NHÓM THUỐC RIFAMYCIN VÀ THUỐC CỤ THỂ RIFAMPICIN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
Bộ môn Hóa dược
NHÓM THUỐC RIFAMYCIN VÀ
THUỐC CỤ THỂ RIFAMPICIN
TIỂU LUẬN HÓA DƯỢC
Giáo viên hướng dẫn: Đào Thị Kim Oanh
Sinh viên thực hiện:
Nguyễn Thị Thủy MSV: 1101514
Phạm Hữu Tứ MSV: 1101586
Meas Putheka MSV: 1101413
Tổ 1-Lớp A1K66
Hà nội-2014
1
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
Bộ môn Hóa dược
NHÓM THUỐC RIFAMYCIN VÀ
THUỐC CỤ THỂ RIFAMPICIN
TIỂU LUẬN HÓA DƯỢC
Giáo viên hướng dẫn: Đào Thị Kim Oanh
Sinh viên thực hiện:
Nguyễn Thị Thủy MSV: 1101514
Phạm Hữu Tứ MSV: 1101586
Meas Putheka MSV: 1101413
Tổ 1-Lớp A1K66
Hà nội-2014
2
MỤC LỤC
Trang
Đặt vấn đề…………………………………………………………………………… 1
Phần I. Đại cương về các rifampicin…………………………………………… 2
1. Giới thiệu chung về nhóm thuốc………………………………………………… 2

2. Đặc điểm cấu trúc chung của nhóm……………………………………………… 2
3. Phân loại…………………………………………………………………………… 2
4. Cơ chế tác dụng của rifamycin…………………………………………………… 3
5. Tác dụng…………………………………………………………………………… 5
6. Chỉ định……………………………………………………………………………. 5
Phần II. Tìm hiểu về thuốc rifampicin ……………………………………………. 6
1. Tên gọi …………………………………………………………………………… 6
2. Nguồn gốc và các phương pháp điều chế chính ………………………………… 6
3. Tính chất lý hóa …………………………………………………………………… 7
4. Phương pháp kiểm nghiệm dược chất………………………………………………. 8
5. Tác dụng, cơ chế tác dụng …………………………………………………………. 11
6. Dược động học …………………………………………………………………… 13
7. Chỉ định điều trị ……………………………………………………………………. 14
8. Tác dụng không mong muốn ………………………………………………………. 14
9. Chống chỉ định …………………………………………………………………… 15
10. Các dạng bào chế thường gặp …………………………………………………… 16
11. Các thông tin cập nhật khác ………………………………………………………. 17
3
Đặt vấn đề
Kháng sinh là một vũ khí quan trọng để chống lại các vi sinh vật gây bệnh. Nhờ các
kháng sinh mà y học đã có thể loại bỏ các bệnh nhiễm trùng nguy hiểm như bệnh tả,
thương hàn,dịch hạch,… và nhiều bệnh gây ra bởi vi khuẩn nữa. Đối với các nước nhiệt
đới ,có điều kiện khí hậu thuận lợi cho vi khuẩn phát triển thì kháng dinh lại càng giữ vai
trò quan trọng.
Tuy nhiên với tình hình sử dụng kháng sinh một cách không kiểm soát như hiện nay
đã dẫn tới một loạt các hệ quả mà ngày nay con người đang phải vất vả khắc phục nó.
Các hệ quả có thể thấy ngay đó là vi khuẩn đã trở nên kháng thuốc hơn làm cho hiệu quả
điều trị không cao, thực trạnh vi khuẩn kháng kháng sinh ang ngày càng trở nên báo
động.
Do vậy, việc tìm hiểu về các kháng sinh để nắm rõ kiến thức về tính chất , tác dụng

dược lý ,cách sử dụng, của chúng là rất cần thiết. Từ đó ta có thể hướng dẫn cho bệnh
nhân dùng thuốc đúng cách, đúng liều lượng, đủ thời gian quy định, hạn chế việc lạm
dụng kháng sinh.
Với mục đích trên, bài tiểu luận này sẽ trình bày những kiến thức cơ bản về nhóm
thuốc kháng sinh rifamycin và thuốc cụ thể là rifampicin - một loại thuốc điều trị lao khá
phổ biến.
4
Phần 1: Đại cương về các rifamycin
1. Giới thiệu chung về nhóm thuốc:
Rifamycin là kháng sinh trao đổi bậc hai, được thu nhận đầu tiên từ quá trình lên men
vi khuẩn streptomyces mediterianei hoặc tổng hợp. Nó là phân lớp của họ Ansamycin.
Rifampicin đặc biệt có hi
Rifamycin lần đầu tiên được phân lập năm 1957 từ quá trình lên men của Streptomyces
mediterranei tại phòng thí nghiệm của Gruppo Lepetit SpA tại Milan bởi hai nhà khoa
học đặt tên là Piero Sensi và Maria Teresa Timbal, làm việc với các nhà khoa học Israel
Pinhas Margalith.
2.Đặc điểm cấu trúc chung của nhóm
Gồm:
-Một nhân naphtalen
-Một mạch nhánh 18 carbon đóng vòng, có gắn một nhóm acetoxy, một nhóm amid.
-Vị trí số 3 và 4 của vòng naphtalen có gắn các nhóm thế R, R khác nhau ở mỗi rifamycin
-Có nhóm OH phenol
3. Phân loại
Khoảng bảy rifamycins đã được phát hiện, được đặt tên rifamycin A, B, C, D, E, S, và
SV.
5
Rifamycin A Rifamycin S
4. Cơ chế tác dụng của rifamycin
6
Hình 1 : cơ chế hoạt động của kháng sinh

