Nghiên cứu bμo chế viên nén cefadroxil Giải phóng nhanh bằng phương pháp dập viên qua tạo hạt ướt

Đặt vấn đề
Ng y nay, sự phát triển của khoa học công nghệ đang giúp cho việc sử dụng
thuốc ng y c ng an to n, hiệu quả v thuận tiện hơn. Nhiều dạng b o chế hiện
đại đã ra đời, trong đó, dạng thuốc giải phóng nhanh thu hút đợc sự quan tâm
nghiên cứu những năm gần đây. Dạng thuốc n y có nhiều u điểm nổi bật: tăng
sinh khả dụng, không cần dùng nớc khi uống, không cần phải nuốt hoặc nhai
viên, an to n v hiệu quả, tiện lợi đặc biệt với ng ời gi , trẻ em v những ng ời
khó nuốt. Do đó, việc phát triển dạng thuốc giải phóng nhanh giúp biệt hóa sản
phẩm trên thị trờng v mở rộng phạm vi sử dụng thuốc [36]. Trên thế giới đã có
nhiều chế phẩm giải phóng nhanh đợc lu h nh. Trong khi đó, thị tr ờng Việt Nam
vẫn còn khá mới mẻ với dạng thuốc n y.
Cefadroxil l kháng sinh cephalosporin thế hệ 1 có phổ rộng v tác dụng
mạnh trên vi khuẩn Gram (+), thờng dùng để điều trị các nhiễm khuẩn hô hấp, d-
ới dạng uống [5]. Trên thị trờng thế giới v trong n ớc hiện nay mới chỉ lu h nh
chủ yếu các dạng b o chế cơ bản của cefadroxil nh viên nén, viên nang, bột pha
hỗn dịch Mặc dù tr ớc đây đã có một nghiên cứu về bào chế viên nén cefadroxil
giải phóng nhanh bằng phơng pháp dập thẳng [8], nhng do còn một số hạn chế về
khả năng triển khai, nên chúng tôi tiến h nh thực hiện đề t i
Nghiên cứu b o chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh
bằng phơng pháp dập viên qua tạo hạt ớt
với 2 mục tiêu chính:
1. Đánh giá ảnh hởng của một số loại tá dợc đến khả năng giải phóng dợc chất
của viên nén cefadroxil giải phóng nhanh.
2. Tối u hóa công thức bào chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh.
1
Phần I - Tổng quan
1.1. Khái niệm thuốc giải phóng nhanh
Hệ cung cấp thuốc theo đờng uống (oral DDS) đợc phân th nh 3 loại: dạng giải
phóng nhanh (immediate - release), dạng giải phóng có kiểm soát (controlled -
release) v dạng giải phóng tại đích (targeted - release). Trong đó dạng giải phóng
nhanh gồm các dạng b o chế rã / hòa tan nhanh hay phân tán nhanh [45].

Cùng với sự phát triển của b o chế hiện đại, dạng thuốc giải phóng nhanh đã ra
đời v nhanh chóng đạt đ ợc nhiều th nh tựu. Có rất nhiều ph ơng pháp để b o chế
thuốc giải phóng nhanh, cũng nh nhiều dạng thuốc giải phóng nhanh đã đợc nghiên
cứu v phát triển (viên nén, viên nang, miếng dán, bột thuốc) [19], [25], [27], với
mục đích đa đến một dạng thuốc ho n hảo, tiện lợi, kiểm soát tốt.
Theo nhiều t i liệu định nghĩa: Thuốc giải phóng nhanh l dạng thuốc hòa tan
hoặc rã trong khoang miệng m không cần dùng n ớc hoặc nhai [15], [17], [19].
Cục quản lý thuốc v thực phẩm Mỹ (FDA) đ a ra khái niệm về viên rã trong
miệng (ODT) - một loại viên rã nhanh l : dạng thuốc rắn có chứa hoạt chất m khi
đặt trên lỡi rã nhanh, thờng trong vòng v i giây [29].
Để b o chế viên nén giải phóng nhanh, rất nhiều công trình nghiên cứu đã đ ợc
thực hiện. Ba hớng nghiên cứu chủ yếu l tác động vào công thức, tác động vào d ợc
chất và tác động vào phơng pháp bào chế.
1.2. Thay đổi th nh phần công thức
1.2.1. Sử dụng tá dợc đờng
Các tá dợc đờng (sorbitol, manitol, dextrose, xylitol, fructose, maltose, isomalt,
maltitol, lactitol, tinh bột thủy phân v polydextrose) đã đ ợc sử dụng nhiều làm tá d-
ợc độn. Nhờ tính tan tốt trong nớc, có vị ngọt đem lại cảm giác dễ chịu trong miệng
v che giấu đ ợc mùi vị dợc chất, saccharid thờng đợc dùng trong công thức thuốc
hòa tan nhanh. Tuy nhiên, không phải tất cả saccharid đều có tốc độ hòa tan nhanh
v khả năng chịu nén tốt [36]. Mizumoto (2005) nghiên cứu việc sử dụng các loại
saccharid l m tá d ợc để b o chế viên nén rã nhanh. Tác giả đã cải thiện khả năng
chịu nén của saccharid có độ nén thấp trong khi vẫn duy trì thời gian rã nhanh của
2
nó bằng việc bao v tạo hạt một saccharid có độ nén thấp (manitol) với một
saccharid có khả năng chịu nén cao (maltose). Manitol đợc tạo hạt với dung dịch
maltose (tá dợc dính) bằng thiết bị tạo hạt tầng sôi. Sau khi dập, viên nén có độ cứng
khoảng 5,9 kP, độ bở thấp 0,65% v thời gian rã khoảng 20 giây [40].
1.2.2. Sử dụng chất tạo bọt
Chất tạo bọt rắn ít đợc dùng làm tá dợc cho hệ cung cấp thuốc qua đờng miệng.

