Apolipoprotein b, apolipoprotein a 1 và tỉ số apob

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHAN THỊ HỒNG YẾN

APOLIPOPROTEIN B, APOLIPOPROTEIN A-I
VÀ TỈ SỐ APOB/ APOA-I Ở BỆNH NHÂN
HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHAN THỊ HỒNG YẾN

APOLIPOPROTEIN B, APOLIPOPROTEIN A-I
VÀ TỈ SỐ APOB/ APOA-I Ở BỆNH NHÂN
HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

NGÀNH: NỘI KHOA
MÃ SỐ: 8720107

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS. BS. HOÀNG VĂN SỸ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021

.


.

LỜI CẢM ƠN

Vạn sự khởi đầu nan, trong quá trình thực hiện đề tài khoa học đầu tiên của
mình tơi đã gặp khơng ít khó khăn và áp lực. Trước hết, tôi xin dành lời cảm ơn sâu
sắc cho bố mẹ, gia đình và người bạn thân thiết đã giúp đỡ tôi về mặt vật chất và cả
động viên tinh thần.
Tiếp theo, tơi xin chân thành cảm ơn TS.BS. Hồng Văn Sỹ, thầy là người đã
truyền cảm hứng và đưa ý tưởng rất thời đại này cho tôi. Tuy đảm đương nhiều trọng
trách, thầy vẫn dành thời gian hướng dẫn cho tôi. Tôi rất vinh dự khi được thầy đồng
hành. Tôi cũng rất biết ơn các thầy cô trong Bộ mơn Nội và Hội đồng đã tận tình góp
ý, chỉnh sửa và chỉ dạy cho luận văn của tôi được hồn thiện.

Tơi xin cảm ơn BS. Nguyễn Minh Kha, BS. Phạm Đặng Duy Quang, BS.
Nguyễn Quốc Đạt, BS. Lê Trung Hiếu và các anh chị học viên, bạn bè, đồng nghiệp
đã giúp đỡ và hướng dẫn tơi rất nhiệt tình.
Tơi xin cảm ơn Ban giám hiệu Đại học Y dược TP. Hồ Chí Minh, Ban lãnh đạo
bệnh viện Chợ Rẫy, tập thể nhân viên khoa Tim mạch can thiệp, khoa Nội tim mạch,
khoa Sinh hoá khu B, khoa Sinh hoá khu D bệnh viên Chợ Rẫy. Các thầy cô và các
anh chị nhân viên rất chu đáo và tận tâm hỗ trợ tơi trong q trình lấy mẫu và thực
hiện đề tài tại bệnh viện góp phần khơng nhỏ vào sự thành công của đề tài.
Cuối cùng nhưng không kém phần quan trọng, tôi xin được cảm ơn các bệnh
nhân đã đồng ý tham gia nghiên cứu. Nếu khơng có sự đồng thuận của quý bệnh nhân,
luận văn này đã khơng được hồn thành, tơi xin ghi nhận sự đóng góp của q vị.
Nhờ tấm lịng của tất cả q vị, riêng bản thân tôi đã học được rất nhiều bài học
quý giá và tôi hy vọng đã cống hiến một chút vào sự phát triển của nền y học. Một
lần nữa, tôi xin chân thành cảm ơn và trân trọng.
TP.HCM, ngày

tháng

năm

Phan Thị Hoàng Yến

.


.

Lời cam đoan

Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi. Các kết quả nghiên

cứu được trình bày trong luận văn là trung thực, khách quan.

Tác giả luận văn

Phan Thị Hoàng Yến

.


.

MỤC LỤC
Trang

Lời cam đoan .................................................................................................... i
Danh mục các chữ viết tắt ............................................................................. iv
Danh mục các bảng........................................................................................ vi
Danh mục các hình ...................................................................................... viii
Danh mục các sơ đồ, biểu đồ ........................................................................ ix
MỞ ĐẦU .......................................................................................................... 1
Chương 1: TỔNG QUAN .............................................................................. 5
1.1 Tổng quan về Lipoprotein và Apolipoprotein ......................................................5
1.2 Bệnh mạch vành và hội chứng mạch vành cấp ...................................................15
1.3 Các khuyến cáo về ApoB, ApoA-I và tỉ số ApoB/ApoA-I ................................17
1.4 Các lĩnh vực nghiên cứu về Apolipoprotein .......................................................20

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 28
2.1 Thiết kế nghiên cứu ............................................................................................28
2.2 Đối tượng nghiên cứu .........................................................................................28
2.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu .......................................................................29

2.4 Cỡ mẫu ................................................................................................................29
2.5 Các biến số nghiên cứu .......................................................................................29
2.6 Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu ...........................................38
2.7 Phân tích dữ liệu .................................................................................................42
2.8 Y đức ...................................................................................................................43

Chương 3: KẾT QUẢ ................................................................................... 44
3.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu ...............................................................................44
3.2 Mô tả đặc điểm nồng độ ApoB, ApoA-I và tỉ số ApoB/ApoA-I .......................51
3.3 Mối liên quan của chỉ số ApoB, ApoA-I, tỉ số ApoB/ApoA-I với đặc điểm lâm
sàng và yếu tố nguy cơ .....................................................................................55
3.4 Tương quan giữa các chỉ số Apolipoprotein với Bilan lipid thông thường ........59

.