Hình trên biểu diễn cơ chế hoạt động của tất cả các loại kháng sinh nhưng chúng ta chỉ
quan tâm tới cơ chế tác động tới quá trình phiên mã của rifamycin.
Hoạt động kháng khuẩn của rifamycin là kết quả ức chế tổng hợp RNA từ AND thông
qua việc nó có ái lực cao với RNA polymerase. Ái lực này khác nhau giữa prokaryote và
eukaryotic, nó sẽ tương tác mạnh hơn với RNA polymerase phiên mã DNA của
prokaryotes. Dựa trên dữ liệu cấu trúc tinh thể của kháng sinh liên kết với RNA
polymerase chỉ ra rằng rifamycin chặn quá trình sinh tổng hợp bặng cách đụng độ không
gian với sự phát triển của các olygonucleotide. Kháng sinh gây cản trở trong giai đoạn
đầu. Nếu các chuỗi olygoribonucleotide được tổng hợp dài hơn, vượt giai đoạn đầu thì sẽ
giảm tương tác của rifamycin.
7
5. Tác dụng:
Rifamycin là thuốc nước, thuốc mỡ nhãn khoa, là kháng sinh với nồng độ 1%, có tác
dụng trên phần lớn các vi khuẩn Gram (+) và Gram (-).
Thuốc cũng thường dùng dưới dạng dung dịch để đắp vào vết thương như: đầu đinh,
viêm bì có mủ, áp xe
Trên thị trường còn có dạng rifamycin lọ thuốc nhỏ mắt hoặc ống thuốc mỡ tra mắt để
điều trị viêm kết mạc, loét bờ mi, viêm túi lệ
Đối với thuốc kháng sinh rifamycin mỗi đợt chỉ dùng khoảng 1-3 tuần chứ không bao
giờ kéo dài hàng mấy tháng như thuốc chống lao rifampicin.
6. Chỉ định:
- Trị nhiễm khuẩn tại chỗ, phối hợp với một kháng sinh dùng uống hay tiêm trong các
khoa: phẫu thuật chỉnh hình và chấn thương, tai mũi họng, răng hàm mặt và bụng.
- Nhiễm trùng ngoài da: vết thương, bỏng
- Phòng nhiễm khuẩn ở khoa ngoại: bỏng và vết thương nặng
- Tiêm bắp: nhiễm tụ cầu hoặc chủng Gram (+) phối hợp với một kháng sinh khác: nhiễm
khuẩn da và mô mềm (như đầu đinh, viêm bì có mủ, áp xe, viêm hạch bạch mạch); viêm
tủy xương; nhiễm khuẩn phế quản-phổi; nhiễm khuẩn huyết do tụ cầu khuẩn.
- Nhiễm khuẩn đường dẫn mật do vi khuẩn Gram (-), không có tắc nghẽn đường dẫn mật
hoặc hôi chứng nhiễm khuẩn huyết.

* Chống chỉ định: mẫn cảm với rifamyxin và lidocain (cho dạng thuốc tiêm). Suy gan
nặng, nghẽn hoàn toàn đường dẫn mật, trẻ em dưới 30 tháng (với dạng thuốc tiêm). Phụ
nữ có thai 3 tháng đầu nên tránh dùng.
8
Phần 2: Tìm hiểu về thuốc rifampicin
1.Tên gọi:
 Công thức cấu tạo:

Rifampicin
- Công thức phân tử: C
43
H
58
N
4
O
1
- Phân tử lượng: 823
 Danh pháp quốc tế:
(2S,12Z,14E,16S,17S,18R,19R,20R,21S,22R,23S,24E)-5,6,9,17,19-pentahydroxy-23-
methoxy-2,4,12,16,18,20,22-heptamethyl-8-[[(4-methylpiperazin-1-yl) imino]
methyl]-1,11-dioxo-1,2-dihydro-2,7-(epoxypentadeca[1,11,13]trienimino) naphto
[2,1 -b]furan-21-yl acetate.
 Tên gọi khác:
Rifampin (Mỹ), rifaldazine, rofact (Canada).
 Viết tắt:
R, RMP, RA, RF, RIF
2.Nguồn gốc và các phương pháp điều chế chính:
 Nguồn gốc:
9

