TƯƠNG QUAN GIỮA THÔNG SỐ LÝ HÓA VÀ DƯỢC ĐỘNG HỌC, DƯỢC LỰC HỌC CỦA NHÓM THUỐC SULFAMID KHÁNG KHUẨN

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KỸ THUẬT Y - DƯỢC ĐÀ NẴNG
KHOA DƯỢC


BÀI TIỂU LUẬN
TƯƠNG QUAN GIỮA THÔNG SỐ LÝ HÓA VÀ
DƯỢC ĐỘNG HỌC, DƯỢC LỰC HỌC CỦA NHÓM THUỐC
SULFAMID KHÁNG KHUẨN

GVHD:
SVTH:

NHÓM 1 - TỔ 2 - ĐH DƯỢC 6B

ĐÀ NẴNG – 2023


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KỸ THUẬT Y - DƯỢC ĐÀ NẴNG
KHOA DƯỢC


BÀI TIỂU LUẬN
TƯƠNG QUAN GIỮA THÔNG SỐ LÝ HÓA VÀ
DƯỢC ĐỘNG HỌC, DƯỢC LỰC HỌC CỦA NHÓM THUỐC
SULFAMID KHÁNG KHUẨN
GVHD:
SVTH:

NHÓM 1 - TỔ 2 - ĐH DƯỢC 6B

Thành viên:

ĐÀ NẴNG – 2023


Mục Lục

I. Các thơng số hóa lý .................................................................................................. 1
1. Khái niệm acid – base ............................................................................................ 1
1.1. Acid – base theo thuyết Bronsted-Lowry ........................................................ 1
1.2. Acid – base theo thuyết Lewis ......................................................................... 2
1.3. Acid/base mạnh và acid/base yếu .................................................................... 2
2. pH và pKa .............................................................................................................. 3
3. Phương trình liên quan giữa pH và pKa ................................................................ 4
4. Phần trăm ion hóa của thuốc .................................................................................. 5
5. Hệ số phân bố dầu – nước và logP ........................................................................ 6
II. Nhóm thuốc sulfonamid ....................................................................................... 8
1. Cấu trúc .................................................................................................................. 8
2. Tính chất chung...................................................................................................... 9
2.1. Tính chất lý học ............................................................................................... 9
2.2. Tính chất hóa học ............................................................................................. 9
III. Tương quan giữa các thơng số lý hóa và tác dụng, dược động học của
sulfonamid.................................................................................................................. 10
1. Thơng số lý hóa và dược động học của các sulfamid .......................................... 10
2. Thông số lý hóa và dược lực học của các sulfamid ............................................. 11
Tài liệu tham khảo .................................................................................................... 14


I. Các thơng số hóa lý

1. Khái niệm acid – base
1.1. Acid – base theo thuyết Bronsted-Lowry
Theo thuyết Bronsted-Lowry, acid là chất có thể cho proton, base là chất có thể
nhận proton.
Bởi vậy nếu có một hợp chất là acid, nhường đi một proton, sẽ phải có một base
nhận proton này. Vì thế nên thuyết Bronsted-Lowry có thể định nghĩa bằng phản ứng
acid + base ⇌ base liên hợp + acid liên hợp.
Base liên hợp là phân tử hoặc ion còn lại sau khi acid đã nhường đi một proton, và
acid liên hợp là chất được tạo khi base đã nhận proton. Phản ứng có thể xảy ra theo
chiều thuận hoặc nghịch; trong từng trường hợp acid nhường một proton cho base.
Ví dụ:
Nước là một chất lưỡng tính có thể phản ứng như một acid hoặc base. Trong phản
ứng giữa acid axetic, CH3COOH, và nước, H2O, nước phản ứng như là một base.
CH3COOH + H2O ⇌ CH3COO– + H3O+
Ion axetat, CH3COO–, là base liên hợp của acid axetic và ion H3O+ là acid liên hợp
của nước có tính chất như một base.
Nước cũng có thể phản ứng như một acid, ví dụ như khi phản ứng với amoniac.
Phương trình cho phản ứng này là:
H2O + NH3 ⇌ OH– + NH4+
Trong đó H2O nhường một proton cho NH3. Ion hidroxit là base liên hợp của nước
có tính chất như một acid.

1


1.2. Acid – base theo thuyết Lewis
Theo thuyết Lewis, acid là chất có thể nhận đơi điện tử, base là chất có thể cho đơi
điện tử.

