Tổng quan về dược động học, dược lực học của digoxin và áp dụng vào giám sát điều trị

B ộ Y T É
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
PHẠM NGỌC THÁI HÀ
TỎNG QUAN VẺ DƯỢC ĐỘNG HỌC,
DƯỢC Lực HỌC CỦA DIGỎXIN VA AP
DỤNG VÀO GIÁM SÁT ĐIÈU TRỊ
KHÓA LUẶN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ
Người hướng dẫn:
1, TS. BS. Đỗ Quốc Hùng
2. DS. Trịnh Trung Hiếu
Nơi thực hiện:
1. Bô môn Dưọc [âm sàng
\p
HÀ NỘI - 2010
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành khóa luận này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ rất nhiều từ thầy
cô, các anh chị, hạn hè và gia đình. Tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành và sâu
sắc tới:
TS-BS Đỗ Quốc Hùng, Trưởng khoa C2 viện tim mạch, Bệnh viện
Bạch Mai, và Dược sĩ Trịnh Trung Hiêu, Giảng viên hộ môn Dược lâm sàng,
Trường dại học Dược Hà Nộỉ, những người đã theo sát tôi trong quá trình làm
kỉioá luận và đã tận tình chỉ dạy cho tồi rất nhiều kiên thức về chuyên môn để tôi có
thểhoàn thành tôt nhất khoá luận này.
Các thầy cô trong Bộ môn Bộ môn Dược lâm sàng, những người đã
trang bị cho tôi những kiến thức cơ bản nhất về Dược lâm sàng và đã gieo trong tôi
niềm mê say đối với lĩnh vực Dược lâm sàng.
Các cô chú, anh chị hắc sĩ, y tá tại khoa C2 viện tỉm mạch, bệnh viện
Bạch M ai đã tận tĩnh chỉ bảo, giúp đỡ để tôi có thêm những hiểu biết lâm sàng bô’
ích trong quá trình hoàn thiện khoá luận này.
Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo, cắc Bộ môn và các thầy cô giáo đã
giảng dạy và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập tại trường.

Cuối cùng, xin dành những lời yêu thương nhất bày tỏ lòng biết ơn tới cha
mẹ những người thân trong gỉa đình và hạn hề, những người luôn quan tâm,
chăm sóc, động viên tôi, là chỗ dựa tinh thần cho tôi những lúc khó khăn trong học
tập và cuộc sông.
Hà Nội, tháng 05 năm 2010
Sinh viên
Phạm Ngọc Tỉtái Hà
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐÈ 1
GÌỚI THIỆU CHUNG VÈ DIGOXIN 3
1. DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ CÁC YỂU T ố ẢNH HƯỞNG 4
1.1. Hấp thu 4
1.2. Phân bố 6
1.3. Chuyển hoá 10
1.4. Thải trừ 15
1.5. Ảnh hưởng của giới tính và chủng tộc đến đặc tính dược động học
của digoxin
2. MỐI QUAN HỆ GIỮA DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC Lực HỌC 23
2.1. Tương quan giữa nồng độ digoxin trong huyết thanh và tác dụng
trên tim
2.1.2. Tác dụng làm chậm nhịp tim
2.2. Mối tương quan giữa nồng độ digoxin trong huyết thanh và tác
20
24
2.1.1. Tác dụng co cơ dương tính 24
27
29
33
dụng không mong muốn
2.3. Tương quan giữa nồng độ dỉgoxin trong huyết thanh và hiệu quả

điều trị
3. GIÁM SÁT ĐIÈU TRỊ DIGOXIN 3 5
3.1. Tầm quan trọng của giám sát điều trị khi sử dụng digoxin 35
3.2. Giám sát điều trị dỉgoxin 38
3.2.1. Chỉ định giám sát điều trị 38
3.2.2. Chế độ liều 39
3.2.2.1. Liều tải (liều tấn công) 39
1 1 2 2 . Liều duy trì 40
3.2.2.3. Các phương pháp tính liều khởi đầu (liều tải và liều duy írì) 41
3.2.3. Thời gian lấy mẫu 48
3.2.4. Biện giải kết quả 49
54
3.2.5. Hiệu chỉnh liều 51
3.2.6. Các phương pháp phân tích 53
3.2.6.1. Các yếu tố ảnh hưỏng đến tính chọn lọc của phương pháp
phân tích digoxin
3.2.Ó.2. Các phương pháp phân tích hay được sử dụng 55
3.3. Tính cấp thiết của giám sát điều trị digoxin tại Việt Nam 59
KẾT LUẬN 61
ĐÈ XUẤT 63
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
T
i
ADR
Cl (Confidence Interval)
Cler
Cldigi CIr
CInr
Cls
DIG (Digitalis Investigation Group)