Năm 1957, hãng Lepetit (Italy) đã phân lập được một chủng Streptomyces ký
hiệu ME/83, sau đó đặt tên là Streptomyces mediterranei từ mẫu đất lấy từ một
vườn cây thân gỗ vùng gần Saint Raphael (Pháp) . Từ loại nấm này, Oppolzer và
cộng sự đã chiết xuất ra một vài loại nấm rifamycin, trong đó có rifamycin S và
rifamycin SV. Rifamycin SV chỉ được sử dụng theo đường tiêm truyền vì hấp thu
kém khi dùng theo đường uống. Những nghiên cứu thay đổi cấu trúc hóa học tiếp
theo của Maggi và cộng sự (1966) tạo nên dẫn chất của rifamycin SV là
rifampicin,được sử dụng theo đường uống,có nhiều ưu điểm hơn so với rifamycin
SV.
 Phương pháp điều chế:
Rifampicin là rifamycin SV gắn nhóm thế (4-methyl-1-piperazinyl) imino methyl
vào vị trí C-3 thay H.
3.Tính chất lý hóa:
a) Tính chất vật lý:
• Trạng thái: rifampicin có dạng bột kết tinh màu đỏ cam hoặc đỏ nâu,không bền
khi bị ẩm.
• Độ tan: rifampicin khó tan trong nước, độ tan tăng nhẹ nếu có mặt acid
ascorbic; ít tan trong acetone và ether, ethanol 96%; tan trong ethylacetat,
methanol và tetrahydrofuran; dễ tan trong chloroform. Ở dạng vô định hình có
độ tan tốt hơn dạng tinh thể.
• Độ hấp thụ tử ngoại: đo quang ở pH 7,38 và bước sóng từ 220 đến 500 nm có 4
cực đại 237 nm, 254 nm, 334 nm và 475 nm.
• Phổ hấp thụ hồng ngoại có các đỉnh chính tại các bước sóng 1250, 1567, 976,
1098, 1064, 1650.
• Nhiệt độ nóng chảy: 183
0
C-188
0
C.
b) Tính chất hóa học:

• Dung dịch rifampicin trong nước kém bền, bị biến đổi tùy thuộc vào pH và nhiệt
độ của dung dịch. Ở pH kiềm, rifampicin dễ bị oxy hóa bởi oxy không khí làm
chuyển rifampicin sang dạng quinon.Ở pH acid, rifampicin bị thủy phân thành 3-
formyl rifampicin và 1-amino-4-methyl piperazin. Các chức ester cũng bị thủy
phân ngay ở pH trung tính.
10
• Các chế phẩm rifampicin nên bảo quản trong lọ thủy tinh màu, kín, tránh ánh
sáng.
4. Phương pháp kiểm nghiệm dược chất:
 Định tính:
A. Phổ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại của rifampicin
chuẩn. Chuẩn bị mẫu thử thành bột nhão trong parafin lỏng.
B. Hòa tan 50 mg chế phẩm trong 50 ml methanol, pha loãng 1 ml dung dịch thu
được thành 50 ml với dung dịch đệm phosphat pH 7,4. Phổ hấp thụ ánh sáng
của dung dịch thu được trong khoảng từ 220 - 500 nm có 4 cực hấp thụ tại 237
nm, 254 nm, 334 nm và 475 nm. Tỷ số giữa độ hấp thụ tại bước sóng 334 nm và
độ hấp thụ tại 475 nm bằng khoảng 1,75 .
C. Lắc 25 mg chế phẩm với 25 ml nướctrong 5 phút, lọc. Lấy 5 ml dịch lọc, thêm 1
ml dung dịch amoni persulfat 10%trong dung dịch đệm phosphat pH 7,43 và
lắc trong vài phút. Màu của dung dịch chuyển từ vàng cam sang đỏ tím và
không xuất hiện tủa.
 pH:
pH của hỗn dịch chế phẩm 1,0% trong nước không có carbon dioxyd phải từ 4,5
đến 6,5.
 Tạp chất liên quan:
Xác định bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao:
- Pha động : Hỗn hợp gồm 35 thể tích acetonitril, 65 thể tích dung dịch có chứa
0,1% acid phosphoric; 0,19% natri perclorat ; 0,59% acid citric và 2,09% kali
dihydrophosphat .
- Dung môi pha mẫu: Hỗn hợp dung dịch acid citric 1M - dung dịch kali