1.3. Acid/base mạnh và acid/base yếu

Các acid mạnh và base mạnh phân ly hoàn toàn trong nước còn các acid yếu, base
yếu chỉ phân ly một phần trong nước. Ví dụ, acid sulfuric (H2SO4), acid hydrocloric
(HCl), acid nitric (HNO3) là những acid mạnh; acid carbonic (H2CO3), acid
phosphoric (H3PO4), acid acetic (CH3COOH) là những acid yếu.

Với các acid yếu, base yếu khi hòa tan và nước sự ion hóa sẽ đạt đến trạng thái cân
bằng gọi là cân bằng điện ly. Giá trị đặc trưng cho sự cân bằng điện ly này là hằng số
điện ly, ký hiệu Ka. Ví dụ:
CH3COOH



H+ + CH3COO-

Tại vị trí cân bằng, hằng số điện ly Ka = [CH3COO-][H3O+]/[CH3COOH].

2


2. pH và pKa
Chỉ số pH dùng để đánh giá mức độ acid trong dung dịch. Theo định nghĩa, pH là
giá trị logarithm âm của nồng độ ion H+.
pH=-log[H+]
trong đó, [H+] = nồng độ ion H+
Thanh pH được đề xuất dựa trên tính chất tự phân ly đặc trưng của nước. Nước
tinh khiết có tính dẫn điện rất thấp và ion hóa rất ít thành ion hydronium và ion
hydroxyd:

Nồng độ ion H+ và OH- bằng nhau và bằng 1 x 10-7 ion/L. Hằng số cân bằng đối
với sự phân ly của nước là Kw = [H+][OH-] = 1.01 x 10-14 (ở 25oC)

Lấy giá trị lag hai phía của phương trình được:
(-log[H+]) + (-log[OH-]) = 14
Ký hiệu p cho {-log10} được:
pH + pOH = 14
Phương trình này đưa tra thanh pH từ 0-14 như một cách thuận tiện để biểu diễn
thành 14 bậc của nồng độ [H+]. Dung dịch với pH>7 chứa lượng dư ion OH- và có
tính base; dung dịch với pH<7 có tính acid, chứa lượng dư ion H+.

3


Các acid mạnh hay base mạnh là những acid hay base mà phân ly hoàn toàn trong
thang pH 0-14. Những acid và base khơng phân ly hồn tồn trong thang pH 0-14
được gọi là những acid-base yếu.
Chỉ số pKa (hay hằng số phân ly) là giá trị đặc trưng cho lực acid/base, được định
nghĩa là giá trị âm logarithm của hằng số cân bằng giữa dạng trung hòa và dạng
mang điện tích của phân tử một chất.
pKa = -logKa
3. Phương trình liên quan giữa pH và pKa
*Acid yếu:
HA +



H2O

H3O+

+ A-

[𝑨− ]

𝒑𝑯 = 𝒑𝑲𝒂 + 𝒍𝒐𝒈 [𝑯𝑨] = 𝒑𝑲𝒂 + 𝒍𝒐𝒈

[𝑩𝒂𝒔𝒆 𝒍𝒊ê𝒏 𝒉ợ𝒑]
[𝑨𝒄𝒊𝒅]

(1)

*Base yếu:
BH+

+

H2O



H3O+

+ B

Coi BH+ là một acid, có thể thiết lập phương trình cân bằng phân ly và tính ka:
[𝑨− ]

𝒑𝑯 = 𝒑𝑲𝒂 + 𝒍𝒐𝒈 [𝑯𝑨] = 𝒑𝑲𝒂 + 𝒍𝒐𝒈

[𝑩𝒂𝒔𝒆 𝒍𝒊ê𝒏 𝒉ợ𝒑]
[𝑨𝒄𝒊𝒅]

(2)

Từ phương trình (1) và (2) rút ra được phương trình tổng quát:
𝒑𝑯 = 𝒑𝑲𝒂 + 𝒍𝒐𝒈

[𝑩𝒂𝒔𝒆 𝒍𝒊ê𝒏 𝒉ợ𝒑]
[𝑨𝒄𝒊𝒅]

Đây là phương trình Henderson-Hasselbalch. Dựa vào phương trình này có thể
tính được pH của dung dịch acid yếu hay base yếu khi biết pKa và nồng độ các chất
trong dung dịch. Đối với một base thì pKa là giá trị pKa của dạng acid liên hợp của
base đó (BH+).

4


4. Phần trăm ion hóa của thuốc
Rất nhiều thuốc có thể coi như là một acid yếu hay base yếu. Trong dịch sinh học ở
những pH nhất định có thể có sự phân ly (ion hóa) hay khơng phân ly (khơng ion
hóa), phụ thuộc vào pH và pKa.

