được phân loại thành hai nhóm:

11
Nhồi máu do tắc động mạch nhỏ: bệnh nhân còn ý thức và
chức năng cao cấp bình thường, triệu chứng lâm sàng phù hợp
với các hội chứng ổ khuyết kinh điển. Chụp cắt lớp vi tính hay
cộng hưởng từ trong 3 tuần khởi bệnh có ổ nhồi máu đường
kính nhỏ hơn 1,5cm, ở sâu trong hạch nền, bao trong hay thân
não .
Nhồi máu do tắc động mạch lớn: dựa vào chẩn đoán hình
ảnh và lâm sàng phù hợp nhồi máu do xơ vữa động mạch lớn.
Không có nguồn thuyên tắc từ tim (không có nhồi máu cơ tim
trong thời gian gần (từ 4 đến 6 tuần), rung nhó, thay van tim,
viêm nội tâm mạc).
2.1.2 Nhóm chứng: Gồm 230 đối tượng không có nhồi máu
não, 122 nữ và 108 nam được tuyển chọn từ Phòng Khám
ngoại trú Bệnh viện Nhân Dân 115 trong cùng thời gian chọn
nhóm bệnh, các đối tượng có yếu tố gây nhiễu như mô tả
trong nhóm bệnh sẽ được loại trừ.
Nghiên cứu được sự chấp thuận của đơn vò Đột q Khoa
Nội thần kinh, Ban Giám đốc Bệnh viện Nhân Dân 115 và sự
đồng ý của các bệnh nhân được tuyển chọn.

2.2 Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu bệnh chứng
2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu: Cỡ mẫu được thiết kế để có
90% cơ hội phát hiện ra tỷ số chênh khác 1 ở mức ý nghóa 5%
(p=0,05). Xác xuất tăng homocystein nhóm bệnh ước tính từ
các nghiên cứu ở châu Á ( P
1
ước tính 30%). Cỡ mẫu tối thiểu
cho mỗi nhóm là 204.
2.2.3 Đánh giá các yếu tố nguy cơ : Bệnh nhân có tiền sử
uống rượu khi uống thường xuyên trên hai lần trong một ngày,

12
(nam trên 40g rượu/ngày, nữ trên 20g rượu/ngày). Hút thuốc
lá khi đang hút liên tục (trên 10 điếu/ngày) hoặc đã ngưng hút
dưới hai tháng, ngưng hút trên hai tháng không đưa vào nhóm
hút thuốc lá. Tăng huyết áp được xác đònh khi huyết áp tâm
thu trên 160mmHg hoặc huyết áp tâm trương trên 90mmHg
hoặc đã điều trò thuốc tăng huyết áp, đái tháo đường khi tiền
sử có đái tháo đường hay hội đủ tiêu chuẩn chẩn đoán của
TCYTTG. Phân lọai tăng homocystein máu khi trên đỉnh
bách phân thứ 95 của dãy số nồng độ homocystein nhóm
chứng (trên 15μmol/L). Tăng cholesterol và cholesterol LDL
máu khi có tiền sử tăng hay cholesterol lúc đói ≥ 180mg/dL,
cholesterol LDL ≥130 mg/dL.
2.2.4 Mẫu thử homocystein: Đối với bệnh nhân nhồi máu
não lấy máu trong 7 ngày đầu khởi bệnh, mẫu máu được lấy ở
tónh mạch vào buổi sáng sau một đêm nhòn đói, để trong ống
nghiệm có EDTA, giữ lạnh trong nước đá và đưa đến phòng
xét nghiệm quay ly tâm trong 5 phút ở nhiệt độ 4ºC để tách

huyết thanh trong 4 giờ đầu, mẫu được giữ ở -80ºC cho đến
khi phân tích. Nồng độ homocystein toàn phần đònh lượng
theo phương pháp miễn dòch huỳnh quang phân cực (FPIA)
với bộ kit IMx Homocystein của hãng Abbott và chạy trên
máy IMx. Tất cả mẫu thử homocystein được thực hiện tại
Khoa Xét nghiệm Bệnh viện Nhân Dân 115.
2.2.5 Phân tích thống kê: Số liệu được phân tích bằng phần
mềm thống kê SPSS (Statistical Package for Social Science)
ấn bản 11.5. Giá trò các biến đònh lượng: trung bình ± độ lệch
chuẩn. So sánh giá trò trung bình và tỷ lệ của các YTNC giữa
nhóm bệnh và chứng sử dụng t-test cho biến đònh lượng và

