Tổng quan dược động học dược lực học của kháng sinh nhóm beta lactam và tính ứng dụng trong lâm sàng

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI


HOÀNG THỊ ANH THƯ

TỔNG QUAN VỀ ĐẶC ĐIỂM
DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC LỰC HỌC
(PK/PD) CỦA KHÁNG SINH NHÓM
BETA-LACTAM VÀ TÍNH ỨNG DỤNG
TRONG LÂM SÀNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2013

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI


HOÀNG THỊ ANH THƯ
TỔNG QUAN VỀ ĐẶC ĐIỂM
DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC LỰC HỌC
(PK/PD) CỦA KHÁNG SINH NHÓM BETA-
LACTAM VÀ TÍNH ỨNG DỤNG TRONG
LÂM SÀNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. Ths. Hoàng Hà Phương

2. Ths. Trịnh Trung Hiếu

Nơi thực hiện:
Bộ môn Dược lâm sàng


HÀ NỘI – 2013


LỜI CẢM ƠN

Với tất cả lòng kính trọng và sự chân thành, tôi xin được bày tỏ niềm biết ơn
sâu sắc tới ThS. Hoàng Hà Phương và ThS. Trịnh Trung Hiếu – những người
thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình, giúp đỡ và truyền đạt những kinh
nghiệm quý báu cho tôi hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo ở bộ môn Dược lâm sàng đã
nhiệt tình giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời gian được học tập ở
bộ môn.
Tôi cũng xin gửi tới toàn thể giảng viên, cán bộ trường Đại học Dược Hà Nội
lời cảm ơn chân thành vì sự dìu dắt, dạy bảo tận tình trong suốt năm năm tôi học tập
tại đây.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới cha mẹ kính yêu, người
thân, bạn bè – những người đã luôn bên cạnh động viên, yêu quý và giúp đỡ tôi
trong cuộc sống!


Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2013
Hoàng Thị Anh Thư







MỤC LỤC

CHƯƠNG 1: KIẾN THỨC CHUNG VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC/ DƯỢC LỰC
HỌC KHÁNG SINH 3

1.1. Dược động học kháng sinh 3
1.2. Dược lực học kháng sinh 3
1.3. Mối quan hệ giữa dược động học và dược lực học kháng sinh 3
1.4. Các thông số dược động học/ dược lực học kháng sinh 5
1.4.1. Các thông số dược lực học 5
1.4.2. Các thông số PK/PD 10
1.5. Phân loại kháng sinh theo dược động học/ dược lực học 10
1.6. Những hạn chế của việc ứng dụng PK/PD vào thực hành lâm sàng và các giải
pháp tiềm năng 15
1.6.1. Những hạn chế của việc ứng dụng PK/PD vào thực hành lâm sàng 15
1.6.2. Các giải pháp tiềm năng 16
1.7. Ứng dụng dược động học/ dược lực học kháng sinh 17
1.7.1 Thiết lập phác đồ tối ưu cho các kháng sinh mới và các kháng sinh đang được sử
dụng 17
1.7.2. Chống kháng thuốc 18
1.7.3. Thiết lập điểm gãy nhạy cảm (breakpoint) 22
1.7.4. Xây dựng hướng dẫn điều trị theo kinh nghiệm 23
CHƯƠNG 2: DƯỢC ĐỘNG HỌC – DƯỢC LỰC HỌC CỦA KHÁNG SINH
NHÓM BETA - LACTAM 25

2.1. Giới thiệu chung về nhóm kháng sinh beta – lactam 25
2.2. Dược động học của các kháng sinh nhóm beta – lactam 26
2.2.1. Mức độ hấp thu 26
2.2.2. Mức độ phân bố 27
2.2.3. Mức độ thải trừ 27
2.3. Dược lực học của các kháng sinh nhóm beta – lactam 28
2.3.1. Mức độ nhạy cảm của các vi khuẩn với kháng sinh beta - lactam 28
2.3.2. Tác dụng hậu kháng sinh của beta - lactam 30
2.4. Dược động học/ dược lực học của các kháng sinh nhóm beta – lactam 32

2.4.1. Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian 32
2.4.2. Thông số PK/PD dự báo hiệu quả điều trị của các kháng sinh beta - lactam là
%T>MIC 33
2.5. Ứng dụng PK/PD kháng sinh beta – lactam trên lâm sàng 35
2.5.1. Tối ưu hoá hiệu quả điều trị 35
2.5.2. Giảm kháng thuốc 54

















DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1: Mối quan hệ giữa dược động học và dược lực học 4
Hình 2: Mối quan hệ giữa dược động học – dược lực học và hiệu quả điều trị của
kháng sinh. 5

Hình 3: Kết quả kháng sinh đồ theo phương pháp khuếch tán đĩa và phương pháp E-

test. 6

Hình 4: Số lượng vi khuẩn (a) và số lượng vi khuẩn kháng (b) khi dùng hai phác đồ
garenoxacin khác nhau. 20

Hình 5: Đường cong diệt khuẩn của kháng sinh ticarcilin. 33
Hình 6: Giá trị %T>MIC của 6 kháng sinh nhóm cephalosporin với chủng
Klebsiella pneumoniae chuẩn. 34