Tuy nhiên, do có tỷ trọng rất thấp v tỷ lệ hòa tan nhanh, chất tạo bọt có thể l m cải
thiện độ rã v tốc độ hòa tan của viên nén giải phóng nhanh. Gowan, Jr. v cộng sự
(2000) đã mô tả một th nh phần tạo bọt khô dùng cho thuốc v thực phẩm, bao
gồm một chất tạo bọt polyme (casein hoặc HPMC) v một polysaccharid không
cellulose. Dung dịch polyme đợc đảo trộn mạnh trong không khí hoặc chất khí khác,
sau đó tạo khuôn v l m khô để hình thành bọt có tỷ trọng phù hợp. Độ bền cơ học
của bọt xốp khô có thể tăng thêm bằng cách phối hợp đờng/ carbonhydrat khác
(dextrose, trehalose, maltodextrin) hay chất giữ ẩm (glycerin, propylen glycol) để
giảm độ bở. Bọt xốp và dợc chất đã bao đợc phối hợp để dập thành viên [36].
1.2.3. Sử dụng tá dợc sủi bọt
Tá dợc sủi bọt đa v o viên gồm 2 loại tá d ợc: một acid hữu cơ (acid citric, acid
tartaric ) v một muối kiềm (natri carbonat, natri hydrocarbonat, magnesi
carbonat ). Viên sủi bọt có khả năng rã nhanh chóng khi cho v o trong n ớc do 2
th nh phần acid v kiềm tác dụng với nhau tạo ra CO
2
. Khi dập viên, ngời ta thờng
xát riêng hạt acid v hạt kiềm v dập viên trong điều kiện độ ẩm không khí thấp.
Viên đợc dùng để pha th nh dung dịch hoặc hỗn dịch tr ớc khi uống [1].
1.2.4. Sử dụng tá dợc hydrogel siêu xốp
Hydrogel siêu xốp l hydrogel khô có kích th ớc tiểu phân rất nhỏ, có khả năng
trơng nở rất nhanh trong nớc do các kênh polyme sẵn có bên trong. Phơng pháp dập
thẳng tạo viên nén, sử dụng tá dợc hydrogel siêu xốp l kỹ thuật rẻ tiền v hiệu quả,
tạo ra viên có thời gian rã dới 10 giây. Vi tiểu phân hydrogel siêu xốp khô ở trạng
thái rắn đợc coi l một loại tá d ợc siêu rã do cấu trúc gồm nhiều lỗ nhỏ, cho phép
mao dẫn nớc v o đến lõi viên, do đó nhanh chóng l m rã viên [41].
3
1.2.5. Sử dụng tá dợc siêu rã
Tá dợc rã có trong th nh phần viên nén để l m tăng khả năng thấm n ớc v phân
tán của hệ cốt viên trong dung dịch hòa tan. Trớc đây ngời ta thờng sử dụng tinh bột
l m tá d ợc rã, nhng tinh bột có nhợc điểm l phải dùng với l ợng lớn >5%, khả năng

trơn chảy v chịu nén kém, dễ hút ẩm [1]. TDSR ra đời đã khắc phục đ ợc hạn chế
n y của tinh bột do dùng đ ợc ở tỷ lệ thấp hơn v những ảnh h ởng bất lợi về độ trơn
chảy v khả năng chịu nén cũng đ ợc giảm thiểu.
a. Phân loại
TDSR đợc phân loại th nh 3 nhóm dựa v o cấu trúc hóa học [10].
Tinh bột biến tính - Sodium Starch Glycolat (SSG)
SSG l loại TDSR cấu tạo bởi tinh bột có gắn liên kết chéo natri carboxymethyl.
Các nhóm carboxymethyl l m tăng tính thân n ớc v các liên kết chéo l m giảm độ
tan. Liên kết chéo bao gồm một phản ứng hóa học với phospho oxytriclorid hoặc
natri trimetaphosphat. Quá trình carboxymethyl hóa đợc thực hiện nhờ phản ứng
giữa tinh bột với natri cloroacetat trong môi trờng kiềm v trung hòa với acid citric
hoặc acid acetic, đợc biết đến với tên l quy trình tổng hợp Williamson ether. Hiệu
suất carboxymethyl hóa l khoảng 25% đơn vị glucose.
SSG có dạng hình cầu nên trơn chảy tốt, khả năng trơng nở rất nhanh v mạnh.
SSG dùng đợc trong cả kỹ thuật dập thẳng v xát hạt ớt. Khi tăng lực nén không ảnh
hởng thời gian rã nhng khi tạo hạt ớt để dập viên thì khả năng hút nớc v tr ơng nở
của SSG bị giảm đi [10], [30], [52].
Tên thơng mại: Explotab, Primojel, Tablo.
Cellulose biến tính - Croscarmellose Sodium (CCS)
CCS hình th nh từ quá trình liên kết chéo bên trong giữa một cellulose ether v
natri carboxymethyl cellulose (NaCMC). Liên kết chéo l m giảm độ tan nên
polyme tạo ra không tan trong nớc m chỉ tr ơng nở khi gặp nớc. CCS đợc tạo ra từ
cellulose thô ngâm v o trong dung dịch natri hydroxid. Cellulose phản ứng với natri
monocloroacetat tạo ra NaCMC. Sau khi thế ho n toàn, natri monocloroacetat thừa
thủy phân chậm th nh acid glycolic. Acid glycolic chuyển một v i nhóm natri
carboxy methyl th nh acid tự do, l m xúc tác cho quá trình liên kết chéo tạo ra
4
CCS, v sinh ra sản phẩm phụ l natri clorid v natri glycolat. Hầu hết sản phẩm
phụ có thể loại ra đến độ tinh khiết 99,5% bằng cách đem chiết với ethanol. Do hình
thái sợi xoắn v độ d i khác nhau, CCS đ ợc nghiền lạnh (cryogenically milled) để