13
test χ
2
trong biến đònh tính. Mối tương quan giữa các biến
đònh lượng được tính bằng hệ số tương quan Pearson, các biến
đònh tính sử dụng test χ
2
và tính OR. Phân tích theo lớp khảo
sát tương tác giữa homocystein và các YTNC.
Hồi qui logistic, tính OR nhồi máu não, khoảng tin cậy 95%,
hiệu chỉnh ảnh hưởng của các yếu tố nguy cơ khác có hay
không nhồi máu não như biến lệ thuộc, các biến tiên đoán
gồm: nồng độ homocystein, tuổi là biến đònh lượng, tăng
huyết áp, đái tháo đường, hút thuốc lá, uống rượu, tăng
cholesterol, tăng cholesterol LDL, lớn tuổi (≥65), giới tính là
biến đònh tính có hai giá trò. Phân tích phương sai đơn yếu tố
(ANOVA), khảo sát sự khác biệt homocystein trung bình
giữa nhồi máu não do động mạch lớn, động mạch nhỏ và bệnh

lý xơ vữa động mạch cảnh. Bonferroni's post hoc test so sánh
từng cặp. Các giá trò xác xuất thống kê được phân tích bằng
test hai chiều với mức ý nghóa thống kê p< 0,05

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1 Đặc điểm dân số học, yếu tố nguy cơ, nồng độ
homocystein: Mẫu nghiên cứu gồm 230 bệnh nhân nhồi máu
não lần đầu và 230 bệnh nhân không nhồi máu não. Tỷ số
nam/nữ nhóm bệnh 1,05 so nhóm chứng 0,88; p=0,3. Tuổi
trung bình 61,30±12,23 (nhỏ nhất 24, lớn nhất 90) cao hơn
nhóm chứng 59,13±12,85 (nhỏ nhất 33, lớn nhất 84); p=0,06.
Tỷ lệ hiện mắc tăng vừa nồng độ homocystein máu (trên
15μmol/L) cao hơn đáng kể ở bệnh nhân nhồi máu não so với
nhóm bệnh nhân không nhồi máu não (25,7% so với 3,9%;
p<0,001). Tỷ lệ tăng huyết áp và hút thuốc lá giữa 2 nhóm

14
khác biệt có ý nghóa thống kê (p<0,001). Các yếu tố nguy cơ
khác không có ý nghóa thống kê (p>0,05) (bảng 3.1). Nồng độ
homocystein máu toàn phần lúc đói được đònh lượng trong
460 trường hợp, nồng độ homocystein trung bình bệnh nhân
nhồi máu não cao hơn nhóm chứng có ý nghóa thống kê (13,46
± 5,98μmol/L so 9,67±3,07μmol/L; p<0,001), nồng độ tối đa
50μmol /L, tối thiểu 6μmol/L, trung vò 12,27μmol/L.
Bảng 3.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu
Yếu tố nguy cơ Nhóm bệnh
(n=230)
Nhóm chứng
(n=230)
p