Hình 7: So sánh thời gian nồng độ thuốc trên MIC của 3 phác đồ: piperacilin 2g
truyền trong 30 phút, 4g truyền trong 30 phút và 2g truyền trong 4 giờ 36

Hình 8: Mô tả nồng độ theo thời gian của kháng sinh beta-lactam khi tiêm tĩnh
mạch gián đoạn và truyền liên tục. 38

Hình 9: Nồng độ ở trạng thái ổn định trong huyết tương và dịch kẽ các mô của
meropenem khi điều trị trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng khi tiêm tĩnh mạch
gián đoạn và truyền liên tục. 39

Hình 10: Mô tả thời gian nồng độ thuốc trên MIC khi truyền 500mg meropenem
nhanh trong 30 phút và 3 giờ. 47

Hình 11: So sánh thời gian nồng độ thuốc trong huyết tương trên MIC của ba phác
đồ sử dụng piperacilin là 2g truyền trong 30 phút, 4g truyền trong 30 phút và 2g
truyền trong 4 giờ. 48

Hình 12: Khả năng đạt %T>MIC = 50% của TZP ở ba phác đồ.Error! Bookmark
not defined.

Hình 13: Khả năng đạt %T>MIC mục tiêu ở 5 phác đồ sử dụng meropenem khác

nhau. 50

Hình 14 (A) Tỷ lệ tử vong sau 14 ngày và (B) số ngày nằm viện của bệnh nhân
được điều trị bằng phác đồ truyền kéo dài trong 4 giờ hoặc truyền nhanh trong 0,5
giờ của TZP. 52




















DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1: Phân loại các kháng sinh theo PK/PD. 14
Bảng 2: Sinh khả dụng của một số cephalosporin thế hệ 1 và 2. 26
Bảng 3: Sinh khả dụng của một số cephalosporin thế hệ 3. 27

Bảng 4: Thời gian bán thải của một số kháng sinh nhóm penicilin, cephalosporin,
carbapenem và monobactam 28

Bảng 5: Các giá trị điểm gãy lâm sàng theo EUCAST của 4 kháng sinh nhóm beta-
lactam: piperacilin - tazobactam, meropenem, doripenem và ceftazidin đối với 2
chủng vi khuẩn Enterobacteriaceae và Pseudomonas aeruginosa ở liều chuẩn so với
tổng lượng thuốc đó nếu dùng theo đường truyền liên tục hoặc kéo dài. 42

Bảng 6: Khả năng đạt %T>MIC = 50% của piperacilin-tazobactam ở ba phác đồ. . 49
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

STT
Chữ viết
tắt
Tên tiếng Anh đầy đủ
Tên tiếng Việt đầy đủ
1
APACHE
Acute Physiology and
Chronic Health Evaluation
Thang đánh giá sức khỏe mạn
tính và tình trạng bệnh lý cấp
tính
2
AUC
Area Under the Curve
Diện tích dưới đường cong
3
CFU
Colony Forming Unit

Số đơn vị hình thành khuẩn lạc
4
Cmax
Maximum Concentration
Nồng độ tối đa
5
Cpeak
Peak Concentration
Nồng độ đỉnh
6
ICU
Intensive Care Unit
Khoa hồi sức tích cực
7
MIC
Minimum Inhibitory
Concentration
Nồng độ ức chế tối thiểu
8
MRSA
Methicilin Resistant
Staphylococcus aureus
Tụ cầu vàng kháng Methicilin
9
PAE
Postantibiotic Effect
Tác dụng hậu kháng sinh
10
PAE –
SME

Postantibiotic Effect Sub -
MIC Effect
Tác dụng hậu kháng sinh phụ ở
nồng độ dưới MIC
11
PALE
Postantibiotic –
Leukocytes Enhancement
– Effect
Tác dụng tăng cường của bạch
cầu hậu kháng sinh
12
PD
Pharmacodynamics
Dược lực học
13
PK
Pharmacokinetics
Dược động học
14
PRSP
Penicilin Resistant
Streptococus pneumoniae
Streptococus pneumonia kháng
penicillin
15
TZP
Piperacilin - tazobactam
Piperacilin – tazobactam

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện tượng kháng kháng sinh đang ngày càng tăng cao và trở thành một vấn
đề đáng báo động không chỉ trên thế giới mà còn ở Việt Nam. Tỷ lệ nhiễm khuẩn
trong bệnh viện và trong cộng đồng do cả vi khuẩn kháng thuốc Gram dương và
Gram âm đang không ngừng tăng cao. Theo chương trình giám sát kháng sinh toàn
cầu SENTRY, tụ cầu vàng kháng methicilin là tác nhân gây bệnh thường gặp trong
bệnh viện với tỷ lệ cao nhất [11]. Tỷ lệ Streptococus pneumoniae kháng penicillin
(PRSP) cũng tăng lên đáng kể có liên quan đến việc sử dụng các kháng sinh nhóm
beta-lactam ở Mỹ, Canada, Tây Ban Nha, Ai-xơ len [16]. Tại Việt Nam, kết quả từ
một nghiên cứu đa trung tâm cho thấy tỷ lệ Streptococus pneumoniae kháng
penicillin (PRSP) là 80% và 89,7% chủng vi khuẩn Streptococus pneumoniae kháng
với ít nhất một kháng sinh nhóm macrolid [17].
Điều này đặt ra nhu cầu cấp thiết cần phải phát triển các kháng sinh mới và
tối ưu hoá việc sử dụng các kháng sinh hiện có. Cách tiếp cận thông qua dược động
học/ dược lực học (PK/PD) đã được chứng minh là một công cụ thiết yếu để tối ưu
hoá chế độ liều, vừa phát huy tác dụng tối đa, vừa giảm tính kháng thuốc [29].
Beta-lactam là nhóm kháng sinh được sử dụng phổ biến nhất trên lâm sàng
hiện nay do thuốc được phân bố vào nhiều vị trí khác nhau trên cơ thể, có phổ
kháng khuẩn rộng nên có thể điều trị được nhiều bệnh nhiễm khuẩn, ít độc tính nên
có thể tăng liều điều trị được trên nhiều mức độ nhiễm khuẩn [
1, 15]. Một hiểu biết
toàn diện về các đặc tính dược động học/ dược lực học của nhóm kháng sinh này sẽ
giúp nâng cao hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn trên lâm sàng. Chính vì lý do trên