dihydrophosphat 1M - dung dịch dikali hydrophosphat 1M - acetonitril - nước
(10 : 23 : 77 : 250 : 640) .
- Dung dịch thử: Hòa tan 20,0 mg chế phẩm trong acetonitril và pha loãng thành
10,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 5,0 ml dung dịch này thành 50,0 ml với
dung môi pha mẫu.
11
- Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 20,0mg rifampicin quinon chuẩn trong acetonitril
và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Hút 1,0 ml dung dịch thu được,
thêm 1,0 ml dung dịch thử và pha loãng thành 100,0 ml với dung môi pha mẫu.
- Điều kiện sắc ký:
+ Cột thép không gỉ (12cm x 4,6mm) được nhồi pha tĩnh B (5 µm).
+ Detector quang phổ tử ngoại tại bước sóng 254 nm.
+ Tốc độ dòng: 1,5 ml/phút
+ Thể tích tiêm: 20 µl.
- Cách tiến hành:
Tiêm dung dịch đối chiếu, điều chỉnh thang đo sao cho chiều cao của 2 pic ít nhất
phải bằng một nửa toàn thang đo. Phép thử chỉ có giá trị khi hệ số phân giải giữa
hai pic ít nhất phải bằng 4,0 (điều chỉnh tỷ lệ acetonitril trong pha động nếu
cần).Tiêm dung dịch thử và tiến hành sắc kývới thời gian rửa giải ít nhất gấp hai
lần thời gian lưu của rifampicin. Trên sắc ký đồ dung dịch thử, diện tích pic tương
ứng với rifampicin quinon không được lớn hơn1,5 lần diện tích pic của
rifampicin quinon trên sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (1,5%). Diện tích của bất kỳ
pic phụnào khác không được lớn hơn diện tích piccủa rifampicin trên sắc ký đồ
của dung dịch đối chiếu (1,0%) và tổng diện tích các pic này không được lớn
hơn 3,5 lần diện tích pic của rifampicin trên sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (3,5%).
Bỏ qua các piccủa dung môi và các pic có diện tích nhỏ hơn 0,05 lần diện tích pic
của rifampicin trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu.
 Kim loại nặng:
Không được quá 20 phần triệu. Lấy 1,0 g chế phẩm tiến hành thử theo phương
pháp 3. Dùng 2ml dung dịch chìmẫu 10 phần triệu để chuẩn bị mẫu đối chiếu.

 Mất khối lượng do làm khô:
Không đượcquá 1,0% (1,000g; 80
o
C; áp suất không quá 670 Pa; 4 giờ)
 Tro sulfat:
Không được quá 0,1% . Dùng 2,0 g chế phẩm.
 Định lượng:
12
Hòa tan 0,100 g chế phẩm trong methanol và pha loãng thành 100,0 ml với cùng
dung môi. Pha loãng 2,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml với dung dịch đệm
phosphat pH 7,4. Đo độ hấp thụ tại cực đại hấp thụ 475 nm, dùng dung dịch đệm
phosphat pH 7,4 làm mẫu trắng.
Tính hàm lượng C
43
H
58
N
4
O
12
theo A(1%, 1cm), lấy 187 là giá trị A (1%, 1cm) ở
bước sóng cực đại 475 nm.
 Phương pháp định lượng khác (theo Dược điển Mỹ):
 Phương pháp đo phổ tử ngoại:
Đo phổ hấp thụ của rifampicin trong dung dịch đệm phosphat pH 7,4 ở bước
sóng 475 nm.
 Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao:
+ Chương trình sắc ký thứ 1:
- Pha động :
Hỗn hợp nước : acetonitril : đệm phosphat : acid citric 0,1M : natri perclorat

0,5M ( 510 : 350 : 100 : 20 : 20). Trong đó đệm phosphat : KH
2
PO
4
136,1g;
H
3
PO
4
6,3ml pha loãng trong 100ml nước.
Dung môi pha mẫu : nước: acetonitril : K
2
HPO
4
0,1M: KH
2
PO
4
0,1M : acid citric
0,1M ( 640: 250: 77:23:10).
- Điều kiện sắc ký :
Cột có kích thước 4,6mmx 10cm, chứa L& (5 µm).
Detector UV: 254nm
Tốc độ dòng: 1,5 ml/phút
+ Chương trình sắc ký thứ 2:
- Pha mẫu: 100mg rifampicin được hòa tan trong 100ml methanol, lắc siêu âm
trong 5 phút lọc, lấy 10ml dịch lọc pha loãng với nước thành 50ml, sau khi lọc
qua màng lọc 0,22 µm, laays 5ml dung dịch này pha loãng với 25ml pha động.
- Điều kiện sắc ký:
Cột : Nova-Pak C18 ( 15cmx 3,9cm ; 5 µm)

13
Pha động : NaHPO
4
0,02M : acetonitril (13 : 7) điều chỉnh về pH= 4,5 bằng
H
3
PO
4
Detector UV : 254 nm
Tốc độ dòng : 1 ml/phút
- Chương trình sắc ký thứ 3: Định lượng rifampicin trong huyết thanh bằng
HPLC:
0,5 ml huyết thanh thêm 25 µl sulindac (100 µm/ml), thêm tiếp 100 µl HCl 0,1
M. Đưa hỗn hợp này vào cột chiết pha rắn C
2
Bond Elut. Sulidac được tách rửa
bằng 1 ml methanol. Rửa giải bằng 500 µl acid ascorbic 3 mg/ml, dung dịch
thu được phân tích bằng HPLC với điều kiện sắc ký:
Cột Zorbax RX C
8
( 250x4,6nm; 5 µm) được nối với cột bảo vệ RP-8
( 1,5cmx3,2mm; 7 µm)
Pha động: Kali dihydro phosphat 0,05 M: acetonitril (11:9)
Detector UV :340 nm
Tốc độ dòng: 1ml/phút
 Bảo quản:
Trong bao bì kín và trong khí nitơ, tránh ánh sáng, nhiệt độ không được quá 25
o
C.
5. Tác dụng, cơ chế tác dụng:

 Tác dụng dược lý:
Rifampicin có hoạt tính với các Mycobacteria, đặc biệt là M.tuberculosis,
M.leprae và các Mycobacterium khác như M. Avium, M. Bovis. Rifampicin có tác
dụng đối với các vi khuẩn nội bào và ngoại bào, đặc biệt có tác dụng với những
vi khuẩn lao phát triển chậm. Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) invitro đối với
M.tuberculosis tùy thuộc môi trường nuôi cấy và tùy từng tài liệu công bố, trong
môi trường Middlebrook, Dubos và thạch Cohn 7H10, MIC là 0,1-2 µg/ml; trong
tài liệu khác MIC với M.tuberculosis chỉ 0,005-0,2 µg/ml. Các Mycobacteria khác
có MIC cao hơn, như M.avium MIC khoảng 4 µg/ml.
Rifampicin còn là một kháng sinh phổ rộng, có tác dụng tốt đối với vi khuẩn
Gram (+) như S.aureus, Bacillus anthracis và Gram (-) như N.meningitidis,
H.influenzae, Brucella melitensis, Legionella pneumophyla, riêng với các cầu
14
khuẩn ruột chưa khẳng định được chắc chắn các hiệu quả lâm sàng. Rifampicin
có tác dụng rất tốt đối với tụ cầu (cả S.aureus và S.epidermidis), kể cả các chủng
đã kháng penicilin. Nồng độ ức chế tối thiểu đối với các tụ cầu là 1 µg/ml.
Ở nồng độ rất cao, rifampicin còn có tác dụng invitro với Chlamydia
trachomatis, poxvirus và Adenovirus .
 Cơ chế tác dụng:
Không giống các kháng sinh khác, rifampicin ức chế hoạt tính enzym tổng
hợp mARN phụ thuộc DNA (DNA-dependent RNA polymerase ) của vi khuẩn
Mycobacteria và các vi khuẩn khác bằng cách tạo phức bền vững thuốc- enzym,
vị trí tác động chính là tiểu đơn vị β của ARN-polymerase . Do đó làm sai lệch
thông tin của enzym này và ức chế sự khởi đầu của quá trình tổng hợp ARN mới.
Tác dụng của rifampicin đối với các vi khuẩn đang phân chia là chủ yếu nhưng
thuốc còn có tác dụng với các vi khuẩn ở trạng thái không chuyển hóa.
Trên người, ARN-polymerase ít nhạy cảm với thuốc nên ít độc, trừ khi dùng
liều rất cao.
 Cơ chế đề kháng:
Mycobacteria đề kháng rifampicin bằng cách đột biến vùng gen chịu trách

nhiệm tổng hợp tiểu đơn vị β của ARN-polymerase. Đột biến gen rpoB của vi
khuẩn chiếm 97% các chủng kháng thuốc.
Rifampicin không kháng chéo với các kháng sinh và các thuốc trị lao khác,
tuy nhiên những chủng kháng thuốc phát triển rất nhanh, đặc biệt khi dùng
rifampicin đơn độc và lạm dụng. Do đó, cần sử dụng rifampicin rất nghiêm ngặt
để đảm bảo điều trị thành công. Ở Việt Nam, theo số liệu điều tra năm 1998 của
chương trình chống lao Quốc gia, khoảng 3,6% bệnh nhân lao có trực khuẩn
kháng rifampicin.
Tuy vậy, kháng thuốc của các vi khuẩn lao với rifampicin thường thấp hơn
các vi khuẩn khác. Nên rifampicin được giành riêng cho điều trị nhiễm khuẩn
lao và các nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn nhạy cảm đã kháng nhiều thuốc.
6. Dược động học:
• Hấp thu:
Rifampicin hấp thu tốt qua đường tiêu hóa,khi uống lúc dạ dày rỗng,nó được
hấp thu gần như hoàn toàn. Nồng độ thuốc trong huyết tương có sự dao động rất
15
lớn giữa các cá thể và khác nhau giữa các tài liệu đã công bố. Khi uống liều 600
mg, T
max
( thời gian đạt nồng độ đỉnh) đạt 2-4h. Thời gian bán thải t
1/2
= 6-7 h.
Thức ăn làm chậm và giảm hấp thu rifampicin, nhưng phụ thuộc thành phần
của thức ăn. Nếu thức ăn có thành phần chủ yếu là cacbohydrat và protein thì ít
bị ảnh hưởng hơn, nếu uống thuốc cùng bữa ăn có nhiều mỡ thì nồng độ trong
huyết tương bị giảm và T
max
chậm lại.
• Phân bố:
Khoảng 80-94% thuốc liên kết không bền với protein huyết tương. Thuốc phân bố

