Ảnh hưởng của một số yếu tố lâm sàng và di truyền lên liều thuốc acenocoumarol ở bệnh nhân thay van tim cơ học

TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC

ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT SỐ YẾU TỐ LÂM SÀNG
VÀ DI TRUYỀN LÊN LIỀU THUỐC ACENOCOUMAROL
Ở BỆNH NHÂN THAY VAN TIM CƠ HỌC
Phạm Thị Thùy1, Vũ Thị Thơm2, Đỗ Thị Lệ Hằng2,
Phạm Hồng Nhung2, Phạm Trung Kiên2, Tạ Thành Văn3
1

Đại học Y Dược Thái Nguyên; 2Đại học Quốc gia Hà Nội; 3Trường Đại học Y Hà Nội

Acenocoumarol là thuốc chống đông kháng vitamin K đường uống được sử dụng khá phổ biến. Thuốc có
hiệu quả chống đông cao, giá thành rẻ nhưng giới hạn điều trị hẹp và bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như môi
trường, di truyền. Các nghiên cứu trên thế giới đã chỉ ra rằng biến liều acenocoumarol phụ thuốc rất lớn vào
đa hình gen CYP2C9*3 và VKORC1 - 1639G > A. Nghiên cứu này được thực hiện nhằm mục tiêu xác định mối
liên quan giữa một số yếu tố lâm sàng và đa hình gen CYP2C9*3, VKORC1 - 1639G > A với liều thuốc
acenocoumarol. Phương pháp: Xác định tỷ lệ kiểu gen CYP2C9*3 và VKORC - 1639G > A bằng phương
pháp giải trình tự gen, đánh giá mối liên quan giữa một sô yếu tố lâm sàng và các kiểu gen này với liều
thuốc acenocoumarol. Kết quả nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ kiểu gen CYP2C9*1*3 là 5,75%, VKORC1 1639AA là 86,2%. Bệnh nhân trên 50 tuổi có liều thuốc chống đông thấp hơn có ý nghĩa so với những bệnh
nhân dưới 50 tuổi. Người mang kiểu gen VKORC1 - 1639AA có liều thuốc thấp hơn so với người mang kiểu
gen GG và GA với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
Từ khóa: Acenocoumarol, đa hình gen CYP2C9*3, VKORC1 - 1639G > A

I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Acenocoumarol là một trong những thuốc
chống đông kháng vitamin K đường uống
được sử dụng khá phổ biến với ưu điểm như
hiệu quả chống đông cao, giá thành rẻ. Tuy
nhiên, thuốc lại có nhược điểm là giới hạn
điều trị hẹp, bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố
của môi trường và di truyền nên phải thường

xuyên theo dõi các chỉ số đông máu như INR
(International normalized ratio) [1]. Một số
nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh sự
ảnh hưởng của các yếu tố lâm sàng và di
truyền như đa hình gen CYP2C9, VKORC1
đến hiệu quả chống đông của acenocoumarol
[2].
Địa chỉ liên hệ: Phạm Thị Thủy, Trường Đại học Y Dược
Thái Nguyên
Email:
Ngày nhận: 05/12/2018
Ngày được chấp thuận: 31/12/2018

136

Gen CYP2C9 mã hóa enzym CYP2C9 là
một enzym thuộc họ Cytochrome P450, đóng
vai trò quan trọng trong việc oxy hóa các hợp
chất nội sinh và ngoại sinh ở gan. Giống như
các thành viên CYP2C khác, CYP2C9 có tính
đa hình cao, trong đó đa hình CYP2C9*3 làm
thay đổi acid amin Ile359Leu, đã được xác
định là nguyên nhân gây chuyển hóa kém
thuốc acenocoumarol. Gen VKORC1 mã hóa
cho enzym Vitamin K epoxide reductase là
enzyme đích của acenocoumarol chịu trách
nhiệm chuyển hóa vitamin K dạng oxy hóa
thành vitamin K dạng khử tham gia vào quá
trình đông máu. Sự xuất hiện đa hình
VKORC1 - 1639G > A sẽ làm giảm hoạt động

của enzym Vitamin K epoxide reductase, do
vậy cần liều thuốc acenocoumarol thấp hơn
bình thường đã đạt được hiệu quả điều trị [3].
Hiện nay, y học cá thể hóa trong liệu pháp
điều trị đang trở thành mối quan tâm lớn đối

