Đê tài : Đánh giá tính an toàn của vắc-xin cervarix (do công ty glaxo smith kline sản xuất) phòng bệnh ung thư cổ tử cung do papillomavirus trên người tình nguyện việt nam

ViÖn KiÓm ®Þnh Quèc gia v¾c-xin vµ sinh phÈm y tÕ





B¸o c¸o tæng kÕt ®Ò tµi cÊp bé:

Đánh giá tính an toàn của vắc xin
Cervarix phòng bệnh ung thư cổ tử cung
do Papillomavirus trên người Việt Nam
tình nguyện














7958


Hµ néi - 2007

1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Sau ung thư vú, ung thư cổ tử cung xâm lấn là ung thư phổ biến nhất
đối với phụ nữ trên toàn thế giới. Hàng năm ước tính có khoảng 493.000
trường hợp mới mắc được chẩn đoán và khoảng 270.000 ca tử vong .
Khoảng 85% các trường hợp mắc bệnh gặp ở các nước đang phát
triển. Ở những nước này, tỷ lệ mắc bệnh cao h
ơn và số lượng tử vong cũng
cao hơn do chương trình khám sàng lọc chưa được tổ chức một cách hệ
thống.
Theo số liệu thống kê tại Việt Nam năm 2001-2004, hiện nay có
khoảng 6.224 trường hợp được chẩn đoán mới và 3.334 ca tử vong do ung
thư cổ tử cung. Tỷ lệ tử vong do ung thư cổ tử cung chiếm ít nhất là 13,5
trường hợp/100.000 dân.
Kết quả nghiên cứu tiế
n hành từ năm 1998 – 2003 tại thành phố Hồ
Chí Minh cho thấy ung thư cổ tử cung đứng ở vị trí hàng thứ 2 (16,6%) trong
số 10 loại ung thư được chuẩn hóa theo tuổi, chỉ sau ung thư vú (19,4%).
Các biện pháp phòng chống căn bệnh này hiện nay rất hạn chế, chủ
yếu là sàng lọc bằng phương pháp Pap Smear. Tuy nhiên, ở nước ta, chương
trình sàng lọc này chưa được thực hiện một cách thường quy và có hệ thống.
Việc v
ắc xin phòng ung thư cổ tử cung được nghiên cứu và phát triển
thành công là một thành tựu to lớn của nhân loại. Nó đã đánh dấu một bước
tiến mới trong ngành y tế dự phòng của toàn thế giới nói chung cũng như
Việt Nam nói riêng. Kể từ nay, bệnh ung thư cổ tử cung đã có thể dự phòng
bằng vắc xin.
Cùng với sự phát triển của khoa học công nghệ, hơn 100 týp của HPV

đã được phát hi
ện và cấu trúc bộ gen của hơn 80 loại đã được giải mã. ADN
của HPV có thể được tìm thấy trong hầu hết các trường hợp ung thư cổ tử
cung (99,7%) trong đó phổ biến nhất là các týp HPV-16, 18, 45 và 31. HPV -

2
16 là chủng phổ biến nhất và được phát hiện trong 54% trường hợp. HPV 18
là chủng phổ biến thứ 2 được phát hiện trong khoảng 17% trường hợp.
Những số liệu đưa ra gần đây từ những nhóm nghiên cứu đã chứng minh
thêm rằng việc nhiễm kéo dài HPV-16 và HPV-18 có thể làm gia tăng nguy
cơ tiến triển thành ung thư cổ tử cung.
Hiện tại, Việt Nam chưa có vắc xin nào phòng bệnh ung thư cổ
tử cung
được cấp phép lưu hành. Tiêm chủng vắc xin phòng ung thư cổ tử cung có thể
đặc biệt thích hợp ở Việt Nam, nơi khó có thể cung cấp các chương trình sàng
lọc định kỳ và có hiệu quả. Sở dĩ có điều này bởi vì phần lớn phụ nữ ở Việt
Nam hầu hết đều có quan điểm e ngại khi đi khám phụ khoa và ít khi thích
thực hiện nghiệm pháp Pap Smear hơn so với phụ
nữ ở châu Mỹ và châu Âu.
Vắc xin Cervarix đã được đánh giá về tính sinh miễn dịch, hiệu quả và
tính an toàn trên 43.000 phụ nữ trên thế giới ở các lứa tuổi khác nhau, từ 10-
25 tuổi và 26-55 tuổi. Vắc xin này cũng đã được Viện Kiểm định Quốc gia
vắc xin và Sinh phẩm y tế - Việt Nam cấp giấy chứng nhận chất lượng vắc
xin sinh phẩm y tế số 010307/VR-KĐ ngày 01 tháng 11 năm 2007. Tuy
nhiên, để
đảm bảo tính an toàn trước khi sử dụng rộng rãi trên người Việt
Nam, theo quy định của Bộ Y tế (Quy chế đăng ký vắc xin và sinh phẩm y tế
số 4012/2003/QĐ-BYT; Quy chế 01/2007/QĐ-BYT ngày 11/01/2007), yêu
cầu phải đánh giá tính an toàn của vắc xin này trên người Việt Nam tình
nguyện trước khi cấp phép lưu hành.

Xuất phát từ yêu cầu thực tế trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề
tài:
“Đánh giá tính an toàn của vắc xin Cervarix phòng bệnh ung thư cổ
tử cung do Papillomavirus trên người Việt Nam tình nguyện”.



3
MỤC TIÊU CỦA ĐỀ TÀI:
* Mục tiêu chính: Đánh giá tính an toàn của vắc xin phòng
papillomavirus (HPV) týp 16 và 18 trên các đối tượng phụ nữ khỏe mạnh tại
Việt Nam theo liệu trình tiêm 0, 1, 6 tháng.
* Mục tiêu thứ cấp:
- Đánh giá sự xuất hiện của các tác dụng không mong muốn nghiêm
trọng xảy ra trong quá trình nghiên cứu.
- Đánh giá sự xuất hiện của các tác dụng không mong muốn tại chỗ
và toàn thân trong danh mục báo cáo trong 7 ngày (Ngày 0 đến ngày
6) sau tiêm.
- Đánh giá s
ự xuất hiện của các tác dụng không mong muốn không
trong danh mục báo cáo trong vòng 30 ngày (Ngày 0 đến ngày 29) sau
tiêm.
- Sự xuất hiện của các vấn đề sức khoẻ có ý nghĩa trong thời gian
nghiên cứu.