.

iii

3.5 Mối liên quan giữa ApoB, ApoA-I và tỉ số ApoB/ApoA-I với các đặc điểm cận
lâm sàng khác ...................................................................................................61

Chương 4: BÀN LUẬN ................................................................................ 66
4.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu ...............................................................................66
4.2 Trị số ApoB, ApoA-I và tỉ số ApoB/ApoA-I ....................................................70
4.3 Mối liên quan giữa nồng độ ApoB, ApoA-I và tỉ số ApoB/ ApoA-I với các yếu
tố nguy cơ tim mạch.........................................................................................73
4.4 Mối tương quan giữa ApoB với LDL-C, ApoA-I với HDL-C và tỉ số
ApoB/ ApoA-I với LDL-C/HDL-C ................................................................77

4.5 Mối liên quan giữa nồng độ ApoB, ApoA-I và tỉ số ApoB/ApoA-I với mức độ
tổn thương động mạch vành .............................................................................84

ƯU ĐIỂM VÀ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU ....................................... 89
KẾT LUẬN ................................................................................................... 90
KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 92
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
PHỤ LỤC 1 Bản thu thập số liệu
PHỤ LỤC 2 Bản thông tin dành cho người tham gia nghiên cứu và
chấp thuận tham gia nghiên cứu
PHỤ LỤC 3 Thang điểm GRACE
PHỤ LỤC 4 Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu

.


.

iv

Danh mục các chữ viết tắt
TIẾNG VIỆT
BMV
BN
BV
ĐMV

Bệnh mạch vành
Bệnh nhân

Bệnh viện
Động mạch vành

ĐTĐ
HCCH
HCMVC
HTL
KTC 95%
NMCT
THA
XVĐM
YTNC

Đái tháo đường
Hội chứng chuyển hoá
Hội chứng mạch vành cấp
Hút thuốc lá
Khoảng tin cậy 95%
Nhồi máu cơ tim
Tăng huyết áp
Xơ vữa động mạch
Yếu tố nguy cơ

TIẾNG ANH - VIỆT
AACC
ABCA1
ACC
ADA
AHA

American Association for
Hiệp hội Hoá học lâm sàng
Clinical Chemistry
Hoa Kỳ
ATP-binding cassette transporter
American College of Cardiology Trường môn Tim Hoa Kỳ
Hiệp hội đái tháo đường Hoa
American diabetes asociation
Kỳ
American Heart Association
Hội Tim Hoa Kỳ

AMORIS

Apolipoprotein related mortality
risk

Apo

Apolipoprotein

ATP III

Adult treatment panel III

AUC

Area under the curve

BMI

Body Mass Index
Chỉ số khối cơ thể
Canadian Cardiovascular
Hội Tim mạch Canada
Society
Cholesteryl ester transfer protein

CCS
CEPT

.

Nguy cơ tử vong liên quan
Apolipoprotein

Diện tích dưới đường cong


.

EF
EAS
EFLM
ESC

v

Ejection fraction
European Atherosclerosis

Society
European Federation of Clinical
Chemistry and Laboratory
Medicine
European Society of Cardiology

Phân suất tống máu
Hội Xơ vữa châu Âu
Liên đoàn các nhà hoá học và
xét nghiệm lâm sàng châu Âu
Hội Tim châu Âu

GRACE

Global Registry of Acute
Coronary Events

Nghiên cứu sổ bộ toàn cầu về
các biến cố mạch vành cấp

HDL

High-density lipoprotein

Lipoprotein tỷ trọng cao

HL

Hepatic lipase

HR

Hazard Ratio

IDL

LDL

Intermediate-density lipoprotein
Lecithin-cholesterol
acyltransferase
Low-density Lipoprotein

LP

Lipoprotein

LPL

Lipoprotein lipase
Major adverse cardiovascular
events

LCAT

MACE

The Observational Study of
MEDI-ACS Medical Management in ACS
Patient Admitted To a Hospital

Lipoprotein tỷ trọng trung bình

Lipoprotein tỷ trọng thấp

Biến cố tim mạch chính
Nghiên cứu quan sát điều trị
bệnh nhân nhập viện do hội
chứng mạch vành cấp

NCEP

National Cholesterol Education
Program

Chương trình giáo dục
cholesterol quốc gia

NHANES

National Health and Nutrition
Examination Survey

Khảo sát dinh dưỡng và sức
khoẻ quốc gia Hoa Kỳ

OR

Odds ratio

Tỉ số số chênh

ROC

Receiver operating characteristic

RR

Relative Risk

Nguy cơ tương đối

TC

Total cholesterol

Cholesterol toàn phần

TG

Triglyceride

VLDL

Very low-density Lipoprotein

Lipoprotein tỷ trọng rất thấp

WHO

World health organization

Tổ chức y tế thế giới

.


.

vi

Danh mục các bảng
Bảng 1.1 Phân loại các lipoprotein trong huyết tương [98] ........................................6
Bảng 1.2 Khuyến cáo theo ESC về phân tích lipid để đánh giá nguy cơ tim mạch
[73], [28] ..........................................................................................................19
Bảng 1.3 Mục tiêu điều trị theo các mức độ nguy cơ của ESC/EAS 2019 [73] .......19
Bảng 2.1 Các biến số nghiên cứu..............................................................................30
Bảng 2.2 Phân loại chỉ số khối cơ thể theo tiêu chuẩn của WHO áp dụng cho châu
Á – Thái Bình Dương [134] .............................................................................34
Bảng 2.3 Phân độ Killip ............................................................................................36
Bảng 2.4 Bảng tính điểm tổn thương ĐMV theo thang điểm Gensini [94] ..............38
Bảng 2.5 Giá trị tham chiếu ApoB, ApoA-I của phòng xét nghiệm........................39
Bảng 3.1 Đặc điểm nhân trắc học dân số nghiên cứu ...............................................44
Bảng 3.2 Phân bố tuổi và giới theo 2 nhóm HCMVC ..............................................45
Bảng 3.3 Tuổi trung bình theo giới tính ...................................................................46
Bảng 3.4 Phân bố tỉ lệ các yếu tố nguy cơ tim mạch ................................................47
Bảng 3.5 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân lúc nhập viện......................................48
Bảng 3.6 Kết quả xét nghiệm huyết học, sinh hoá thường quy của bệnh nhân ........48
Bảng 3.7 Kết quả siêu âm tim của bệnh nhân ...........................................................49
Bảng 3.8 Kết quả các chỉ số lipid máu .....................................................................49