chúng tôi đã thực hiện để tài: “Tổng quan về đặc điểm dược động học/ dược lực học
của kháng sinh nhóm beta–lactam và tính ứng dụng trong lâm sàng” với hai mục
tiêu sau:
- Trình bày những kiến thức chung liên quan đến dược động học/ dược lực
học của kháng sinh.
2

- Trình bày đặc điểm dược động học/ dược lực học của các kháng sinh
nhóm beta–lactam và ứng dụng trong lâm sàng.

3

CHƯƠNG 1: KIẾN THỨC CHUNG VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC/
DƯỢC LỰC HỌC KHÁNG SINH
1.1. Dược động học kháng sinh
Dược động học (PK - pharmacokinetics) là một môn khoa học nghiên cứu về sự
thay đổi của nồng độ thuốc trong cơ thể, cụ thể là trong huyết thanh, huyết tương,
các cơ quan hay mô đích theo thời gian qua bốn quá trình hấp thu, phân bố, chuyển
hóa, thải trừ [43]. Với kháng sinh, dược động học nghiên cứu về sự thay đổi nồng
độ kháng sinh trong cơ thể theo thời gian, đặc biệt là mối quan hệ giữa phác đồ liều
với nồng độ thuốc trong huyết thanh và vị trí nhiễm khuẩn [18].
Các thông số dược động học được xác định dựa trên kết quả định lượng nồng độ
kháng sinh trong cơ thể theo thời gian. Có nhiều thông số dược động học, trong đó
các thông số dược động học quan trọng nhất được sử dụng để đánh giá hiệu quả của
kháng sinh là nồng độ đỉnh (Cpeak) , diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời
gian (AUC) [43]. Trước đây, phác đồ liều kháng sinh chỉ được xác định dựa trên
các thông số dược động học [4]. Tuy nhiên, các thông số dược động học không thể
mô tả được hiệu quả kháng khuẩn của kháng sinh[43].
1.2. Dược lực học kháng sinh
Dược lực học (PD - pharmacodynamics) là môn khoa học nghiên cứu mối quan
hệ giữa nồng độ thuốc trong cơ thể theo thời gian với tác dụng và độc tính của thuốc
[
7, 10, 18, 32, 34]. Nói cách khác, dược lực học miêu tả sự tương tác giữa thuốc và
cơ thể [10]. Với kháng sinh, dược lực học mô tả mối quan hệ giữa nồng độ thuốc vi
khuẩn phơi nhiễm ở những vị trí nhiễm khuẩn khác nhau với tác dụng diệt khuẩn
hoặc kìm khuẩn và độc tính của kháng sinh [10, 18, 32, 43].
Sự phát triển của dược lực học đã tăng thêm những kiến thức về cách sử dụng
kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn một cách hiệu quả nhất với tỷ lệ vi khuẩn kháng
kháng sinh thấp nhất [34].
1.3. Mối quan hệ giữa dược động học và dược lực học kháng sinh

Dược động học và dược lực học có mối quan hệ mật thiết với nhau. Mối quan hệ
giữa dược động học và dược lực học (PK/PD) được minh họa trong hình 1.
4









Hình 1: Mối quan hệ giữa dược động học và dược lực học [1]
Dược động học cho ta thấy một chế độ liều không thể thích hợp trên mọi
bệnh nhân và dược lực học cho ta thấy một nồng độ đích cũng không thể phù hợp
với mọi bệnh nhân [4]. Do đó, để đạt được mục tiêu điều trị, cần phải xác định được
mối quan hệ giữa nồng độ và hiệu quả của thuốc theo thời gian, hay cần phải có sự
kết hợp giữa dược động học và dược lực học [12].
Đối với kháng sinh PK/PD diễn tả mối quan hệ giữa mức độ phơi nhiễm của
thuốc trong cơ thể - hiệu lực kháng khuẩn của kháng sinh in vitro (MIC) - tác dụng
của kháng sinh trong cơ thể (Hình 2) [27]. Những thông số dược động học/dược lực
học (PK/PD) đã trở nên đặc biệt quan trọng vì các thông số này thể hiện mối liên hệ
giữa nồng độ thuốc với khả năng diệt khuẩn và khả năng chống kháng thuốc [7].
Mối liên hệ này có sự khác biệt với các thuốc khác vì thụ thể của kháng sinh là trên
vi khuẩn chứ không phải trên tế bào của người [27]. Một số lượng lớn các nghiên
cứu thử nghiệm in vitro và trên động vật đã chỉ ra rằng các thông số PK/PD thích
hợp cho từng nhóm kháng sinh có khả năng dự đoán tốt hiệu quả điều trị [
4, 13].