4
Chương I
TỔNG QUAN

1.1. Virus Papilloma ở người

1.1.1. Sơ lược lịch sử phát hiện virus Papilloma người và bệnh ung
thư cổ tử cung
Mối liên quan giữa ung thư cổ tử cung và quan hệ tình dục đã được
nghĩ đến từ hơn 100 năm nay. Năm 1933, nhà khoa học tên là Vinard Shop
đã lần đầu tiên tìm ra virus Papilloma. Papilloma được hình thành từ tiếng
Latin: Papilla (có nghĩa là nhú – nipple) và tiếng Hy lạp: - oma (có nghĩa là
khố
i u – tumor). Vinard Shop đã phát hiện thấy các u nhú ở thỏ hoang dã có
thể lây sang thỏ nuôi bằng cách cho tiếp xúc với dịch tiết của u nhú [1]. Tuy
nhiên, chỉ đến những năm 1960, các nghiên cứu dịch tễ học ung thư cổ tử
cung mới bắt đầu được tiến hành.
Năm 1976, sự lây nhiễm virus Papilloma được xác định là có liên
quan đến u nhú ở vùng sinh dục.
Đến đầu những năm 1980, các nhà khoa học đã tìm thấy ADN của
virus Papilloma trong t
ế bào cổ tử cung bị ung thư ở người (gọi là virus
Papilloma người – HPV). Tiếp theo đó, các nghiên cứu dịch tễ học được tiến
hành đã ngày càng chứng tỏ mối liên quan giữa HPV và bệnh ung thư cổ tử
cung (CTC). Mối liên quan này đã được chính thức công bố vào đầu năm
1990 [2].
1.1.2. Hình thái, cấu trúc
HPV thuộc họ Papovaviridae, kích thước rất nhỏ, có cấu trúc ADN sợi
đôi, đối xứng hình khối, không bao, chứa bên trong lớp v
ỏ hình cầu, đường
kính 55 nm [2].

5

Hình 1.1: Virus Papilloma người dưới kính hiển vi điện tử
1.1.3. Các týp của HPV

Bằng kỹ thuật giải mã gen, đã có hơn 100 týp HPV được xác định.
Hầu hết các týp đều lây nhiễm qua lớp biểu mô và gây các mụn cơm nhỏ
thông thường trên da. Khoảng 40 loại trong số đó lây nhiễm qua biểu mô
màng nhầy. Các týp ít hoặc không gây ung thư như týp 6 và 11 có thể gây
các u lành tính, các bất thường tế bào tử cung nhẹ, u nhú vùng sinh dục và u
nhú thanh quản. Ngược lại, các týp gây ung th
ư (gồm 15 týp hay gặp: 16, 18,
31, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 69, 73, 82) có thể gây các bất thường tế
bào cổ tử cung nhẹ hay nặng làm tiền đề phát triển thành ung thư cổ tử cung
hoặc các ung thư vùng sinh dục khác. Các týp HPV gây ung thư này được
xác định ở 99% các trường hợp ung thư CTC. Týp 16 là nguyên nhân của
xấp xỉ 50% các trường hợp ung thư cổ tử cung trên thế giới. Bên cạnh đó,
týp 16 và 18 phối hợp gây ung thư cổ tử cung ở 70% các trường hợp. Nhi
ễm
các týp gây ung thư của HPV được xem là điều kiện quan trọng trong việc
phát triển bệnh ung thư CTC, tuy nhiên chỉ một tỷ lệ nhỏ các trường hợp
nhiễm HPV phát triển thành ung thư.

6
Thêm vào đó, ung thư vùng sinh dục như ung thư âm hộ, âm đạo,
dương vật, hậu môn sau lây nhiễm HPV thường ít phổ biến hơn ung thư
CTC [2].
1.1.4. Lây truyền HPV
1.1.4.1. Đường lây truyền
Các đường lây truyền chính của HPV là:
- Qua quan hệ tình dục: tiếp xúc sinh dục-sinh dục, tay- sinh dục,
miệng - sinh dục. Nhiễm HPV đường sinh dục ở những thiếu nữ chưa
có quan hệ tình dục thường hiếm gặp, nhưng có th
ể xảy ra do tiếp xúc
phía ngoài bộ phận sinh dục.

- Từ mẹ sang con mới sinh (lây truyền dọc): thường hiếm gặp.
- Qua đồ vật: quần áo lót, găng tay phẫu thuật, kẹp sinh thiết … rất
hiếm gặp.
Tất cả các phụ nữ đang có sinh hoạt tình dục đều có nguy cơ lây
nhiễm HPV týp nguy cơ cao gây ung thư. Nguy cơ này bắt đầu từ lần quan
hệ tình dục đầu tiên và kéo dài su
ốt cuộc đời. Người ta ước tính khoảng 50-
80% phụ nữ có một lần nhiễm HPV trong suốt cuộc đời họ. Khoảng 50% các
trường hợp nhiễm HPV đó là nhóm nguy cơ cao gây ung thư [3]. Nhiễm
HPV mới có thể xảy ra vào bất cứ tuổi nào. Tuy nhiên, tần suất nhiễm cao
nhất (khoảng 20%) ở phụ nữ dưới 25 tuổi [4]. Tỷ lệ nhiễm HPV nhóm nguy
cơ cao gây ung thư khoảng 5% đối v
ới phụ nữ trong độ tuổi 25-55 [5]. Tuổi
càng cao thì càng ít nhiễm mới HPV nhưng nguy cơ nhiễm mạn tính lại gia
tăng.
1.1.4.2. Các yếu tố nguy cơ lây nhiễm HPV
- Tuổi bắt đầu có quan hệ tình dục
- Số lượng bạn tình