rộng rãi vào các mô và dịch cơ thể, khuếch tán vào dịch não tủy khi màng não bị
viêm. Thuốc vào được cả nhau thai và sữa mẹ. Nồng độ thuốc trong thành hang
lao, nhu mô phổi và thận cao hơn so với trong huyết tương, nồng độ thuốc trong
màng phổi, xương thấp hơn trong huyết tương. Khả năng thấm vào dịch não tủy
chỉ đạt 20% so với trong huyết tương. Thể tích phân bố là 1,6 l/kg.
• Chuyển hóa:
Rifampicin chuyển hóa ở gan. Thuốc bị khử acetyl nhanh thành chất chuyển
hóa vẫn có hoạt tính là 25 - O - desacetyl - rifampicin. Các chất chuyển hóa khác
không còn hoạt tính là rifampin quinon, desacetyl - rifampin quinon, và 3 - formyl
- rifampin.
• Thải trừ:
Rifampicin thải trừ qua mật, phân và nước tiểu dưới dạng thuốc không chuyển
hóa và chất chuyển hóa, trải qua chu trình ruột-gan. Khoảng 60-65% liều dùng
thải trừ qua mật và được bài tiết ra ngoài qua phân, 10 % thuốc thải trừ ở dạng
không biến đổi trong nước tiểu, 15% là chất chuyển hóa còn hoạt tính 25- O -
desacetyl – rifampicin và 7% dẫn chất 3 - formyl – rifampicin không còn hoạt
tính.
Sản phẩm thải trừ có màu đỏ, do đó làm cho nước tiểu, phân và nước mắt có
màu đỏ da cam. Thời gian bán thải của rifampicin là 3-5 giờ sau khi uống liều
đầu, khi uống lặp lại là 2-3 giờ. Thời gian bán thải kéo dài ở người suy gan.
7. Chỉ định điều trị:
Ðiều trị tất cả các thể lao bao gồm cả lao màng não, thường phải phối hợp với các
thuốc trị lao khác như isoniazid, pyrazinamid, ethambutol, streptomycin để phòng
trực khuẩn đột biến kháng thuốc.
16
Ðiều trị phong: Ðối với nhóm phong ít vi khuẩn, theo phác đồ kết hợp 2 thuốc, phải
phối hợp rifampicin với thuốc trị phong dapson. Ðối với nhóm phong nhiều vi khuẩn,
theo phác đồ 3 thuốc, phối hợp rifampicin với dapson và clofazimin.
Phòng viêm màng não do Haemophilus influenzae và Neisseria meningitidis cho
những người tiếp xúc trực tiếp với người bệnh chắc chắn hoặc nghi mắc các vi khuẩn

đó.
Ðiều trị nhiễm khuẩn nặng do các chủng Staphylococcus kể cả các chủng đã kháng
methicilin và đa kháng (phối hợp với các thuốc chống tụ cầu).
Nhiễm Mycobacterium không điển hình (M. avium) ở người bệnh AIDS cũng phải
phối hợp với các thuốc kháng khuẩn khác cũng giống như điều trị lao.
8. Tác dụng không mong muốn (ADR):
 Thường gặp, ADR > 1/100 :
• Tiêu hóa : Ỉa chảy, đau bụng, buồn nôn, chán ăn.
• Da: Ban da, ngứa kèm theo ban hoặc không.
• Nội tiết: Rối loạn kinh nguyệt.
 Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100 :
• Toàn thân: Ðau đầu, chóng mặt, mệt mỏi, sốt.
• Thần kinh : Ngủ gà, mất điều hòa, khó tập trung ý nghĩ.
• Gan: Tăng transaminase, tăng phosphatase kiềm, tăng bilirubin huyết
thanh, vàng da và rối loạn porphyrin thoáng qua.
• Mắt: Viêm kết mạc xuất tiết.
 Hiếm gặp, ADR < 1/1000 :
• Toàn thân: Rét run, sốt.
• Máu : Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, tăng bạch cầu ưa eosin và thiếu máu tan
huyết.
• Tiêu hóa: Viêm đại tràng màng giả.
• Da: Ngoại ban, ban xuất huyết.
• Hô hấp: Khó thở.
• Tiết niệu : Suy thận nặng.
• Cơ: Yếu cơ.
Hướng dẫn cách xử trí ADR:
17
Phản ứng miễn dịch toàn thân, như rét run, sốt, hiếm gặp trong thời gian điều trị
liên tục. Trong trường hợp có ban hoặc xuất huyết hoặc đột ngột giảm chức năng thận
thì phải ngừng rifampicin ngay (hay gặp trong điều trị gián đoạn). Giảm chức năng