Tuổi(TB±ĐLC)
(nhỏ nhất-lớn nhất)
61,30± 12,23
(24 -90)
59,13±12,85
(33-84)
0,06
Tăng huyết áp 145(63%) 55(23,9%) <0,001
Đái tháo đường 33(14,3%) 27(11,7%) 0,4
Hút thuốc lá 32(13,9%) 10(4,3%) 0,001
Uống rượu 14(6,1%) 8(3,5%) 0,1
Tăng homocystein 59(25,7%) 9(3,9%) <0,001
Tăng cholesterol 156(67,8%) 141(61,3%) 0,8
Tăng LDL-C 94(40,9%) 67(29,1%) 0,07
≥ 65 tuổi 103(44,8%) 90(39,1%) 0,2
Homocystein (TB±ĐLC) 13,46± 5,98 9,67± 3,07 <0,001
Cholesterol
(TB±ĐLC) 209,85± 54,75 206,71± 48,26 0,5
LDL-C
(TB±ĐLC) 125,01±42,50 118,22±38,29 0,08
HDL-C
(TB±ĐLC) 45,77±11,67 45,20±9,77 0,5
Triglycerid
(TB±ĐLC) 165,96±93,92 208,89±148,67 <0,001
(Homocystein:μmol/L Cholesterol, LDL-C, HDL-C, Triglycerid: mg/dL
TB: trung bình; ĐLC: độ lệch chuẩn).

15
3.2 Tương quan giữa nồng độ homocystein và các YTNC
Không có tương quan giữa nồng độ homocystein máu và

nồng độ cholesterol, cholesterol LDL, cholesterol HDL,
triglycerid (bảng 3.10). Nồng độ homocystein máu gia tăng
theo tuổi, nam cao hơn nữ (12,86±5,70μmol/L so với 10,30±
4,09μmol/L; p<0,001).
Bảng 3.10 Hệ số tương quan Pearson giữa nồng độ
cholesterol, LDL-C, HDL-C, triglycerid, tuổi và homocystein
Nhóm bệnh Nhóm chứng
YTNC r p r p
Tuổi
Cholesterol
LDL-C
HDL-C
Triglycerid
0,04 0,4
-0,04 0,4
0,01 0,8
-0,09 0,1
-0,1 0,07
0,25
<0,001
0,01 0,8
0,03 0,5
-0,08 0,2
-0,07 0,2

Bảng 3.11 Tương quan giữa tăng homocystein và các YTNC
Nhóm bệnh Nhóm chứng
r p* r p*
Tăng cholesterol -0,02 0,7 -0,01 0,9
Tăng LDL-C 0,05 0,3 0,003 0,9

Tuổi ≥65 0,03 0,6 0,11 0,08
Tăng huyết áp 0,03 0,5 0,04 0,4
Đái tháo đường -0,07 0,2 -0,004 0,9
Uống rượu 0,22 0,001 -0,03 0,5
Hút thuốc lá 0,31 <0,001 0,06 0,3

16
*χ
2
,

p hai chiều
Mối tương quan giữa hai biến đònh tính được xác đònh bằng
hai số đo Cramer’s V, Phi và test χ
2
, tương quan có ý nghóa
khi p nhỏ hơn 0,05. Kết quả mối tương quan giữa tăng nồng
độ homocystein máu với các biến tăng huyết áp, hút thuốc lá,
đái tháo đường, trên 65 tuổi, uống rượu, tăng cholesterol và
tăng LDL-C được trình bày trong bảng 3.11.
Sử dụng test χ
2
và tính OR khảo sát sự tương quan giữa các
YTNC và nguy cơ nhồi máu não, kết quả tăng homocystein
máu: χ
2
(1)= 43,14 (p<0,001); OR=8,47 (KTC 95% 4,08-
17,56), tăng huyết áp: χ
2
(1)= 71,65 (p < 0,001); OR=5,42

(KTC 95% 3,62- 8,13) và hút thuốc lá: χ
2
(1)=12,68 (p <
0,001); OR=3,55 (KTC 95% 1,70 -7,41). Các YTNC khác
tương quan với nhồi máu não không có ý nghóa thống kê.
Phân tích theo các lớp được chia hai nhóm: tăng huyết áp và
không tăng huyết áp, hút thuốc lá và không hút thuốc lá, khảo
sát sự tương quan giữa tăng homocystein máu với nguy cơ
nhồi máu não. Nhóm không tăng huyết áp χ
2
(1)= 25,68
(p<0,001); OR=8,66 (KTC 95% 3,33- 22,54), nhóm tăng
huyết áp: χ
2
(1)=11,05 (p=0,001); OR= 6,37 (KTC 95% 1,88-
21,60). Nhóm không hút thuốc: χ
2
(1)=28,13 (p<0,001)
OR=6,70 (KTC 95% 3,05-14,73), nhóm hút thuốc lá: χ
2
(1)=
7,44 (p=0,006); OR=13,15(KTC 95% 1,48-116,72). Kết quả
sự tương quan tồn tại cả hai nhóm. Tăng huyết áp, hút thuốc
lá không phải là yếu tố gây nhiễu mà là yếu tố thay đổi hiệu
quả tương quan.
3.3 Tương quan giữa nồng độ homocystein máu và nguy cơ
nhồi máu não

