Khảo sát biên độ dao động chỉ số inr trong ngày giữa warfarin và acenocoumarol ở bệnh nhân thay van tim cơ học

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-------------------HUỲNH THỊ NHUNG

KHẢO SÁT BIÊN ĐỘ DAO ĐỘNG
CHỈ SỐ INR TRONG NGÀY GIỮA WARFARIN VÀ
ACENOCOUMAROL Ở BỆNH NHÂN THAY VAN
TIM CƠ HỌC
Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 60720140

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học: TS.BS. LÊ KIM TUYẾN

TP HỒ CHÍ MINH - NĂM 2018

.


.

LỜI CẢM ƠN
Tơi xin được bày tỏ lịng biết ơn chân thành tới: TS.BS. Lê Kim Tuyến
công tác tại Viện Tim TP. Hồ Chí Minh - Người thầy đã dành nhiều thời gian
q báu để hướng dẫn tơi hồn thành luận văn Thạc sĩ Y học, tạo điều kiện

thuận lợi cho tơi trong suốt q trình học.
Xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Đốc cùng toàn thể bác sĩ, nhân viên y
tế ở khoa Khám bệnh ngoại trú và phòng Xét nghiệm Viện Tim TP. Hồ Chí
Minh đã tạo điều kiện thuận lợi cho tơi trong q trình thu thập dữ liệu.
Xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu, các Thầy Cô trong Bộ môn Nội
tổng quát và các Bộ môn khác của trường Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh
đã nhiệt tình giảng dạy, truyền đạt kiến thức, giúp đỡ tơi trong suốt q trình
học tập và thực hiện luận văn.
Xin chân thành cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp và gia đình đã thường
xuyên quan tâm, động viên và giúp đỡ về mọi mặt trong suốt quá trình học tập
và nghiên cứu. Tôi cũng xin cảm ơn các bệnh nhân và thân nhân đã nhiệt tình
tham gia, hợp tác với tơi trong q trình thực hiện nghiên cứu.

Xin trân trọng cảm ơn!

Huỳnh Thị Nhung

.


.

LỜI CAM ĐOAN


Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các kết
quả trong luận văn là hồn tồn trung thực và chưa từng được cơng bố trong
bất kỳ nghiên cứu nào khác.

Tác giả luận văn

Huỳnh Thị Nhung

.


.

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC BIỀU ĐỒ
DANH MỤC HÌNH
DANH MỤC SƠ ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ...................................................... 4
1.1.

Sơ lược thuốc kháng đông kháng vitamin K ........................................ 4

1.2.

Tổng quan về van tim nhân tạo........................................................... 18

1.3.

Theo dõi tác dụng chống đông: chỉ số INR/ PT ................................. 23

1.4.

Tình hình nghiên cứu trong và ngồi nước......................................... 28

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...... 31
2.1. Thiết kế nghiên cứu .............................................................................. 31
2.2. Đối tượng nghiên cứu........................................................................... 31
2.3. Các biến số nghiên cứu ........................................................................ 35
2.4. Phương pháp xử lí số liệu .................................................................... 38
2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ........................................................ 38
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................. 40
3.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu ................................................ 40
3.2. Liên quan thuốc kháng đông kháng vitamin K .................................... 48
3.3. Kết quả chỉ số INR .............................................................................. 49
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ......................................................................... 54
4.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu ................................................ 54

.


.

4.2. Liên quan thuốc kháng đông kháng vitamin K .................................... 58
4.3. Kết quả chỉ số INR ............................................................................... 61
HẠN CHẾ .................................................................................................... 70
KẾT LUẬN .................................................................................................. 71
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 72
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

Phụ lục 1: Bảng thu thập số liệu
Phụ lục 2: Bảng điểm Morisky
Phụ lục 3: Bảng thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu
DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

.


.

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Tiếng Anh
American College of Cardiology
ACC

Trường Môn Tim Hoa Kỳ
American College of Chest Physicians

ACCP

Trường môn Bác Sỹ Lồng Ngực Hoa Kỳ
Angiotensin converting enzyme inhibitors

ACEIs

Ức chế men chuyển
American Heart Association

AHA

Hiệp Hội Tim Hoa Kỳ
Angiotensin receptor blockers

ARBs

Ức chế thụ thể
Body Mass Index

BMI

Chỉ số khối cơ thể
Body Surface Area

BSA

Diện tích bề mặt cơ thể

CYP1A2

Isoenzym 1A2 của cytochrome P450

CYP2C9

Isoenzym 2C9 của cytochrome P450

CYP3A4

Isoenzym 3A4 của cytochrome P450
Ejection Fraction

EF
ESCAT

Phân suất tống máu
Nghiên cứu Early Self-Control Anticoagulation Trial
Gradient mean

G mean
GGCX

Chênh áp trung bình qua van
Gamma-glutamyl carboxylase.