Bảng 3.9 Tỉ lệ rối loạn theo từng thành phần lipid máu theo NCEP -ATP III .........50
Bảng 3.10 Phân bố mức độ tổn thương ĐMV theo số nhánh hẹp ............................50
Bảng 3.11 Phân bố mức độ tổn thương ĐMV theo thang điểm Gensini ..................50
Bảng 3.12 Mối liên quan của các chỉ số Apolipoprotein với tuổi và giới ................55
Bảng 3.13 Mối liên quan của nồng độ ApoB, tỉ số ApoB/ApoA-I với các ..............57
Bảng 3.14 Mối liên quan của nồng độ LDL-C, Non-HDL-C với các nhóm YTNC 58
Bảng 3.15 Hệ số tương quan R giữa các chỉ số ........................................................59
Bảng 3.16 Tỉ lệ rối loạn trong các trường hợp điểm cắt khác nhau ..........................61

.


.

vii

Bảng 3.17 Liên quan giữa các chỉ số Apo, lipid máu với mức độ tổn thương ĐMV
theo số nhánh hẹp.............................................................................................62
Bảng 3.18 Liên quan giữa các chỉ số Apo, lipid máu với mức độ tổn thương ĐMV
theo thang điểm Gensini (n = 155) ..................................................................63
Bảng 3.19 So sánh diện tích dưới đường cong ROC (AUC) giữa các chỉ số ...........65
Bảng 4.1 Đặc điểm nhân trắc học khi so sánh với các nghiên cứu HCMVC và
NMCT ..............................................................................................................66
Bảng 4.2 So sánh tỉ lệ các yếu tố nguy cơ tim mạch giữa các nghiên cứu ...............68
Bảng 4.3 So sánh giá trị trung bình của ApoB và ApoA-I giữa các nghiên cứu trong
và ngoài nước ...................................................................................................71
Bảng 4.4 So sánh giá trị trung bình tỉ số ApoB/ApoA-I giữa các nghiên cứu ........72
Bảng 4.5 So sánh hệ số tương quan R với các nghiên cứu .......................................78
Bảng 4.6 Tần suất phân bố nồng độ LDL-C, ApoB theo bách phân vị ....................82
Bảng 4.7 Tần suất phân bố LDL-C và ApoB ở bách phân vị thứ 50 trên BN tăng

Triglyceride ......................................................................................................83
Bảng 4.8 Tần suất phân bố LDL-C và ApoB ở bách phân vị thứ 50 trên BN đái tháo
đường ...............................................................................................................83
Bảng 4.9 Tần suất phân bố LDL-C và ApoB ở bách phân vị thứ 50 trên BN hội
chứng chuyển hoá ............................................................................................84
Bảng 4.10 Giá trị trung bình của ApoB theo số lượng nhánh hẹp trong các nghiên
cứu ....................................................................................................................85
Bảng 4.11 Giá trị trung bình của tỉ số ApoB/ApoA-I theo số lượng nhánh hẹp trong
các nghiên cứu .................................................................................................86

.


.

viii

Danh mục các hình
Hình 1.1 Cấu trúc của lipoprotein [36] .......................................................................5
Hình 1.2 Các loại lipoprotein chứa ApoB [50] ...........................................................7
Hình 1.3 Vai trị của Lipoprotein chứa ApoB trong tiến trình xơ vữa động mạch
[38] .....................................................................................................................8
Hình 1.4 Cùng nồng độ LDL-C nhưng khác nhau về số phân tử LDL sẽ khác mức
độ nguy cơ tim mạch [50] ..................................................................................9
Hình 1.5 Tổng quan về q trình hình thành và chuyển hố của HDL [76].............10
Hình 1.6 Tái tạo nội mạch của Lipoprotein tạo ra nhiều LDL nhỏ đậm đặc, HDL
nhỏ đậm đặc nhưng LDL-C và HDL-C giảm [85]...........................................12

.

.

ix

Danh mục các sơ đồ, biểu đồ
Sơ đồ 2.1 Lưu đồ bệnh nhân khi tham gia nghiên cứu .............................................41
Biểu đồ 3.1 Tỉ lệ các dạng HCMVC trong nghiên cứu ............................................45
Biểu đồ 3.2 Phân bố theo nhóm tuổi .........................................................................46
Biểu đồ 3.3 Phân bố số lượng YTNC tim mạch của 5 nguy cơ chính: THA, ĐTĐ,
HTL, rối loạn mỡ máu và thừa cân, béo phì ....................................................47
Biểu đồ 3.4 Tổ chức đồ trị số ApoB (mg/dL) ...........................................................51
Biểu đồ 3.5 Tổ chức đồ trị số ApoA-I (mg/dL) ........................................................52
Biểu đồ 3.6 Tổ chức đồ tỉ số ApoB/ApoA-I .............................................................53
Biểu đồ 3.7 Phân bố tỉ lệ các khoảng nồng độ ApoB ...............................................54
Biểu đồ 3.8 Liên quan giữa giá trị trung bình ApoB và ApoA-I với số lượng các yếu
tố nguy cơ tim mạch.........................................................................................56
Biểu đồ 3.9 Biểu đồ phân tán nồng độ ApoB và nồng độ LDL-C............................59
Biểu đồ 3.10 Biểu đồ phân tán nồng độ ApoA-I và nồng độ HDL -C .....................60
Biểu đồ 3.11 Biểu đồ phân tán tỉ số ApoB/ApoA-I và tỉ số LDL/HDL ...................60
Biểu đồ 3.12 Đường cong ROC của ApoB/ApoA-I, ApoB và LDL-C/HDL-C trong
tiên lượng hẹp 3 nhánh mạch vành hoặc thân chung .......................................64
Biểu đồ 3.13 Đường cong ROC của ApoB/ApoA-I, ApoB và LDL-C/HDL-C trong
tiên lượng điểm Gensini cao ............................................................................65

.