7
- Bạn tình là người có mang HPV
- Hành vi tình dục của bạn tình
- Hút thuốc
- Sử dụng thuốc tránh thai
- Bạn tình nam giới không cắt bao quy đầu
1.2. Bệnh ung thư cổ tử cung
1.2.1. Sinh bệnh học [6], [2]
HPV xâm nhập vào lớp biểu mô vẩy CTC. Mặc dù tỷ lệ nhiễm virus
cao nhưng hầu hết các trường hợp đều tự khỏi. Chỉ có một tỷ lệ nhỏ các
trường hợp nhiễm virus trở thành mạn tính và là yếu tố nguy cơ cao phát

triển các tổn thương tiền thân của ung thư CTC. Biểu hiện trên lâm sàng của
nhiễm HPV chủ yếu là các u hoặc tân sản (Cervical Intraepithelial Neoplasia
- CIN). Sau một vài năm, CIN ở mức độ nhẹ phát triển thành CIN 1, ở giai
đoạn này vẫn có thể tự khỏi và không còn biểu biện của việc lây nhiễm.
Tuy nhiên, nhiễm HPV kéo dài cũng có thể tiến triển thẳng thành CIN
mứ
c độ nặng, hay được gọi là CIN 2, CIN 3. Các tổn thương này là tiền thân
để phát triển thành ung thư. Tỷ lệ các trường hợp bất thường mức độ nặng tự
khỏi rất nhỏ. Nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời, sau một vài năm
hoặc vài chục năm, CIN 2 hoặc CIN 3 sẽ tiến triển thành ung thư cổ tử cung.


8

Hình 1.2: Biến đổi biểu mô vẩy cổ tử cung do nhiễm HPV


Hình 1.3: Sự phát triển tự nhiên của nhiễm HPV
và tiến triển tiềm tàng của ung thư CTC
1.2.2. Gánh nặng bệnh ung thư cổ tử cung trên toàn cầu
Sau ung thư vú, ung thư CTC phổ biến nhất đối với phụ nữ trên toàn
thế giới. Hiện nay, ước tính có khoảng 630 triệu người nhiễm HPV trên toàn
thế giới, chiếm 9-13% tổng các trườ
ng hợp ung thư [7],[8] [9].

~1 năm
2–5
năm
4–5
năm

Ung thư
xâm lấn
Nhiễm
dai dẳng
Nhiễm
thoán
g

q
ua
Tân sản
nhẹ CIN 1
Trên 2
năm
9–15
năm
Nhiễm
HPV
Tân sản vừa
và nặng CIN
2/3
C
C
ổ
ổ


t
t
ử

ử


c
c
u
u
n
n
g
g




b
b
ì
ì
n
n
h
h


t
t
h
h
ư

ư
ờ
ờ
n
n
g
g


N
N
h
h
i
i
ễ
ễ
m
m


H
H
P
P
V
V
/
/

C
C
I
I
N
N
*
*


1
1


C
C
I
I
N
N


2
2


/
/

C
C
I
I
N
N


3
3


/
/


U
U
n
n
g
g


t
t
h
h
ư

ư


c
c
ổ
ổ


t
t
ử
ử


c
c
u
u
n
n
g
g



9


Hình 1.4: Tỷ lệ mới mắc và tử vong ung thư CTC mỗi năm

Hàng năm, khoảng 493.000 trường hợp mới mắc được chẩn đoán và
270.000 ca tử vong do ung thư CTC. Như vậy, mỗi 2 phút có 1 phụ nữ bị tử
vong do ung thư CTC. Nếu theo tốc độ gia tăng như hiện nay, sẽ có trên một
triệu phụ nữ mới mắc ung thư CTC mỗi năm vào năm 2050.
1.2.3. Gánh nặng bệ
nh ung thư cổ tử cung tại Việt Nam
Tại Việt Nam, theo số liệu thống kê 5 năm 2001-2004 cho thấy hiện
nay có khoảng 6.224 trường hợp được chẩn đoán mới và 3.334 ca tử vong do
ung thư CTC. Tỷ lệ tử vong do ung thư CTC ít nhất là 13,5/100.000 dân.
Kết quả nghiên cứu tại thành phố Hồ Chí Minh từ 1998 - 2003 cho
thấy ung thư CTC chiếm vị trí hàng đầu trong 10 loại ung thư ở nữ (số liệu
đã được chu
ẩn hóa theo tuổi) [10].
Ferlay J et al. Globocan 2002. IARCPress 2004
Bắc Mỹ
14,500 mới mắc
6,000 tử vong
Châu Mỹ Latin
72,000 mới mắc
33,000 tử vong
Châu Phi
79,000 mới mắc
62,000 tử vong
Châu Á
266,000 mới mắc
143,000 tử vong
Châu Âu
60,000 mới mắc
30,000 tử vong

10
Bảng 1.1: Tỷ lệ của 10 loại ung thư thường gặp ở phụ nữ
tại thành phố Hồ Chí Minh (số liệu đã được chuẩn hoá theo tuổi)
STT Loại ung thư 1998 1999 2003
1 Vú 16,1 19,2 19,4
2 Cổ tử cung 29,2 26,6 16,5
3 Phổi 9,2 11,8 12,4
4 Đại trực tràng 10,1 9,6 9,0
5 Gan 5,7 5,9 6,0
6 Dạ dày 8,3 8,2 5,5
7 Ovary 5,2 4,8 3,8
8 Tuyến giáp 3,6 2,9 3,8
9 U lympho 3,0 3,2
10 Da 2,5 3,1 2,6
Tỷ lệ mới mắc chuẩn hóa theo tuổi trung bình là 20,2/100.000 dân. Tỷ
lệ này cũng khác nhau theo từng vùng địa lý. Nghiên cứu tỷ lệ này tại các
miền khác nhau cho thấy tỷ lệ mới mắc tại Miền Nam cao hơn Miền Bắc
[11],[12],[13], [14].
Bảng 1.2: Tỷ lệ của 10 ung thư thường gặp nhất ở phụ nữ tính trên
100.000 dân, theo khu vực, 2001 - 2004 (số liệu đã được chuẩn hoá theo
tuổi)
Loại ung thư Hà Nộ
i Thái Nguyên Huế Cần Thơ
Vú 29,7 11,6 12,2 19,4
Dạ dày 15,0 6,7 7,3 6,8
Phổi 10,5 5,3 3,6 6,6
Đại tràng 10,1 4,9 3,4 11,1
Cổ tử cung 9,5 3,8 20,8 11,1
Tuyến giáp 5,6 1,0 1,6 3,5
Buồng trứng 4,7 2,1 6,5