17
Hồi qui logistic được dùng để tính OR và khoảng tin cậy

95% sau hiệu chỉnh ảnh hưởng của các YTNC nhồi máu não
khác. Kết quả phân tích đơn biến nguy cơ nhồi máu não do
tăng nồng độ homocystein máu: OR = 8,47 (KTC 95% 4,08-
17,56); p<0,001. Sau khi hiệu chỉnh các yếu tố gây gia tăng
nguy cơ như tuổi, giới, tăng huyết áp, hút thuốc, đái tháo
đường, uống rượu, trên 65 tuổi, tăng cholesterol, tăng
cholesterol LDL nguy cơ nhồi máu não: OR=5,60 (KTC 95%
2,57-12,22); p<0,00 (bảng 3.15).
Bảng 3.15 Tương quan giữa nồng độ homocystein máu và
nguy cơ nhồi máu não
OR thô(KTC 95%) OR hiệu chỉnh(KTC 95%)
Homocystein>11,26μmol/L (tứ phân trên)
4,55(3,05-6,78) p<0,001 3,84(2,43-6,06); p<0,001
Homocystein>15μmol/L(trên 95%)
8,47(4,08-17,56) p<0,001 5,60(2,57-12,22); p<0,001
Homocystein tăng 5μmol/L(từ 10-15μmol/L)
1,91(1,31-2,79) p=0,001 2,18(1,41-3,39); p<0,001
3.4 Tương quan giữa homocystein và nguy cơ nhồi máu não
do tắc động mạch lớn, động mạch nhỏ và bệnh lý động
mạch cảnh.
- Tương quan giữa nồng độ homocystein máu và tắc động
mạch lớn, động mạch nhỏû: Kết quả nhồi máu não do động
mạch lớn 41trường hợp (17,8%) và động mạch nhỏ 189 trường
hợp (82,2%). Nồng độ homocystein trung bình trong nhồi máu
não do động mạch lớn 14,28± 7,68μmol/L cao hơn động mạch




18

nhỏ 13,28 ± 5,55 μmol/L, tuy nhiên sự khác biệt không ý
nghóa thống kê (ANOVA, p= 0,6).
- Tương quan giữa nồng độ homocystein và bệnh lý động
mạch cảnh: 152 bệnh nhân nhồi máu não được siêu âm động
mạch cảnh, kết quả dày thành động mạch 82 trường hợp
(53,9%), hẹp 36 trường hợp (23,7%) và tắc hoàn toàn 9 trường
hợp (5,9%). Không có sự khác biệt có ý nghóa thống kê giữa
nồng độ homocystein trung bình trong các nhóm động mạch
cảnh bình thường, dày, hẹp và tắc (p=0,5).