DƯỢC ĐỘNG HỌC
Liều lượng
Nồng độ
thuốc trong
huyết thanh
Nồng độ thuốc tại
các mô khác
Nồng độ thuốc tại
vị trí nhiễm khuẩn
Độc tính
Hiệu quả điều trị
DƯỢC LỰC HỌC
5










Hình 2: Mối quan hệ giữa dược động học – dược lực học và hiệu quả điều trị của
kháng sinh.
1.4. Các thông số dược động học/ dược lực học kháng sinh

1.4.1. Các thông số dược lực học
a) Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC)
Định nghĩa

Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC - Minimum Inhibitory Concentration) là nồng
độ kháng sinh thấp nhất ức chế hoàn toàn sự phát triển của vi khuẩn trong ống
nghiệm, quan sát được bằng mắt thường sau thời gian ủ khoảng 18-24 giờ trong một
môi trường tiêu chuẩn chứa hỗn dịch khoảng 10
5
– 10
6
CFU/ml [32, 40]. MIC
50
và
MIC
90
là nồng độ kháng sinh thấp nhất có thể ức chế được 50% và 90% số vi khuẩn
[1].
MIC được xác định bằng hai phương pháp vi pha loãng và E-test. Vi pha
loãng có thể được thực hiện trong ống nghiệm hoặc trên đĩa thạch. Một lượng vi
khuẩn nhất định (10
5
– 10
6
CFU/ml) được nuôi cấy trong môi trường thích hợp, rồi
cho một lượng kháng sinh với những nồng độ khác nhau vào. Ủ ở nhiệt độ thích
hợp, thường là 37
o
C, sau 18 – 24 giờ, nồng độ kháng sinh thấp nhất mà ở đó không
còn nhận thấy sự phát triển của vi khuẩn chính là nồng độ ức chế tối thiểu (MIC)

[32].
Hiệu lực kháng
khuẩn của kháng
sinh in vitro (MIC)
Nồng độ thuốc phơi
nhiễm với vi khuẩn
in vivo (PK)
Phác đồ liều
Tác dụng kháng khuẩn
của kháng sinh (hiệu
quả trên vi sinh)
Hiệu quả trên lâm
sàng
6

E-test là một thanh chứa một gradient nồng độ đã biết của một kháng sinh.
Các thanh E-test được đặt lên bề mặt thạch có một lượng vi khuẩn nhất định (10
5
–
10
6
CFU/ml). Sau khi ủ ở 37
o
C từ 18 – 24 giờ, kết quả là một vòng vô khuẩn hình
elip tỏa tròn bao quanh thanh E-test. Tại điểm mà vòng elip giao với thanh E-test
chính là nồng độ ức chế tối thiểu của kháng sinh với vi khuẩn.


A B
Hình 3: Kết quả kháng sinh đồ theo phương pháp khuếch tán đĩa (A) và phương

pháp E-test (B) [32].
Ý nghĩa
MIC có thể phản ánh hiệu lực của kháng sinh, xác định vi khuẩn là nhạy
cảm, trung gian hay kháng với kháng sinh, dự đoán được hiệu quả của kháng sinh
[34
, 40]. MIC là cơ sở để xác định nồng độ kháng sinh cần đạt được tại vị trí nhiễm
trùng trong suốt một khoảng thời gian nhất định, từ đó giúp các thầy thuốc lựa chọn
và tính toán liều kháng sinh cho bệnh nhân. Ngoài ra, MIC còn được dùng để giám
sát dịch tễ học nhằm đánh giá về tình hình kháng thuốc của vi khuẩn qua đó sẽ đưa
ra các biện pháp nhằm khống chế và ngăn chặn sự lây lan của vi khuẩn kháng thuốc
trong bệnh viện và cộng đồng [30].
Hạn chế khi sử dụng MIC để dự đoán hiệu quả của kháng sinh
MIC không cung cấp đầy đủ những thông tin cần thiết để xây dựng được chế
độ liều tối ưu do MIC được xác định trong điều kiện in vitro. Những điều kiện khi
xác định MIC khác biệt với điều kiện nhiễm khuẩn trên lâm sàng là nhược điểm khi
sử dụng thông số này để dự đoán hiệu quả của kháng sinh:
7

- Môi trường nuôi cấy in vitro là chất lỏng không có protein gắn thuốc trong
điều kiện hiếu khi pH 7,2. Trong khi điều kiện này ở vị trí nhiễm khuẩn là rất khác
biệt: thường có tính acid, kỵ khí, và protein gắn thuốc với 1 tỷ lệ nhất định. Vi
khuẩn được nuôi cấy là các chủng tiêu chuẩn, với nồng độ cố định khoảng 10
5
– 10
6

CFU/ml , và đang ở giai đoạn phát triển logarit, khác với vị trí nhiễm khuẩn: mật độ
vi khuẩn thường khoảng 10
8
tới 10