Gan 4,5 4,0 3,4 7,9
U lympho 4,0 2,3 3,6
Bạch cầu cấp 3,4 2,9 4,4

11
Về mặt kinh tế - xã hội, ung thư CTC nói riêng cũng như bệnh ung thư
nói chung có ảnh hưởng to lớn và sâu sắc tới bệnh nhân và gia đình họ bởi
các tác động tâm lý của một chẩn đoán tiền ung thư. Bên cạnh đó là gánh
nặng về tài chính và nguồn lực đối với hệ thống y tế do phải chi phí cho chẩn
đoán, sàng lọc, điều trị cũng như nguồn nhân lực để
thực hiện.
Việt Nam cũng đã hết sức nỗ lực trong việc nâng cao công tác chăm
sóc sức khỏe sinh sản thông qua các chiến lược quốc gia về chăm sóc sức
khỏe sinh sản giai đoạn 2001-2010 (Nghị định 136/2000/QĐ-TTg ngày
28/11/2000). Tuy nhiên, việc dự phòng bệnh ung thư cổ tử cung vẫn chưa
được đề cập trong chiến lược quốc gia này.
1.2.4. Vấn đề dự phòng, chẩn đoán và điề
u trị ung thư CTC
- Chương trình sàng lọc bằng tế bào chưa đầy đủ.
- Không có hệ thống đánh giá tế bào CTC một cách thường quy và hệ
thống ở cấp quốc gia.
- Các dịch vụ sàng lọc ung thư CTC được thực hiện không thường
quy.
- Chiến lược phòng chống ung thư CTC chưa phát triển.
1.3. Vắc xin phòng chống bệnh ung thư cổ tử cung [15].
Trong vài năm gầ
n đây, ung thư CTC có thể phòng chống được bằng
vắc xin không còn là vấn đề xa lạ và gây ngạc nhiên nữa. Vắc xin phòng
chống ung thư cổ tử cung đã chính thức có mặt trên thị trường.
Hiện nay có 2 loại vắc xin phòng ung thư CTC, cụ thể là: vắc xin

Cervarix do công ty GlaxoSmithkline Biologicals (Bỉ) sản xuất, được Cơ
quan đánh giá dược phẩm Châu Âu (EMEA – Europe Agency for the
Evaluation of Medicinal Products) cấp phép lưu hành tháng 3 năm 2007; vắc
xin Gardasil do công ty Merck Sharp & Dohm (Mỹ) sản xuất, được cơ
quan
quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ (FDA-US Food and Drug Administration)

12
cấp phép lưu hành tháng 6 năm 2006. Năm 2006, WHO đã đưa ra hướng dẫn
thực hiện các chương trình, chính sách quốc gia về việc đưa vắc xin ung thư
phòng CTC vào sử dụng cho cộng đồng. Nathalie Broutet – chuyên gia về
sức khỏe sinh sản của WHO đã nêu rõ sự phối hợp giữa các chương trình,
các tổ chức quốc tế (GAVI, quỹ Bill & Melinda Gate) là yếu tố vô cùng cần
thiết để có thể đưa vắc xin chống ung thư
CTC vào sử dụng đại trà đặc biệt
là ở các quốc gia đang phát triển. Tuy nhiên, vấn đề giá của vắc xin này vẫn
còn đang là rào cản lớn ngay cả ở những quốc gia phát triển. Giá trung bình
của một liều vắc xin phòng ung thư CTC là 90 đô la Mỹ, trong khi đó liệu
trình tiêm cơ bản gồm 03 liều. WHO cũng khuyến cáo mặc dù vắc xin này
có thể phòng được 70% các trường hợp ung thư CTC, nhưng vẫn cần phả
i
tiếp tục thực hiện các công tác sàng lọc, chẩn đoán và điều trị bệnh ung thư
CTC.
* Vắc xin phòng bệnh ung thư CTC Cervarix [16]:
Cervarix do công ty GlaxoSmithKline Biologicals – Rixensart, Bỉ sản
xuất là vắc xin nhị giá chứa 20 µg kháng nguyên HPV16 L1 VLP và 20 µg
HPV 18 L1 VLP. Mỗi kháng nguyên VLP được sản xuất trên tế bào Hi-5 với
hệ thống chất hấp phụ ASO4 trong đó bao gồm 500 µg Aluminium
hydroxide và 50 µg 3-O-deacylated monophosphoryl lipid A trong tổng thể
tích 0,5 ml/1 liều vắc xin. Vắc xin Cervarix được chỉ định tiêm bắp với li

ệu
trình tiêm 03 liều 0-1-6 tháng.
Các nghiên cứu lâm sàng đã được tiến hành để đánh giá tính an toàn
và hiệu quả trên 43.000 phụ nữ trên thế giới ở (ở Châu Âu, Bắc Mỹ, Châu
Mỹ La tinh ) và ở các nhóm từ 10-25 tuổi, 26-55 tuổi. Kết quả nghiên cứu
cho thấy tính sinh miễn dịch của vắc xin Cervarix đạt 100% đối với HPV 16
và 99,7% đối với HPV 18 ở tháng thứ 7 sau tiêm. Hiệu giá kháng thể đặc
hiệu kháng HPV 16 và 18 giảm đi theo thời gian, tuy nhiên vẫn cao hơn 14
đến 17 lần tại thời điểm 4,5 năm sau so với nhiễm HPV tự nhiên. Kết quả

13
nghiên cứu mới nhất đã chứng minh hiệu giá kháng thể của Cervarix kéo dài
và duy trì ở mức độ cao đến 6,4 năm sau tiêm chủng [17], [18].
Hiệu quả lâm sàng của Cervarix cũng đã được đánh giá. Kết quả
nghiên cứu cho thấy Cervarix có thể bảo vệ được 88% lây nhiễm HPV 16,
18 tại thời điểm 48 tháng sau tiêm vắc xin. Cervarix có thể bảo vệ khỏi các
bất thường về tế bào và 100% bảo vệ khỏi CIN do HPV 16, 18. Bằ
ng chứng
cũng cho thấy ngoài các týp HPV 16 và HPV 18, Cervarix có thể bảo vệ
chéo đối với 2 týp 31 (55%) và týp 45 (94%) – là 2 týp có nguy cơ gây ung
thư CTC đứng ở hàng thứ 3 và thứ 4 sau týp 16, 18.
Nghiên cứu về tính an toàn của vắc xin Cervarix cũng cho thấy
Cervarix có tính an toàn và dung nạp miễn dịch cao. Các tác dụng không
mong muốn sau tiêm chủ yếu là các tác dụng tại chỗ (sưng, nóng, đỏ,
đau…), các tác dụng toàn thân nhẹ (sốt nhẹ, …) và mất đi trong vòng 1 tuần
sau tiêm.
Hiện nay, Cervarix đã được cấp phép lưu hành
ở 64 quốc gia trên thế
giới, trong đó một số quốc gia như Úc, Anh đã chính thức đưa vắc xin
Cervarix vào sử dụng trong chương trình tiêm chủng quốc gia. Tại Anh,