DLIS (Digoxin- like immunoreactive
substances)
ECLIA (Enzyme-Linked
Chemiluminescent Immunosorbent
Assay)
Fab
HPLC (High Performance Liquid
Chromatography)
HR (Hazard Ratio)
P-gP
QS2I (QS2 Index)
RIA (Radioimmunoassay)
SD
SDC (Serum digoxin concentration)
SKD,F
STI (systolic time interval)
tl/2
ƯCMC
Vd
Vss
Tăng
Giảm
Tác dụng bất lợi của thuốc
Khoảng tin cậy
Độ thanh thải creatinin
Dộ thanh thải digoxin tại thận
Độ thanh thải digoxin ngoài thận
Dộ thanh thải toàn phần
Tổ chức nghiên cứu về digitalis
Các chất nội sinh, thuốc có cấu trúc tương tự

digoxin
Phuơng pháp miễn dịch diện hoá huỳnh quang
Chất đối kháng digoxin
Sắc kí lỏng hiệu năng cao
Tỉ lệ nguy cơ
Bom P- glycoprotein
Chỉ số tâm thu điện cơ học
Phương pháp miễn dịch phóng xạ
Độ lệch chuẩn
Nồng độ digoxin trong huyết thanh
Sinh khả dụng
ĩGioảng thời gian tâm thu
Thời gian bán thải
ứ c chế men chuyển
Thể tích phân bố
Thể tích phân bố tại thời điểm cân bằng
DANH MỤC CÁC BẢNG
STT
bảng
Tên bảng
T rang
1
Tóm tắt các thông sổ dược động học của digoxin
20
2
Ảnh hưởng của các yếu tố bệnh lý và sinh lý đến hấp thu, phân bố và
đáp ứng của digoxin
21
3
Tương tác thuôc với digoxin

22
4
Các triệu chứng ngộ độc digoxin
24
5
Liêu tải cho trẻ em
40
6
Liều duy trì đối với trẻ em có chức năng thận bình thưòmg
41
7a
Nomogram (cho tiêm tĩnh mạch)
45
7b
Nomogram (cho viên nén)
45
7c
Nomogram (cho viên nang mêm)
46
8
Bảng tính liều uống digoxin theo cân nặng (mg/ngày)
47
9a
Các yếu tố làm tăng nồng độ digoxin trong huyết thanh.
50
9b
Các yếu tố ảnh hưỏfng đến tính nhạy cảm của các mô đối với digoxin
50
10
So sánh các phương pháp phân tích digoxin

58
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐÒ THỊ
STT
hình
Tên hình
Trang
1
Công thức câu tạo của digoxin 3
2
Đồ thị biểu thị nồng độ trung bình của digoxin trong huyết thanh
theo thời gian đo bằng miễn dịch enzyme huỳnh quang phân cực
4
3
Nông độ digoxin trung bình trong huyêt thanh, cơ xương và cơ tim
7
4a
Phân bô digoxin trong các mô cơ quan ở bệnh nhân suy tim có chức
năng thận bình thưòmg
8
4b
Phân bô digoxin trong các mô cơ quan ở bệnh nhân suy tim có kèm
suy thận
8
5
Sơ đô chuyên hóa của digoxin trong cơ thê
11
6
Hoạt động của bơm P-gp phụ thuộc ATP
14
7

Môi quan hệ tuyên tính giữa độ thanh thải digoxin tại thận (Cldig) và
độ thanh thải creatinin (Clcr) trên bệnh nhân có Clcr > 50
ml/phúưl,73m^ (nhóm 1); và bệnh nhân có Clcr< 50
ml/phúưl,73m^ (nhóm 2)
16
8
Mối quan hệ tỉ lệ nghịch giữa nồng độ ure huyết và nồng độ
digoxin trong nước tiểu
17
9
Sơ đô cơ chê tác dụng của digoxin
23
10
Nồng độ digoxin (đường liền) và đáp ứng (đường đứt gãy) theo thời
gian. Đáp ứng là sự biến thiên của chỉ số QS2.
25
11
Đáp ứng (đường cắt) và nồng độ (đường liền) theo thời gian sau khi
uống digoxin với liều: 1-0,75 mg tại thời điểm 0 và 0,25 mg tại thời
điểm 6,12,18 giờ; 2-1,5 mg tại thời điểm 0 và 0,5 mg tại thời điểm
6,12,18 giờ
26
12
Nồng độ (đường liền) và đáp ứng (đưòng cắt) theo thời gian giữa sử
dụng digoxin đường uống liều 0,75 mg và đường tiêm liều 0,6 mg
26
13
Nồng độ digoxin trong huyết thanh của: (1) 44 bệnh nhân rung nhĩ
có nhịp tim nhanh và (2) 56 bệnh nhân rung nhĩ có nhịp tim chậm
28