9
CFU/ml và hầu như không phát triển về mặt số
lượng.
- MIC được xác định ở 1 thời điểm cố định (18-24 giờ sau khi ủ) và nồng độ
thuốc không đổi trong suốt thời gian nuôi cấy, nhưng thực tế thì nồng độ thuốc lại
biến thiên trong cơ thể bệnh nhân trong suốt khoảng liều, và nồng độ thuốc trong
huyết tương không phải lúc nào cũng tương đương với nồng độ ở vị trí nhiễm khuẩn
[19].
- Việc xác định chỉ số MIC giúp mô tả hiệu lực kháng khuẩn ở nồng độ cố
định tại một điểm duy nhất trong 1 thời gian, không mô tả được hết các đặc điểm
dược động học của kháng sinh. Do đó, khả năng dự đoán hiệu quả điều trị dựa vào
MIC còn hạn chế. Cụ thể, các xét nghiệm xác định MIC không cho phép xác định
tác động của các nồng độ thuốc khác nhau lên tỷ lệ hoặc mức độ diệt khuẩn, không
xác định xem tác dụng ức chế vi khuẩn có bền vững và kéo dài sau khi tiếp xúc với
thuốc kháng sinh hay không [
18, 19, 34].
Do vậy, MIC có thể mô tả chính xác tiềm năng của sự tương tác giữa thuốc
và vi sinh vật trong hệ thống thử nghiệm in vitro, nhưng chúng không thể dự đoán
một cách tương đối hiệu quả điều trị [34]. Vì thế, cần phải kết hợp MIC và các
thông số dược động học và dược lực học khác.
Trước đây, các kết quả kháng sinh đồ thường ít được sử dụng trong mối liên
hệ với dược động và dược lực của kháng sinh. Ngày nay để đối phó với tình trạng vi
khuẩn ngày càng đề kháng với nhiều kháng sinh, các nhà y học đã nhận thấy sự cần
thiết phải sử dụng mối liên hệ này. Chính nhờ sử dụng tiếp cận PK/PD mà các bác
sĩ điều trị có thể chọn lựa kháng sinh gì, liều lượng như thế nào để có thể thu được
hiệu quả tối đa khi điều trị trên bệnh nhân.
8


b) Tác dụng hậu kháng sinh (PAE)

Tác dụng hậu kháng sinh (PAE)
Tác dụng hậu kháng sinh (PAE - Postantibiotic effects) là thuật ngữ dùng để
miêu tả sự ức chế liên tục sự phát triển của vi khuẩn sau khi tiếp xúc với kháng
sinh. PAE phản ánh thời gian cần thiết để vi khuẩn phát triển trở lại sau khi tiếp xúc
với thuốc [32].
Hiện tượng này được quan sát lần đầu tiên vào những năm 1940 trong những
nghiên cứu về penicilin điều trị tụ cầu và liên cầu. Từ những năm 1970, nhiều
nghiên cứu đã mở rộng phạm vi nghiên cứu với các kháng sinh mới và trên vi
khuẩn Gram âm. PAE được chứng minh trên in vitro bằng động học tăng trưởng của
vi khuẩn sau khi thuốc bị loại bỏ [32].
PAE phụ thuộc vào các yếu tố: nồng độ kháng sinh, thời gian vi khuẩn tiếp
xúc với thuốc, loại vi khuẩn, loại kháng sinh. Các kháng sinh ức chế tổng hợp
protein hoặc acid nucleic có PAE in vitro từ trung bình đến dài với vi khuẩn Gram
dương nhạy cảm như tụ cầu và liên cầu và trực khuẩn Gram âm. Ngược lại các beta-
lactam lại không có hoặc có PAE ngắn trên trực khuẩn Gram âm, chỉ trừ 1 ngoại lệ
duy nhất có PAE trung bình là carbapenem, chủ yếu trên Pseudomonas aeruginosa
[32].
PAE có ảnh hưởng đến chế độ liều, với những kháng sinh có PAE dài, số lần
đưa thuốc sẽ ít hơn so với số lần đưa thuốc ước tính dựa vào thời gian bán thải [32].
Tác dụng hậu kháng sinh phụ ở nồng độ dưới MIC (PAE-SME)
Tác dụng hậu kháng sinh phụ ở nồng độ dưới MIC (PAE-SME -
postantibiotic- effect sub-MIC effect) là tác dụng bổ sung của PAE của kháng sinh
xảy ra ở các nồng độ thuốc nhỏ hơn MIC trong nghiên cứu in vitro.Ví dụ: sự tiếp
xúc của liên cầu khuẩn trong giai đoạn PAE với macrolid ở nồng độ 1/10 và 3/10
MIC làm tăng thời gian PAE tương ứng là 50% và 100%, đồng thời giai đoạn này
cũng làm tăng tính nhạy cảm của liên cầu với penicilin. Thời gian PAE-SME được
báo cáo trong các y văn bao gồm thời gian PAE cộng với thời gian ức chế tăng thêm
9