Cervarix được chọn là vắc xin sử dụng trong chương trình tiêm chủng quốc
gia cho toàn bộ các trẻ em gái trong 3 năm 2008 - 2010 trong đó việc tiêm
chủng được áp dụng đối với các em gái từ 12-13 tuổi năm 2008, mở rộng đối
tượng các em gái từ 14-18 tuổi vào 2 năm tiế
p theo 2009 và 2010.
Cervarix cũng đã được Viện Kiểm định Quốc gia vắc xin và Sinh
phẩm y tế cấp giấy chứng nhận chất lượng số 010307/VR-KĐ ngày 01 tháng
11 năm 2007.


14
Chương II
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
2.1.1. Địa điểm nghiên cứu
Xã Ngọc Sơn và Thi Sơn, huyện Kim Bảng, tỉnh Hà Nam.
2.1.2. Thời gian nghiên cứu
Từ 11/2007 - 06/2008.
2.2. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả, mở, không có nhóm chứng, được tiến hành trên
phụ nữ có chồng, người Việt Nam, sinh sống tại nơi tiến hành nghiên cứu,
khỏe mạ
nh, tuổi từ 25 đến 40.
2.3. Đối tượng nghiên cứu
2.3.1. Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng
- Nữ từ 25-40 tuổi tính tại thời điểm tuyển chọn.
- Đã có chồng
- Sống tại xã tiến hành nghiên cứu
- Có khả năng tuân thủ các yêu cầu của đề cương nghiên cứu.

- Chấp thuận ký vào phiếu tình nguyện tham gia nghiên cứu thử nghiệm
lâm sàng.
- Khám sức khoẻ trong vòng 3 ngày trước khi tham gia nghiên cứu.
- Khoẻ mạnh và đạt yêu cầu qua lần thăm khám sàng lọc, đạt tiêu
chuẩn BMI của WHO.
- Có kết quả xét nghiệm thai âm tính.

15
- Có sử dụng biện pháp tránh thai trước khi tiêm mũi vắc xin đầu tiên
01 tháng và trong suốt quá trình tham gia nghiên cứu cho tới sau
mũi tiêm thứ 3 một tháng.
2.3.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Sử dụng bất kỳ sản phẩm (vắc xin hoặc thuốc) nghiên cứu hay chưa
đăng k ý nào khác trong khoảng thời gian 1 tháng trước khi tiêm mũi vắc
xin đầu tiên cho tới hết thời gian tham gia nghiên cứu.
- Có tiền sử dị ứng hoặc nghi ngờ dị ứng với bất cứ thành phần nào của
vắc xin, ví dụ: AS04, aluminium, MPL.
- Quá mẫn với nhựa (bơm tiêm).
- Có các dị tật bẩm sinh.
- Đang sốt hoặc mắc các bệnh cấp tính .
- Bị suy giảm chức năng miễn dịch hoặc đang dùng thuốc ức chế miễn
dịch.
- Bị giảm tiểu cầu hoặc rối loạn đông máu.
- Phụ nữ đang có thai hoặc trong vòng 3 tháng sau khi kết thúc thời kỳ
mang thai hoặc đang cho con bú.
- Phụ nữ có kế hoạch mang thai hoặc muốn có thai hoặc không muốn tiếp
tục sử dụng biện pháp tránh thai trong thời gian nghiên cứu hoặc tới 1
tháng sau tiêm mũi 3.
- Sử dụng kéo dài (trên 14 ngày) thuốc ức chế miễn dịch hoặc thuốc làm
thay đổi miễn dịch trong 14 ngày liên tục trong vòng 6 tháng trước khi

tiêm mũi 1 cho tới 1 tháng sau tiêm mũi cuối cùng (tức là các
corticosteroid, prednisone hoặc các thuốc khác tương đương, ≥ 0.5
mg/kg/ngày. Ngoại trừ những thuốc steroid dạng khí dung hoặc tại chỗ)
- Có kế hoạch tiêm một vắc xin chưa được biết đến trong đề cương nghiên

16
cứu trong vòng 30 ngày trước (từ ngày -1 đến ngày -30) và 30 ngày sau
tiêm. Tuy nhiên, tiêm phòng vắc xin giải độc tố uốn ván được cho phép
nếu việc tiêm phòng này được tiến hành ít nhất là 8 ngày trước khi tiêm
mũi đầu tiên.
- Trước đây đã tiêm vắc xin phòng HPV hoặc có kế hoạch tiêm bất kỳ vắc
xin HPV nào khác ngoài vắc xin được đề cập trong đề cương trong suốt
thời gian tham gia nghiên cứu.
- Được chẩn đoán hoặc nghi ngờ có tình trạng suy giảm miễn dịch như
nhiễm HIV dựa vào tiền sử hoặc thăm khám lâm sàng (không yêu cầu
làm các xét nghiệm).
- Mắc các bệnh cấp tính hoặc mạn tính toàn thân có ý nghĩa lâm sàng, ví
dụ bất thường về thần kinh, phổi, tim mạch, gan, chức năng thận hoặc rối
loạn tâm thần, được xác định bởi bệnh sử, khám lâm sàng hoặc các xét
nghiệm labo.
- Tiền sử có các tình trạng mạn tính yêu cầu điều trị như ung thư, bệnh gan
hoặc thận mạn tính, tiểu đường, hoặc bệnh tự miễn. Tiêu chuẩn loại trừ
này cần được hiểu như sự loại trừ các đối tượng có tình trạng sức khỏe
đáng kể (như ung thư, bệnh tự miễn) hiện tại đang trong quá trình điều
trị.
- Có dùng các globulin miễn dịch hoặc bất kỳ sản phẩm từ máu nào trong
vòng 3 tháng trước khi tiêm mũi vắc xin đầu tiên hoặc có kế hoạch sử
dụng trong thời gian nghiên cứu.
- Đang mắc bệnh cấp tính tại thời điểm tuyển chọn. Bệnh cấp tính được
định nghĩa như là sự có mặt của một bệnh ở mức độ nặng hoặc trung

bình có hoặc không kèm theo sốt. Sự tuyển chọn sẽ được hoãn lại cho tới
khi hết bệnh. Vắc xin có thể được tiêm cho những đối tượng bị bệnh nhẹ
như tiêu chảy, nhiễm trùng
đường hô hấp trên nhẹ có hoặc không kèm

