Khảo sát các đột biến gen ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ bằng phương pháp giải trình tự gen thế hệ mới

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

ĐẶNG HUỲNH ANH THƯ

KHẢO SÁT CÁC ĐỘT BIẾN GEN Ở BỆNH NHÂN
UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ BẰNG
PHƯƠNG PHÁP GIẢI TRÌNH TỰ GEN THẾ HỆ MỚI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2023


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

LỜI CAM ĐẠI
ĐOAN
HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Tơi Nguyễn Thị Lan Anh, nghiên cứu sinh Học viện Quân Y, chuyên
ĐẶNG HUỲNH ANH THƯ
ngành Nội hô hấp, xin cam đoan:
1.

Đây luận án do tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của

GS.TS Đồng Khắc Hưng và GS.TS Mai Trọng Khoa.

2.

KHẢO SÁT CÁC ĐỘT BIẾN GEN Ở BỆNH NHÂN

Cơng trình nghiên cứu này không trùng lặp với bất nghiên cứu nào

khác đã
đượcPHỔI
công bốKHƠNG
tại Việt Nam.
UNG
THƯ
TẾ BÀO NHỎ BẰNG
3. Tơi xin cam đoan các số liệu được sử dụng trong luận án này là trung

PHƯƠNG PHÁP GIẢI TRÌNH TỰ GEN THẾ HỆ MỚI

thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơ i
nghiên cứu.

NGÀNH: HĨA SINH Y HỌC

SỐ:trước
62720112
Tơi hoàn toàn chịu tráchMÃ
nhiệm
pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày 28 tháng 3 năm 2017
Tác giả luận án
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA
HỌC:Thị Lan Anh
Nguyễn

1. PGS.TS.BS. LÊ XN TRƯỜNG

2. TS. NGUYỄN HỒI NGHĨA

TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2023


MỤC LỤC
Trang
Danh mục chữ viết tắt

i

Danh mục đối chiếu thuật ngữ Anh – Việt

ii

Danh mục các bảng

iii

Danh mục các hình

iv

Danh mục các biểu đồ, sơ đồ

v

ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU...........................................................4
1.1. Tổng quan về ung thư phổi không tế bào nhỏ....................................4
1.2. Vai trò của đột biến gen trong ung thư phổi không tế bào nhỏ........11
1.3. Các phương pháp xác định đột biến gen.............................................19
1.4. Một số nghiên cứu về đột biến gen ở bệnh nhân ung thư phổi không tế
bào nhỏ.............................................................................................30
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............36
2.1. Thiết kế nghiên cứu..........................................................................36
2.2. Đối tượng nghiên cứu.......................................................................36
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu....................................................36
2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu..........................................................................36
2.5. Xác định các biến số nghiên cứu......................................................38
2.6. Phương pháp, công cụ đo lường, thu thập số liệu............................39
2.7. Quy trình nghiên cứu........................................................................59
2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu.........................................................61
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu................................................................61
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.......................................................63
3.1. Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân UTPKTBN 64
3.2. Xác định tỉ lệ các đột biến gen (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, KRAS,
NRAS) bằng phương pháp NGS mô u và mối liên quan giữa các đột
biến gen với một số đặc điểm lâm sàng cảu bệnh nhân...................66

3.3. So sánh sự tương đồng trong phát hiện đột biến gen EGFR giữa
NGS mô u với ddPCR và EGFR Cobas V2.....................................76
3.4. So sánh sự tương đồng trong phát hiện các đột biến gen giữa NGS
sinh thiết lỏng với NGS mô u, ddPCR và EGFR Cobas V2............79
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN..............................................................................84
4.1. Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân UTPKTBN 84
4.2. Xác định tỉ lệ các đột biến gen (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, KRAS,
NRAS) bằng phương pháp NGS mô u và mối liên quan giữa các đột
biến gen với một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân...................86
4.3. So sánh sự tương đồng trong phát hiện đột biến gen EGFR giữa
NGS mô u với ddPCR và EGFR Cobas V2.....................................99
4.4. So sánh sự tương đồng trong phát hiện các đột biến gen giữa NGS
sinh thiết lỏng với NGS mô u, ddPCR và EGFR Cobas V2..........103
KẾT LUẬN...................................................................................................111
KIẾN NGHỊ..................................................................................................113
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