Trong đó HA là thuốc có tính acid cịn BH+ là dạng acid liên hợp của thuốc có tính
base(B). Trong dung dịch HA chuyển từ dạng khơng ion hóa (ít phân cực) sang dạng
khơng ion hóa (phân cực hơn) cịn BH+ chuyển dịch từ dạng ion hóa (phân cực) sang
dạng khơng ion hóa (ít phân cực hơn). Các chất dạng HA quan trọng trong ngành
dược khá đa dạng. Chúng có thể là những acid vô cơ như HCl, H3PO4 đến dạng enol
(Như barbiturat, hydantoin), hay acid carboxylic (như acid arylacetic, acid Narylanthranilic, acid salicylic), amid, imid. Các chất dạng BH+ trong dược nhìn chung
đơn giản hơn, chủ yếu là các dạng proton hóa của amin bậc 1, 2 hoặc 3.
Phần trăm ion hóa (Ionization Percentage) của một acid (IPHA) trong dung dịch
được tính bằng công thức:

𝑰𝑷𝑯𝑨 =

[𝑨−]
𝟏𝟎𝟎
𝒙 𝟏𝟎𝟎 (%) =
[𝑯𝑨 + 𝑨−]
𝟏 + 𝟏𝟎𝒑𝑲𝒂−𝒑𝑯

Tương tự phần trăm ion hóa (IPBH+) của một base trong dung dịch được tính bằng
cơng thức:
𝑰𝑷𝑯𝑨

[𝑩𝑯+ ]
𝟏𝟎𝟎
=
𝒙 𝟏𝟎𝟎 (%) =
+
[𝑩 + 𝑩𝑯 ]
𝟏 + 𝟏𝟎𝒑𝑯−𝒑𝑲𝒂

5


Từ các phương trình trên cũng có thể tính được phần trăm ion hóa của một thuốc
có tính acid hay base tại các pH nhất định. Một số trường hợp cụ thể được trình bày
trên bảng sau:
Phần trăm ion hóa (%)

pH

Acid HA

Acid BH+

pKa-3

0,099

99,9

pKa-2

0,99

99,0

pKa-1

9,1

90,9

pKa = pH

50

50

pKa+1

90,9

9,1

pKa+2

99,0

0,99

pKa+3

99,9

0,099

Do các phương trình tính phần trăm ion hóa của acid và base là khác nhau nên để
tính được chính xác phần trăm ion hóa của một thuốc có chứa nhóm chức acid hay
base, điều quan trọng đầu tiên là phải xác định được thuốc đó là một acid hay một
base và nhóm chức acid, base đó. Cũng có trường hợp thuốc là chất lưỡng tính, có
nghĩa là vừa có nhóm chức acid, vừa có nhóm chức base. Trong những trường hợp
này phải xem xét tính tốn phần trăm ion hóa của từng nhóm chức riêng biệt trước
khi đánh giá tổng thể cả phân tử.
5. Hệ số phân bố dầu – nước và logP
Hầu hết các thuốc cần có các nhóm chức phân cực hoặc ion hóa để tương tác với
thụ thể. Tuy nhiên thuốc cũng cần thân dầu để qua được màng tế bào. Thuốc quá thân
nước sẽ không thể qua màng, thuốc quá thân dầu sẽ khó rời được màng (dẫn đến tích
lũy).
Giá trị đặc trưng cho mức độ phân bố của phân tử giữa hai pha dầu và nước là hệ
số phân bố (Partition Coefficient), thường được xác định bằng tỷ lệ giữa nồng độ

chất trong một dung môi hữu cơ và nồng độ chất trong nước dưới dạng phân tử trung
hòa.
6


Hệ số phân bố thay đổi tùy theo điều kiện xác định và dung môi hữu cơ sử dụng
𝑷=

[𝑯ữ𝒖 𝒄ơ]
[𝑵ướ𝒄]

Trong đó, [Hữu cơ] là nồng độ chất trong pha dung môi hữu cơ; [Nước] là nồng độ
chất trong pha nước. Để thuận tiện, hay dùng giá trị logP:
𝑳𝒐𝒈𝑷 = 𝑳𝒐𝒈

[𝑯ữ𝒖 𝒄ơ]
[𝑵ướ𝒄]

* Ý nghĩa của LogP:
- LogP là một trong những chỉ số quan trọng để đánh giá khả năng hấp thu cũng
như tác dụng của thuốc trong cơ thể.
- LogP cũng là chỉ số quan trọng cùng mới pKa để dự đoán khả năng phân bố của
thuốc trong hệ sinh học.
- Sự hấp thu, thải trừ, mức độ thấm qua hàng rào máu não nói riêng và qua màng
sinh học nói chung có mối liên hệ chặt chẽ với LogP và pKa trong nhiều trường hợp
và có thể tính tốn, dự đoán được.
* LogP tối ưu cho một số hệ hấp thu như sau:
- Thuốc vào hệ thần kinh LogP=2 +/- 0.7
- Hấp thu qua đường uống LogP =1.8
- Hấp thu tại ruột non LogP=1.35