17
theo sốt nhẹ, ví dụ nhiệt độ miệng/nách < 37,5 °C (99,5 °F).
- Lạm dụng thuốc và/hoặc rượu.
2.3.3. Các chống chỉ định với lần tiêm chủng tiếp theo
Các tác dụng không mong muốn (AEs) dưới đây là những chống chỉ định
tuyệt đối đối với việc sử dụng thêm vắc xin HPV; nếu bất kỳ tác dụng không
mong muốn nào dưới đây xuất hiện trong quá trình nghiên cứu, đối tượng sẽ
không được sử dụng thêm các liều vắc xin tiếp theo như
ng có thể tiếp tục các bước
nghiên cứu khác với theo dõi chặt chẽ của chủ nhiệm đề tài. Đối tượng phải được
theo dõi cho đến khi các tác dụng đó được giải quyết:
- Suy giảm chức năng gan hoặc thận đáng kể trên lâm sàng mà theo ý kiến
của chủ nhiệm đề tài (hoặc người được ủy nhiệm) không dùng thêm vắc
xin cho những đối tượng này.
- Bất cứ tình trạng ức chế miễn dịch hoặc thiếu hụt miễn dịch đã xác định
chắc chắn hoặc đang nghi ngờ, dựa vào tiền sử y khoa và khám thực thể
(không yêu cầu các test trong phòng thí nghiệm).
- Có thai
- Phản ứng quá mẫn sau khi tiêm vắc xin (kể cả nổi mẩn trong vòng 30
phút sau tiêm vắc xin).
- Phản ứng phản vệ sau tiêm vắc xin nghiên cứu.
- Bất cứ tác dụng không mong muốn nghiêm trọng nào được xem là liên
quan đến vắc xin nghiên cứu.
- Những phản ứng khác mà theo quan điểm của chủ nhiệm đề tài (hoặc
người ủy quyền) xảy ra trước khi tiêm vắc xin (có thể gồm đau nặng,

nôn nặng, giảm vận động nặng, sốt cao kéo dài, đau đầu dữ dội hay các
triệu chứng tại chỗ và toàn thân khác.
- Mắc bệnh cấp tính tại thời điểm tiêm vắc xin. Bệnh cấp tính được xác

18
định ở mức độ trung bình hoặc nặng kèm theo hoặc không kèm theo sốt.
Vắc xin vẫn có thể tiêm ở những đối tượng bị bệnh nhẹ như tiêu chảy,
nhiễm khuẩn nhẹ đường hô hấp trên có hoặc không kèm theo sốt nhẹ,
tức là nhiệt độ đo tại miệng/nách < 37.5 °C.
- Nhiệt độ miệng/nách ≥ 37.5 °C (99.5 °F) tại thời điểm tiêm vắc xin.
2.3.4. Rút khỏi nghiên cứu
Một đối tượng sẽ không được tiếp tục tham gia vào nghiên cứu nếu:
- Có bất kỳ tác dụng không mong muốn (AE) nào, bệnh tái phát hoặc có
hiện tượng hoặc tình trạng sức khỏe diễn ra cho thấy việc tiếp tục tham
gia vào nghiên cứu sẽ không mang lại lợi ích tốt nhất cho đối tượng.
- Có bất cứ tiêu chí loại trừ nào làm đối tượng không được tiếp tục tham
gia nghiên cứu.
- Tất cả các đối tượng có quyền rút khỏi nghiên cứu bất cứ lúc nào khi đối
tượng muốn.
2.3.5. Giải quyết các trường hợp rút khỏi nghiên cứu
Trong trường hợp đối tượng rút khỏi nghiên cứu sớm vì bất cứ lý do gì
thì nghiên cứu viên phải cố gắng nỗ lực hết mình nhằm:
- Thu thập phiếu theo dõi tiêm chủng hàng ngày của đối tượng với toàn bộ
thông tin ghi chép trên phiếu tại thời điểm đối tượng rút khỏi nghiên cứu
(hoặc cố gắng thu thập thông tin qua điện thoại).
- Nếu có thể, tiến hành hỏi để thu thập thông tin sức khỏe nhằm xác định
liệu đối tượng tham gia đã đi thăm khám sức khỏe ở đâu đó kể từ lần
thăm khám trước chưa và lý do của lần thăm khám sức khỏe đó.
- Kiểm tra xem có bất kỳ tác dụng không mong muốn nghiêm trọng nào
xảy ra kể từ lần thăm khám trước hay không.

- Ghi lại lý do đối tượng rút khỏi nghiên cứu sớm vào bệnh án.

19
2.3.6. Cỡ mẫu nghiên cứu
Cỡ mẫu được áp dụng theo công thức kiểm định giả thuyết cho một tỷ
lệ quần thể (so sánh 1 phía). Tổng số mẫu cần cho nghiên cứu là 198 người,
cộng với tỷ lệ bỏ cuộc 10% thì số đối tượng cần có khi tiêm mũi đầu tiên là
222 người.
2.3.7. Tuyển chọn đối tượng nghiên cứu
- Lập danh sách các đối tượng là phụ nữ trong độ tuổi nghiên cứu, từ 25-
40 tuổi, có chồng, ở hai xã tiến hành nghiên cứu, số lượng các đối tượng
là 270 người.
- Tập huấn về sản phẩm nghiên cứu, mục đích, ý nghĩa của nghiên cứu,
các quy tắc cơ bản trong thực hành lâm sàng tốt (GCP) cho toàn bộ các
cán bộ y tế tham gia vào nghiên cứu.
- Tiến hành giải thích, tuyên truyền về mục đích, ý nghĩa của nghiên cứu,
lợi ích và rủi ro, quyền và nghĩa vụ của đối tượng khi tham gia vào
nghiên cứu này cho toàn bộ các đối tượng dự kiến sẽ được khám tuyển
chọn vào nghiên cứu.
- Gửi phiếu tình nguyện tham gia nghiên cứu trong đó ghi rõ các nội dung
đã được giải thích để đối tượng nghiên cứu đọc kỹ và đồng ý ký vào
phiếu (phụ lục 1).
- Khám sàng lọc và điền đầy đủ các thông tin vào mẫu bệnh án được thiết
kế sẵn (phụ lục 2) để tuyển chọn các đối tượng đáp ứng đủ các tiêu chí
lựa chọn tham gia vào nghiên cứu. Đo chiều cao, cân nặng của đối tượng
và ghi vào phiếu theo dõi đánh giá chỉ số BMI (phụ lục 3).
- Hướng dẫn chi tiết về cách theo dõi tác dụng không mong muốn (KMM)
sau tiêm, cách xử trí và báo cáo khi có tác dụng KMM xảy ra, cách ghi
chép tác dụng KMM vào phiếu theo dõi hàng ngày (phụ lục 4) cho toàn
bộ các đối tượng nghiên cứu đã được tuyển chọn.