Chương 4: BÀN LUẬN
Qua những kết quả thu được, chúng tôi xin đưa ra một số
bàn luận sau:
4.1 Bàn về đặc điểm dân số học, yếu tố nguy cơ, nồng độ
homocystein máu.
Tuổi trung bình trong nghiên cứu chúng tôi là 60,22± 12,58,
nhỏ nhất là 24 và lớn nhất là 90, nhóm bệnh 61,30± 12,23 cao
hơn nhóm chứng 59,13±12,85 tuy nhiên sự khác biệt không có
ý nghóa thống kê(p=0,06). Lớn tuổi (≥65 tuổi) chiếm 42%.
Nồng độ homocystein trung bình ở nam cao hơn nữ; p<0,001
và gia tăng theo tuổi. Araki và Brattstrom cũng ghi nhận tăng
homocystein máu gia tăng nguy cơ nhồi máu não thường gặp
ở những người lớn tuổi đặc biệt là ở nam giới.
Tăng homocystein được công nhận là nguyên nhân nhồi
máu não qua nhiều cơ chế, một số nghiên cứu dòch tễ học cho
thấy nồng độ homocystein máu liên hệ đến tình trạng hút
thuốc, huyết áp, mức sống trong xã hội và ở những người có
xơ vữa mạch. Chúng tôi khảo sát nồng độ homocystein trung

19

bình theo các YTNC, trong nhóm chứng có tăng nhẹ ở những
người hút thuốc lá, uống rượu và tăng huyết áp tuy nhiên
không có ý nghóa thống kê (p>0,05). Ở bệnh nhồi máu não
nồng độ homocystein trung bình tăng ở những người hút thuốc,
uống rượu, không tăng ở bệnh nhân tăng huyết áp, đái tháo
đường. So với nghiên cứu của Nguyễn Đức Hoàng và cs thấy
tăng ở bệnh nhân nhồi máu não có tăng huyết áp, đái tháo
đường. Theo Lê Nguyễn Thuỳ Khanh và cs tăng ở bệnh nhân
đái tháo đường đặc biệt có nhồi máu não. Chúng tôi đònh
lượng nồng độ homocystein bệnh nhân nhồi máu não trong
bảy ngày đầu khởi bệnh, tỷ suất hiện mắc tăng vừa nồng độ
homocystein máu là 25,7% so với nhóm chứng là 3,9%;
p<0,001. Các số liệu nghiên cứu nước ngoài, tỷ lệ tăng
homocystein ở bệnh nhân nhồi máu não người da trắng:
Lindgren:18,5%, Brattstrom: 42%. Ở châu Á Tan: 30%, Yoo
16,7%, Kawamoto: 16%, Nguyễn đức Hoàng: 60%. Nồng độ
homocystein máu trung bình ở bệnh nhân nhồi máu não trong
nghiên cứu chúng tôi cao hơn nhóm chứng có ý nghóa thống
kê (13,46μmol/L (KTC 95% 12,69-14,23) so với 9,67 μmol/L
(KTC 95% 9,27-10,07); p<0,001. Nồng độ homocystein máu
ở bệnh nhân nhồi máu não của chúng tôi có thấp hơn so với
nghiên cứu trong nước: Nguyễn Đức Hoàng là 16,52 μmol/L,
Phạm Văn Ý là 15,18μmol/L, tuy nhiên trong hai nghiên cứu
trên khộng xác đònh thời gian đònh lượng. Theo Lindgren,
Meiklejohn nồng độ homocystein giảm hơn trong nhồi máu
não giai đoạn cấp so với giai đoạn hồi phục.
Các nghiên cứu dòch tể cho thấy nguyên nhân tăng
homocystein ở bệnh nhân nhồi máu não có thể do yếu tố di