l m tăng độ trơn chảy. ảnh chụp hiển vi điện tử cho thấy các tiểu phân CCS l các
sợi với hình dạng thẳng, ngắn, l kết quả của quá trình nghiền [10].
CCS đợc ứng dụng trong cả kỹ thuật dập thẳng v dập viên qua tạo hạt ớt. Trong
xát hạt ớt, CCS hiệu quả tốt với cả 2 vai trò rã trong v rã ngo i do khả năng hút n -
ớc v tr ơng nở đợc tận dụng tốt m không bị giảm đi nh SSG [30], [52].
Tên thơng mại: Ac-Di-Sol, Nymcel ZSX, Primellose, Solutab.
Cross-linked polyvinylpyrrolidone - Crospovidone
Crospovidone l một polyme đồng nhất liên kết chéo của N-vinyl-2-pyrolidon.
Acetylen v formaldehyd phản ứng tạo butynediol. Sự hydro hóa vòng của
butynediol tạo th nh butyrolacton. Phản ứng của butyrolacton với ammoniac sinh ra
pyrolidon sau đó đợc vinyl hóa với acetylen dới điều kiện áp suất. Sự polyme hóa
vòng của vinyl pyrolidon (VP) tạo ra crospovidone - TDSR không tan. Sản phẩm
phụ của quá trình polyme hóa vòng bao gồm VP v PVP (< 1,5%).
Crospovidone có khối lợng phân tử lớn v các liên kết chéo l m giảm độ tan.
Các tiểu phân crospovidone có hình dạng rất khác so với 2 loại TDSR trên, l tập
hợp của các phần tử nhỏ hơn dính với nhau, tạo cho crospovidone cấu trúc dạng lỗ
có độ xốp v thấm n ớc cao. ảnh chụp hiển vi điện tử cho thấy sự giảm kích thớc
tiểu phân của crospovidone l m tăng diện tích bề mặt trên một đơn vị khối l ợng, nh-
ng giảm độ xốp bên trong v bề mặt thấm n ớc [10]. Kỹ thuật xát hạt ớt l m giảm
khả năng hấp thu nớc của crospovidone nên l m tăng thời gian rã viên [52].
Tên thơng mại: Crospovidone M, Kollidon CL, Polyplasdone XL.
So sánh ảnh hởng của 3 loại TDSR đến sự rã v hòa tan của viên Aspirin, Zhao
v Augsburger đã sử dụng máy quay video kỹ thuật số để theo dõi quá trình rã
của các viên chứa cùng h m l ợng (w/w) tá dợc rã. Kết quả là Ac-Di-Sol l m
viên rã nhanh th nh các tiểu phân, Primojel cũng l m rã th nh tiểu phân nh ng
chậm hơn còn Polyplasdone XL10 l m rã viên nhanh th nh các khối lớn l tập
hợp của các tiểu phân. Điều n y dẫn đến tốc độ hòa tan khác nhau của thuốc t -
5
ơng ứng với tốc độ rã [50]. G.K. Bolhuis cho rằng sự hòa tan từ viên nén hoặc
viên nang của dợc chất sơ nớc có thể tăng lên đáng kể dựa v o các chất mang

thấm nớc, trơng nở tốt nh TDSR. Trong 3 loại TDSR, crospovidone có hiệu quả
kém hơn 2 loại kia. Phơng pháp xát hạt ớt dợc chất kém tan với lợng lớn SSG cho
kết quả giải phóng thuốc v sinh khả dụng tăng mạnh. Tuy nhiên sử dụng một l -
ợng quá nhiều TDSR sẽ l m giảm khả năng giải phóng thuốc từ viên nén, do tạo
th nh h ng r o nhớt trong hạt, ngăn cản sự hòa tan [18]. Với cùng một tỷ lệ
TDSR trong công thức viên nén, CCS l m viên rã nhanh v đồng nhất hơn so với
2 loại tá dợc còn lại [52].
b. Cơ chế gây rã của tá dợc siêu rã
Có rất nhiều cơ chế rã đợc đa ra nhng không một cơ chế đơn lẻ n o giải thích đ -
ợc quá trình rã phức tạp của tá dợc rã.
Sự mao dẫn nớc (cơ chế vi mao quản): Tá dợc rã có cấu trúc xốp, sau khi
dập viên để lại hệ thống vi mao quản phân bố đồng đều trong viên. Khi tiếp
xúc với dịch tiêu hóa, hệ vi mao quản kéo nớc v o lòng viên nhờ lực mao
dẫn. Nớc sẽ hòa tan, l m tr ơng nở các th nh phần của viên v phá vỡ cấu
trúc viên [1], [13]. Mao dẫn l cơ chế chính lý giải quá trình rã của
crospovidone. Kornblum v Stoopak (1973) cho rằng crospovidone tr ơng nở
rất ít nhng dẫn nớc v o rất nhanh. TDSR dẫn n ớc v o hệ cốt với tốc độ v
mức độ lớn hơn tinh bột truyền thống, do đó làm viên rã nhanh hơn. Khác với
cơ chế trơng nở phát sinh lực rã tỷ lệ với thể tích, mao dẫn nớc độc lập với thể
tích dung dịch [10].
Trơng nở: Hầu hết tá dợc rã đều trơng nở đến một giới hạn n o đó. Sự tr ơng
nở của tá dợc rã chống lại hệ cốt rắn dẫn đến hình th nh lực tr ơng nở. Các tá
dợc rã sinh ra lực trơng nở mạnh nhìn chung đều có hiệu quả rã tốt hơn.
Trong dạng thuốc rắn có cấu trúc xốp, trơng nở nhiều có thể l m giảm hiệu
quả rã viên. Sự trơng nở của một v i tá d ợc rã phụ thuộc v o pH của môi tr -
ờng [10], [13].
Zhao v Augsburger đã nghiên cứu ảnh h ởng của TDSR đối với việc tăng độ rã
v độ hòa tan của viên nén dập thẳng hydroclorothiazid duới pH thay đổi. Kết quả
6
cho thấy sự giảm đáng kể về tốc độ, mức độ hấp thu nớc v tr ơng nở ở cả SSG