.


.

International Normalized Ratio
INR

Tỉ số bình thường hóa quốc tế

INR-C

INR test nhanh thử bằng máy cầm tay

INR-V

INR thử bằng máy chuẩn của bệnh viện

International Sensitivity Index

ISI

Chỉ số độ nhạy quốc tế
Left Atrium

LA

Nhĩ trái
Left Ventricular Diastolic diameter

LVDd

Đường kính thất trái tâm trương
New York Heart Association

NYHA

Hội Tim New York
Pulmonary Artery Pressure systolic

PAPs

Áp lực động mạch phổi tâm thu
Prothrombin time

PT

Thời gian Prothrombin

Time in Therapeutic Range

TTR

Thời gian INR trong khoảng điều trị
Vitamin K antagonists

VKA
VKORC

Thuốc kháng Vitamin K
Vitamin K epoxide reductase complex

.


.

Tiếng Việt

CS

Cộng sự

BN

Bệnh nhân

ĐLC
TB

TP. Hồ Chí Minh
VĐMC
VHL
VTCH
XH

Độ lệch chuẩn
Trung bình
Thành phố Hồ Chí Minh
Van động mạch chủ
Van hai lá
Van tim cơ học
Xuất huyết

.


.

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. So sánh đặc điểm dược lí Acenocoumarol và Warfarin ................. 8
Bảng 1.2. Thuốc tương tác tăng tác dụng thuốc kháng đông........................ 12
Bảng 1.3. Thuốc tương tác giảm tác dụng thuốc kháng đông ...................... 13
Bảng 1.4. Hàm lượng vitamin K trong một số thực phẩm............................ 15
Bảng 1.5. Thay đổi liều thuốc theo kiểu gen VKORCI và CYP2C9............ 16
Bảng 1.6. So sánh đặc điểm các loại van tim nhân tạo ................................. 20
Bảng 1.7. Chênh áp qua van động mạch chủ theo từng loại van .................. 20
Bảng 1.8. Chênh áp qua van hai lá theo từng loại van.................................. 20
Bảng 3.9. Đặc điểm tuổi đối tượng nghiên cứu ............................................ 39
Bảng 3.10. Đặc điểm tuổi và giới giữa hai nhóm ......................................... 41

Bảng 3.11. Đặc điểm nhân trắc học đối tượng nghiên cứu ........................... 42
Bảng 3.12. Đặc điểm nhân trắc học giữa hai nhóm ...................................... 42
Bảng 3.13. Đặc điểm thời gian thay van tim đối tượng nghiên cứu ............. 43
Bảng 3.14. Đặc điểm vị trí thay van tim giữa hai nhóm ............................... 44
Bảng 3.15. Đặc điểm siêu âm tim dân số nghiên cứu ................................... 46
Bảng 3.16. Đặc điểm siêu âm tim ở nhóm dùng Acenocoumarol ................ 46
Bảng 3.17. Đặc điểm siêu âm tim ở nhóm dùng Warfarin ........................... 47
Bảng 3.18. Đặc điểm thuốc kèm theo ở hai nhóm nghiên cứu ..................... 47
Bảng 3.19. Liều thuốc VKA trung bình/ngày ............................................... 48
Bảng 3.20. Sự tn thủ thuốc kháng đơng ở hai nhóm ................................. 48
Bảng 3.21. Kết quả chỉ số INR ..................................................................... 49
Bảng 3.22. Kết quả dao động INR sáng chiều giữa hai nhóm (%) ............... 50
Bảng 3.23. Kết quả biên độ dao động sáng chiều hai nhóm ......................... 50
Bảng 3.24. So sánh chênh lệch INR-V và INR-C......................................... 51
Bảng 3.25. Tỉ lệ INR buổi tối ngoài mục tiêu ............................................... 53

.


.