TCNCYH 117 (1) - 2019


TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
với các nhà lâm sàng nhằm đưa ra liều điều trị

thuốc chống đông acenocoumarol cho vào

tối ưu cho mỗi cá thể người bệnh dựa trên

ống chứa chất chống đông EDTA, bảo quản ở

đặc điểm thông tin di truyền của họ, mang lại

nhiệt độ -200C cho đến khi phân tích.

hiệu quả điều trị cũng như hạn chế các biến

Tách chiết DNA từ máu ngoại vi: Sử dụng

chứng. Chính vì vậy nghiên cứu này được

Kit Omega-Biotek. Kiểm tra nồng độ và độ tinh

thực hiện nhằm mục tiêu xác định mối liên

sạch của DNA tách chiết bằng phương pháp

quan giữa một số yếu tố lâm sàng và đa hình

đo quang, dựa vào tỷ lệ A260nm/A280nm =

gen CYP2C9*3, VKORC1 - 1639G > A với liều

1,8 - 2,0

thuốc acenocoumarol ở bệnh nhân thay van
tim cơ học.

-1639G > A bằng kỹ thuật PCR và giải trình tự

II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

dụng

gen

chứa

SNP

CYP2C9*3

(rs1057910) và VKORC1 - 1639G > A

Gồm 174 bệnh nhân thay van tim cơ học
sử

gen:
Vùng

1. Đối tượng

đang

Xác định kiểu gen CYP2C9*3 và VKORC1

thuốc

chống

đông

acenocoumarol được theo dõi và quản lý tại
Bệnh viện Tim Hà Nội.
Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: Bệnh
nhân thay van tim cơ học đang dùng thuốc
chống đông acenocoumarol đạt đích điều trị
(INR từ 2,0 - 3,5), liều thuốc chống đông thay
đổi không quá 20% trong 3 tháng liên tiếp.

(rs9923231) được khếch đại bằng cặp mồi
đặc hiệu có trình tự lần lượt là:
Mồi xuôi: 5’ TACACTCCCATCATGCCTG 3’.

Mồi ngược: 5’ GACCATCGTCAATCTCTACC 3’.
Mồi xuôi: 5’ GCATCTGTAACCATCCTCTC 3’.
Mồi ngược: 5’ GTGTCAAGATTCAGTTCTTTCC 3’.

- Thành phần phản ứng PCR: dNTP Mix:
0,2mM; Q5 Hingh-Fidelity DNA polymerase:
0,02u/µl; mồi xuôi và mồi ngược: 0,5uM; DNA:

Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân mắc bệnh
lý về thận, gan, tuyến giáp, nghiện rượu, đang

50ng/µl.

bị nhiễm trùng cấp, phụ nữ có thai, đang dùng
thuốc điều trị bệnh lý dạ dày.

trong 3 phút; 35chu kỳ, 95oC trong 10 giây;

2. Phương pháp
- Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả
cắt ngang.
- Thời gian thực hiện nghiên cứu: Từ tháng
5/2017-8/2018.
- Địa điểm: Khoa Y Dược Đại học Quốc gia
Hà Nội, Bệnh viện Tim Hà Nội, Bộ môn Hóa
sinh Trường Đại học Y Hà Nội.
Các bước tiến hành
Lấy mẫu: Lấy 2ml máu tĩnh mạch ngoại vi
của bệnh nhân thay van tim cơ học dùng

TCNCYH 117 (1) - 2019

- Chu trình nhiệt của phản ứng PCR: 98oC
gắn mồi 63oC trong 30 giây, tiếp theo là 72oC
trong 30 giây và cuối cùng là 72oC trong 5
phút.
- Sản phẩm PCR được điện di kiểm tra
trên gel agarose 1,5%, sau đó được tinh sạch
để giải trình tự.
- Giải trình tự trên hệ thống 3500
Automatic
(Applied

DNA

Segmentation

Biosystems)

và

Analyzer

BigDye

Kit

Terminator v3.1 cycle sequencing. Các kết
quả trình tự được phân tích trên phần mềm
BioEdit 7.1.9.

137


TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
3. Xử lý số liệu

tham gia nghiên cứu. Các thông tin liên quan

Phương pháp thống kê, kiểm định ChiSquare và ANOVA trên phần mềm SPSS20.0
được sử dụng để đánh giá tỷ lệ các alen, kiểu
gen và mối liên quan giữa chúng với liều

đến bệnh nhân được đảm bảo bí mật.