(Primojel) lẫn CCS (Ac-Di-Sol) trong môi trờng acid (HCl 0,1N) nhng không đúng
đối với crospovidone NF (Polyplasdone XL10) - một polyme không ion. Khi phối
hợp Primojel v Ac-Di-Sol, thời gian rã viên tăng đáng kể đối với viên nén rã chậm
(chứa lactose), không tăng với viên rã nhanh (chứa dicalci phosphat). Tốc độ hòa tan
hydroclorothiazid phụ thuộc nhiều v o cả hiệu quả rã viên v độ tan của các nguyên
liệu trong môi trờng. Phân tích kích thớc tiểu phân bằng nhiễu xạ laser chỉ ra hấp
thu nớc v tr ơng nở l 2 cơ chế rã quan trọng của TDSR. Khả năng hút n ớc v tr ơng
nở giảm của tá dợc rã chứa nhóm thế ion trong môi trờng acid có thể tác động bất
lợi đến tốc độ rã và hòa tan của viên [51].
Phục hồi biến dạng: Hình dạng của các phân tử tá dợc rã bị bóp méo trong
quá trình nén, v những tiểu phân n y quay trở lại hình dạng khi ch a nén của
chúng trong điều kiện ẩm, do đó l m viên bị vỡ ra. Hess với sự trợ giúp của
ảnh chụp hiển vi đã cho thấy những tiểu phân tinh bột biến dạng trở lại hình
dạng ban đầu khi tiếp xúc với ẩm [10], [13].
Lực đẩy tiểu phân: Ringard v G. Hermann đ a ra thuyết lực đẩy tiểu phân
tiểu phân để giải thích cho việc những phân tử không trơng nở mạnh nh
tinh bột vẫn có thể l m rã viên. Trong đó, n ớc thấm v o trong viên qua các lỗ
hút nớc, truyền qua các tiểu phân tiếp theo gây ra một áp lực thủy tĩnh v
thấm v o giữa các hạt tinh bột do có ái lực bề mặt, nhờ vậy cắt đứt liên kết
hydrogen v các loại lực khác giữ cho viên hình th nh. Hiện thuyết n y ch a
đợc công nhận [10], [13].
Nhiệt l m ớt: Matsumara nhận thấy các hạt tinh bột giãn nở tỏa nhiệt nhẹ
khi l m ẩm, có thể l kết quả của sự nở khí l u giữ trong hệ cốt viên nén.
Theo List v Muazzam, phản ứng nhiệt ẩm không xảy ra với tất cả các loại tá
dợc rã. Ngay cả khi lợng nhiệt ẩm đáng kể sinh ra, thời gian rã không phải
lúc n o cũng giảm. Sự tăng nhiệt độ có thể gây giãn nở khí nh ng không l m
tăng lực tối đa sinh ra ở nhiều viên nén. Do đó thuyết này cha đợc lý giải đầy
đủ [10], [13].
7
Một số cơ chế khác l m rã viên: cơ chế sinh khí hoặc enzym [13]. Trong đó 3 cơ

chế mao dẫn, trơng nở v phục hồi biến dạng đ ợc chấp nhận nhiều nhất [53].
1.3. Tác động v o bản thân d ợc chất
Dợc chất đợc phân loại th nh 4 nhóm theo hệ thống phân loại sinh d ợc học
(BCS). Các dợc chất thuộc nhóm 2 (độ tan thấp v tính thấm cao) có thể áp dụng
các biện pháp để cải thiện độ tan. Đây cũng l một cách hữu hiệu để chế tạo viên
nén giải phóng nhanh. Nhiều tác động vật lý có thể sử dụng để l m tăng độ tan d ợc
chất: (1) tác động lên kích thớc tiểu phân: tạo kích thớc micro hoặc tạo hỗn dịch
nano; (2) thay đổi dạng kết tinh; (3) chuyển dạng đa hình hoặc giả đa hình (solvat
hóa); (4) sử dụng chất diện hoạt hoặc cyclodextrin; (5) phân tán thuốc trong chất
mang: hệ phân tán rắn, hệ rắn lỏng hoặc hỗn hợp eutectic [28].
Hệ phân tán rắn l sự phân tán của 1 hay một v i d ợc chất v o trong chất mang
trơ/ hệ cốt dạng rắn, để l m tăng sinh khả dụng đ ờng uống của thuốc ít tan trong n-
ớc. Thuốc có thể tồn tại trong một hỗn hợp eutectic ở trạng thái vi tinh thể, hoặc
phân tán phân tử v o trong hệ cốt tạo dung dịch rắn. Khi hệ phân tán rắn đ ợc đa v o
môi trờng nớc v chất mang hòa tan, thuốc sẽ đ ợc giải phóng th nh các phân tử keo,
mịn. Do sự tăng diện tích bề mặt, tốc độ hòa tan v sinh khả dụng của thuốc ít tan
sẽ đợc cải thiện đáng kể. Có 2 phơng pháp chủ yếu tạo hệ phân tán rắn.
1.3.1. Phơng pháp đun chảy (melt method)
L ph ơng pháp truyền thống, trong đó hệ phân tán đợc hình th nh nhờ đun chảy
hỗn hợp thuốc v chất mang th nh một trạng thái đan xen, sau đó l m mát để đông
rắn trở lại. Quy trình gồm hòa tan dợc chất v o một dung môi dễ bay hơi, sau đó
bay hơi dung môi; hoặc hòa tan thuốc v o propylen glycol v thêm chất mang đã
nấu chảy. Hạn chế của phơng pháp l đòi hỏi nhiệt độ cao (>100
o
C) nên dợc chất dễ
bị phân hủy bởi nhiệt. Mặt khác, dung môi hữu cơ độc hại đối với một trờng v sức
khỏe, quy trình kéo d i v thời gian l m khô lâu tốn kém thời gian, tiền bạc [28].
1.3.2. Phơng pháp đùn chảy (melt extrusion method)
Nhiệt đợc dùng để l m dẻo nóng các nguyên liệu dễ uốn, đủ để phối hợp với các
phân tử thuốc trong cốt polyme. Hỗn hợp nh o trộn đều đem cắt bằng dao cắt (shear

rate). Phơng pháp n y có u điểm không cần dùng đến dung môi hữu cơ; hệ phân tán
8
rắn có thể chế tạo ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ chảy của thuốc v polyme chỉ cần
l m mềm ở nhiệt độ thấp tránh bị phân hủy [28].
B. Perissutti sử dụng phơng pháp n y để thiết kế dạng thuốc giải phóng nhanh
của carbamazepin, có sử dụng lactose l tá d ợc độn thân nớc v PEG 4000 l m tá
dợc dính ở nhiệt độ dới điểm chảy. Hỗn hợp tá dợc nh o trộn đều đ ợc đùn qua thiết
bị đùn ở nhiệt độ 50
o
C để cắt mỏng. Chất ép ra đồng nhất về hình dạng v kích th ớc
v có bề mặt mềm, trơn chảy tốt nên dễ d ng phân liều. Hỗn hợp ép ra có tốc độ
giải phóng nhanh hơn hỗn hợp tơng ứng chỉ nh o trộn đơn thuần [43].
Các thuốc thuộc nhóm 2 trong phân loại BCS sẽ có lợi từ việc hòa tan nhanh từ
công thức, do tính thấm cao qua m ng ruột. Ng ợc lại, hoạt chất ở nhóm 4 BCS có
thểkhông có lợi ích gì từ sự hòa tan nhanh, do tính thấm kém có thể l m kết tinh lại
các thuốc đợc hòa tan trong môi trờng ruột [28].
1.4. Thay đổi Phơng pháp b o chế
Ngoài các phơng pháp bào chế viên nén thông thờng nh dập thẳng, dập viên qua
tạo hạt ớt, tạo hạt khô, có thể áp dụng một số phơng pháp hoặc kỹ thuật bào chế đặc
biệt để chế tạo viên nén giải phóng nhanh.
1.4.1. Phơng pháp đông khô
Kỹ thuật đông khô đợc sử dụng để tạo ra một hệ cốt giữ thuốc bên trong, cho
chất lỏng thấm qua, nhờ đó bộc lộ cả phần bên trong v bên ngo i của hệ đối với
chất lỏng, nên l m tăng khả năng rã. Wyeth Laboratories (Anh) đã sử dụng
polypeptid, polyme v / hoặc saccharid có độ tan hoặc phân tán trong n ớc cao để
l m nguyên liệu tạo chất nền, cho ra đời hệ thuốc giải phóng nhanh RP Scherers
Zydis cuối những năm 1980. Ưu điểm của phơng pháp l tạo ra sản phẩm có thời
gian rã rất nhanh (dới 10 giây). Hạn chế của kỹ thuật này l : quy trình kéo d i v
tốn kém, sản phẩm mảnh mai v nhạy cảm với ẩm nên đòi hỏi điều kiện bảo quản
khắc nghiệt: chống ẩm v đóng gói trong vỉ xé. Ngo i ra ph ơng pháp n y chỉ nên