- Hấp thu tại ruột già LogP=1.32
- Hấp thu dưới lưỡi LogP=5.5
- Hấp thu dưới da LopP=2.6 (và phân tử lượng nhỏ)
* Lop P tối ưu cho một số dạng bào chế:
- LogP thấp (dưới 0): thuốc tiêm
- LogP trung bình (0-3): uống
7


- LogP cao (3-4): qua da
- Rất cao (4-7): độc, tích lũy ở các mơ mỡ
II. Nhóm thuốc sulfamid
1. Cấu trúc
Sulfamid là danh từ chung để gọi các hợp chất hóa học có cấu tạo amid của acid
sulfanilic. Thí dụ:

Sulfanilamid
Sulfanilamid là một loại sulfamid có cấu trúc đơn giản nhất và cũng là hợp chất
quan trọng nhất vì từ đó có thể tổng hợp được nhiều loại sulfamid khác bằng cách
thay thế hydro ở nhóm sulfonamid (-SO2-NH2) và hydro của nhóm amin thơm bậc
nhất bởi gốc thế alkyl khác nhau, sẽ được các sulfamid khác nhau
Các sulfamid có cơng thức chung:

Các sulfamid kháng khuẩn đều có gốc sulfanyl.

Tên

Cơng thức

R1

8

R2


Sulfaguanidin

C7H10N4O2S

-H

Sulfadiazin

C10H10N4O2S

-H

Sulfamethoxazol

C10H11N3O3S

-H

Sulfadoxin

C12H14N4O4S

-H

2. Tính chất chung
2.1. Tính chất lý học
Hầu hết các sulfamid đều là bột kết tinh trắng hoặc hơi vàng, khơng mùi, vị hơi
đắng, ít tan trong nước (Trừ dạng muối kiềm), dễ tan trong dung dịch acid và kiềm
vô cơ để tạo thành muối tan.
2.2. Tính chất hóa học
- Hầu hết các sulfamid có tính lưỡng tính vì trong phân tử có nhóm amin thơm có
tính kiềm (tan trong dụng dịch acid) và nguyên tử hydro ở chức amin linh động nên
có tính acid (dễ tạo muối tan để pha thuốc tiêm).
- Tham gia phản ứng diazo hóa vì có nhóm amin thơm tự do, sau ngưng tụ với 2naphtol/kiềm tạo thành phẩm azoic có màu đỏ cam.

9


- Tác dụng với một số muối kim loại (CuSO4, CoCl2) tạo thành phức màu tủa với
Cu++, Co++ đặc trưng cho từng sulfamid, thường dùng để phân biệt các sulfamid với
nhau.
- Tác dụng với acid nitric đặc thì nhóm solfon (-SO2-) trong phân tử sẽ bị phân hủy,
chuyển thành sulfat (SO42-) dưới dạng acid sulfuric.
III. Tương quan giữa các thông số lý hóa và tác dụng, dược động học của
sulfamid.
1. Thơng số lý hóa và dược động học của các sulfamid
Sự ion hóa của sulfamid tại ruột:

Như vậy sự ion hóa tại ruột chỉ tập trung vào tính acid của sulfamid nhờ hydro linh
động.
Sulfamid đầu tiên được phát hiện là chất hoạt động có tác dụng kháng khuẩn là
sulfanilamid:

Trong lịch sử các nhà khoa học đã tìm thấy và sử dụng sulfanilamid, nó đã thể hiện

vai trị to lớn cho điều trị nhiễm khuẩn trong nhiều năm. Tuy nhiên chúng bộc lộ
nhiều nhược điểm như khơng có tác dụng trên một số loại vi khuẩn như Salmonnella,
trực khuẩn gây bệnh thương hàn. Thêm vào đó là chất chuyển hóa của sulfanilamid
10


có độc tính gây tác dụng phụ. Cùng với sự phát triển của các loại kháng sinh khác
như penicillin sau đó, các sulfanimid kháng khuẩn dần ít được sử dụng.
Sulfanilamiid có pKa ~ 10.6 (20oC) và logP ~ -0.6.
Với pKa ~10.6 áp dụng cơng thức tính phần trăm ion hóa của một acid:
𝑰𝑷𝑯𝑨 =