III. KẾT QUẢ
1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên
cứu

thuốc acenocoumarol.
4. Đạo đức nghiên cứu

Tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu là

Nghiên cứu được thông qua bởi Hội đồng
đạo đức Trường Đại học Y Hà Nội. Các đối
tượng tham gia nghiên cứu là hoàn toàn tự
nguyện và có quyền rút lui khi không muốn

50,53 ± 9,07. Chỉ số BMI trung bình là 21,33 ±
2,73. Bệnh nhân nữ chiếm đa số với 58,62%.

Liều thuốc chống đông trung bình ở nhóm
nghiên cứu là 12,10 ± 4,46 mg/tuần (bảng 1).

Bảng 1. Một số đặc điểm ở nhóm nghiên cứu
Nhóm
Tuổi

BMI

Giới

n

%

≤ 50

75

43,10

> 50

99

56,90

< 23

131

75,29

≥ 23

43

24,71

Nam

72

41,38

Nữ

102

58,62

X ± SD
50,53 ± 9,07

21,33 ± 2,73

Liều thuốc acenocoumarol trung bình: 12,10 ± 4,46 mg/tuần
2. Mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng và liều thuốc acenocoumarol
Bảng 2. Mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng và liều thuốc acenocoumarol
ở nhóm nghiên cứu

Nhóm
Tuổi

BMI

Giới

138

Liều thuốc acenocoumarol (mg/tuần)
≤ 50

13,23 ± 4,74

> 50

11,25 ± 4,07

< 23

11,96 ± 4,56

≥ 23

12,55 ± 4,19

Nam

12,00 ± 4,60

Nữ

12,17 ± 4,39

X ± SD

p
< 0,05

> 0,05

> 0,05

TCNCYH 117 (1) - 2019


TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
Liều thuốc trung bình ở bệnh nhân trên 50 tuổi là 11,25 ± 4,07 mg/tuần thấp hơn có ý nghĩa so
với nhóm bệnh nhân dưới 50 tuổi là 13,23 ± 4,74 mg/tuần với p < 0,05. Không có sự khác biệt về
liều thuốc theo chỉ số BMI và giới tính ở nhóm nghiên cứu.
3. Kết quả xác định kiểu gen CYP2C9*3 và VKORC1 - 1639G > A bằng kỹ thuật giải trình
tự gen
Đoạn gen chứa các SNPs CYP2C9*3 và VKORC1 - 1639G > A được khuyếch đại bằng cặp
mồi đặc hiệu. Sau khi kiểm tra, sản phẩm PCR được tinh sạch và giải trình tự. Kết quả được
minh họa ở hình 1.

Đa hình CYP2C9*1*1

Đa hình VKORC1 - 1639GG

Đa hình CYP2C9*1*3

Đa hình VKORC1 - 1639GA

Đa hình VKORC1 - 1639AA

Hình 1. Hình ảnh giải trình tự gen CYP2C9*3 và VKORC1 - 1639G > A ở nhóm nghiên cứu
Sản phẩm giải trình tự rõ nét. Các đỉnh màu tương ứng với các nucleotid rõ ràng, không có tín
hiệu nhiễu. Kết quả giải trình tự tại exon 7 của gen CYP2C9 cho phép xác định kiểu gen dị hợp
AC. Tại vùng promorter gen VKORC1 cho phép xác định kiểu gen dị hợp GA và đồng hợp AA.
4. Tỷ lệ kiểu gen CYP2C9*3, VKORC1 - 1639G > A và mối liên quan với liều thuốc
acenocoumarol
Bảng 3. Tỷ lệ kiểu gen CYP2C9*3, VKORC1 - 1639G > A và mối liên quan với liều thuốc
acenocoumarol ở nhóm nghiên cứu
Kiểu gen

n (%)

Liều thuốc acenocoumarol (mg/tuần) X ± SD

*1*1

164 (94,25)

12,03 ± 4,34

*1*3

10 (5,75)

13,27 ± 6,40

p

CYP2C9*3
> 0,05

VKORC1 - 1639G > A
GG

3 (1,7)

18,5 ± 2,5

GA

21 (12,1)

15,93 ± 5,54

AA

150 (86,2)