LỜI CAM ĐOAN
Đây là một nhánh của cơng trình nghiên cứu “Xây dựng quy
trình phát hiện đột biến gen từ mẫu sinh thiết lỏng bằng cơng
nghệ giải trình tự gen thế hệ mới với ứng dụng trong chẩn đoán
và điều trị ung thư” thuộc sở khoa học công nghệ TP. Hồ Chí
Minh theo quyết định số 1276/QĐ-SKHCN ngày 25/12/2017.
Tơi xin cam đoan các kết quả nghiên cứu được trình bày
trong luận án là trung thực và khách quan.

Tác giả luận án

Đặng Huỳnh Anh Thư


i

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Viết tắt

Nguyên chữ

ALK

: Anaplastic Lymphoma Kinase

ATS

: American Thoracic Society

AJCC

: American Joint Committee On Cancer

BN

: Bệnh nhân

cfDNA

: Cell Free DNA

ctDNA

: Circulating Tumor DNA

DNA

: Deoxyribonucleic acid

EGFR

: Epidermal Growth Factor Receptor

EML4

: Echinoderm Microtubule-Associated Protein-Like 4

FFPE

: Formalin fixed, paraffin embedded

IASLC

: International Association for the Study of Lung Cancer

LBL

: Liquid Biopsy Lung

LOD

: Limits of Detection

MAF

: Mutant Allele Fraction

NCCN

: National Comprehensive Cancer Network

NGS

: Next-Generation Sequencing

PCR

: Polymerase Chain Reaction

TBL

: Tumor Biopsy Lung

TKI

: Tyrosine Kinase Inhibitor

TNM

: T: tumor; N: lymph node; M: Metastasis

UTBM

: Ung thư biểu mô

UTP
UTPKTBN

: Ung thư phổi
: Ung thư phổi không tế bào nhỏ


ii

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH - VIỆT
Tiếng Anh

Tiếng Việt

American Thoracic Society

: Hội lồng ngực Hoa Kỳ

American Joint Committee On : Ủy ban hợp tác của Hoa Kỳ về Ung
Cancer
Epidermal

thư

Growth

Factor : Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì

Receptor
Formalin fixed paraffin embedded : Mô cố định bằng paraffin
International Association for the

: Hiệp hội quốc tế nghiên cứu về ung

Study of Lung Cancer

thư phổi

Limits of Detection

: Giới hạn phát hiện

Mutant Allele Fraction

: Tần suất alen đột biến

National Comprehensive Cancer

: Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ

Network
Next-Generation Sequencing

: Giải trình tự gen thế hệ mới

Polymerase Chain Reaction
Tyrosine Kinase Inhibitor

: Phản ứng khuếch đại chuỗi
: Chất ức chế Tyrosine Kinase


iii

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng

1.1.
1.2.
1.3
2.1
2.2
2.3
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
3.8
3.9
310

3.11
3.12
3.13
3.14
3.15

Tên bảng

Trang

Phân nhóm giai đoạn UTPKTBN theo AJCC VII.........................9
Tóm tắt các thuốc nhắm trúng đích và đích trên tế bào ung thư
phổi...............................................................................................10
Các phương pháp phát hiện đột biến gen trong UTPKTBN........25
Các biến số sử dụng trong nghiên cứu.........................................38
Các dòng tế bào mang đột biến được khảo sát trong nghiên cứu 52
Thông tin chứng dương Tru-Q1...................................................52
Đặc điểm về giới tính...................................................................64
Đặc điểm về tiền sử hút thuốc lá..................................................65
Tỉ lệ phân bố đột biến theo exon trên gen EGFR.........................68
Tỉ lệ các loại đột biến gen EGFR.................................................68
Tỉ lệ các loại đột biến gen KRAS..................................................70
Tỉ lệ các loại đột biến đồng thời của gen EGFR và KRAS...........71
Mối liên quan giữa các loại đột biến gen và giới tính....................72
Mối liên quan giữa các loại đột biến gen và tuổi.........................73
Mối liên quan giữa các loại đột biến gen và hút thuốc lá.............74
Mối liên quan giữa các loại đột biến gen và phân loại mô học....75
So sánh sinh thiết mô NGS và ddPCR.........................................76
Kết quả NGS và ddPCR của 30 mẫu sinh thiết mô trong phát hiện
đột biến L858R, T790M, del19....................................................77