.

MỞ ĐẦU
Trong hai thập kỷ qua, bệnh mạch vành (BMV) là nguyên nhân tử vong hàng
đầu ở các nước phát triển và đang phát triển [61]. Tại Mỹ, BMV vẫn luôn là kẻ giết
người hàng đầu trong suốt 5 năm từ 2015 đến 2020. Dù cho có sự xuất hiện của
COVID-19, nhưng tử vong do COVID-19 cũng chỉ xếp thứ 3 vào năm 2020 [13].
Theo WHO năm 2018, số người tử vong do BMV ở Việt Nam là 67.501, chiếm tỉ lệ
13,22%, cao thứ 2 sau đột quỵ [119]. Với lối sống như hiện nay, tỉ suất mắc BMV
vẫn không ngừng gia tăng trong đó biến chứng gây tử vong thường gặp nhất là nhồi
máu cơ tim cấp vẫn đang là gánh nặng cho toàn cầu.
Ngày nay, khoa học đã chứng minh rối loạn lipid máu là nguyên nhân chính
dẫn đến xơ vữa động mạch (XVĐM), bên cạnh các yếu tố nguy cơ khác như tuổi,
giới tính, béo phì, hút thuốc lá…[21],[37]. Theo nghiên cứu của Trương Quang Bình
và cộng sự, tỉ lệ người BMV có rối loạn lipid máu chiếm đến 67% [9]. Trong đó, tăng
nồng độ cholesterol trong Lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL-C) và BMV có mối quan
hệ nhân quả chặt chẽ được chứng minh qua các nghiên cứu di truyền, dịch tễ và thử
nghiệm lâm sàng đã cho rằng giảm LDL-C sẽ làm giảm các biến cố và tử vong do
BMV [37]. Từ đó, các hướng dẫn lớn trên thế giới vẫn đang khuyến cáo LDL-C như
là yếu tố nguy cơ chính của XVĐM cũng như là mục tiêu điều trị hàng đầu. Tuy
nhiên, nhiều dẫn chứng cho rằng tập trung vào mỗi LDL-C chưa phải là liệu pháp tối
ưu nhất [69]. Càng nhiều bằng chứng hiện nay chỉ ra tăng các Lipoprotein chứa
Triglyceride (TG) bao gồm Lipoprotein tỉ trọng rất thấp (VLDL) và Lipoprotein tỉ
trọng trung bình (IDL) cũng là yếu tố gây xơ vữa. Thêm vào đó, vẫn cịn nhiều bệnh
nhân đã đạt mục tiêu khuyến cáo của LDL-C, nhưng BMV vẫn tiến triến và xảy ra
các biến cố tim mạch, còn gọi là yếu tố nguy cơ tim mạch tồn dư [50]. Đây là hậu
quả của việc quá chú trọng vào một mình LDL-C mà xem nhẹ các thành phần quan
trọng khác trong quá trình chuyển hố lipoprotein, đặc biệt là các ApoB- lipoprotein
khác [95]. Điều này đặc biệt quan trọng ở những bệnh nhân có tăng thành phần LDL
đậm đặc nhỏ, khi đó chỉ đo lường LDL-C sẽ đánh giá thấp giả tạo nguy cơ XVĐM

.

.

2

thật sự. Trong trường hợp tăng TG, kết quả ước đốn LDL-C từ cơng thức Friedewald
cũng khơng chính xác; vì vậy, định lượng nguy cơ tim mạch và đánh giá hiệu quả
điều trị dựa trên LDL-C có thể sẽ sai lệch [67].
Trong hơn 30 năm qua, đo lường Apolipoprotein (Apo) để đánh giá rối loạn
lipid máu được cho là một cách tiếp cận khoa học và chính xác hơn. Về mặt sinh học,
ApoB và ApoA-I là các protein chuyên chở lipid trong tuần hoàn, vận chuyển, trao
đổi Cholesterol ở các mơ ngoại biên và thành động mạch. ApoB được tìm thấy trong
tất cả các phân tử lipoprotein gây XVĐM (VLDL, IDL, LDL) với tỷ lệ 1:1 hằng định
nên có thể ước tính tổng số hạt gây xơ vữa và sẽ rất hữu ích trong trường hợp bệnh
nhân có dạng LDL đậm đặc nhỏ chiếm ưu thế. ApoB lợi thế hơn vì lượng Cholesterol
trong mỗi phân tử LDL khơng đồng nhất và có thể thay đổi đáng kể ở từng bệnh nhân.
ApoA-I là protein chính của HDL, hiện diện ở tất cả phân tử HDL. ApoA-I giúp thực
hiện chức năng của HDL: vận chuyển ngược cholesterol từ nội mạch về gan, và tác
dụng khác như kháng viêm, chống oxy hoá, chống huyết khối. Vì vậy, đánh giá trực
tiếp phân tử tạo nên tiến trình xơ vữa động mạch như ApoB, ApoA-I sẽ có ý nghĩa
hơn so với đo nồng độ Cholesterol trong LDL hay HDL. Về mặt phương pháp xét
nghiệm, ApoB và ApoA-I được đo trực tiếp và chuẩn hoá theo tiêu chuẩn quốc tế, tự
động hố và chính xác. Mẫu máu có thể lấy khơng cần nhịn ăn. Các lỗi kỹ thuật xét
nghiệm không bị ảnh hưởng bởi nồng độ TG và ít lỗi phương pháp kỹ thuật hơn, ưu
việt hơn LDL-C, HDL-C [73]. Quan trọng hơn, tỉ lệ ApoB/ApoA-I khơng cần đơn vị
và có thể phản ánh tồn diện về yếu tố gây nên XVĐM và yếu tố bảo vệ [1],[79],[129].
Về mặt bằng chứng, có nhiều nghiên cứu lớn trên thế giới đã cho thấy sử dụng
ApoB, ApoA-I và tỉ số ApoB/ ApoA-I tiên lượng mạnh mẽ cho BMV cũng như các
biến cố nhồi máu cơ tim, đột quỵ được kể đến như: các nghiên cứu về dịch tễ học lớn:

AMORIS, ISIS, INTERHEART và các thử nghiệm lâm sàng (AFCAPS, CARDS,
IDEAL) [55]. Nhưng phân tích tổng hợp ERFC (2009) cho kết luận trái ngược Apo
khơng đem lại lợi ích hơn Bilan lipid thông thường. Vậy kết quả của các nghiên cứu
còn chưa tương đồng với nhau và chưa thể đi đến kết luận thống nhất [111]. Năm
2020, đồng thuận của EAS và EFLM đồng tình với hướng dẫn của ESC 2019 rằng

.


.

3

ApoB là một chỉ dấu nguy cơ tim mạch vượt trội hơn LDL-C hoặc Non-HDL-C [68].
Tuy nhiên, EAS/EFLM yêu cầu cần thêm thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối
chứng và phân tích tính kinh tế-hiệu quả của ApoB trước khi được áp dụng rộng rãi
trong thực hành.
Ở Việt Nam, cho đến thời điểm hiện tại các xét nghiệm ApoB, ApoA-I vẫn chưa
được phổ biến trong thực hành lâm sàng, vẫn cịn ít nghiên cứu về Apo trên bệnh
nhân bệnh mạch vành mạn và chưa tìm thấy nghiên cứu ở hội chứng mạch vành cấp
(HCMVC). Vì vậy, nghiên cứu “Apolipoprotein B, Apolipoprotein A-I và tỉ số
ApoB/ ApoA-I ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp” thực hiện nhằm mô tả đặc
điểm các chỉ số Apolipoprotein ở bệnh nhân HCMVC, bước đầu trong khảo sát ý
nghĩa tiên lượng (giá trị phân tầng nguy cơ) của định lượng Apolipoprotein ở người
bệnh mạch vành Việt Nam.

.


.

4

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
MỤC TIÊU TỔNG QUÁT:
Khảo sát rối loạn ApoB, ApoA-I, tỉ số ApoB/ ApoA-I và các yếu tố liên quan ở
bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp.

MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT:
1. Mô tả đặc điểm nồng độ và tỉ lệ rối loạn ApoB, ApoA-I, tỉ số ApoB/ApoA-I
ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp.
2. Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ ApoB, ApoA-I, tỉ số ApoB/ApoA-I với
một số yếu tố nguy cơ tim mạch (đái tháo đường, hội chứng chuyển hố, thừa
cân-béo phì, tăng Triglyceride) ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp.
3. Khảo sát mối tương quan giữa ApoB, ApoA-I, tỉ số ApoB/ ApoA-I lần lượt
với LDL-C, HDL-C, tỉ số LDL-C/HDL-C; và mối liên quan giữa ApoB,
ApoA-I, tỉ số ApoB/ ApoA-I với mức độ tổn thương động mạch vành.

.


.

5

Chương 1: TỔNG QUAN
1.1 Tổng quan về Lipoprotein và Apolipoprotein
1.1.1 Cấu trúc và vai trò của Lipoprotein, Apolipoprotein
Lipoprotein (LP) là phức hợp hình cầu, bao gồm phần lõi kỵ nước chứa chủ yếu
triglyceride và cholesterol ester; phần vỏ bao quanh phân cực chứa một lớp

phospholipid, cholesterol không ester (cholesterol tự do) và Apolipoprotein (Apo)
(Hình 1.1). Bề mặt phân cực của lipoprotein giúp các dạng lipid không tan trong nước
như triglyceride , cholesterol ester được vận chuyển trong huyết tương [1]. Dựa vào
kích thước, thành phần lipid, và các loại Apolipoprotein, LP được chia làm 7 loại
(Bảng 1.1).

Hình 1.1 Cấu trúc của lipoprotein [36]
Apolipoprotein được chia làm 2 nhóm chính là nhóm apolipoprotein ngoại vi
(A,C,E), nằm trên bề mặt của lipoprotein, có thể chuyển vị trí trong phức hợp
lipoprotein, trong khi đó nhóm apolipoprotein liên hợp thì khơng (A, B48, B100).

.


.