11,44 ± 3,95

TCNCYH 117 (1) - 2019

p(GG-GA) > 0,05
p(GG-AA) < 0,05

P(GA-AA) < 0,05

139


TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
Tỷ lệ kiểu gen CYP2C9*1*3 là 5,75%, không có sự khác biệt về liều thuốc acenocoumarol
trung bình giữa hai nhóm. Kiểu gen VKORC1 - 1639AA là chủ yếu chiếm 86,2%, liều thuốc trung
bình ở nhóm bệnh nhân mang kiểu gen AA thấp hơn có ý nghĩa so với các kiểu gen GG và GA
với p < 0,05.
5. Mối liên quan giữa tuổi và kiểu gen VKORC1-1639G > A với liều thuốc acenocoumarol
Bảng 4. Mối liên quan giữa tuổi và kiểu gen VKORC1 - 1639G > A với liều thuốc
acenocoumarol ở nhóm nghiên cứu
Tuổi và
VKORC1 - 1639G > A

≤ 50

> 50

n(%)

Liều thuốc acenocoumarol (mg/
tuần) X ± SD

GG (1)

3(1,72)

18,5 ± 2,5

GA (2)

9(5,17)

18,83 ± 4,96

AA (3)

63(36,21)

12,18 ± 4,03

GA (4)

12(6,90)

13,75 ± 5,08

AA (5)

87(50)

10,91 ± 3,82

p

p(1-5) < 0,05
p(2-3) < 0,01
p(2-4) < 0,05

p(2-5) < 0,01

Bệnh nhân trên 50 tuổi có kiểu gen đồng hợp đột biến (AA) chiếm tỷ lệ cao nhất 50%, liều
thuốc acenocoumarol trung bình ở nhóm này thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm bệnh nhân dưới
50 tuổi mang kiểu gen đồng hợp kiểu dại (GG) và dị hợp (GA).

IV. BÀN LUẬN
Nghiên cứu được tiến hành trên 174 bệnh

Một số yếu tố lâm sàng và môi trường bao

nhân sau thay van tim cơ học đang dùng

gồm tuổi tác, giới tính, chỉ số BMI, lượng
vitamin K có trong thức ăn, thuốc kèm theo và

thuốc chống đông acenocoumarol có chỉ số
INR từ 2,0 - 3,5, thay đổi liều thuốc chống

tuân thủ chế độ thuốc của bệnh nhân góp
phần 12 - 20% vào biến liều thuốc chống đông

đông không quá 20% trong 3 tháng liên tiếp .
Kết quả cho thấy tuổi trung bình của nhóm

[5]. Khi xét về mối liên quan giữa một số yếu
tố lâm sàng với liều thuốc chống đông chúng

nghiên cứu là 50,53 ± 9,07, trong đó bệnh
nhân trên 50 tuổi chiếm đa số với 56,9%. Chỉ

tôi thấy rằng liều thuốc acenocoumarol trung

số BMI trung bình của nhóm nghiên cứu là

bình ở bệnh nhân trên 50 tuổi là 11,25 ± 4,07
mg/tuần thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm

21,33 ± 2,73, trong đó bệnh nhân có thể trạng
béo chiếm 24,71%. Liều thuốc acenocoumarol

bệnh nhân dưới 50 tuổi là 13,23 ± 4,74 mg/
tuần. Kết quả này phù hợp với một số tác giả

trung bình của nhóm nghiên cứu là 12,10 ±
4,46 mg/tuần, kết quả này thấp hơn so với

khi cho rằng hoạt động của hệ thống enzym
cytochrome (P450) giảm dần theo tuổi dẫn

một số nghiên cứu trên thế giới như của

đến sự giảm chuyển hóa và đào thải thuốc ra

Sahgal tại Ấn Độ năm 2015 với liều thuốc
trung bình là 17,5mg/tuần, sự khác biệt này do

khỏi cơ thể. Nghiên cứu của tác giả Pop và
cộng sự năm 2013 đã tìm thấy mối tương

các yếu tố lâm sàng và di truyền ảnh hưởng
tới liều thuốc giữa các chủng tộc [4].

quan nghịch giữa tuổi và liều thuốc chống
đông acenocoumarol (r = −0.339, p < 0,001)

140

TCNCYH 117 (1) - 2019


TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
[6]. Trong nghiên cứu này chúng tôi chưa tìm