So sánh sinh thiết mô NGS và Cobas trong phát hiện đột biến
EGFR............................................................................................78
So sánh sinh thiết lỏng NGS và ddPCR.......................................79
Kết quả NGS và ddPCR của 34 mẫu sinh thiết lỏng trong phát
hiện đột biến L858R, T790M, del19............................................80


3.16
3.17
4.1
4.2
4.3
4.4

So sánh sinh thiết lỏng NGS và EGFR Cobas V2 trong phát hiện
đột biến EGFR..............................................................................81
So sánh sinh thiết lỏng NGS và sinh thiết mô NGS.....................82
Tỉ lệ các đột biến gen trong một số nghiên cứu...........................89
Phân tích các trường hợp khơng tương đồng giữa NGS mơ u và
EGFR Cobas V2.........................................................................102
Phân tích các trường hợp không tương đồng giữa NGS sinh thiết
lỏng và EGFR Cobas V2............................................................107
Phân tích các trường hợp khơng tương đồng giữa NGS sinh thiết
lỏng và NGS mô u......................................................................109


i

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình

Tên hình

Trang

1.1.

Các con đường truyền tín hiệu nội bào khởi nguồn từ EGFR.......12

1.2.

Sơ đồ các biến thể dung hợp ALK ở UTPKTBN........................15

1.3.

Con đường truyền tín hiệu của đột biến ROS1............................16

1.4.

Các biến thể dung hợp gen ROS1 ở UTPKTBN.........................17

1.5.

Giải trình tự gen thế hệ mới bằng tổng hợp (Illumina)...............27

2.1.

Hệ thống máy giải trình tự Nextseq 550 (Ilumina/Mỹ)..............40

ii

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ

Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

3.1.

Nhóm tuổi của bệnh nhân nghiên cứu.........................................64

3.2.

Phân loại giai đoạn bệnh.............................................................65

3.3.

Phân bố bệnh nhân theo phân loại mô học khối u......................66

3.4.

Tỉ lệ các đột biến gen trong UTPKTBN.....................................67

3.5.

Tỉ lệ phân bố đột biến theo exon trên gen KRAS........................69

3.6.

Tỉ lệ các loại đột biến của gen BRAF..........................................71

Sơ đồ

Tên sơ đồ

Trang

2.1.

Quy trình nghiên cứu..................................................................60

3.1.

Quy trình thực hiện xét nghiệm đột biến gen..............................63


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) là ung thư phổ biến về tỉ lệ mắc và là nguyên nhân
hàng đầu gây tử vong liên quan đến ung thư. Việt Nam có tỉ lệ mắc UTP cao
hơn tỉ lệ mắc trung bình trên tồn thế giới (14,5% so với 11% tổng số ca mới)
mặc dù có cùng mức tỉ lệ tử vong theo dữ liệu Globocan năm 2020
[101]. Ngoài ra, ở Việt Nam, UTP là ung thư nguy hiểm nhất ở nam giới và
đứng hàng thứ hai các nguyên nhân gây tử vong do ung thư ở phụ nữ [75].
UTP chia làm 2 nhóm: ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư phổi khơng tế bào