6

Ba chức năng chính của Apo trong q trình chuyển hố lipid là: 1) duy trì cấu
trúc bề mặt ưa nước của LP, 2) vận chuyển, nhận diện và phân phối lipid giữa các
mô, giúp cho sự loại trừ các LP khỏi huyết tương 3) vai trị cofactor hoạt hố các
enzym chuyển hoá lipid như LCAT.
Bảng 1.1 Phân loại các lipoprotein trong huyết tương [98]
Lipoprotein

Tỷ trọng
(g/ml)

Kích
thước Lipid chính

(nm)

Apolipoprotein
chính

Chylomicron

< 0.95

>70

Triglycerides

ApoB-48, Apo C,
Apo E, ApoA-I

Chylomicron
tàn dư

0.95-1.006

30-80

Triglycerides
Cholesteryl esters

ApoB-48, Apo E

VLDL

0.95-1.006

27-70

Triglycerides

ApoB-100,
Apo E, Apo C

IDL

1.006-1.019

22-24

Triglycerides
Cholesteryl esters

ApoB-100, Apo E,
Apo C

LDL

1.019-1.063

19-23

Cholesteryl esters

ApoB-100

HDL

1.063-1.210

4-10

ApoA-I, ApoA-II,
Apo C, Apo E

Lp (a)

1.040-1.130

27-30

Cholesteryl esters
Phospholipids
Cholesteryl esters
Phospholipids

ApoB-100, Apo (a)

1.1.1.1 Apolipoprotein B (ApoB) và LDL-C: vai trị và q trình chuyển hố
Apolipoprotein B là Apo chính của Chylomicron, VLDL, IDL, và LDL tồn tại
chủ yếu ở hai dạng: ApoB-100 và ApoB-48. ApoB-100 được tổng hợp bởi gan và là
thành phần bắt buộc của VLDL, IDL và LDL có vai trị quan trọng trong con đường
chuyển hố lipid nội sinh. ApoB-48 được tổng hợp bởi ruột và được tìm thấy trong
các chylomicron và chylomicron tàn dư ở con đường chuyển hoá lipid ngoại sinh.
Từ gan, một loại Lipoprotein mang cholesterol, triglyceride và một phân tử

ApoB-100 được bài tiết vào huyết tương gọi là Lipoprotein tỉ trọng rất thấp (VLDL).
Sau đó, triglyceride nhanh chóng được loại bỏ bởi enzyme lipoprotein lipase để tạo
năng lượng và dự trữ, hình thành nên VLDL tàn dư hay Lipoprotein tỉ trọng trung

.


.

7

bình (IDL). Tiếp theo, Triglyceride tiếp tục được loại bỏ khỏi IDL cho đến khi gần
hết, Lipoprotein trở nên đặc hơn chứa nhiều cholesterol được gọi là Lipoprotein tỉ
trọng thấp (LDL). Như vậy, có thể nhận ra một điều quan trọng là các loại phân tử
VLDL, IDL, LDL là những tên gọi khác nhau của Lipoprotein chứa ApoB (ApoBlipoprotein) ở các giai đoạn khác nhau trong vịng tuần hồn, tùy thuộc vào hàm
lượng lipid mà các LP đó chứa đựng [38] (Hình 1.2).

Hình 1.2 Các loại lipoprotein chứa ApoB [50]
Tại bất kỳ giai đoạn nào trong chu trình chuyển hố lipoprotein, bất kể hàm
lượng lipid bên trong, một hạt ApoB- lipoprotein có đường kính nhỏ hơn 70 nm có
thể chui vào hàng rào nội mơ (Hình 1.3). Sau đó, chúng có thể được hệ thống bạch
huyết đưa trở lại hệ thống tuần hoàn, hoặc bị mắc kẹt trong thành động mạch. Các
ApoB- lipoprotein bị kẹt lại trong thành động mạch sau đó sẽ giải phóng cholesterol
cho đại thực bào là bước đầu tiên trong tiến trình hình thành mảng xơ vữa động mạch
[38]. Các thành phần còn lại VLDL, IDL (VLDL tàn dư) cũng có thể đi vào thành
động mạch và đóng vai trị hình thành nên tế bào bọt, và cũng có nguy cơ gây xơ vữa
tương đương, nhưng nếu chỉ định lượng LDL-C các thành phần này sẽ bị bỏ sót [114].

.

.

8

Thêm vào đó, khơng giống như các hạt LDL cần được oxy hoá để kết hợp với thụ thể
của đại thực bào, các VLDL tàn dư giàu Triglyceride có thể được tiếp nhận trực tiếp
từ các đại thực bào để hình thành nên tế bào bọt [67].

Hình 1.3 Vai trị của Lipoprotein chứa ApoB trong tiến trình xơ vữa động
mạch [38]
Kích thước của LDL cũng ảnh hưởng đến khả năng xâm nhập của nó vào hàng
rào nội mơ. LDL có thể chia làm 2 loại là LDL lớn, nhẹ chứa nhiều cholesterol hơn,
và LDL nhỏ, đậm đặc (small dense LDL) chứa ít cholesterol. Các phân tử LDL nhỏ,
đậm đặc có khả năng xâm nhập vào lớp nội mạc gấp 1,7 lần so với các hạt LDL có
kích thước lớn [46],[52]. Các hạt LDL nhỏ, đậm đặc dễ bị oxy hoá hơn và cũng có
khả năng liên kết với proteoglycan cao hơn so với hạt LDL lớn. Ngoài ra, các hạt
LDL nhỏ, đậm đặc có ái lực với thụ thể LDL thấp khiến chúng tồn tại lâu trong máu
[22]. Từ đó mang nguy cơ tạo xơ vữa nhiều hơn. Trong các trường hợp tăng LDL
nhỏ, đậm đặc thường đi kèm với tình trạng tăng TG, tăng VLDL, giảm HDL và đề
kháng Insulin (hội chứng chuyển hoá, đái tháo đường type 2) [22]. Các phân tử hạt

.