20

truyền hay dinh dưỡng hoặc cả hai, theo Morita và cs: đột
biến C677T của gien MTHFR là nguyên nhân chính gây tăng
tỷ lệ nhồi máu não ở Nhật Bản, Yoo và cs: yếu tố dinh dưỡng
có ảnh hưởng đến nồng độ homocystein máu. Hiện nay chúng
ta chưa có nghiên cứu xác đònh tỷ suất hiện mắc đột biến gien
MTHFR, nguyên nhân tăng homocystein thường gặp đặc biệt
trong đái tháo đường và đònh lượng nồng độ vitamin B
12
, B
6
,
folat huyết thanh ở những người lớn tuổi. Đây là các yếu tố
không những xác đònh sự tương quan độc lập giữa tăng
homocystein và nguy cơ nhồi máu não mà còn tác động mạnh
tương tự các YTNC khác.
4.2 Bàn về tương quan giữa tăng nồng độ homocystein máu
và các YTNC
Mục tiêu đầu tiên trong nghiên cứu này là khảo sát tính
độc lập của tăng nồng độ homocystein vừa làm gia tăng nguy
cơ nhồi máu não. Kết quả của chúng tôi cho thấy nồng độ
homocystein không có tương quan với các biến đònh lượng
như nồng độ cholesterol, cholesterol LDL, triglycerid hay các
biến đònh tính có hai giá trò như tăng huyết áp, hút thuốc lá,
đái tháo đường, uống rượu. Sau khi thêm vào hiệu chỉnh các
YTNC mạch máu bằng phân tích hồi qui logistic, tăng nồng
độ homocystein máu (trên 15μmol/L) nguy cơ nhồi máu não
cao hơn gấp 5,6 lần và độc lập với các YTNC khác.
Phân tích theo các lớp được chia hai nhóm để khảo sát sự
tương quan giữa tăng homocystein máu với nguy cơ nhồi máu
não. OR ở nhóm hút thuốc lá là 13,15 lớn hơn so với OR ở

nhóm không hút thuốc lá là 6,70. Do đó hút thuốc lá làm tăng
thêm nguy cơ nhồi máu não ở những người có nồng độ

21
homocystein tăng. Fallon và cs (Phần Lan) cũng ghi nhận
tương quan giữa nồng độ homocystein máu và nguy cơ nhồi
máu ở nam giới hút thuốc. Theo O’Callaghan và cs, nguy cơ
mạch máu gia tăng rất lớn nếu hút thuốc có hiện diện tăng
homocystein, nồng độ homocystein trên 12μmol/L gia tăng
nguy cơ tim mạch gấp 12 lần. Hạn chế trong nghiên cứu của
chúng tôi là cỡ mẫu nhỏ (nhóm chứng n=10, nhóm bệnh
n=32), để xác đònh vai trò của yếu tố hút thuốc lá và tăng
homocystein ở bệnh nhân nhồi máu não Việt Nam cần có
những nghiên cứu tiếp theo với cỡ mẫu lớn hơn.
Mối tương quan giữa tăng homocystein với bệnh nhồi máu
não và với tăng huyết áp, kết quả cho thấy OR ở nhóm tăng
huyết áp là 6,37 thấp hơn so với OR ở nhóm không tăng huyết
áp là 8,66, tăng huyết áp không làm tăng nguy cơ nhồi máu
não ở những người tăng homocystein máu. Nghiên cứu Sức
khoẻ Thầy thuốc (Physicians'

Health) Verhoef và cs ghi nhận
nguy cơ nhồi máu do tăng homocystein gia tăng ở nam giới
dưới 60 tuổi có huyết áp bình thường, tuy nhiên nghiên cứu
của Malinow, Perry, Araki, Yoo cho thấy ảnh hưởng của
homocystein sẽ tăng hơn khi có tăng huyết áp. Hiện nay chưa
có bằng chứng trên con người tăng homocystein gây tăng
huyết áp, ảnh hưởng trên bệnh nhân tăng huyết áp không
hằng đònh, cần có nghiên cứu ngẫu nhiên chứng minh giảm
homocystein bằng vitamin sẽ làm giảm huyết áp.

4.3 Bàn về tương quan giữa nồng độ homocystein máu và
nguy cơ nhồi máu não
Kêt quả của chúng tôi OR thô nguy cơ nhồi máu não do
tăng homocystein máu là 8,47(KTC 95% 4,08-17,56)