nhỏ, trong đó 80-85% là ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN). Đa số
UTP được phát hiện ở giai đoạn muộn, mặc dù có nhiều tiến bộ trong điều trị
nhưng tỉ lệ sống còn 5 năm chỉ khoảng 10 - 15%, vì vậy tiên lượng ở các bệnh
nhân UTP còn xấu [20]. Với giai đoạn muộn, điều trị chủ yếu dùng các
phương pháp điều trị tồn thân như hóa chất, điều trị đích. Tuy nhiên, việc
ứng dụng liệu pháp điều trị đích phụ thuộc vào khả năng nhận dạng phân tử
mục tiêu trên tế bào ung thư, đó là các gen liên quan đến sự phát triển khối u.
Kể từ năm 2018, Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO) đã
khuyến cáo xét nghiệm các đột biến gen EGFR, ALK , ROS1 và BRAF, KRAS
trong thực hành lâm sàng cho bệnh nhân UTPKTBN vì sự hiện diện các gen
này dự đốn được tính nhạy của các nhóm thuốc ức chế tyrosine
kinase [47]. Đột biến cho các gen KRAS, NRAS cũng đã được khuyến cáo do
có giá trị tiên lượng khả năng tái phát và đáp ứng điều trị [107].
Để xác định đột biến trên các gen mục tiêu của điều trị đích, mơ u cần
sinh thiết bằng các phương pháp xâm lấn. Tuy nhiên, việc sử dụng mơ u có
những hạn chế do sự không đồng nhất và thay đổi theo thời gian của khối u.
Ngoài ra, vài khối u nằm ở vị trí khơng thể sinh thiết mơ. Sinh thiết lỏng có
thể giúp cải thiện những vấn đề trên. Sinh thiết lỏng phản ánh đặc tính di
truyền của tồn bộ khối u cả nguyên phát và di căn tốt hơn so với sinh thiết
mô.


2

Giải trình tự gen Sanger thường được dùng để phát hiện các đột biến
gen tuy nhiên chi phí cao, tốn thời gian và độ nhạy thấp để phát hiện các alen
đột biến ở tần số thấp. Kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới (Next- Generation
Sequencing - NGS) xác định được đồng thời đột biến của nhiều gen mục tiêu
khơng chỉ trên mẫu sinh thiết mơ mà cịn thực hiện được trên mẫu sinh thiết
lỏng với độ phủ cao và chi phí hợp lý khi cần khảo sát cùng lúc nhiều gen

[103].
Các cơng trình nghiên cứu tại Việt Nam chủ yếu thực hiện khảo sát đột
biến gen EGFR và KRAS, chưa có cơng trình nghiên cứu đột biến các gen
ALK, ROS1, BRAF, NRAS trên BN UTPKTBN cả trên mô u và sinh thiết
lỏng. Đồng thời cũng chưa có nghiên cứu đánh giá khả năng áp dụng kỹ thuật
NGS

trong

phát

hiện

các

đột

biến

gen

ở

BN

UTPKTBN.

Do đó thực tế lâm sàng vẫn còn tồn tại các câu hỏi nghiên cứu như sau:
1. Phân bố các đột biến gen EGFR, ALK, ROS1, KRAS, NRAS, BRAF
trong quần thể bệnh nhân UTPKTBN ở Việt Nam như thế nào và mối liên

quan giữa các đột biến gen này với đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ra sao?
2. Áp dụng NGS trên mô u và sinh thiết lỏng tại Việt Nam có chính xác
khơng trong phát hiện đột biến gen?
3. Có thể phát hiện các gen đột biến (EGFR, ALK, ROS1, KRAS, NRAS,
BRAF) từ sinh thiết lỏng bằng NGS tại Việt Nam không?
Xuất phát từ những yêu cầu cấp thiết trên, chúng tôi tiến hành nghiên
cứu “Khảo sát đột biến gen ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ
bằng phương pháp giải trình tự gen thế hệ mới” để cung cấp thêm thông
tin về tỉ lệ cũng như mối liên quan của các gen mục tiêu với đặc điểm lâm
sàng của BN UTPKTBN và khả năng ứng dụng NGS trong phát hiện đột biến
gen ở sinh thiết mô và sinh thiết lỏng tại Việt Nam.


3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu tổng quát:
Khảo sát các đột biến gen ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ
bằng phương pháp giải trình tự gen thế hệ mới.
Mục tiêu chuyên biệt:
1. Xác định tỉ lệ đột biến của 6 gen (EGFR, ALK, ROS1, KRAS, NRAS,

BRAF) bằng giải trình tự gen thế hệ mới từ mơ u và mối liên quan
giữa các đột biến gen này với một số đặc điểm lâm sàng của bệnh
nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ.
2. So sánh sự tương đồng trong phát hiện đột biến EGFR giữa giải

trình tự gen thế hệ mới từ mô u với ddPCR và EGFR Cobas V2.
3. So sánh sự tương đồng trong phát hiện các đột biến gen giữa giải

trình tự gen thế hệ mới sinh thiết lỏng với giải trình tự gen thế hệ
mới mô u, ddPCR và EGFR Cobas V2.