do nồng độ dưới MIC, nồng độ dưới MIC này cũng có thể gây ra biến đổi hình thái

học của vi khuẩn. Như vậy, PAE-SME phản ánh điều kiện in vivo một cách gần gũi
hơn PAE, do đó sẽ có ý nghĩa hơn trong việc ước tính tác dụng kéo dài của kháng
sinh trên lâm sàng [32].
Tác dụng tăng cường của bạch cầu hậu kháng sinh (PALE)
Tác dụng tăng cường của bạch cầu hậu kháng sinh (PALE - postantibiotic-
leukocytes enhancement – effect) mô tả tác dụng của bạch cầu trong giai đoạn hậu
kháng sinh. Các nghiên cứu đã chứng minh rằng các vi khuẩn sau khi tiếp xúc với
kháng sinh nhạy cảm với tác dụng thực bào của bạch cầu hơn các vi khuẩn không
tiếp xúc. Hiện tượng này cũng có thể kéo dài thời gian PAE in vitro. Các kháng sinh
có PAE dài nhất có xu hướng thể hiện tác dụng hậu kháng sinh dài nhất khi được
tiếp xúc với bạch cầu.
PAE cũng được chứng minh in vivo trong rất nhiều các mô hình nhiễm
khuẩn khác nhau trên động vật. Hiện tượng này trên in vivo là sự kết hợp của PAE
và PAE –SME do nồng độ thuốc giảm dần. Các nghiên cứu trên động vật được tiến
hành nhiều nhất là mô hình gây nhiễm trùng đùi chuột mất bạch cầu trung tính. Khi
thử nghiệm trên chuột không gây mất bạch cầu trung tính thì PAE in vivo bao gồm
có cả PALE [32].
Một số điểm khác quan trọng giữa PAE in vitro và in vivo
Thời gian của PAE in vitro không thể tiên lượng được thời gian PAE in vivo.
Trong đa số trường hợp, PAE in vivo dài hơn PAE in vitro, do tác dụng bổ sung của
thuốc ở nồng độ nhỏ hơn MIC và tác dụng của bạch cầu. Ví dụ như PAE in vivo của
aminoglycosid và fluoroquinolon được kéo dài hơn bởi sự có mặt của bạch cầu. Tuy
nhiên cũng có những trường hợp PAE in vitro dài hơn so với in vivo, như PAE kéo
dài khi cho liên cầu tiếp xúc với penicilin và cephalosporin chỉ quan sát được trên in
vitro chứ không quan sát được trên in vivo [
32].

10

1.4.2. Các thông số PK/PD

Như đã phân tích ở trên, MIC là thông số định lượng hiệu lực kháng khuẩn
in vitro, nhưng khi sử dụng để đánh giá hiệu quả điều trị thì còn nhiều hạn chế. Do
đó cần kết hợp MIC với các thông số dược động học. Có ba thông số PK/PD dự
đoán tốt nhất tác dụng của kháng sinh. Điều này đã được chứng minh trên các mô
hình nhiễm khuẩn trên động vật và người. Ba thông số PK/PD đó là:
+ Cpeak/MIC (hay Cmax/MIC) được tính bởi nồng độ đỉnh hoặc tối đa chia
cho MIC. Trong đó, nồng độ đỉnh hoặc tối đa là nồng độ thuốc cao nhất đạt được
hoặc ước tính trong các dịch hoặc mô của cơ thể. Đơn vị tính là mg/l hoặc mg/ml
[1].
+ %T>MIC (tỷ lệ thời gian T>MIC) là tỷ lệ thời gian phơi nhiễm của vi
khuẩn với kháng sinh có nồng độ trên MIC so với khoảng liều hay phần trăm
khoảng cách liều trong đó nồng độ thuốc trong huyết tương cao hơn MIC. Đơn vị
tính % [1].
+ AUC/MIC là chỉ số được xác định bởi diện tích dưới đường cong nồng độ
theo thời gian so với MIC của vi khuẩn gây bệnh. Thông thường AUC được tính
trong 24 giờ, cho thông số tương ứng là 24h-AUC/MIC [1].
1.5. Phân loại kháng sinh theo dược động học/ dược lực học
Dựa vào những thông số PK/PD và tác dụng hậu kháng sinh, các kháng sinh
có thể được chia thành ba nhóm (Bảng 1).
Nhóm 1:
Nhóm 1 là các kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ và có tác dụng
hậu kháng sinh dài, thông số PK/PD đại diện cho hiệu quả điều trị là Cpeak/MIC
hoặc AUC/MIC. Phác đồ liều cần phải tối ưu hóa nồng độ. Nồng độ càng cao, tác
dụng diệt khuẩn càng nhanh và càng được mở rộng. Nhóm này bao gồm các kháng
sinh aminoglycosid, daptomycin, fluoroquinolon, ketolid [
4, 32, 34].
Với các kháng sinh nhóm aminoglycosid, Cpeak/MIC tối thiểu phải bằng 8-
10 để ngăn chặn đề kháng [4]. Nghiên cứu của Moore và cộng sự đã chứng minh có
một mối quan hệ tuyến tính giữa Cpeak/MIC và tỷ lệ đáp ứng trên lâm sàng của các
11