dùng với hoạt chất khó tan trong nớc, do đối với các thuốc tan tốt có nhiệt độ đông
lạnh eutectic thấp dễ xảy ra hiện tợng đông không ho n to n hoặc gãy vỡ viên [36].
1.4.2. Phơng pháp đổ khuôn
9
Viên nén quy ớc b o chế bằng ph ơng pháp dập viên khó có khả năng rã hoặc
hòa tan đủ nhanh theo yêu cầu của viên nén giải phóng nhanh. Viên b o chế bằng
phơng pháp đổ khuôn đợc nén dới áp lực thấp, sau khi loại dung môi để lại cấu trúc
lỗ xốp có khả năng rã v hòa tan nhanh hơn. Thiết bị tạo viên theo ph ơng pháp đổ
khuôn có thể tạo ra viên 2 lớp: nhân v vỏ có th nh phần, mùi vị khác nhau để tăng
hiệu quả điều trị v hấp dẫn ng ời dùng, đặc biệt l trẻ em. Mặc dù không mảnh mai
nh thuốc đông khô, viên đổ khuôn có độ cứng thấp v khó chống chọi lại với va đập
trong suốt quá trình đóng gói v vận chuyển [1], [12], [36].
1.4.3. Phơng pháp thăng hoa
L kỹ thuật tạo viên nén trong đó các muối bay hơi đ ợc nh o trộn với các tá d ợc
viên nén khác v loại đi bằng chân không hoặc nhiệt. Các tá d ợc thăng hoa (muối
amoni, camphor, urethan, ure, menthol ) đ ợc sử dụng để l m tăng độ xốp của viên
nén quy ớc. Ưu điểm của phơng pháp l tá d ợc bay hơi đơn giản, khắc phục đợc nh-
ợc điểm của đông khô l n ớc đá thăng hoa phức tạp v kéo d i. Sau khi dập viên,
nguyên liệu bay hơi đợc thăng hoa để lại những khoảng rỗng không bị nứt vỡ. Chính
những lỗ xốp n y l m tăng khả năng rã v hòa tan của viên [12], [36]. S. Sarasija
v cộng sự (2007) đã sử dụng tá d ợc thăng hoa l amoni carbonat v camphor, cùng
tá dợc độn cellulose biến tính, nhờ phơng pháp xát hạt ớt để chế tạo viên hòa tan
nhanh trong miệng salbutamol sulphat. Sau khi dập, viên đợc sấy ở 50
o
C để loại tá
dợc thăng hoa. Kết quả viên rã nhanh chỉ trong 5 giây [44].
1.4.4. Phơng pháp phun sấy
L ph ơng pháp loại bỏ dung môi để thu đợc hạt nhỏ, thờng sử dụng nhờ u điểm
nhanh v kinh tế. Do dung môi bay hơi nhanh, tạo ra đ ợc những cấu trúc xốp v bột
mịn, nên kỹ thuật này đợc ứng dụng nhiều để tạo viên nén rã nhanh. Hệ cốt l dung

dịch nớc chứa tá dợc bay hơi v các tá d ợc khác đợc phun sấy th nh những hạt nhỏ
có cấu trúc xốp. Hạt n y đem nh o trộn với hoạt chất v dập th nh viên có khả
năng rã nhanh trong vòng 20 giây. Allen v cộng sự (2001) đã sử dụng kỹ thuật n y
để b o chế viên nén hòa tan nhanh. 2 th nh phần polyme với cùng kết cấu (gelatin
nguyên dạng v gelatin thủy phân), 1 tá d ợc độn v 1 tá d ợc bay hơi (ethanol) đợc
phun sấy th nh các hạt nhỏ tạo cốt [12], [36]. Phơng pháp n y còn đ ợc ứng dụng
10
tạo vi tiểu phân hòa tan nhanh. Cilurzo. F. dùng muối natri của Eudragit L100
(EuLNa) l m polyme phối hợp với d ợc chất piroxicam ở tỷ lệ 30:70 (w/w) tạo hệ vi
tiểu phân bám dính niêm mạc dới lỡi [23], còn muối natri của Eudragit S100
(EuSNa) tạo vi tiểu phân nifedipin bám dính niêm mạc miệng [24].
1.4.5. Phơng pháp nhiệt tức thời (Flash heat process)
L ph ơng pháp tác động nhiệt nhanh, đợc Fuisz Technologies (2000) nghiên cứu,
tạo ra vảy đờng hay hệ cốt Shearform, l nền tảng cơ bản của viên giải phóng
nhanh: Flash Dose, EZ Chew, Soft Chew. Hệ cốt Shearform sử dụng một hỗn hợp đ-
ờng khử v saccharid (sucrose, sorbitol v xylitol), xử lý bằng ly tâm v chênh lệch
nhiệt độ (nhiệt tức thời), sau đó để kết tinh cục bộ nhờ chất hoạt hóa / biến đổi kết
tinh (chất diện hoạt) để tạo th nh những vảy có khả năng trơn chảy v chịu nén.
Các vảy tạo th nh đ ợc trộn với tá dợc viên nén khác v dập viên bằng máy dập viên
quy ớc. Viên nén hòa tan nhanh tạo th nh rã đ ợc trong vòng 30 giây [36].
1.4.6. Phơng pháp loại bỏ dung môi (Solvent removal process)
Gole v cộng sự (1997) đã mô tả ph ơng pháp loại bỏ dung môi có sử dụng hệ
hòa tan rắn. Dung dịch tạo cốt có đặc thù l n ớc, chứa gelatin, pectin, protein đậu t-
ơng dạng sợi v chất l m ngọt, đ ợc l m đóng băng. Cho hệ cốt đông lạnh v o dung
môi ethanol hoặc aceton chứa dợc chất, nớc rắn đóng băng sẽ hòa tan v đ ợc loại
bỏ. Bốc hơi bằng sấy chân không l m tách ra hệ cốt rắn có hoạt chất, sau đó đem
dập viên. Kết quả thời gian rã invitro của viên dới 10 giây. So với đông khô, kỹ thuật
loại bỏ dung môi tạo ra sản phẩm có độ bền cơ học cao hơn v ít nhạy cảm với điều
kiện ẩm hơn, ngo i ra còn tránh đ ợc gãy vỡ hay tan chảy trở lại [36].
1.5. Đại cơng về Cefadroxil