20
2.4. Vắc xin nghiên cứu
2.4.1. Thông tin về vắc xin nghiên cứu
- Vắc xin dùng trong nghiên cứu này là vắc xin phòng ung thư cổ tử cung
do công ty GlaxoSmithKline (GSK) Biologicals - Bỉ sản xuất.
- Lô vắc xin : DHPVA017B
- Dạng đóng gói : 0,5 ml/1 lọ; lọ đơn liều
- Liều dùng : 0,5 ml
- Đường dùng : tiêm bắp
- Hạn sử dụng : 30/6/2008
- Giấy chứng nhận chất lượng: số 010307/VR-KĐ ngày 01/11/2007.
2.4.2. Bảo quản, vận chuyển
- Vắc xin nghiên cứu được chuyển từ nhà sản xuất GSK Biologicals - Bỉ về
sân bay Nội Bài – Việt Nam và từ sân bay Nội Bài thẳng tới Viện Kiểm
định Quốc gia vắc xin và sinh phẩm y tế (NICVB) trong dây chuyền lạnh
được kiếm soát chặt chẽ với nhiệt độ bảo quản 2-8
0
C. Cụ thể, vắc xin được
đựng trong các thùng bên trong được lót bởi lớp xốp dày, các bình tích lạnh
bằng gel được đặt thành 2 lớp phía trên và ở giữa của thùng. Nhiệt kế đo và
ghi chép nhiệt độ tự động, thiết bị đo và cảnh báo điểm đông đá được đặt ở
giữa khu vực đựng vắc xin trong thùng, mặt đồng hồ theo dõi được đặt bên
ngoài thùng hiển thị nhiệt độ
để có thể theo dõi trong suốt thời gian vận
chuyển mà không cần phải mở thùng.
- Chủ nhiệm đề tài và một cán bộ của NICVB đảm nhận việc nhận vắc xin
nghiên cứu. Chủ nhiệm đề tài kiểm tra tình trạng nhiệt độ của vắc xin
đựng trong thùng xốp ngay tại thời điểm nhận mẫu bằng cách xem nhiệt
độ và phiếu ghi chép tự động, kiểm tra thiết bị đo điểm đông đá trước

khi tiếp nhận vắc xin.

21
- Vắc xin nghiên cứu sẽ được bảo quản ở kho bảo quản lạnh của NICVB
ở nhiệt độ từ 2 - 8°C và không để đông băng. Tại đây, có hệ thống theo
dõi và ghi chép nhiệt độ điện tử tự động, có chuông cảnh báo khi nhiệt
độ không nằm trong khoảng cho phép. Cụ thể:
• Một nhiệt kế tối đa/tối thiểu đã chuẩn định/thẩm định sẽ được
đặt ở gần sát với vị trí đặt vắc xin sẽ đo nhiệt độ hàng ngày gồm:
nhiệt độ hiện tại, tối thiểu và tối đa. Bên cạnh đó, một dụng cụ
(recorder) cũng được đặt cạnh đó để ghi chép liên tục 15 phút/1 lần
và lưu trữ
số liệu về nhiệt độ trong suốt thời gian bảo quản vắc xin.
• Một nhiệt kế đo điểm đông đá đã được chuẩn định sẽ đặt sát với
vị trí đặt vắc xin.
- Bên cạnh đó, để đảm bảo có thể xử lý kịp thời khi có các sự cố xảy ra
hoặc vì một lý do nào đó, nhiệt độ bảo quản vượt khỏi giới hạn cho phép,
có 1 cán bộ y tế là nhân viên của NICVB có trách nhiệm theo dõi và ghi
chép nhiệt độ bằng mỗi ngày 1 lần của tất cả các ngày trong tuần (kể cả
ngày nghỉ và ngày lễ).
- Trường hợp nhiệt độ nằm ngoài khoảng cho phép sẽ được báo cáo cho
chủ nhiệm đề tài ngay sau khi phát hiện và thông báo cho người chịu
trách nhiệm giám sát nghiên cứu của công ty GSK tại thành phố Hồ Chí
Minh trong vòng 24 giờ.
- Vắc xin sau khi phơi nhiễm với nhiệt độ vượt ngưỡng sẽ không được sử
dụng cho tới khi được xem xét và chấp nhận bằng văn bản bởi chủ
nhiệm đề tài và công ty GSK.
- Số vắc xin thực tế tiêm cho đối tượng, số vắc xin còn thừa mang về
NICVB để bảo quản, số vắc xin không đạt yêu cầu được cán bộ nghiên
cứu kiểm tra và ghi chép rõ vào phiếu theo dõi sử dụng vắc xin nghiên