Bảng 3.26. Tỉ lệ INR đạt mục tiêu trong 6 tháng qua giữa hai nhóm ........... 53
Bảng 4.27. Liều thuốc kháng vitamin K các nghiên cứu .............................. 60
Bảng 4.28. Kết quả nghiên cứu tác giả Ho và cs .......................................... 64
Bảng 4.29. Giá trị INR, nồng độ yếu tố VII trong ngày ............................... 65
Bảng 4.30. Kết quả TTR qua các nghiên cứu ............................................... 68

.

.

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm nhóm tuổi ................................................................. 40
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm giới tính .................................................................... 41
Biểu đồ 3.3. Đặc điểm vị trí thay van của đối tượng nghiên cứu ................. 43
Biểu đồ 3.4. Đặc điểm loại van cơ học được sử dụng .................................. 44
Biểu đồ 3.5. Đặc điểm điện tâm đồ ............................................................... 45
Biểu đồ 3.6. Biên độ dao động chỉ số INR giá trị tuyệt đối sáng chiều........ 51
Biểu đồ 3.7. Tương quan giữa INR-V và INR-C .......................................... 57
Biểu đồ 4.8. Sự dao động chỉ số INR trong ngày ......................................... 62
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Q trình đơng máu ...................................................................... 4
Sơ đồ 1.2. Tổng hợp men chuyển hóa của các thuốc kháng vitamin K......... 8
Sơ đồ 1.3. Cơ chế tác dụng Warfarin ............................................................ 10
Sơ đồ 1.4. Cơ chế tác dụng biến thể gen ....................................................... 17
Sơ đồ 2.5. Sơ đồ các bước thu thập số liệu trong nghiên cứu....................... 35
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cấu trúc hóa học dẫn xuất Coumarin ............................................. 6
Hình 1.2. Các loại van đĩa hai cánh .............................................................. 19
Hình 1.3. Máy CoaguChek............................................................................ 25

.


.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh van tim là một trong những bệnh tim mạch phổ biến và là gánh
nặng cho nền y tế. Suốt hơn 60 năm qua, việc ứng dụng phẫu thuật thay van

tim nhân tạo và sửa van tim là một trong những bước tiến lớn trong điều trị đã
góp phần cải thiện dự hậu rất lớn đối với những bệnh nhân mắc bệnh van tim.
Cùng với những tiến bộ mới trong phẫu thuật tim mạch giúp cho các phương
pháp sửa van được phong phú và đạt được những kết quả rất thuyết phục, góp
phần làm giảm biến chứng cũng như tỉ lệ tử vong sau mổ. Tuy nhiên, thay van
tim nhân tạo vẫn chiếm tỉ lệ cao do bệnh nhân thường đến muộn, tổn thương
đa van. Mỗi năm trên tồn thế giới có khoảng 300,000 trường hợp bệnh nhân
được thay van tim nhân tạo [83], ước tính sẽ lên đến 850,000 trường hợp thay
van tim nhân tạo vào năm 2050 [94], trong đó ở Mỹ có khoảng 90000 bệnh
nhân thay van tim [77]. Tại Anh mỗi năm có hơn 6000 bệnh nhân được thay
van tim [20]. Nước ta, mỗi năm riêng tại bệnh viện Việt Đức khoảng 500-600
bệnh nhân thay van tim nhân tạo. Tại Viện Tim mạch Việt Nam cũng có
khoảng 450-500 ca mổ thay van tim nhân tạo hằng năm [2].
Bệnh nhân mang van tim nhân tạo phải uống thuốc kháng đông suốt đời
để tránh nguy cơ bị huyết khối và được theo dõi định kì bằng chỉ số
International Normalized Ratio (INR). Thuốc kháng vitamin K (VKA) đường
uống có thể ngăn ngừa hơn một nửa nguy cơ đột quỵ liên quan đến bệnh rung
nhĩ hoặc thay van tim [24]. Tuy nhiên mục tiêu điều trị hẹp cùng với hiệu quả
sinh học của thuốc dễ bị thay đổi bởi nhiều yếu tố khiến cho kiểm sốt thuốc
kháng đơng vẫn còn là một thách thức với thầy thuốc lâm sàng và với chính
người bệnh. Vì vậy, nghiên cứu về sự ổn định tác dụng chống đông của các
loại thuốc VKA trên người mang van tim cơ học (VTCH) là rất quan trọng.
Kết quả nghiên cứu sẽ giúp người thầy thuốc lựa chọn được loại VKA tối ưu
cho người bệnh. Tại Việt Nam, loại VKA được sử dụng chủ yếu là

.


.