1.5.1. Công thức hóa học
- Công thức phân tử: C
16
H
17
N
3
O
5
S . H
2
O - Trọng lợng phân tử: 381,41
11
N
HH
O
N
H
O
S
COOH
CH
3
NH
2
HO

H
2
O

-Tên khoa học: (6R,7R)-7-[[(2R)-Amino-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-
methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carboxylic acid monohydrat.
1.5.2. Tính chất
a. Tính chất vật lý
- Cefadroxil monohydrat có dạng bột m u trắng hoặc gần nh trắng [39], [46].
- Độ tan: Tan nhẹ trong nớc, rất ít tan trong alcol [39], [46], thực tế không tan trong
ethanol 96%, ether [3]. Hỗn dịch 5% trong nớc có pH khoảng 4,0-6,0 [39].
- Nhiệt độ nóng chảy: 197
o
C [47].
- Hấp thụ UV: điện tử ở
3
cùng với các cromophor (nhân thơm) l m cho phổ hấp
thụ UV có cực đại xác định.
- Cefadroxil không phát quang khi hòa tan trong dung dịch, nhng dạng tinh thể rắn
monohydrat của nó phát huỳnh quang, ngay cả khi đã mất nớc một nửa [20].
b. Tính chất hóa học
- Cefadroxil có tính acid. Các pKa biểu kiến ở 35
o
C, = 0,5 l : pKa
1
(do nhóm
-COOH) = 2,64; pKa
2
(do nhóm -NH2) = 7,3; pKa
3
(do nhóm phenolic) = 9,69
[26].
- Cefadroxil có vòng -lactam dễ bị phân hủy mở vòng do enzyme -lactamase hoặc
thủy phân bởi kiềm (OH-), acid (H+).

- Có nhóm OH-phenol nên có những tính chất hóa học đặc trng của nhóm n y (phản
ứng tạo phức m u tím với ion Fe
3+
, hấp thụ tử ngoại ) [3].
1.5.3. Độ ổn định
a. Trong dung dịch
- Trong dung dịch nớc, cefadroxil phân hủy dẫn đến việc cắt đứt nửa vòng -lactam.
Sự phân hủy n y xảy ra đồng thời theo 3 cơ chế: (1) amin phân nội phân tử , (2) thủy
phân xúc tác bởi nớc, (3) sự tấn công ái nhân của ion hydroxid.
- điều kiện nhiệt độ v pH hằng định, sự phân hủy trên tuân theo động học bậc 1.
Môi trờng đệm citrat v phosphat có sự xúc tác của acid v base l m tăng sự phân
hủy. Trong khoảng pH thay đổi từ 2-10, cefadroxil tồn tại ở 4 dạng ionic l : cation
(IH
2
+
), azwitterion (IH

), anion (I
-
) v dianion (I
2-
). môi trờng trung tính v
12
kiềm, các sản phẩm phân hủy chính của cefadroxil l piperazin-2,5-dion v 3-
hydroxy-4-methyl-2(5H)-thiophenon [26], [49].
b. Trạng thái rắn
Độ ổn định hóa học
Sự thủy phân cefadroxil ở trạng thái rắn có thể xảy ra do sự hấp thụ hơi ẩm ở
môi trờng xung quanh. Do đó, cefadroxil rắn cần đợc bảo quản trong lọ kín [26].
Độ ổn định vật lý

Bình thờng, cefadroxil rắn tồn tại ở 4 trạng thái vật lý: dạng khan vô định hình,
dạng khan kết tinh v dạng kết tinh ngậm 1 hoặc 3 phân tử n ớc (monohydrat v
trihydrat). V.P.Lehto v E.Laine đã nghiên cứu độ ổn định của cefadroxil ở độ ẩm
cao. Khi độ ẩm môi trờng đạt đến >90%, nhiệt độ 25
o
C, nó sẽ hút nớc cho đến khi
hòa tan, sau đó dạng monohydrat đợc kết tinh lại từ chất lỏng. ở độ ẩm tơng đối
93%, cả sự hòa tan v kết tinh lại đều chậm hơn so với trong điều kiện độ ẩm 97%
v 100%. Nh vậy dới độ ẩm tơng đối nhỏ hơn 90%, tất cả các dạng cefadroxil đều
có thể coi l ổn định về mặt vật lý. Trên 90%, độ ẩm cao hơn sẽ l m tốc độ kết tinh
lại xảy ra nhanh hơn [34], [35], [42].
Một nghiên cứu khác cho thấy, mặc dù khoảng cách giữa nguyên tử oxy của nớc
v nhóm carbonyl của vòng -lactam của cefadroxil monohydrat l 3.2 , theo lý
thuyết l có khả năng phản ứng, tuy nhiên thực tế nguyên liệu ổn định ở trạng thái
rắn. Dạng trihydrat của cefadroxil kém ổn định hơn dạng monohydrat nhng vẫn đợc
xếp v o l một hoạt chất bền vững [32].
1.5.4. Phơng pháp định lợng
- Định lợng vi sinh: L ph ơng pháp cổ điển, nhợc điểm l không đặc hiệu [33].
- Sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC): L ph ơng pháp nhanh, đơn giản v có tính
đặc hiệu cao [33].
- Phân tích tiêm tuần tự với detector đo ảnh phổ (SIA): Đo ảnh phổ của sản phầm
m u đỏ, tan trong n ớc, tạo th nh do phản ứng giữa cefadroxil v 4-aminoantipyrin
khi có kiềm kali hexacyanoferat III ở bớc sóng 510 nm [37].
- Đo phổ huỳnh quang của cefadroxil trong dịch sinh học v chế phẩm b o chế:
Sản phẩm tạo th nh sau phản ứng giữa cefadroxil v fluorescamin ở pH 7,8 đến 8,4
13
sinh ra cờng độ huỳnh quang cực đại ở 472 - 478 nm sau bớc sóng kích thích 370 -
372 nm [31].
- Đo hiệu điện thế nhịp đạo hàm (DPV): Cefadroxil từ viên nang/ bột pha hỗn
dịch đợc hòa tan, pha loãng với đệm phosphat pH 7 để thu đợc dung dịch gốc nồng