thận trước khi dùng rifampicin không cản trở việc điều trị, tuy nhiên cần phải giảm
liều (các lần uống cách xa nhau). Với người bệnh cao tuổi, người nghiện rượu hoặc bị
các bệnh về gan sẽ tăng nguy cơ độc với gan, nhất là khi rifampicin kết hợp với
isoniazid.
9. Chống chỉ định:
 Chống chỉ định:
- Mẫn cảm với rifampicin.
- Rối loạn chuyển hóa porphyrin ở những người nhạy cảm, do một cơ chế có liên quan
tới việc gây cảm ứng enzym cytochrom P450 ở gan, những người suy gan nặng, vàng
da.
- Phụ nữ có thai.
 Thận trọng:
- Với bệnh nhân suy gan:
+ Phải theo dõi chức năng gan trong quá trình điều trị. Vì rifampicin gây cảm ứng
enzym, nên phải đặc biệt thận trọng khi dùng thuốc cho người bệnh có rối loạn chuyển
hóa porphyrin tiềm tàng do quá trình hoạt hóa acid delta - amino levulinic synthetase.
Cũng do hệ thống enzym ở trẻ đẻ non và trẻ mới sinh chưa hoàn thiện, nên chỉ dùng
rifampicin cho các người bệnh này khi thật cần thiết.
+ Dùng rifampicin phối hợp với isoniazid và pyrazinamid sẽ làm tăng độc tính với
gan. Cần phải cân nhắc giữa nguy cơ gây tai biến và nhu cầu điều trị.
+ Khi tiêm truyền tĩnh mạch phải cẩn thận, tránh thoát mạch.
+ Phải báo trước cho người bệnh biết rằng phân, nước tiểu, nước bọt, nước mắt, mồ
hôi và các dịch khác của cơ thể sẽ có màu đỏ trong khi đang dùng thuốc, để tránh lo
lắng không cần thiết. Kính sát tròng có thể bắt màu vĩnh viễn.
- Thời kỳ mang thai:
18
+ Nếu dùng rifampicin cho phụ nữ mang thai ở 3 tháng cuối, có thể xuất huyết do
giảm prothrombin - huyết ở cả người mẹ và trẻ sơ sinh. Vì vậy để tránh xuất huyết,
dùng thêm vitamin K dự phòng cho người mẹ mang thai, sau khi sinh và cả trẻ sơ sinh.
+ Các thí nghiệm trên súc vật cho thấy rifampicin có khả năng gây dị tật ở xương. Vì

vậy rifampicin chỉ dùng cho phụ nữ mang thai khi đã xem xét cẩn thận các rủi ro và
nhu cầu.
- Thời kỳ cho con bú:
+ Rifampicin đào thải qua sữa mẹ, nhưng hầu như không xảy ra nguy cơ với trẻ.
10. Các dạng bào chế thường gặp:
 Viên nang rifampicin:
• Hàm lương rifampicin phải từ 92,5 % đến 107,5% so với lượng ghi trên nhãn.
• Viên nang có màu đồng nhất, mặt nang nhẵn, không méo mó. Bột thuốc trong nang
màu đỏ nâu đồng nhất.
• Hàm lượng thường dùng là 150 mg và 300 mg.
 Viên nang rifampicin và isoniazid :
- Hàm lượng rifampicin phải từ 90,0 % đến 130,0 % so với lượng ghi trên nhãn.
Hàm lượng isoniazid phải từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn.
- Nang cứng nhẵn bóng, không méo mó, bột thuốc bên trong màu đỏ nâu, đồng
nhất.
- Hàm lượng thường dùng : rifampicin 300 mg và isoniazid 150 mg
 Viên nén rifampicin :
- Là viên nén bao đường chứa hàm lượng rifampicin từ 92,5% đến 107,5 % so
với lượng ghi trên nhãn.
- Viên bao đường nhẵn, không nứt cạnh,nhân màu đỏ nâu.
- Hàm lượng thường dùng : 150 mg, 300 mg.
 Lọ 120 ml, nhũ dịch 1% để uống.
 Lọ 600mg dạng bột đông khô màu đỏ để pha tiêm, kèm ống 10 ml dung môi.
11. Các thông tin cập nhật khác:
 Liều lượng và cách dùng rifampicin:
+ Ðiều trị lao:
19
 Phải phối hợp với các thuốc trị lao khác như isoniazid, streptomycin,
ethambutol theo phác đồ ở chuyên luận pyrazinamid.
 Liều dùng cho người lớn và trẻ em: 10 mg/kg, tối đa 600 mg, ngày 1 lần hoặc 2

- 3 lần/tuần.
+ Ðiều trị phong:
 Phải phối hợp với các thuốc điều trị phong khác như dapson và clofazimin.
 Với nhóm người bệnh nhiều vi khuẩn: Dùng liên tục 24 tháng theo phác đồ sau:
Từ 0 - 5 tuổi, rifampicin 150 - 300 mg 1 lần/tháng và clofazimin 100 mg 1
lần/tháng hoặc 100 mg/tuần, 1 lần/tuần và dapson 25 mg 1 lần/ngày; từ 6 - 14 tuổi,
rifampicin 300 - 450 mg 1 lần/tháng và clofazimin 150 - 200 mg, 1 lần/tháng hoặc
150 mg/tuần, 1 lần/tuần và dapson 50 - 100 mg 1 lần/ngày; với người lớn từ 15 tuổi
trở lên, rifampicin 600 mg 1 lần/tháng và clofazamin 300 mg, 1 lần/tháng hoặc 50
mg/ngày, 1 lần/tuần và dapson 100 mg 1 lần/ngày.
 Với nhóm người bệnh ít vi khuẩn, dùng liên tục 6 tháng như sau:
Từ 0 - 5 tuổi, rifampicin 150 - 300 mg 1 lần /tháng và dapson 25 mg 1 lần/ngày; từ
6 - 14 tuổi, rifampicin 300 - 450 mg 1 lần/tháng và dapson 50 - 100 mg 1 lần/ngày;
với người lớn từ 15 tuổi trở lên, rifampicin 600 mg 1 lần/tháng và dapson 100 mg 1
lần/ngày.
+ Dự phòng viêm màng não:
 Do Haemophilus influenzae:
Trẻ em dưới 1 tháng: 10 mg/kg thể trọng, ngày 1 lần, dùng 4 ngày.
Trẻ em từ 1 tháng trở lên: 20 mg/kg thể trọng, ngày 1 lần, dùng 4 ngày.
Người lớn: 600 mg, ngày 1 lần, dùng 4 ngày.
 Do Neisseria meningitidis:
Trẻ em dưới 1 tháng: 5 mg/kg thể trọng, ngày 2 lần, liền 2 ngày.
Trẻ em từ 1 tháng trở lên: 10 mg/kg thể trọng, ngày 2 lần, liền 2 ngày.
Người lớn: 600 mg, ngày 2 lần, 2 ngày liền.
20
 Ðiều trị tụ cầu vàng kháng methicilin:
Vancomycin tiêm tĩnh mạch cứ 12 giờ tiêm 1 gam, kèm theo uống rifampicin 600
mg, 12 giờ/lần và uống natri fusidat 500 mg, 8 giờ/lần. Ðợt điều trị từ 2 - 6 tuần,
tùy thuộc vào tình trạng nhiễm khuẩn.
+ Cách dùng:

 Uống: Nên uống rifampicin vào lúc đói với 1 cốc nước đầy (1 giờ trước khi ăn
hoặc 2 giờ sau khi ăn). Tuy nhiên nếu bị kích ứng tiêu hóa thì có thể uống sau khi
ăn. Uống thuốc duy nhất vào 1 lần trong ngày.
 Tiêm: Chỉ tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch và tránh thoát mạch. Không
được tiêm bắp hoặc dưới da.
 Cách pha dung dịch truyền tĩnh mạch: hòa 600 mg thuốc vào 10 ml dung môi, rồi
pha vào 500 ml dung dịch dextrose 5% (là tốt nhất), hoặc nước muối sinh lý và
truyền tĩnh mạch chậm, thời gian truyền trong 3 giờ. Cũng có thể pha thuốc vào
100 ml dung dịch dextrose 5% và truyền trong thời gian 30 phút.
 Tương tác:
Rifampicin gây cảm ứng enzym cytochrom P450 nên làm tăng chuyển hóa và bài tiết,
vì vậy làm giảm tác dụng của 1 số thuốc khi dùng đồng thời.
Các thuốc nên tránh dùng phối hợp với rifampicin là isradipin, nifedipin và
nimodipin.
Các thuốc sau đây khi phối hợp với rifampicin thì cần phải điều chỉnh liều: Viên uống
tránh thai, ciclosporin, diazepam, digitoxin, thuốc chống đông máu dẫn chất
dicoumarol, disopyramid, doxycyclin, phenytoin, các glucocorticoid, haloperidol,
ketoconazol, erythromycin, clarithromycin, cloramphenicol, theophylin, verapamil
Một số thuốc khi dùng với rifampicin sẽ làm giảm hấp thu của rifampicin như: Các
kháng acid, bentonit, clofazimin Khắc phục bằng cách uống riêng cách nhau 8 - 12
giờ.
Ngoài ra isoniazid và các thuốc có độc tính với gan khi dùng phối hợp với rifampicin
sẽ làm tăng nguy cơ gây độc tính với gan nhất là người suy gan.
 Bảo quản:
21
Bột rifampicin để pha tiêm có màu nâu đỏ. Bảo quản ở nhiệt độ phòng, tránh nhiệt
độ cao và ánh sáng. Dung dịch tiêm bảo quản được 24 giờ ở nhiệt độ phòng. Nhũ dịch
1% để uống bảo quản được 4 tuần ở nhiệt độ phòng hoặc tủ lạnh 2 - 80C. Viên nang
nên bảo quản ở nơi khô ráo, ở nhiệt độ phòng.
 Tương kỵ:

Rifampicin dùng tiêm truyền có thể pha loãng tiếp trong dung dịch dextrose 5%
hoặc trong dung dịch natri clorid 0,9%. Không được pha trong các dung dịch khác. Chỉ
được tiêm truyền khi dung dịch trong suốt.
 Quá liều và xử trí:
+ Triệu chứng:
Buồn nôn, nôn, ngủ lịm nhanh chóng xảy ra sau khi dùng quá liều. Da, nước tiểu, mồ
hôi, nước bọt, nước mắt, phân có màu đỏ nâu hoặc da cam, mức độ phụ thuộc vào
lượng thuốc đã dùng.
Gan to, đau, vàng da, tăng nồng độ bilirubin toàn phần và trực tiếp, có thể tăng nhanh
nếu liều quá lớn. Tác dụng trực tiếp đến hệ tạo máu, cân bằng điện giải hoặc cân bằng
acid base chưa được rõ.
+ Xử trí:
Khi ngộ độc, người bệnh thường buồn nôn và nôn, vì thế rửa dạ dày tốt hơn là gây
nôn. Uống than hoạt làm tăng loại bỏ thuốc ở đường tiêu hóa. Bài niệu tích cực sẽ
tăng thải trừ thuốc. Thẩm tách máu có thể tốt ở một số trường hợp.
22