Acenocoumarol với biệt dược Sintrom và gần đây Warfarin với biệt dược
Coumadin đã được nhiều thầy thuốc lựa chọn sử dụng. Điều này khác hẳn với
nhiều nơi trên thế giới trong khi Warfarin được sử dụng rộng rãi hơn
Acenocoumarol vì với thời gian bán hủy của thuốc dài hơn 36-42 giờ so với
8-11 giờ, chính vì thế tác động chống đông máu của thuốc ổn định hơn so với
Acenocoumarol đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu.
Hơn thế nữa, gần đây tìm hiểu về dao động chỉ số INR trong cùng một
ngày đã được một vài nghiên cứu tiến hành khảo sát trên những đối tượng
khác nhau. Nghiên cứu tác giả Ho và cộng sự (cs) khi đánh giá về biên độ dao
động chỉ số INR trong cùng một ngày ở những bệnh nhân dùng Warfarin để
kiểm soát bệnh lý huyết khối tắc mạch cho thấy sự dao động chỉ số INR trong
ngày khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê giữa nhóm bệnh nhân và nhóm
chứng gồm người khỏe mạnh [49]. Một nghiên cứu khác của tác giả García
cùng cs khảo sát những bệnh nhân rung nhĩ uống Acenocoumarol kết luận
cho thấy sự dao động chỉ số INR trong một ngày giữa nhóm bệnh nhân khác
biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng cũng gồm những người khỏe
mạnh [37]. Xuất phát từ kết quả thu được từ những nghiên cứu trên, câu hỏi
nghiên cứu của chúng tôi liệu Acenocoumarol với thời gian bán hủy ngắn còn
Warfarin thời gian bán hủy dài thì sự dao động chỉ số INR trong cùng một
ngày có khác nhau hay khơng giữa hai nhóm bệnh nhân dùng hai thuốc trên
thơng qua xét nghiệm chỉ số INR test nhanh sáng chiều. Điều này hi vọng
mang lại lợi ích cho bệnh nhân vì mơ hình quản lí sử dụng thuốc VKA tại
nước ta hiện nay chủ yếu hẹn bệnh nhân tái khám sau vài tháng để kiểm tra,
chính vì thế bệnh nhân ít có cơ hội thử INR nên việc đánh giá sự dao động chỉ
số INR trong một ngày rất cần thiết. Do đó chúng tơi tiến hành nghiên cứu với
mục tiêu “Khảo sát biên độ dao động của chỉ số INR trong một ngày ở bệnh
nhân thay van tim cơ học uống Warfarin và Acenocoumarol.”

.

.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu tổng quát:
Khảo sát biên độ dao động của chỉ số INR trong một ngày ở bệnh nhân thay
van tim cơ học uống Warfarin và Acenocoumarol.
Mục tiêu cụ thể
1. Khảo sát đặc điểm bệnh nhân thay van tim nhân tạo cơ học gồm lâm sàng,
cận lâm sàng, liều thuốc Warfarin hoặc Acenocoumarol đang dùng.
2. So sánh biên độ dao động sáng chiều của chỉ số INR ở bệnh nhân thay van
tim nhân tạo cơ học dùng Warfarin hoặc Acenocoumarol.

.


.

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1

SƠ LƯỢC VỀ THUỐC KHÁNG ĐÔNG KHÁNG VITAMIN K

1.1.1 Cơ chế đơng máu
Q trình đơng máu xảy ra qua ba giai đoạn:
-

Giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase (1)

-

Giai đoạn tạo thành thrombin (2)

-

Giai đoạn tạo thành fibrin (3)
Prothrombinase (1)

Prothrombin

Thrombin (2)

Fibrinogen

Fibrin (3)
và cục máu đông

Sơ đồ 1.1. Q trình đơng máu
Giai đoạn tạo thành phức hợp Prothrombinase
Là q trình phức tạp và kéo dài nhất thơng qua hai cơ chế nội sinh và
ngoại sinh tạo ra phức hợp prothrombinase.


Cơ chế ngoại sinh:
Khi mạch máu bị tổn thương, máu tiếp xúc với vị trí tổn thương, mơ ở vị

trí tổn thương giải phóng ra yếu tố III (thromboplastin mô) và phospholipid.
Yếu tố III, IV (canxi) cùng yếu tố VII, và phospholipid mơ hoạt hóa yếu tố X.