độ 10
-3
M. Dung dịch n y đ ợc pha loãng trong các dung dịch có pH khác nhau đến
nồng độ xác định 2
ì
10
-4
M v đem đo điện l ợng kế với tốc độ quét 20 mV s
-1
. Ph-
ơng pháp thích hợp cho kiểm tra chất lợng thuốc thờng xuyên [16].
1.5.5. Dợc lý, dợc động học, chỉ định
a. Tác dụng dợc lý
Cefadroxil l kháng sinh cephalosporin thế hệ I, có tác dụng diệt khuẩn, ngăn
cản sự phát triển v phân chia của vi khuẩn bằng cách ức chế tổng hợp vách tế b o
vi khuẩn. Cefadroxil có phổ kháng khuẩn tơng tự cephalexin: tác dụng diệt khuẩn
trên nhiều loại vi khuẩn Gram (+) v Gram (-), mạnh hơn trên Gram (+) [5].
b. Dợc động học
Cefadroxil bền vững trong acid v đ ợc hấp thu gần nh ho n to n ở đ ờng tiêu
hóa. Thức ăn không l m thay đổi sự hấp thu thuốc. Thời gian bán thải trung bình,
khoảng 1 - 1,5 giờ v kéo d i ở bệnh nhân suy thận. Thuốc không bị chuyển hóa,
hơn 90% liều sử dụng thải trừ trong nớc tiểu ở dạng không đổi trong vòng 24 h lọc
qua cầu thận v b i tiết ở ống thận [2], [5], [54].
c. Chỉ định
Cefadroxil đợc dùng để điều trị các nhiễm khuẩn đờng hô hấp, tiết niệu, nhiễm
khuẩn da v mô mềm do các vi khuẩn nhạy cảm.
Liều dùng (tính theo dạng khan): [2], [5], [54].
Ngời lớn v trẻ em (>40 kg): 500 mg 1 g/lần
ì
2 lần/ ng y.

Trẻ em (<40 kg): Dới 1 tuổi: 25 50 mg/kg thể trọng/ng y chia 2 - 3
lần.
Từ 1 - 6 tuổi: 250 mg/lần
ì
2 lần/ ng y.
Trên 6 tuổi: 500 mg/lần
ì
2 lần/ ng y.
1.5.6. Các dạng b o chế của cefadroxil
Nhiều dạng b o chế theo đ ờng uống, một số biệt dợc đợc liệt kê ở bảng 1 [9]
14
Bảng 1: Một số dạng b o chế v biệt d ợc của cefadroxil
Dạng b o chế Tên thơng mại Nồng độ, h m l ợng
Bột pha siro Androxyl syrup (Duo pharma)
250 mg / 5 ml
Siro Androxyl syrup (Duo pharma)
125 mg / 5 ml
Bột pha hỗn dịch Opedroxil (O.P.V)
250 mg
Hỗn dịch uống Cefadur(Osaka pharma)
125, 250 mg / 5 ml
Viên nang Opedroxil (O.P.V)
500 mg
Viên nén
Torodroxyl (Torrent pharma ấn
Độ)
250 mg
1.5.7. Ưu nhợc điểm của dạng viên nén cefadroxil giải phóng nhanh
Do tồn tại ở nhiều dạng thù hình khác nhau, mỗi dạng thù hình có tốc độ hòa tan
v độ ổn định khác nhau, nên các chế phẩm cefadroxil dùng theo đ ờng uống đặc

biệt l viên nén có rất nhiều vấn đề về sinh khả dụng. Muốn viên nén phát huy tác
dụng nhanh v đạt sinh khả dụng cao, điều thiết yếu l phải đảm bảo cho d ợc chất
hòa tan v giải phóng nhanh từ dạng b o chế. Vì vậy, chúng tôi nghiên cứu b o chế
viên nén cefadroxil giải phóng nhanh với mục đích đa ra một dạng b o chế có hiệu
quả v sinh khả dụng cao của cefadroxil - l một mảng còn trống của lĩnh vực d ợc
trong nớc. Việc sử dụng tá dợc siêu rã với phơng pháp dập viên thông thờng l đơn
giản, phù hợp với điều kiện thì nghiệm hiện có, v dễ d ng đ a v o sản xuất công
nghiệp do tiết kiệm thời gian v chi phí quy trình.
Nhợc điểm của dạng thuốc l dễ hút ẩm nên phải đóng gói trong vỉ xé. Ngo i ra
trong quá trình dập viên phải duy trì độ ẩm không khí phù hợp để không l m ảnh h -
ởng đến chất lợng viên nén.
1.5.8. So sánh hai phơng pháp b o chế viên nén giải phóng nhanh cefadroxil
Cefadroxil là một dợc chất dễ bị thủy phân trong điều kiện ẩm. Việc bào chế
viên nén cefadroxil có thể tiến hành bằng các phơng pháp dập thẳng, dập viên qua
tạo hạt khô hay dập viên qua tạo hạt ớt sử dụng tá dợc dính khan nớc. Kỹ thuật dập
viên qua tạo hạt khô đòi hỏi máy móc thiết bị phức tạp nên khó đợc ứng dụng.
Trong khi đó với điều kiện phòng thí nghiệm, có thể dễ dàng ứng dụng phơng pháp
dập thẳng và dập viên qua tạo hạt ớt để bào chế viên nén cefadroxil giải phóng
nhanh. Mỗi phơng pháp đều có những u nhợc điểm riêng [1], [11], [38].
15
Phơng pháp dập viên qua tạo hạt ớt có nhiều u điểm:
- Tạo hạt l m tăng khả năng kết dính v chịu nén của bột, tăng trơn chảy, tăng tỷ
trọng, tạo sự đồng đều với thuốc liều thấp hoặc lô mẻ lớn, giảm bụi -> đảm bảo
đồng đều khối lợng, h m l ợng, độ bền cơ học của viên.
- Lựa chọn đợc dung môi v tá d ợc dính nên tăng tỷ lệ hòa tan thuốc kém tan, chế
tạo đợc thuốc kiểm soát giải phóng.
- Dễ bảo quản v vận chuyển bán th nh phẩm, giảm vón dính với d ợc chất hút ẩm
nhẹ và giảm nhiễm nguyên liệu độc.
Nhợc điểm của phơng pháp là có thể giảm ổn định dợc chất do tác động ẩm v
nhiệt khi tạo hạt; quy trình phức tạp, tốn kém; hao phí nguyên liệu trong các bớc