[𝑨−]
𝟏𝟎𝟎
𝒙 𝟏𝟎𝟎 (%) =
[𝑯𝑨 + 𝑨−]
𝟏 + 𝟏𝟎𝒑𝑲𝒂−𝒑𝑯

Với pH dạ dày (1-2) và ruột non (6-8) thì khi dùng đường tiêu hóa thuốc hầu như
tồn bộ đều ở dạng khơng ion hóa (là dạng hấp thu tốt qua niêm mạc ruột). Tuy nhiên
hệ số LogP quá thấp (-0,6), tức là hệ số dầu/nước (P) chỉ khoảng 0,25 nên thuốc
không thể thấm qua tế bào niêm mạc ruột được. Chính vì vậy sulfanilamid khơng
dùng đường uống mà thường được chỉ định điều trị tại chỗ như trị nấm âm đạo.
Ngày nay, hằng trăm dẫn chất khác nhau của sulfanilamid đã được tổng hợp và thử
nghiệm nhằm thay đổi pKa và LogP phù hợp với các mục tiêu điều trị khác nhau.
2. Thơng số lý hóa và dược lực học của các sulfamid
Giá trị pKa tối ưu cho tác dụng kháng khuẩn của sulfamid là ~5. Tuy nhiên các
sulfamid với giá trị pKa này khi dùng đường uống đến ruột pH 6-8 thì phần lớn thuốc
tồn tại ở dạng ion hóa, do đó khả năng hấp thu qua niêm mạc ruột kém. Để khắc phục
nhược điểm này cần thiết kế dẫn chất có LogP cao hơn mà vẫn duy trì được pKa ~5.

Người ta thay đổi nhóm chức từ chất ban đầu là sulfanilamid và thu được các kết
quả sau:

- Sự có mặt của nhóm thế N4 làm tăng tác dụng kháng khuẩn. đặc biệt là thế bằng
dị vòng.

11


- Các nhóm dị vịng làm giảm giá trị pKa của các sulfamid (từ ~10.6 xuống ~5) để
tối ưu tính kháng khuẩn.
- Các nhóm thế alkyl hoặc methoxy gắn trên dị vòng làm tăng giá trị logP của các
sulfamid, tăng tỷ lệ hấp thu qua niêm mạc đường tiêu hóa.
Sulfamid

Cấu tạo

pKa LogP

Sulfaguanidin
-0.7

Sulfadiazin

7.1

-0.09

6.1

0.9

5.0

1

Sulfamethoxazol

Sulfisoxazol

pKa và LogP của một số sulfamid
12


- Trong trường hợp nhóm thế là guanidin, tại pH ruột nhóm thế này ion hóa hồn
tồn và giá trị logP thấp (-0.7) nên sulfaguanidin không hấp thu qua đường tiêu hóa,
dùng để điều trị loạn khuẩn ruột.
Người ta cịn lợi dụng tính chất lý hóa để giảm tác dụng phụ gây sỏi niệu của
sulfamid mà gây tác dụng phụ nhiều nhất là sulfanilamid. Có hai nguyên nhân dẫn
đến tác dụng phụ này: (1) Do các sản phẩm chuyển hóa dạng N1-acetyl hóa rất ít tan
trong nước, kết tủa tại bàng quang, thận và đường niệu; (2) Do hầu hết các sulfamid
là acid yếu pKa sulfanilamid ~10.6 nên tại nước tiểu pH~6 sulfanilamid sẽ kết tủa
hồn tồn (khơng tồn tại dưới dạng ion hóa) gây sỏi niệu.
Phần trăm ion hóa (%)

pH

Acid HA

Acid BH+

pKa-3

0,099

99,9

pKa-2

0,99

99,0

pKa-1

9,1

90,9

pKa = pH

50

50

pKa+1

90,9

9,1

pKa+2

99,0

0,99

pKa+3

99,9

0,099

Thiết kế gắn thêm các dị vịng vào cấu trúc sulfanilamid tạo các dẫn chất có pKa
thấp hơn đã hạn chế được tác dụng phụ này. Các sulfamid có giá trị pKa thấp sẽ có tỷ
lệ ion hóa cao tại pH nước tiểu, làm tăng độ tan, giảm kết tủa, giảm nguy cơ sỏi niệu.

13


Tài liệu tham khảo
1. PSG.TS. Nguyễn Hải Nam (2011). Giáo trình LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ TÁC
DỤNG SINH HỌC. Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, Bộ Y tế.
2. DSCKI. Nguyễn Huy Cơng (2006). Giá trình HĨA DƯỢC – DƯỢC LÝ. Nhà xuất
bản Y học, Hà Nội, Bộ Y tế.
3. />
14