Yếu tố X hoạt hóa cùng với yếu tố V, phospholipid mô và ion calci tạo thành
phức hợp prothrombinase.

.


.



Cơ chế nội sinh:
Khi máu tiếp xúc với vị trí tổn thương sẽ làm hoạt hóa yếu tố XII và tiểu

cầu làm giải phóng phospholipid. Yếu tố XII hoạt hóa yếu tố XI và yếu tố XI
hoạt hóa yếu tố IX. Yếu tố IX cùng với yếu tố VIII hoạt hóa, phospholipid,
tiểu cầu và Ca2+ hoạt hóa yếu tố X, yếu tố X, yếu tố V, cùng với phospholipid,
tiểu cầu và Ca2+ tạo nên phức hợp prothrombinase.
Giai đoạn tạo thành thrombin
Prothrombinase tạo ra theo cơ chế ngoại sinh và nội sinh cùng với ion
canxi xúc tác cho phản ứng biến đổi prothrombin thành thrombin.
Giai đoạn tạo thành fibrin và cục máu đơng
Dưới tác dụng của thrombin, fibrinogen dạng hịa tan chuyển thành
fibrin khơng hịa tan. Các sợi fibrin nối lại với nhau và dưới tác dụng của yếu
tố XIII hoạt hóa tạo ra mạng lưới fibrin bền vững giữ các thành phần của máu
hình thành cục máu đơng.
1.1.2

Tổng quan các thuốc kháng vitamin K

1.1.2.1 Phân loại thuốc kháng vitamin K

Thuốc VKA là nhóm thuốc kháng đơng đường uống duy nhất được
chấp nhận nhằm phòng ngừa huyết khối trên đối tượng mang VTCH. Thuốc
đã được chứng minh hiệu quả trong điều trị nhiều bệnh lí tim mạch khác như:
rung nhĩ, sau nhồi máu cơ tim, thuyên tắc tĩnh mạch, huyết khối trong buồng
tim…Thuốc VKA gồm những chất tổng hợp từ dẫn xuất 4-hydroxycoumarin
(Hình 1.1) và nhóm Indan 1,3 dione gồm Fluindion, Phenindion. Hiện nay,
trên lâm sàng đa phần sử dụng nhóm dẫn xuất 4-hydroxycoumarin gồm 3 loại
VKA đường uống được sử dụng:
Warfarin (Coumadin): thời gian bán hủy 36-42 giờ, được sử dụng
rộng rãi trên thế giới, uống 1 lần/ ngày, thời gian gần đây bắt đầu được sử
dụng nhiều ở Việt Nam.

.


.

Acenocoumarol (Sintrom): thời gian bán hủy 8-11 giờ, được sử dụng
rộng rãi ở nước ta cũng như các nước Châu Âu, uống từ 1-2 lần/ ngày.
Phenprocoumon: thời gian bán hủy trung bình hơn 120 giờ, được sử
dụng ở một số nước trên thế giới, chưa được sử dụng ở nước ta.

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học dẫn xuất Coumarin
Sự khác nhau trong cấu trúc giữa Warfarin và Acenocoumarol (nhóm–NO2)
quyết định nhiều tính chất dược lí khác nhau (Bảng 1.1).
1.1.2.2 Chuyển hóa của thuốc kháng Vitamin K
Các thuốc VKA hấp thu tốt qua đường uống, được chuyển hóa ở gan
và thải qua nước tiểu. Sau khi hấp thu vào máu, các thuốc VKA gắn chặt với
protein huyết tương (95-97%) mà chủ yếu là albumin, sau đó được tích tụ và
chuyển hóa tại gan. Chính vì vậy, dạng hoạt động lưu hành trong máu chỉ

chiếm khoảng 3-5%. Tất cả các thuốc làm thay đổi tỉ lệ gắn với huyết tương
từ 1-2% có thể làm thay đổi hoạt động của thuốc VKA từ 50-100%. Thuốc
VKA có thể qua được hàng rào nhau thai. Mọi coumarin gồm hỗn hợp hai
đồng phân S và R với tỉ lệ khoảng 50% [85].

.


.