22
p<0,001, hồi qui logistic hiệu chỉnh các YTNC liên quan đến
gia tăng nguy cơ nhồi máu não như: tuổi, giới tính, tăng huyết
áp, đái tháo đường, uống rượu, lớn tuổi, tăng cholesterol và
tăng cholesterol LDL, nguy cơ nhồi máu não sau hiệu chỉnh
là 5,60 (KTC 95% 2,57 -12,22); p<0,001 (nồng độ
homocystein >15 μmol/L so với ≤15μmol/L). Chúng tôi cũng
ghi nhận nồng độ homocystein trên 11,26μmol/L(tứ phân
trên) OR thô= 4,55 (KTC 95% 3,05-6,78) sau hiệu chỉnh OR=
3,84 (KTC95% 2,43-6,06) so với ≤ 11,26μmol/L. Nghiên cứu
NOMAS ghi nhận homocystein máu trên 15μmol/L là YTNC
độc lập. Một số nghiên cứu cho thấy nguy cơ nhồi máu tăng
khi nồng độ homocystein máu thấp hơn bình thường. Tan
OR=3,2 (KTC 95% 1,6-6,5) (homocystein >12,0μmol/L so với
<12,0μmol/L), nghiên cứu ECAP nồng độ homocystein thấp
12μmol/L gia tăng nguy cơ mắc bệnh xơ vữa mạch.
4.4 Bàn về tương quan giữa nồng độ homocystein với nhồi
máu não do tắc động mạch lớn, nhỏ và với bệnh lý động
mạch cảnh
Kết quả nhồi máu động mạch nhỏ của chúng tôi là 82,2%
cao hơn các nghiên cứu của Nigel Tan (44%), Tan (60,2%)
và Eikelboom (31%). Nồng độ homocystein trung bình ở động
mạch lớn là 14,28μmol/L lớn hơn động mạch nhỏ là 13,28
μmol/L, tuy nhiên không có ý nghóa thống kê, tương tự nghiên
cứu Tan. Theo Eikelboom và cs, Nigel Tan và cs nồng độ

homocystein có tương quan với nhồi máu do tắc động mạch
lớn. Ngược lại Yin và cs thấy tương quan mạnh giữa tăng
homocystein vừa và nhồi máu não do tắc động mạch nhỏ.
Theo Ahamad Hassan và cs tăng homocystein là YTNC độc

23
lập nhồi máu não chất trắng do rối loạn chức năng nội mô.
Hiện nay vẫn chưa có sự thống nhất giữa các nghiên cứu.
Tương quan giữa nồng độ homocystein và bệnh lý động
mạch cảnh, chúng tôi phân tích 152 bệnh nhân nhồi máu não
được siêu âm động mạch cảnh, nồng độ homocystein trung
bình dày thành động mạch là 14,48μmol/L, hẹp động mạch là
13,89μmol/L và tắc hoàn toàn là 11,79 μmol/L. Sự khác biệt
không có ý nghóa thống kê giữa các nhóm (p=0,5). Một số
nghiên cứu gần đây xác đònh có sự tương quan giữa tăng
homocystein và xơ vữa động mạch lớn đặc biệt động mạch
cảnhï(Sasaki và cs, Malinow và cs, Selhub và cs, Adachi và
cs).
KẾT LUẬN
Qua kết quả và bàn luận chúng tôi rút ra 3 kết luận sau:
1. Nồng độ homocystein trung bình ở bệnh nhân nhồi máu
não: 13,46μmol/L cao hơn nhóm chứng: 9,67μmol/L, sự khác
biệt có ý nghóa thống kê (p<0,001). Không có sự tương quan
giữa nồng độ homocystein với các yếu tố nguy cơ tăng huyết
áp, hút thuốc lá, đái tháo đường, uống rượu, tăng cholesterol,
tăng cholesterol LDL và lớn tuổi. Hút thuốc lá và tăng huyết
áp làm thay đổi tương quan nguy cơ nhồi máu do tăng
homocystein, đặc biệt hút thuốc lá ở người tăng homocystein
máu làm tăng thêm nguy cơ nhồi máu não.
2. Tăng homocystein máu chiếm 25,7% bệnh nhân nhồi

máu não, làm gia tăng nguy cơ nhồi máu não ở người Việt
Nam gấp 8,47 lần và sau hiệu chỉnh: tuổi, giới, tăng huyết áp,
hút thuốc lá, đái tháo đường, lớn tuổi, tăng cholesterol và tăng
cholesterol LDL nguy cơ còn gấp 5,6 lần. Nguy cơ nhồi máu