1,72%. Bệnh nhân trên 50 tuổi mang kiểu gen

thấy mối liên quan giữa liều thuốc chống đông
với các yếu tố lâm sàng khác như chỉ số BMI

AA có liều thuốc trung bình là 10,91 ± 3,82

hay giới tính.
Trong nghiên cứu của chúng tôi kiểu gen

mg/tuần thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm
bệnh nhân dưới 50 tuổi mang kiểu gen GG là
18,5 ± 2,5 mg/tuần và GA là 18,83 ± 4,96 mg/

CYP2C9*3 và VKORC1 - 1639G > A được
xác định bằng kỹ thuật giải trình tự gen. Kết

GA có liều thuốc trung bình thấp hơn có ý

quả cho thấy kiểu gen đồng hợp kiểu dại

nghĩa với nhóm bệnh nhân dưới 50 tuổi có

CYP2C9*1*1 là chủ yếu với 94,25%, dị hợp
CYP2C9*1*3 chiếm tỷ lệ thấp 5,75%, không

cùng kiểu gen. Bệnh nhân dưới 50 tuổi mang

có kiểu gen đồng hợp đột biến. Khi xét về mối
liên quan giữa đa hình gen này với liều thuốc

nhóm bệnh nhân mang kiểu gen GA ở cùng

chống đông, chúng tôi chưa tìm thấy sự khác
biệt về liều giữa các kiểu gen. Kết quả này

một số nghiên cứu khi cho rằng khi kết hợp

của chúng tôi trái ngược với công bố của các

tuần. Bệnh nhân trên 50 tuổi mang kiểu gen

kiểu gen AA có liều thuốc trung bình thấp hơn
độ tuổi. Kết quả này hoàn toàn phù hợp với
các yếu tố di truyền gen CYP2C9*3, VKORC1
- 1639G > A và các yếu tố lâm sàng như tuổi

tác giả trên thế giới khi cho rằng đa hình gen
CYP2C9*3 ảnh hưởng lớn đến liều thuốc

đã giải thích được 54,8% biến liều của thuốc

chống đông do làm chậm sự thanh thải của
thuốc ra khỏi cơ thể. Sự khác biệt này có thể

Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA)

chống đông kháng vitamin K [7]. Theo Cục

do tỷ lệ xuất hiện alen đột biến *3 rất ít trong
nhóm nghiên cứu, đồng thời không xuất hiện

Hoa Kỳ năm 2007 đã nhấn mạnh tầm quan

kiểu gen đồng hợp đột biến. Kết quả phân tích

liều thuốc chống đông kháng vitamin K ban

gen VKORC1-1639G > A cho thấy tỷ lệ kiểu
gen đồng hợp đột biến (AA), dị hợp (GA) và

đầu cho bệnh nhân sử dụng [8]. Do vậy việc

đồng hợp kiểu dại (GG) chiếm tỷ lệ lần lượt là
86,2%, 12,1% và 1,7%. Những người mang

di truyền là rất cần thiết để xác định liều chống

kiểu gen đồng hợp đột biến có liều thuốc
chống đông là 11,44 ± 3,95 mg/tuần thấp hơn

trọng của xét nghiệm di truyền để ước tính

phối hợp các yếu tố lâm sàng, môi trường và
đông tối ưu cho mỗi cá nhân.

IV. KẾT LUẬN

có ý nghĩa so với những người mang kiểu gen

Nghiên cứu đã xác định được tỷ lệ kiểu

đồng hợp kiểu dại 18,5 ± 2,5 mg/tuần và dị
hợp 15,93 ± 5,54 mg/tuần. Kết quả này tương

gen CYP2C9*3, VKORC1 - 1639G > A cũng

đồng với một số nghiên cứu trên thế giới khi
cho rằng bệnh nhân dị hợp tử có yêu cầu liều

và di truyền này với liều thuốc acenocoumarol

thuốc trung gian và các bệnh nhân kiểu gen
đồng hợp đột biến có liều thuốc tối thiểu [5].

kiểu gen CYP2C9*1*3 là 5,75%, VKORC11639AA là 86,2%. Bệnh nhân trên 50 tuổi có

Khi xét mối liên quan giữa tuổi và kiểu gen

liều thuốc chống đông thấp hơn có ý nghĩa so

VKORC1 - 1639G > A với liều thuốc

với những bệnh nhân dưới 50 tuổi. Người

như mối liên quan giữa các yếu tố lâm sàng
trên 174 bệnh nhân thay van tim cơ học. Tỷ lệ

acenocoumarol cho thấy bệnh nhân trên 50

mang kiểu gen đồng hợp đột biến VKORC1-

tuổi có kiểu gen đồng hợp đột biến chiếm tỷ lệ

1639G > A có liều thuốc thấp hơn so với

cao nhất 50%, bệnh nhân dưới 50 tuổi có kiểu

người mang gen đồng hợp kiểu dại và dị hợp

gen đồng hợp kiểu dại là thấp nhất chiếm

với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.