4

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
Hiện tại, ung thư phổi là một trong những bệnh ung thư đứng đầu trên
thế giới và tại Việt Nam, cả về số ca bệnh mới mắc và số trường hợp tử vong.
UTPKTBN chiếm đến 85% các trường hợp UTP [20].
1.1.1. Yếu tố nguy cơ
1.1.1.1. Hút thuốc lá
Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ chính của UTP. Nicotine trong khói
thuốc thúc đẩy khối u bằng cách ảnh hưởng đến sự tăng sinh tế bào, sự hình
thành mạch và ức chế quá trình chết theo chương trình của tế bào [1]. Ngừng
hút thuốc lá sẽ làm giảm các tổn thương tiền ung thư và giảm nguy cơ phát
triển thành UTP. Những người hút thuốc lá thụ động có nguy cơ UTP lên tới
20-30% nếu họ tiếp xúc với khói thuốc thường xuyên tại nơi làm việc hoặc ở
nhà [106].
1.1.1.2. Tiếp xúc với các tác nhân sinh khối u từ môi trường
Yếu tố nguy cơ do nghề nghiệp phổ biến nhất của UTP là phơi nhiễm ami- ăng. Bên cạnh đó, nhiễm phóng xạ radon có liên quan đến 10% các trường
hợp UTP, trong khi ô nhiễm khơng khí đóng vai trị chính trong khoảng 1-2%
trường hợp [89]. Ngồi ra, việc người bệnh đã có tiền căn bệnh phổi trước đó
như bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, xơ phổi nguyên phát hoặc lao phổi cũng làm
tăng tỷ lệ phát sinh UTP. Nguyên nhân có thể do những tổn thương gây độc tế
bào tái diễn trong thời gian dài sẽ phá vỡ sự cân bằng di truyền trong tế bào.
1.1.1.3. Tính nhạy cảm di truyền
Các nghiên cứu gần đây tập trung vào cơ chế bệnh sinh cấp độ phân tử

và thu được nhiều kết quả mới và từ đó đề ra các chiến lược mới trong sàng
lọc và chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh nhân UTPKTBN. Trong UTP


5

các bất thường về gen thường gặp là tình trạng khuếch đại các gen gây ung
thư và bất hoạt của các gen ức chế khối u trong bệnh sinh UTPKTBN. Các bất
thường này gây kích thích tế bào u phát triển và trốn thoát sự kiểm soát chết
tế bào theo chương trình [89].
1.1.1.4. Tuổi
UTP chủ yếu xảy ra ở người lớn tuổi. Người được chẩn đoán mắc bệnh
UTP thường từ 65 tuổi trở lên, trong khi một số ít người được chẩn đốn dưới
45 tuổi. Độ tuổi trung bình tại thời điểm chẩn đoán là khoảng 70 tuổi. Điều
này cũng có thể lý giải bởi cùng với tuổi thọ của mình, con người cũng gia
tăng tích lũy các đột biến và tiếp xúc nhiều hơn các yếu tố độc hại từ môi
trường vào cơ thể bao gồm cả việc hút thuốc lá [1].
1.1.1.5. Giới tính
UTP gặp cả hai giới nam và nữ, tỉ lệ mắc của nam và nữ cũng khác
nhau ở từng quốc gia. Với các nước phát triển như Anh, Pháp, Hoa Kỳ tỉ lệ
nam và nữ hút thuốc lá xấp xỉ nhau do đó tỉ lệ mắc UTPKTBN cũng xấp xỉ
tương đương nhau giữa hai giới. Còn tại Việt Nam, tỉ lệ nữ hút thuốc lá rất
thấp nên giữa nam và nữ có sự khác biệt rõ ràng [20].
1.1.2. Lâm sàng
Các triệu chứng lâm sàng thường gặp bao gồm ho, ho ra máu, khạc
đàm, khó thở. Ngồi ra cịn có các triệu chứng do di căn như di căn xương,
não, gan, lách. Các hội chứng bao gồm hội chứng nội tiết (tiết ADH không
phù hợp, hội chứng Cushing, vú to, ..), hội chứng huyết học (thiếu máu, tăng
bạch cầu ái toan, ..) [20].
1.1.3. Cận lâm sàng