kháng sinh nhóm aminoglycosid. Khi Cpeak/MIC ≥ 10, thì tỷ lệ này ≥ 88% [2].
Theo một nghiên cứu khác của Kashuba và cộng sự, cho thấy khi dùng ngay từ
ngày đầu tiên các kháng sinh nhóm aminoglycosid trên những bệnh nhân viêm phổi
bệnh viện, khả năng hết sốt và số lượng bạch cầu trở về bình thường vào ngày thứ 7
của đợt điều trị đạt tới hơn 90% khi Cpeak/MIC ≥ 10. Điều này có nghĩa rằng nếu
bệnh nhân được điều trị với một liều hợp lý để thu được một Cpeak cao, thì hiệu
quả điều trị sẽ được tối ưu hoá. Nếu bệnh nhân dùng liều thấp và không thường
xuyên, thì chỉ có 60% cơ hội đạt hiệu quả điều trị trong vòng 7 ngày. Những dữ liệu
này cho thấy dùng thuốc một cách chính xác và sớm sẽ cung cấp một cơ hội để tối
đa hóa hiệu quả kháng khuẩn [2].
Với các kháng sinh nhóm fluoroquinolon, AUC/MIC mục tiêu để có tác
dụng tối ưu trên vi khuẩn Gram âm là khoảng 125, trên vi khuẩn Gram dương là 40.
Tuy nhiên, giá trị AUC/MIC mục tiêu của các kháng sinh fluoroquinolon là khác
nhau trên một khoảng rất rộng giữa các nghiên cứu [4]. Forrest và cộng sự đã
nghiên cứu việc sử dụng ciprofloxacin để điều trị những bệnh nhân viêm phổi bệnh
viện, kết quả cho thấy với AUC/MIC ≥ 125, cả hiệu quả trên vi sinh và lâm sàng
đều được tối đa hóa. Khi đã tối ưu hoá hiệu quả vi sinh thì khả năng vi khuẩn kháng
thuốc sẽ được tối thiểu hoá, vì vi khuẩn đã bị loại trừ trước khi phát triển sức đề
kháng. Các vi khuẩn khác nhau sẽ có MIC với các kháng sinh khác nhau. Ví dụ như
các nghiên cứu về AUC/MIC của các kháng sinh nhóm fluoroquinolon như
ciprofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin và moxifloxacin đối với Escherichia coli,
cho kết quả rất cao (từ 400 đến 1806). Những phát hiện này dự đoán các kháng sinh
nhóm fluoroquinolon có hiệu quả điều trị cao đối với vi khuẩn Escherichia coli.
Trong một mô phỏng Monte Carlo của bốn phác đồ khác nhau của levofloxacin và
ciprofloxacin đối với Pseudomonas aeruginosa (phân bố MIC của 671 chủng), xác
suất tối đa đạt AUC/MIC> 125 mục tiêu là chỉ 71% (sử dụng ciprofloxacin 400 mg
tiêm tĩnh mạch mỗi 8 giờ). Phát hiện này cho thấy với nhiễm khuẩn nặng nghi ngờ
do
Pseudomonas aeruginosa nên sử dụng các kháng sinh fluoroquinolon ở liều cho

hiệu quả tối đa hoặc là sử dụng liệu pháp phối hợp.
12

Kết quả từ các nghiên cứu được tiến hành in vitro, trên động vật và trên
người đã cho thấy với những nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới nhiễm Streptococcus
pneumoniae, cho thấy việc duy trì AUC/MIC ≥ 40 của các kháng sinh nhóm
fluoroquinolon là đã đủ để tối ưu hoá hiệu quả diệt khuẩn. Con số này thấp hơn so
với các nhiễm khuẩn Gram âm (là > 125) [2].
Nhóm 2:
Nhóm 2 bao gồm các kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn ít phụ thuộc vào
nồng độ, phụ thuộc vào thời gian và có tác dụng hậu kháng sinh ngắn. Nồng độ cao
không có tác dụng diệt khuẩn tốt hơn nồng độ thấp [32, 34]. %T>MIC là thông số
PK/PD quan trọng nhất dự đoán hiệu quả điều trị của kháng sinh. Với những kháng
sinh này, tần số đưa thuốc và liều là những yếu tố quyết định quan trọng tác dụng
kháng khuẩn [34]. Nhóm 2 bao gồm các kháng sinh beta-lactam, erythromycin,
linezolid [4
, 32, 34].
Một nghiên cứu trên động vật viêm phổi do Klebsiella pneumoniae được
điều trị bằng kháng sinh cefotaxime, cho thấy mối tương quan giữa sự giảm số
lượng đợn vị tạo khuẩn lạc và thời gian nồng độ thuốc trên MIC trong suốt 24 giờ
điều trị, không phụ thuộc vào Cpeak/MIC hoặc AUC/MIC. Tác dụng diệt khuẩn tối
đa đạt được khi T > MIC = 50%. Tương tự như vậy, trong mô hình nhiễm khuẩn đùi
chuột do vi khuẩn Streptococcus pneumoniae, khi điều trị bằng kháng sinh
cefprozil, cả sự giảm số đơn vị tạo khuẩn lạc và tỷ lệ sống sót đều đạt tối đa khi
T>MIC = 50%. Điều này cũng đã được chứng minh bằng các dữ liệu lâm sàng.
Trong một nghiên cứu những bệnh nhân viêm tai giữa được điều trị bằng các kháng
sinh đường uống với liều đảm bảo rằng nồng độ thuốc luôn lớn hơn MIC trong ít
nhất một nửa thời gian giữa các khoảng liều, đã cho thấy mối tương quan với hiệu
quả diệt khuẩn cao nhất, đặc biệt là với các kháng sinh nhóm beta-lactam [
2].