chuyển và có thể chậm hòa tan thuốc từ hạt.
Ngựợc lại, phơng pháp dập thẳng tiết kiệm mặt bằng sản xuất, thời gian nên kinh
tế hơn; tránh đợc ẩm v nhiệt tác động nên giữ ổn định d ợc chất; viên tạo ra dễ rã và
ít bị thay đổi tính hòa tan. Nhợc điểm của dập thẳng là độ bền cơ học của viên
không cao và chênh lệch h m l ợng dợc chất lớn giữa các viên trong một lô mẻ sản
xuất.
1.6. Một số nghiên cứu gần đây về b o chế v ảnh h ởng
chất diện hoạt đến hấp thu Cefadroxil
Sử dụng bột cùi dừa l m tá d ợc rã trong viên nén phân tán cefadroxil
Bột cùi dừa (Papaya pulp powder) l một sản phẩm tự nhiên. Chako. S. đã nghiên
cứu sử dụng nó l m tá d ợc rã trong công thức viên nén phân tán cefadroxil, so sánh
với 2 tá dợc rã khác l tinh bột biến tính v tinh bột hồ hóa. 9 công thức b o chế đ -
ợc thiết lập, trong đó sử dụng 3 loại tá dợc rã trên với h m l ợng lần lợt l 8%, 10%
v 12%. Các th nh phần khác trong công thức bao gồm: hồ tinh bột (tá d ợc dính),
cellulose vi tinh thể (tá dợc độn), magnesi carbonat v talc (tá d ợc trơn). Tạo hạt
bằng phơng pháp xát hạt ớt, sau đó dập viên có độ cứng 3 - 5 kP. Viên nén của tất cả
các mẫu đợc đánh giá in vitro gồm: độ cứng, độ bở, độ hòa tan, độ rã, chênh lệch
khối lợng, độ phân tán đồng đều v so sánh kết quả. Viên bào chế theo công thức
chứa 12% bột cùi dừa có kết quả hòa tan v rã tốt nằm trong giới hạn d ợc điển cho
viên phân tán. Nghiên cứu về độ ổn định cũng đợc tiến h nh trên tất cả các mẫu ở
16
điều kiện bảo quản 40
o
C trong 6 tháng, sau đó so sánh với các mẫu tơng ứng ở nhiệt
độ phòng. Kết quả tất cả các mẫu ổn định ở nhiệt độ phòng nhng bị phân hủy nhẹ ở
40
o
C. Điều n y là chấp nhận đ ợc. Nh vậy bột cùi dừa l nguyên liệu thiên nhiên có
khả năng ứng dụng l m tá d ợc rã trong dợc phẩm [22].
Thiết kế công thức v đánh giá viên nén phân tán cefadroxil

S. T. Bhagawati v cộng sự đã nghiên cứu công thức b o chế viên nén cefadroxil
với các tá dợc rã khác nhau nh: cellulose biến tính, crospovidone v tinh bột biến
tính, nhằm mục đích tăng hòa tan v sinh khả dụng của chế phẩm. Kết quả nghiên
cứu cho thấy, trong số 3 loại tá dợc rã, viên chứa CCS có đặc tính rã v hòa tan tốt
nhất. Các mẫu viên đợc phân tích động học, kết quả chỉ ra tất cả những mẫu n y
tuân theo mô hình động học giải phóng bậc 1 với mẫu CF1 có hệ số tơng quan l
0,9981. So sánh thử nghiệm hòa tan với chế phẩm trên thị trờng cho kết quả: chế
phẩm đang lu h nh có phần trăm giải phóng thuốc 93,72% (R
2
= 0,9941) sau 15
phút trong khi CF1 có tỷ lệ giải phóng 100,08%. CF1 cũng đợc đa v o nghiên cứu
độ ổn định v đ ợc chứng tỏ ổn định trong 4 tuần ở nhiệt độ 45
o
C do không có dự
thay đổi đáng kể n o trong thời gian rã v mô hình giải phóng thuốc in vitro[14].
nh hởng của chất diện hoạt lên sự hấp thu ở ruột của cefadroxil
Carmona-Ibanez G v cộng sự đã nghiên cứu ảnh h ởng của chất diện hoạt natri
taurocholat có trong acid mật tự nhiên lên sự hấp thu ở ruột kết v tá tr ng của
cefadroxil. Thử nghiệm đợc tiến h nh trên ruột chuột, v so sánh với ảnh h ởng của
natri lauryl sulfat-chất diện hoạt anion tổng hợp đợc sử dụng rộng rãi nhất.
Trớc đây, độ ổn định, tơng thích v đặc tính hòa tan micel của taurocholat đ ợc
đánh giá để tính đúng khi cần kết quả hòa tan. Hằng số tỷ lệ hấp thu thụ động (kf,
h-1) đợc xác định trên ruột kết khi có mặt natri lauryl sulfat cao hơn khoảng 7 lần so
với khi chỉ có một mình cefadroxil, nhng chỉ gấp khoảng 2 lần khi có mặt
taurocholat ở nồng độ tơng tự. Do vậy, chất diện hoạt tự nhiên có thể l m tăng tính
phân cực của m ng hấp thu tại ruột kết ít hơn natri lauryl sulfat khoảng 3,5 lần.
ảnh hởng của taurocholat lên sự hấp thu tại tá tr ng của cefadroxil l tổng hợp của
qua trình hấp thu thụ động đơn lẻ v đồng vận chuyển nhờ chất mang, có thể đ ợc
tóm lợc nh sau: (1) Khi nồng độ cefadroxil cánh xa so với nồng độ bão hòa chất
17