Warfarin là một hỗn hợp racemic, trong đó có 2 đồng phân R và S với
tỉ lệ tương đương nhau được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa sau đó được
chuyển hóa qua gan theo nhiều con đường khác nhau. Warfarin được phát
hiện thấy trong huyết tương khoảng một giờ sau khi uống và đạt nồng độ đỉnh
trong máu sau từ 2-8 giờ và có thời gian bán hủy trung bình 36-42 giờ. Tác
dụng chống đơng xảy ra trong vòng 24 giờ và đạt đỉnh trong 2 ngày kéo dài
đến 5 ngày [19]. Đồng phân S-warfarin có tác dụng chống đông mạnh gấp 2,7
đến 3,8 lần so với đồng phân R-warfarin và được chuyển hóa chủ yếu bởi
men Cytochrome P450 CYP2C9, cịn đồng phân dạng R được chuyển hóa chủ
yếu bởi men CYP1A2 và CYP3A4. Dạng chuyển hóa bị mất hoạt tính sau đó
thải trừ qua mật và theo phân ra ngoài (Sơ đồ 1.2).
Acenocoumarol đạt nồng độ đỉnh trong máu khoảng 2-3 giờ và có thời
gian bán hủy ngắn, trung bình 8-11 giờ, cũng có 2 dạng đồng phân. Dạng Racenocoumarol có thời gian bán hủy trung bình 9 giờ chuyển hóa chủ yếu bởi
hai men CYP2C9 và CYP2C19, về mặt chống đông tác dụng mạnh hơn dạng
S-acenocoumarol với thời gian bán hủy là 0,5 giờ và chuyển hóa chủ yếu bởi
men CYP2C9 (Sơ đồ1.2).
Phenprocoumon có tác dụng tương tự tuy nhiên thời gian bán hủy kéo
dài đến 120 giờ, chính vì thế tương tác với nhiều thuốc, thức ăn…gây khó
khăn trong việc theo dõi và chỉnh liều nên ngày nay ít được sử dụng [39].

.


.

Bảng 1.1. So sánh đặc điểm dược lí Acenocoumarol và Warfarin
Thuốc

Acenocoumarol

Warfarin

Hấp thu qua đường uống

Nhanh

Nhanh, hoàn toàn

Nồng độ đỉnh huyết thanh

2-3 giờ

<4 giờ

Phần trăm gắn với protein

# 99%

99,5%

Thời gian bán hủy

8-11 giờ

36-42 giờ

Thời gian tác dụng

48 giờ

2-5 ngày

Thải trừ
Chuyển hóa qua men CYP2C9

60% qua thận

92% qua thận

29% qua phân
+

++

Sơ đồ 1.2. Tổng hợp men chuyển hóa của các thuốc kháng vitamin

.


.

1.1.2.3 Cơ chế tác dụng
Q trình tạo cục máu đơng trong cơ thể cần có sự tham gia của
nhiều yếu tố đơng máu. Trong đó gan tham gia tổng hợp một số yếu tố đông
máu phụ thuộc vitamin K bao gồm II, VII, IX, X. Cơ chế tác dụng của các
thuốc VKA sẽ ngăn ngừa tổng hợp các yếu tố đơng máu do gan sản xuất qua
đó ngăn hình thành cục máu đông trong cơ thể.
Vitamin K được đưa đến gan từ nguồn thức ăn có chứa vitamin K
(K1) và một phần từ nguồn vitamin K được tổng hợp bởi vi sinh vật trong
ruột (K2). Vitamin K đưa đến gan dưới dạng vitamin K epoxide (khơng hoạt
tính). Dưới tác dụng của các enzym vitamin K-epoxide-reductase và vitamin
K reductase, vitamin K epoxide chuyển thành vitamin hydroquinone (KH2) là
dạng hoạt tính. Vitamin KH2 đóng vai trò cofactor cho sự tổng hợp các yếu tố
đông máu. Các thuốc VKA ức chế enzym vitamin K-epoxide-reductase và
vitamin K-reductase, qua đó ức chế sự chuyển vitamin K dạng oxy hóa thành
vitamin K dạng khử (Sơ đồ 1.3) [18].
Sự tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K ở gan bị ức
chế rất sớm sau khi uống thuốc, tuy nhiên các thuốc VKA khơng có tác dụng
lên các yếu tố đông máu đã được tổng hợp trước đó chính vì thề cần phải có
thời gian để nồng độ trong huyết tương của các yếu tố đã được tổng hợp giảm
xuống do kết quả của sự chuyển hóa và sử dụng. Yếu tố VII giảm nhanh nhất
trong vịng 24 giờ vì có thời gian bán hủy ngắn nhất 5-6 giờ, yếu tố IX là 24
giờ, yếu tố X là 36 giờ, yếu tố II là 50 giờ. Do đó rất nhiều nghiên cứu chỉ ra
rằng các thuốc Coumarin có thời gian bán hủy dài sẽ có tác dụng chống đơng
ổn định hơn các thuốc có thời gian bán hủy ngắn hơn liên quan đến nồng độ
yếu tố VII. Thường phải đến ngày thứ 4-5 của liệu pháp điều trị thì nồng độ
của tất cả các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K mới giảm xuống mức cần
thiết cho việc chống đông.