Nhóm 3:
Nhóm 3 là các kháng sinh diệt khuẩn ít phụ thuộc vào nồng độ, phụ thuộc
vào thời gian và có tác dụng hậu kháng sinh trung bình, thông số dự đoán tốt nhất
hiệu quả điều trị là AUC/MIC [4
, 32, 34]. Tần số đưa liều thường không phải là yếu
13

tố quan trọng quyết định hiệu quả [34]. Nhóm này gồm có các kháng sinh macrolid,
clindamycin, oxazolidinon, tetracycline, vancomycin [4
, 32, 34].
Ví dụ như vancomycin, 24h-AUC/MIC cần thiết để đạt hiệu quả điều trị ít
nhất là 125 [4]. Nghiên cứu của Moise và cộng sự được tiến hành trên người, cho
thấy tỉ số AUC/MIC = 350 – 400 có thể dự báo điều trị thành công với bệnh nhân
nhiễm khuẩn hô hấp do Streptococus aureus, trong đó các bệnh nhân đạt tỷ số 24h-
AUC/MIC ≥ 400 sẽ cho hiệu quả diệt khuẩn nhanh hơn nhóm không đạt 24h-
AUC/MIC = 400, là 10 so với 30 ngày [14].

14



Bảng 1: Phân loại các kháng sinh theo PK/PD [4], [32], [34].
Kiểu tác dụng
Kháng sinh
Mục tiêu điều trị
Thông số PK/PD
Nhóm 1
- Tác dụng diệt
khuẩn phụ thuộc
vào nồng độ.
- Tác dụng hậu
kháng sinh dài
Aminoglycosid
Daptomycin
Fluoroquinolon
Ketolid
- Tối ưu hóa nồng
độ bằng liều cao.
- Khoả
ng cách

liều có thể được
kéo dài vì có tác
dụng hậ
u kháng
sinh.
AUC/MIC
Cpeak/MIC

Nhóm 2
- Tác dụng diệt
khuẩn ít phụ
thuộc vào nồng
độ, phụ thuộc
vào thời gian.
- Tác dụng hậu
kháng sinh ngắn
Beta-lactam
Erythromycin
Linezolid
Tối ưu hóa thời
gian phơi nhiễm
%T>MIC
Nhóm 3
- Tác dụng diệt
khuẩn ít phụ
thuộc vào nồng
độ, phụ thuộc
vào thời gian.
- Tác dụng hậu
kháng sinh dài

Macrolid
Clindamycin
Oxazolidinon
Tetracyclin
Vancomycin
Tối ưu hóa lượng
thuốc đưa vào
AUC/MIC


15

1.6. Những hạn chế của việc ứng dụng PK/PD vào thực hành lâm sàng
và các biện pháp khắc phục
1.6.1. Những hạn chế của việc ứng dụng PK/PD vào thực hành lâm sàng
Để các lý thuyết PK/PD ứng dụng được vào thực hành trên lâm sàng cũng
gặp khá nhiều khó khăn. Đó là sự khác nhau giữa các cá thể về giá trị của các thông
số dược động học như độ thanh thải, thể tích phân bố, dẫn đến sự khác biệt về giá trị
của các thông số dược động học/dược lực học như Cpeak/MIC, AUC/MIC. Do đó,
nồng độ thuốc trong huyết tương nên được định lượng trên từng cá thể bệnh nhân.
Tuy nhiên các phương pháp định lượng nồng độ thuốc trong huyết tương sử dụng
trong nghiên cứu như sắc ký lỏng hiệu năng cao, sắc ký lỏng khối phổ lại không
được sử dụng trên lâm sàng, vì thiết bị có chi phí cao, thời gian quay vòng dài (phải
hiệu chỉnh cột và xây dựng đường chuẩn), trừ một số hệ thống được thiết lập để thử
nghiệm nhiều loại thuốc cùng một lúc. Vì vậy, mỗi lần thử nghiệm nên được tiến
hành trên hàng loạt mẫu. Điều này không thuận lợi khi định lượng nồng độ thuốc
cho các bệnh nhân hàng ngày.
Thêm vào đó, trong những nghiên cứu dược động học của thuốc, tình nguyện
viên đều là những người khỏe mạnh, nên có thể lấy được nhiều mẫu máu trên mỗi
bệnh nhân để xác định chính xác các thông số dược động học như thể tích phân bố,

độ thanh thải, AUC. Việc lấy mẫu thường xuyên trên bệnh nhân có thể làm gián
đoạn quá trình điều trị trên lâm sàng, không thích hợp với các nhóm bệnh nhân nhất
định như những bệnh nhân nặng, bệnh nhân có huyết động không ổn định như
người cao tuổi hoặc trẻ em.
Trên thực tế khó có thể thu được mẫ
u ở vị trí nhiễm khuẩn. Đánh giá hoạt
tính kháng khuẩn thường chỉ dựa trên nồng độ thuốc trong huyết thanh, song thực
chất nồng độ thuốc tại vị trí nhiễm khuẩn mới liên quan trực tiếp đến hiệu quả
kháng khuẩn và có sự khác biệt giữa nồng độ thuốc tại vị trí nhiễm khuẩn và nồng
độ thuốc trong huyết thanh.
Phòng thí nghiệm vi sinh lâm sàng cung cấp những thông tin về sự nhạy cảm
hay kháng của vi khuẩn với kháng sinh, đặc trưng bằng MIC của vi khuẩn. Điều này