1.1.3.1. Các phương pháp chẩn đốn hình ảnh
Các thăm dị chẩn đốn hình ảnh có vai trị đặc biệt quan trọng trong
chẩn đoán và đánh giá giai đoạn UTP bao gồm: X - Quang phổi, chụp cắt lớp
vi tính lồng ngực, cộng hưởng từ hạt nhân, siêu âm, nội soi phế quản. Trong


6

đó nội soi phế quản giúp lấy bệnh phẩm như chải, rửa phế quản, chọc hút
xuyên thành phế quản hay sinh thiết tổn thương, phục vụ cho chẩn đoán tế
bào và mô bệnh học. Sinh thiết phổi xuyên thành ngực có vai trị đặc biệt
quan trọng trong chẩn đốn các u ở ngoại vi, khi mà nội soi phế quản không
tiếp cận được [1].
1.1.3.2. Giải phẫu bệnh
- Năm 2011, một phân loại quốc tế được đề nghị cho UTP loại biểu mô
tuyến với sự thống nhất của Hội nghiên cứu ung thư phổi quốc tế (IASLC),
Hội lồng ngực Hoa Kỳ (ATS) và Hội hô hấp Châu Âu (ERS) dựa trên mẫu
sinh thiết nhỏ và tế bào học [111]. Đây chính là cơ sở của sự ra đời phân loại
mô học mới của Tổ chức y tế thế giới (TCYTTG) (2015) [110] theo đó
UTPKTBN được chia thành 7 phân nhóm nhỏ như sau:
 Ung thư biểu mô vảy (squamous cell carcinoma)
 Ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma)
 Ung thư biểu mô tế bào lớn (large cell carcinoma)
 Ung thư biểu mô tuyến vảy (adenosquamous cell carcinoma)
 Ung thư biểu mô dạng sarcoma (sarcomatoid carcinoma)
 U carcinoid
 Ung thư biểu mô týp tuyến nước bọt
Ung thư biểu mô tuyến chiếm 40% tổng số UTPKTBN. UTBM tuyến
là loại ung thư gặp ở cả hai giới, và phổ biến ở nữ. UTBM tuyến thường được
tìm thấy ở những người khơng hút thuốc. Đây cũng là loại UTP phổ biến nhất

ở những người dưới 45 tuổi. Loại ung thư này thường ở khu vực ngoại vi của
phổi nên có xu hướng phát hiện muộn hơn so với các loại UTP khác.
Ung thư biểu mô tế bào vảy chiếm 25-30% tổng số ca UTPKTBN và có
liên quan chặt chẽ với tiền sử hút thuốc lá. Vị trí ung thư thường gặp ở trung


7

tâm phổi gần phế quản gốc. Bệnh thường gặp ở nam giới nhiều hơn so với
nữ, phát triển chậm và do vị trí của nó nên thường được phát hiện sớm hơn
các loại ung UTP khác.
Ung thư biểu mô tế bào lớn chiếm 5-10% UTPKTBN. Loại ung thư này
thường xảy ra ở các vùng bên ngồi của phổi, có xu hướng phát triển và lây
lan nhanh hơn so với hai loại trên, điều này khiến cho việc điều trị trở nên khó
khăn. Các khối u biểu mơ tế bào lớn có liên quan chặt chẽ với việc hút thuốc
lá và có xu hướng phát triển nhanh là một thách thức lớn trong điều trị.
1.1.4. Các giai đoạn UTPKTBN
Phân loại TNM 7 [58]
T: U ngun phát
• T0: Khơng có bằng chứng về u ngun phát.
• T1: Kích thước lớn nhất của khối u ≤ 3 cm, được bao quanh bởi nhu
mô phổi hoặc lá tạng màng phổi, khơng có bằng chứng về xâm lấn
vượt quá đoạn gần của phế quản thuỳ. T1a: Kích thước lớn nhất ≤ 2
cm; T1b: 2 cm < kích thước lớn nhất ≤ 3 cm.
• T2: 3 cm < kích thước lớn nhất ≤ 7 cm hoặc bất kỳ nhưng xâm lấn
phế quản gốc, cách ngã ba khí phế quản (carina) ≥ 2 cm; xâm lấn lá
tạng màng phổi; gây xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn lan đến rốn
phổi nhưng chưa lan toàn bộ phổi. Gồm: T2a: 3 cm < kích thước lớn
nhất ≤ 5 cm; T2b: 5 cm < kích thước lớn nhất ≤ 7 cm
• T3: Kích thước lớn nhất > 7 cm hoặc xâm lấn một trong các thành