.

9

LDL nhỏ, đậm đặc bị giữ lại tại lớp áo trong động mạch có thể là lý do giải thích vì

sao bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa, đái tháo đường type 2 có nguy cơ cao bị
bệnh lý mạch vành mặc dù nồng độ LDL- C trong máu bình thường.

Hình 1.4 Cùng nồng độ LDL-C nhưng khác nhau về số phân tử LDL sẽ khác
mức độ nguy cơ tim mạch [50]
Như đã đề cập, ApoB làm nhiệm vụ cấu trúc LP, vận chuyển và tương tác với
các enzym chuyển hoá lipid. ApoB cũng tương tác với thành động mạch để bắt giữ
các ApoB-lipoprotein và khởi động quá trình gây xơ vữa động mạch. Thêm vào đó,
ApoB cũng được chứng minh rằng là trung gian gây ra các hiệu ứng của LDL với
thành mạch như rối loạn chức năng của tế bào nội mô và tế bào cơ trơn, làm giảm
khả năng giãn mạch và tăng co mạch qua trung gian thụ thể, làm cho BMV nặng hơn
[136]. Theo một nghiên cứu đồn hệ, ApoB cịn là yếu tố độc lập tiên đốn sự vơi
hố mạch vành vào tuổi trung niên ở những BN từ 18 đến 30 tuổi, không phụ thuộc
vào nồng độ LDL-C hay non-HDL-C [131]. Như vậy có thể thấy về mặt sinh lý bệnh,
ApoB liên quan chặt chẽ với BMV hơn so với LDL-C.
Trong đa số các trường hợp, 90% ApoB trong huyết tương được tìm thấy ở LDL
[129] bởi vậy hầu hết có sự tương đồng giữa LDL-C và ApoB. Tuy nhiên, sự bất
tương xứng xảy ra trong 2 trường hợp:
1) Nồng độ LDL-C thấp nhưng ApoB cao: xảy ra khi có sự có mặt của nhiều
LDL nhỏ, đặc trong các trường hợp tăng Triglyceride, béo phì, hội chứng chuyển hố
đã được giải thích ở trên (Hình 1.4).

.


.

10

2) Nồng độ LDL-C cao nhưng ApoB thấp: trong một nghiên cứu theo dõi

ở 27.533 phụ nữ khoẻ mạnh cho thấy LDL-C đã ước lượng quá mức nguy cơ tim
mạch trong tương lai so với ApoB [81].
1.1.1.2 Apolipoprotein A-I (ApoA-I ) và HDL-C: vai trị và q trình chuyển
hố
Lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) có kích thước nhỏ nhất nhưng đậm đặc nhất do
có tỉ số giữa protein và lipid cao nhất. HDL là các hạt khơng đồng nhất về kích thước,
mật độ và thành phần. Chúng có vai trị quan trọng trong quá trình vận chuyển ngược
chiều cholesterol trở về gan. Apolipoprotein A có 2 dạng chính: ApoA-I và ApoA-II.
Trong mọi HDL đều có ApoA-I , cịn ApoA-II chỉ hiện diện ở một số HDL. Vì vậy
ApoA-I là protein cấu trúc chính của HDL, chiếm 70% HDL.

Hình 1.5 Tổng quan về q trình hình thành và chuyển hố của HDL [76]
Được sản xuất từ gan (80%) và từ ruột (20%), ApoA-I nghèo lipid (lipid poor
ApoA-I) bài tiết vào huyết tương. Sau đó, chúng tương tác với protein ABCA1 để
thu nhận phospholipid và cholesterol tự do (chưa ester hố) ở mơ ngoại biên và trở
thành HDL mới tạo dạng đĩa (discoidal nascent HDL) hay còn gọi là Pre-β HDL.

.


.

11

Tiếp theo, q trình lipid hố tiếp tục diễn ra thông qua ABCA1, ABCG1 ở mô ngoại
biên; và ApoA-I sẽ kích hoạt enzym Lecithin-cholesterol acyltransferase (LCAT)
ester hố cholesterol dẫn đến sự thay đổi cấu trúc của HDL đậm đặc hơn và trở thành
hình cầu gọi là HDL 3. HDL 3 tiếp tục thu nhận cholesterol và các Apolipoprotein
khác tạo thành HDL lớn hơn được gọi là HDL 2. HDL 2 dưới tác dụng của
Cholesterol ester transfer protein (CETP) trao đổi Cholesterol ester hoá và lấy

Triglyceride của VLDL, IDL và LDL. HDL 2 đưa cholesterol trở về gan qua 2 con
đường: trực tiếp về gan qua thụ thể của HDL ở gan hoặc qua sự tương tác giữa ApoAI và thụ thể SRB1; và gián tiếp về gan qua sự trở về của VLDL, IDL, LDL [76],[141].
Ở các bệnh nhân tăng Triglyceride, các hạt LDL nhỏ, đậm đặc được hình thành
nhiều hơn qua 2 quá trình tái tạo các Lipoprotein nội mạch [67]. Thứ nhất là các
Chylomicron giàu Triglyceride (CM) từ ruột và VLDL giàu Triglyceride từ gan sẽ
tăng thuỷ phân bởi Lipoprotein lipase (LPL), thứ hai là VLDL cũng tăng trao đổi
Triglyceride và thu nhận Cholesterol ester (CE) của HDL và cả LDL dưới tác dụng
của men Cholesterol ester transfer protein (CETP), sẽ hình thành nên các hạt LDL và
HDL giàu TG [67] [85]. Những hạt LDL và HDL chứa nhiều Triglyceride này sẽ tiếp
tục bị thuỷ phân bởi Lipase gan (Hepatic lipase-HL) để tạo nên LDL nhỏ đậm đặc và
HDL nhỏ đậm đặc chứa ít Cholesterol bên trong mỗi hạt [85]. Như vậy bộ ba: tăng
TG, tăng các hạt LDL nhỏ đậm đặc và giảm HDL-C sẽ đi chung với nhau và hay thấy
ở các tình trạng đề kháng Insulin, ĐTĐ, HCCH [85] (Hình 1.6).