.

.

Song song với việc ức chế tổng hợp các yếu tố đơng máu phụ thuộc
vitamin K, thuốc VKA cịn ức chế tổng hợp các yếu tố chống đông máu tự
nhiên là protein C và protein S. Protein C có thời gian bán hủy ngắn ngang
với yếu tố VII, do đó trong 24-48 giờ đầu sau khi uống thuốc có thể có tình
trạng tăng đơng nghịch đảo do nồng độ protein C giảm trong khi nồng độ các
yếu tố II, IX, X vẫn cịn ở mức bình thường [48]. Hậu quả của sự thiếu hụt
vitamin K dạng khử là suy giảm phản ứng carboxyl hóa tại gan của các yếu tố
phụ thuộc vitamin K (yếu tố II, VII, IX, X) và cả protein C, protein S, biến
tiền yếu tố đông máu (chưa có hoạt tính) thành yếu tố đơng máu có hoạt tính.
Như vậy, cơ chế tác dụng của thuốc VKA là ức chế tổng hợp dạng có hoạt
tính của các yếu tố đông [52], [72], [84].

Yếu tố II, VII, IX, X
chưa hoạt động

Yếu tố II, VII, IX, X
dạng hoạt động

Sơ đồ 1.3. Cơ chế tác dụng Warfarin [51]

.


.

1.1.2.4 Các yếu tố tương tác với thuốc kháng Vitamin K



Thuốc:
Các thuốc VKA tương tác với rất nhiều yếu tố qua nhiều cơ chế khác

nhau do đó việc kiểm sốt tác dụng chống đơng của thuốc rất khó khăn cho cả
bệnh nhân và bác sĩ điều trị. Thuốc VKA liên kết mạnh với albumin huyết
tương và được chuyển hóa qua gan nhờ nhiều hệ thống men, chính vì thế sẽ
dễ bị ảnh hưởng đến dược động học và dược lực học dẫn đến làm thay đổi tác
dụng chống đông của thuốc.
Một số thuốc tăng cường hiệu lực chống đông và một số thuốc giảm
hiệu lực chống đông của thuốc VKA (Bảng 1.2 và Bảng 1.3). Các thuốc
chống kết tập tiểu cầu (Aspirin, Clopidogrel) tăng nguy cơ chảy máu khi dùng
phối hợp với thuốc VKA dù khơng có tác dụng trên q trình đơng máu.
Sulfomamide và một vài kháng sinh phổ rộng ảnh hưởng đến tác dụng của
thuốc do làm thay đổi chủng vi khuẩn đường ruột làm giảm hấp thu vitamin
K. Các thuốc Acetaminophen, Allopurinol, thuốc chống trầm cảm 3 vịng ức
chế chuyển hóa thuốc do vậy làm tăng tác dụng chống đơng. Tương tự các
thuốc chuyển hóa qua hệ thống men như CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2…cũng
ảnh hưởng đến tác dụng thuốc. Ngược lại các thuốc Azathioprine, Rifampin,
Carbazepine…làm giảm tác dụng của thuốc. Mức độ tương tác giữa các thuốc
khác nhau với thuốc VKA ở nhiều mức độ khác nhau, chính vì thế việc nắm
được sự tương tác rất quan trọng trong điều chỉnh liều thuốc VKA nhằm đạt
mục tiêu điều trị và tránh được biến chứng.

.


.