TCNCYH 117 (1) - 2019

141


TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC

Lời cảm ơn
Nghiên cứu được thực hiện với sự hỗ trợ
kinh phí của Đại học Quốc gia Hà Nội (QG
17.29) và sự giúp đỡ của các cán bộ khoa Y
Dược Đại học Quốc gia Hà Nội, Bệnh viện
Tim Hà Nội, Bộ môn Hóa sinh Trường Đại học
Y Hà Nội.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Trailokya A., Hiremath J.S., Sawhney
J et al (2016). Acenocoumarol: A Review of
Anticoagulant Efficacy and Safety. J Assoc
Physicians India, 64(2), 88 - 93.
2. Kalpana S.R., Bharath G., Manjunath
C.N et al (2016). Influence of VKORC1 and
CYP2C9
Polymorphisms
on
Daily
Acenocoumarol Dose Requirement in South
Indian Patients With Mechanical Heart Valves.
Clin Appl Thromb.
3. Buzoianu A.D., Militaru F.C., Vesa S.C
et al (2013). The impact of the CYP2C9 and
VKORC1 polymorphisms on acenocoumarol

4. Sehgal T., Hira J.K., Ahluwalia J et al
(2015). High prevalence of VKORC1*3
(G9041A) genetic polymorphism in north
Indians: A study on patients with cardiac
disorders on acenocoumarol. Drug Discov
Ther, 9(6), 404 - 410.
5. Rathore S.S, Agarwal S.K., Pande S et
al (2011). The impact of VKORC1-1639 G > A
polymorphism on the maintenance dose of
oral anticoagulants for thromboembolic
prophylaxis in North India: A pilot study. Indian
J Hum Genet, 17(1), S54 - S57.
6. Pop T.R., Vesa Ş.C., Trifa A.P et al
(2013). An acenocoumarol dose algorithm
based on a South-Eastern European
population. Eur J Clin Pharmacol, 69(11),
1901 - 1907.
7. Scott S.A., Khasawneh R., Peter I et al
(2010). Combined CYP2C9, VKORC1 and
CYP4F2 frequencies among racial and ethnic
groups. Pharmacogenomics, 11(6), 781–791.

dose requirements in a Romanian population.

8. Li S., Zou Y., Wang X et al (2015).
Warfarin
Dosage
Response
Related

Pharmacogenetics in Chinese Population.

Blood Cells Mol Dis, 50(3), 166 - 170.

PLOS ONE, 10(1), e0116463.

Summary
EFFECT OF CLINICAL AND GENETIC FACTOR ON ACENOCOUMAROL
DOSE IN PATIENTS WITH MECHANICAL HEART VALVES
Acenocoumarol is an oral Vitamin K antagonist drug that is widely prescribed. The drug is a
highly effective anticoagulant, has a low cost, but it has a narrow therapeutic rangeand is affected
by factors such as the environment and genetics. Worldwide studies have shown that
acenocoumarol doses are dependent onCYP2C9*3 and VKORC1 - 1639G > A polymorphisms.
This study was conducted to determine the relationship between clinical outcomes and
polymorphisms of CYP2C9*3, VKORC1-1639G > A with acenocoumarol dose. Methods: Identification
of CYP2C9*3, VKORC1 - 1639G > A genotype rate by sequencing and evaluation of this
genotypes in relation with acenocoumarol dose. Results: The CYP2C9*1*3 genotype was found in
5.75% of patients, VKORC1-1639AA was in 86.2% of patients. Patients > 50 years of age
requiredsignificantly lower anticoagulant doses than patients < 50 years of age. The VKORC11639AA genotype requiredlower doses than those of the GG and GA genotypes with statistically
significant differences.
Key words: Acenocoumarol, polymorphisms of CYP2C9*3, VKORC1-1639G > A
142

TCNCYH 117 (1) - 2019