.


.

12

Hình 1.6 Tái tạo nội mạch của Lipoprotein tạo ra nhiều LDL nhỏ đậm đặc,
HDL nhỏ đậm đặc nhưng LDL-C và HDL-C giảm [85]
ApoA-I đóng vai trị quan trọng giúp thực hiện chức năng của HDL. ApoA-I
gắn kết với protein ABC (ATP-binding cassette) ở đại thực bào tạo thành phức hợp
ABCA1 chuyên chở ngược Cholesterol về gan. Trong huyết tương, ApoA-I giúp hoạt
hoá enzym LCAT để ester hoá cholesterol trong LP. Ngồi ra, ApoA-I cịn có tác
dụng khác như chống oxy hố, chống viêm, chống nhiễm trùng, chống hình thành
huyết khối [22],[129]. Hơn nữa, ApoA-I cịn giúp nội mơ sản xuất oxit nitric (NO)
chất quan trọng trong giãn mạch. ApoA-I cịn có thể giúp điều chỉnh cân bằng nội mơ

[129]. Vì ApoA-I tham gia trực tiếp vào quá trình chuyển hóa lipid, đây là đặc điểm
mấu chốt xem rằng ApoA-I cũng là yếu tố có vai trị quan trọng trong cơ chế bệnh
sinh của xơ vữa động mạch [29]. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy HDL là
một hạt khơng ổn định và khơng đồng nhất, do đó chức năng của HDL ý nghĩa hơn
so với mức HDL-C trong việc bảo vệ động mạch [96].
1.1.2 Phương pháp đo lường ApoB, ApoA-I và tỉ số ApoB/ApoA-I
1.1.2.1 Đo lường LDL-C, HDL-C, Triglyceride ưu và nhược điểm
Hiện nay, mẫu máu không cần nhịn ăn đã phù hợp để thay thế cho mẫu nhịn ăn
dưa theo hầu hết các hướng dẫn trên toàn thế giới: châu Âu, Canada, châu Mỹ [27].

.


.

13

Trong thực hành lâm sàng, nồng độ của lipoprotein trong huyết tương khơng
được đo trực tiếp nhưng thay vào đó là đo hàm lượng cholesterol trong các hạt LDL,
HDL. Một bilan lipid huyết tương chuẩn bao gồm đo hàm lượng TC, HDL-C và TG.
Với những giá trị này, nồng độ LDL-C trong huyết tương có thể được tính từ phương
trình Friedewald:
(LDL-C (mg/dL) = TC - HDL-C- VLDL-C = TC - HDL-C- TG/5)
Nếu đo trực tiếp LDL-C sẽ sử dụng kỹ thuật so màu enzym hoặc chiết tách siêu
ly tâm.
LDL-C tính tốn từ cơng thức có các nhược điểm như: (1) phụ thuộc vào 3 chỉ
số khác là TC, HDL-C và TG nên có thể có sai số phương pháp (2) TG > 400 mg/dL
khơng thể sử dụng cơng thức đó đặc biệt ở các mẫu không nhịn ăn (3) khi LDL-C
nhỏ thì tính tốn từ cơng thức cũng khơng chính xác [73]. Thêm vào đó, đo trực tiếp
LDL-C từ huyết tương vẫn có nhiều hạn chế phụ thuộc vào từng loại kỹ thuật [67].

Trái ngược với suy nghĩ rằng LDL-C được chuẩn hoá và rõ ràng, các số liệu chỉ ra
rằng kết quả có thể thay đổi đáng kể giữa các loại kỹ thuật xét nghiệm khác nhau từ
các nhà sản xuất khác nhau [67]. Trong nhiều năm, mức LDL-C khơng chính xác từ
đo trực tiếp hay tính tốn vẫn có thể chấp nhận được vì tác động lâm sàng hạn chế ở
mức LDL-C từ trung bình đến cao. Tuy nhiên, vấn đề này phải được giải quyết trong
thời đại điều trị hiện nay, vì nồng độ LDL-C ngày càng thấp hơn và tăng Triglyceride
ngày càng nhiều đi kèm với tỉ lệ béo phì, HCCH và ĐTĐ ngày càng phổ biến [67].
Xét nghiệm HDL-C cũng gặp khó khăn tương tự như đo LDL-C trực tiếp và sẽ
dẫn đến cho ra 2 kết quả sai lầm ở LDL-C và Non-HDL-C tính tốn từ HDL-C [67].
1.1.2.2 Đo lường ApoB, ApoA-I:
Với vai trị nhân quả quan trọng của lipoprotein chứa ApoB trong khởi đầu và
tiến triển xơ vữa động mạch, đo trực tiếp nồng độ của lipoprotein chứa ApoB gây xơ
vữa lưu hành trong máu để ước tính nguy cơ và hướng dẫn các quyết định điều trị sẽ
là lý tưởng nhất [73]. Bởi vì tất cả các lipoprotein chứa ApoB (bao gồm cả VLDL,
IDL và LDL) chứa một phân tử ApoB duy nhất, việc định lượng ApoB trực tiếp ước
tính số lượng các hạt gây xơ vữa trong huyết tương [38], [73].

.