cứu (phụ lục 5). Vỏ các lọ vắc xin đã sử dụng sau mỗi lần tiêm phải

22
khớp với số mẫu vắc xin đã được tiêm và được kiểm tra, ghi chép sau
mỗi mũi tiêm.
- Các liều vắc xin bổ sung sẽ được cung cấp để thay thế các lọ vắc xin
không dùng được. Ít nhất 5% các liều vắc xin được dự phòng để cung
cấp trong trường hợp cần bổ sung. Trong trường hợp một lọ vắc xin bị
vỡ hoặc không dùng được, cán bộ nghiên cứu sẽ phải thay thế nó với
một lọ vắc xin khác. Mặc dù nhà tài trợ không cần thông báo ngay lập
tức trong trường hợp này (ngoạ
i trừ trong trường hợp bị lỗi dây chuyền
lạnh hàng loạt), việc sử dụng vắc xin thay thế cũng được ghi chép trong
bệnh án và trong phiếu theo dõi sử dụng vắc xin nghiên cứu.
2.5. Phác đồ tiêm vắc xin và tổ chức thực hiện
2.5.1. Phác đồ tiêm vắc xin
Khoảng cách giữa các lần đến khám và tiêm vắc xin được thực hiện
theo đúng thời gian đưa ra trong đề cương nghiên cứu và theo liệu trình tiêm
chủng được khuyế
n cáo 0-1-6 tháng.
Bảng 2.1. Khoảng cách giữa các lần thăm khám/tiêm
Lần tiêm/khám Liệu trình khuyến cáo Lịch tiêm/khám thực tế
1 0 30/11/2007
8/12/2007
2 1 12/1/2008
3 6 27-29/5/2008
4 28-29/6/2008

2.5.2. Tổ chức tiêm
2.5.2.1.Địa điểm tiêm

- Trạm y tế của 2 xã Thi Sơn và Ngọc Sơn, huyện Kim Bảng, tỉnh Hà
Nam. Các bác sĩ của bệnh viện Đa khoa huyện Kim Bảng thường xuyên

23
có mặt tại trạm trong những ngày tiêm vắc xin để có thể xử trí kịp thời
các tác dụng không mong muốn sau tiêm chủng (nếu có).
- Khuôn viên, cơ sở hạ tầng của 2 trạm y tế xã đủ rộng, thoáng và đảm bảo
vệ sinh để có thể thực hiện việc tiêm chủng.
2.5.2.2. Cán bộ nghiên cứu
- Nghiên cứu viên: là cán bộ của Viện Kiểm định Quốc gia vắc xin và
Sinh phẩm y tế, trung tâm y tế dự phòng huyện Kim Bảng, trạm y tế
xã Thi Sơn và xã Ngọc Sơn.
- Cán bộ tiêm vắc xin: là cán bộ chuyên trách tiêm chủng của trung
tâm y tế dự phòng huyện Kim Bảng và cán bộ chuyên trách tiêm
chủng của 2 trạm y tế triển khai nghiên cứu và trong thời gian tiêm
vắc xin cho đối tượng không mắc các bệnh lây qua đường hô hấp (như
lao ), tiêu hoá (như tả, lỵ, thương hàn, ) hoặc bị các vết thương
nhiễm trùng ở tay.
- Cán bộ theo dõi tác dụng KMM: là các cán bộ của trạm y tế xã Thi
Sơn, Ngọc Sơn kết hợp với các cán bộ y tế thôn xóm (cán bộ y tế
của
xóm nào phụ trách đối tượng của xóm đó).
2.5.2.3. Cơ sở vật chất phục vụ cho nghiên cứu
- Tại trạm y tế xã Thi Sơn và Ngọc Sơn đã có đầy đủ các thuốc, phương
tiện chống sốc, sơ cứu, các dụng cụ để tiêm chủng.
- Mỗi trung tâm được trang bị một tủ lạnh để lưu giữ vắc xin trong quá
trình tiêm chủng. Nhiệt k
ế theo dõi tủ lạnh được đặt trong tủ và mặt
đồng hồ nhiệt kế đặt bên ngoài để có thể theo dõi mà không cần mở tủ
lạnh. Việc kiểm tra nhiệt độ tủ đựng vắc xin trong suốt quá trình tiêm

chủng được thực hiện 30 phút 1 lần bởi 1 cán bộ y tế của trạm y tế xã.
Kết quả được ghi vào phiếu theo dõi nhiệt độ bảo quản vắc xin theo
mẫu có sẵn (ph
ụ lục 6).
2.5.2.4. Các bước thực hiện (chi tiết xem phụ lục 7)
- Phiếu theo dõi tiêm chủng được phát cho các đối tượng nghiên cứu
trước mỗi mũi tiêm để ghi lại các tác dụng KMM (phụ lục 7). Các đối
tượng được hướng dẫn để điền thông tin vào phiếu và gửi lại phiếu

24
theo dõi tiêm chủng đã được hoàn thành sau 30 ngày theo dõi để cán
bộ nghiên cứu chuyển số liệu vào bệnh án.
2.6. Theo dõi tác dụng KMM sau tiêm
2.6.1. Nguyên tắc chung
- Thời điểm theo dõi: việc theo dõi tác dụng KMM tại thời điểm 30 phút sau
tiêm do cán bộ y tế thực hiện ngay tại nơi tiêm; đối tượng nghiên cứu sẽ tự
theo dõi tác dụng KMM từ 24 giờ đến hết 30 ngày sau tiêm.
- Các trường hợp có tác dụng KMM bất kỳ xả
y ra, đối tượng nghiên
cứu có thể báo cáo cho các cán bộ y tế trong thời gian sớm nhất.




1. PGS. Lê Văn Phủng – Viện Kiểm định Quốc gia vắc xin và Sinh phẩm y
tế - Đại Kim – Hoàng Mai – Hà Nội
Số điện thoại: 0913510362
2. Ths. Hoàng Hoa Sơn - Viện Kiểm định Quốc gia vắc xin và Sinh phẩm y
tế - Đại Kim – Hoàng Mai – Hà Nội
Số điện thoại: 0912011096

3. Ths. Nguyễn Thị Vân Anh - Viện Ki
ểm định Quốc gia vắc xin và Sinh
phẩm y tế - Đại Kim – Hoàng Mai – Hà Nội
Số điện thoại: 0912011096
4. Y sĩ Đinh Văn Nam – trạm trưởng trạm y tế xã Thi Sơn
Số điện thoại: 0982715037
5. CN. Trương Thị Thanh – trạm trưởng trạm y tế xã Ngọc Sơn
Số điện thoại: 0902240196
6. BSCKII. Nguyễn Công Viên – VPĐD GSK tại TP. Hồ Chí Minh
Số điện thoạ
i: 0908051044
Đối
tượng
Y tế
thôn/xã
Trạm
trưởng
Chủ nhiệm
ĐT
GSK/
HĐĐĐ