Bảng 1.2. Các thuốc tương tác làm tăng tác dụng (Class I, IC) [18].
Phân

Đã biết rõ

Chắc chắn

Có thể

Chưa chắc

loại

tương tác

tương tác

tương tác

chắn

Kháng
sinh

Ciprofloxacin

Augmentin

Amoxicillin

Cefotetan

Erythromycin

Azithromycin

Chloramphenicol

Cefazolin

Fluconazole

Clarithromycin

Darunavir

Tigecycline

Isoniazid

Itraconazole

Daptomycin

Metronidazole

Ketoconazole

Miconazole

Levofloxacin

Miconazole

Ritonavir

Suppository

Tetracycline

Etravirine
Ivermectin
Nitrofurantoin
Norfloxacin
Ofloxacin

Moxifloxacin

Saquinavir

Sulfamethoxazole

Telithromycin

Voriconazole

Terbinafine

Amiodarone

Aspirin

Disopyramide

Clofibrate

Fluvastatin

Gemfibrozil

Tim

Diltiazem

Quinidine

Metolazone

mạch

Fenofibrate

Ropinirole

Propafenone

Simvastatin

Propranolol
Piroxicam

Dị ứng/
kháng
viêm

Acetaminophen

Indomethacin

Methyl-

Aspririn

Propoxyphene

prednisolone

Celecoxib

Sulindac

Nabumetone

Tramadol

Tolmentin
Topical
Salicylates

Thần

Alcohol

Disulfiram

Felbamate

.

Diazepam


.

kinh

Citalopram

Chloralhydrate

Fluoxetine

Entacapone

Fluvoxamine

Quetiapine

Sertraline

Phenytoin

Tiêu

Cimetidine

hóa

Omeprazole

Thảo
dược

Khác

Orlistat

Cỏ ca ri

Bồ cơng anh

Chất capsicum

Cỏ thơm

Đan sâm

Forskolin

Dầu cá

Đương quy

Tỏi

Bạch quả

Kỷ tử

Gừng

Quy phục linh

Chi nhãn hương

Nghệ

Anabolic Steroids Fluorouracil

Acarbose

Etoposide

Capecitabine

Gemcitabine

Cyclophosphamid Carboplatin

Zileuton

Levamisole

Danazol

Paclitaxel

Iphosphamide

Tamoxifen

Trastuzumab

Bảng 1.3. Các thuốc tương tác giảm tác dụng (Class I, IC) [18].
Phân

Đã biết rõ

Chắc chắn

Có thể

Chưa chắc

loại

tương tác

tương tác

tương tác

chắn

Griseofulvin

Dicloxacillin

Terbinafine

Cloxacillin

Kháng

Nafcillin

Ritonovir

Nelfinavir

Rifaximin

sinh

Ribavirin

Rifapentine

Nevirapine

Teicoplanin

Bosentan

Telmisartan

Furosemide

Azathioprine

Sulfasalazine

Rifampin
Tim

Cholestyramine

mạch
Dị ứng/ Mesalamine
kháng

.


.

viêm
Thần

Barbiturates

kinh

Carbamazepine
Cỏ linh lăng

Thảo

Chlordiazepoxide

Propofol

Nhân sâm

Cỏ thi

Vitamin tổng hợp

Cam thảo

Trà xanh

St John’s Wort

dược

Ngò mùi
Thuốc lá nhai

Khác



Mercaptopurine

Chất chelation

Cyclosporine

Vắc xin Influenza

Etretinate

Thức ăn
Dinh dưỡng và chế độ ăn có thể ảnh hưởng đến việc điều trị với thuốc

VKA. Do đó, điều quan trọng là phải giữ chế độ ăn ổn định góp phần tăng
hiệu quả kiểm sốt đơng máu. Tăng mức tiêu thụ vitamin K trong khẩu phần
ăn có thể thúc đẩy q trình đơng máu và làm giảm hiệu quả điều trị của
thuốc. Hàm lượng vitamin K trong mỗi loại thực phẩm rất khác nhau (Bảng
1.4). Thực phẩm giàu vitamin K bao gồm gan bị, bơng cải xanh, cải bruxen,
cải bắp, rau xanh collard, cải xoăn, rau diếp, rau cải, rau mùi tây, đậu nành,
rau bina, củ cải Thụy Sĩ, củ cải xanh, cải xoong, và các loại rau lá xanh khác.
Thực phẩm với hàm lượng khá cao vitamin K bao gồm các loại như măng tây,
quả bơ, dưa chua, thì là, đậu xanh, trà xanh, dầu canola, bơ thực vật,
mayonnaise, dầu ô liu, dầu đậu nành. Tuy nhiên, ngay cả các loại thực phẩm
khơng chứa nhiều vitamin K đơi khi có thể ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc
kháng VKA. Một vài báo cáo cho thấy biến chứng chảy máu xảy ra trên bệnh
nhân dùng một lượng lớn nước ép xoài, lựu hay việt quất…

.