phần: thành ngực (bao gồm cả khối u rãnh liên thuỳ trên); cơ hoành;
thần kinh hoành; màng phổi trung thất; màng ngoài tim hoặc xâm
lấn phế quản gốc, cách carina < 2 cm nhưng chưa tới carina hoặc


8

gây ra xẹp phổi, viêm phổi do tắc nghẽn trên tồn bộ phổi hoặc có
các nốt riêng biệt trên cùng 1 thuỳ phổi.
• T4: Khối u kích thước bất kỳ nhưng xâm lấn: trung thất, tim, mạch
máu lớn, khí quản, thần kinh quặt ngược thanh quản, thực quản,
thân đốt sống, carina, các nốt khối u khác ở thuỳ phổi khác cùng
bên.
N: Hạch vùng
• No: Khơng có di căn hạch vùng.
• N1: Di căn hạch cạnh phế quản và hoặc hạch trong phổi, hạch rốn
phối cùng bên, bao gồm cả sự xâm lấn trực tiếp.
• N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hạch dưới carina.
• N3: Di căn hạch rốn phổi đối bên, hạch trung thất đối bên, hạch cơ
bậc thang cùng hoặc đối bên, hạch thượng đòn.
M: Di căn xa
• Mo: Khơng có di căn xa.
• M1: Di căn xa.
+ M1a: Có kèm theo các nốt khối u ở phổi đối bên, tràn dịch màng
phổi hoặc màng tim ác tính
+ M1b: Di căn


9

Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn UTPKTBN theo AJCC VII [34]
Giai đoạn
Giai đoạn 0
Giai đoạn IA
Giai đoạn IB
Giai đoạn IIA
Giai đoạn IIB
Giai đoạn IIIA
Giai đoạn IIIB
Giai đoạn IV

Tiêu chuẩn
Tis
N0
T1
N0
T2a
N0
T2b
N0
T1
N1
T2a
N1
T2b
N1
T3
N0
T1-2
N2

T3
N1-2
T4
N0-1
T1-3
N3
T4
N2-3
T bất kỳ
N bất kỳ

M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1

1.1.5. Điều trị
Chiến lược đầu tiên trong điều trị UTP đó là bỏ thuốc lá nếu bệnh nhân
có hút thuốc lá, thuốc lào. Vì thuốc lá được xem là yếu tố nguy cơ chính gây
UTP. Điều trị UTPKTBN hiện nay là đa mô thức. Lựa chọn phương pháp điều

trị cho BN UTPKTBN phụ thuộc vào chẩn đoán giai đoạn bệnh và nhiều yếu
tố khác như: tuổi, tình trạng có đột biến gen ALK, EGFR, ROS1, BRAF,
KRAS… Phẫu thuật, xạ trị, hóa chất, điều trị đích đã trở nên phổ biến trong
điều trị UTPKTBN [1].
Phẫu thuật được chỉ định rộng rãi trong trường hợp khối u khu trú, chưa
có di căn và thể trạng bệnh nhân đủ đáp ứng cho cuộc phẫu thuật. Các bệnh
nhân giai đoạn 0, I, II được chỉ định phẫu thuật [1].
Hóa chất để điều trị UTPKTBN thường được chọn lựa để điều trị trước
khi xạ trị với mục đích làm giảm bớt kích thước khối u hoặc sau khi phẫu
thuật nhằm hạn chế di căn hoặc phối hợp song song với xạ trị nếu bệnh nhân