hơn
14
Nông độ digoxin trong huyêt thanh của toàn bộ các bệnh nhân được
nghiên cứu (có ngộ độc và không)
30
15 Tỉ lệ ngộ độc digoxin và độ tuổi
32
16
Phân tích tỉ lệ sông sót toàn phân của Kaplan-Meier
35
17 Sơ đô các bước giám sát điêu trị
36
18 Môi quan hệ giữa dược động học và dược lực học
37
19
Liêu duy trì và nông độ thuôc trong huyêt thanh ở nhóm không có
biểu hiện độc tính và có biểu hiện độc tính.
38
20
Nông độ digoxin trong huyêt tương (đưòng liên) và đáp ứng (đường
đứt gãy) theo thời gian: (1) 0,75 mg lúc 0 giờ, 0,25 mg vào các thời
điểm 6, 12, 18 giờ; 0,375 mg vào các thời điểm 24, 48, 72 giờ; (2)
0,375 mg vào các thời điểm 0, 24, 48, 72 giờ
39
21
Đô thị đô thị biêu diên nông độ digoxin trong huyêt tương theo thời
gian
48
ĐẶT V Ấ N ĐÈ
•

Từ 3000 năm trước, các loại cây thuốc có chứa các digitalis tim mạch đã được
người Ai Cập cổ đại biết đến và sử dụng. Tuy nhiên, phải đến tận thế kỷ thứ 18, khi
William Withering - một nhà thực vật học người Anh - công bố chuyên đề về tác
dụng trên lâm sàng của dịch chiết cây trúc đào, các digitalis mới được áp dụng rộng
rãi trong điều trị và mang lại nhiều kết quả khả quan. Các glycosid này có ưu điểm
độc đáo là vừa có tác dụng co cơ tim vừa làm chậm nhị tim trong khi các thuốc gây
co cơ tim khác thưòng làm tăng nhịp tim. Sau hơn 200 năm đóng vai trò chủ đạo
trong điều trị suy tim và rung nhĩ, digitalis đang dần phải chia sẻ vị trí của mìnli cho
những nhóm thuốc tim mạch mới là nhóm thuốc ức chế men chuyển Angiotensin và
nhóm thuốc lợi tiểu. Tuy nhiên, trong điều trị suy tim độ III trở lên và suy tim có
rung nhĩ, digitalis vẫn là thuốc thường xuyên được chỉ định và vẫn chứng tỏ được
hiệu quả trên cải thiện các triệu chứng lâm sàng. Hoạt chất digitalis thường xuyên
được sử dụng nhất là digoxin.
Digoxin là một thuốc có khoảng điều trị hẹp. Tác dụng không mong muốn của
digoxin xuất hiện khi nồng độ digoxin trong máu vượt quá ngưỡng an toàn chỉ với
một lượng nhỏ, hoặc thậm chí kể cả khi vẫn nằm trong khoảng điều trị. Do đó việc
giám sát sử dụng thuốc trong điều trị (therapeutics drug monitoring) là rất quan
trọng. Nó có thể giúp các nhà thực hành lâm sàng cá thể hóa liều sử dụng thuốc cho
từng bệnh nhân, nhằm tránh các hiện tượng quá liều, đảm bảo an toàn trong sử dụng
thuốc cho bệnh nhân.
Trên thế giới, đã có rất nhiều nghiên cứu về giám sát theo dõi sử dụng digoxin
trong điều trị. Tại các bệnh viện, digoxin đã được đưa vào danh sách các thuốc cần
thiết được theo dõi trong điều trị. ở Việt Nam, tuy digoxin được sử dụng rất phổ
biến tại các khoa tim mạch, được xếp vào danh mục thuốc thiết yếu dùng để điều trị
suy tim, nhưng chưa có một nghiên cứu đầy đủ nào về giám sát theo dõi sử dụng
digoxin trong điều trị. Việc sử dụng digoxin tại các khoa tim mạch chỉ chủ yếu dựa
vào kinh nghiệm, dẫn đến: hoặc liều dùng không đủ, hiệu quả điều trị hạn chế hoặc
quá liều gây nhiễm độc thuốc. Chính những vấn đề này là lý do chúng tôi thực hiện
nghiên cứu: ‘*Tỗng quan về dược động học - dược lực học của digoxin và áp dụng
vào giảm sát điều trự’ với mục tiêu:

- Đưa ra một cái nhìn tổng thể về đặc điểm dược động học - dược lực học của
digoxin
- Dựa trên các đặc tính dược động học-dược lực học, giải thích được tầm quan trọng
và các nguyên tắc của giám sát điều trị digoxin
- Tạo tiền đề lý thuyết cho các nghiên cứu tiếp theo về giám sát sử dụng digoxin
trong điều trị, đảm bảo được tính an toàn và hiệu quả khi sử dụng digoxin.
GIỚI THIỆU CHUNG VÈ DIGOXIN
Digoxin là thuốc thuộc nhóm các glycosid trợ tim (hay còn được gọi là các
digitalis), có nguồn gốc từ thực vật. Các glycosid trợ tim này có tác dụng làm co cơ
dương tính và điều hòa nhịp tim, do đó là thuốc thường xuyên được chỉ định trong
điều trị suy tim và rung nhĩ [53],[66],[106],[116].
Hoạt chất digoxin được chiết xuất từ lá của cây địa mao hoàng, có tên klioa
học là Digitalis lanata. Công thức phân tử của digoxin là C41H64O14 (M=780,95).
Giống các glycoside khác thuộc nhóm digitalis, công thức cấu tạo của digoxin gồm
một nhân steroid có gắn với một vòng lacton chưa bão hòa ở vỊ trí C17 và một
đường khử ở vị trí C3 (Hình 1) [53],[116]
Digoxin
C41H64O14
Hình 1. Công thức cấu tạo của digoxin
Các y văn đều cho rằng rất khó để có thể xác định được liều hợp lý hiệu quả
của digoxin đối với từng cá thể riêng lẻ do ba nguyên nhân: không có mối tươiig
quan rõ ràng giữa liều dùng và tác dụng mong muốn, có cửa sổ điều trị hẹp (thường
được cho là từ 0,5 ng/ml đến 2,0 ng/ml), và có các đặc tính dược động học đa dạng,
chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố khác nhau. Do đó việc tìm hiểu về các đặc tính
dược động học của digoxin và mối liên hệ giữa dược động học-dược lực học của
thuốc, từ đó áp dụng vào việc giám sát nồng độ thuốc trong máu bệnh nhân và cá
thể hóa liều digoxin là rất cần thiết, nhằm đảm bảo tính hiệu quả và an toàn trong sử
dụng thuốc [66],[98],[106],[127],[128].
1. Dược ĐỘNG HỌC VÀ CÁC YÉU TÓ ẢNH HƯỞNG
1.1. Hấp thu

Digoxin có thể được sử dụng theo cả hai đường dùng; đường tiêm tĩnh mạch
và đường uống. Sinh khả dụng của digoxin rất đa dạng, phụ thuộc vào dạng bào
chế. Các dạng bào chế hiện có của digoxin bao gồm: viên nén, elixir dành cho trẻ
em, viên nang mềm và dung dịch tiêm [53],[66],[116]. Theo nhiều nghiên cún, sinh
khả dụng (SKD) của digoxin dạng viên nén dao động từ 70% đến 80%, trong khi đó
SKD dạng elixir dao động trong khoảng từ 75% đến 85%. Dạng bào chế viên nang
gelatin mềm cho SKD cao hon dạng viên nén và elixir, trung bình khoảng hơn 90%
[66]. Cohen và các đồng sự đã nghiên cứu về sinh khả dụng của bốn dạng bào chế
khác nhau của digoxin: viên nén digoxin 4 X 0,25 mg (Lanoxin - Welcome); viên
nang digoxin 10 X 0,1 mg (Lanoxicaps - Welcome); viên nang digoxin có màng bao
tan ở ruột 10 X 0,1 mg; digoxin tiêm truyền tĩnh mạch 1,0 mg (Lanoxin) trong 1 giờ.
Kết quả cho thấy sinh khả dụng của viên nang mềm gelatin vượt trội hơn so với
sinh khả dụng của viên nén; trong khi viên nang bao tan trong ruột dù được hy vọng
có thể làm tăng sinh khả dụng toàn thân lại không cho kết quả như mong đợi (Hình
2) [26]. Sinh khả dụng theo đường uống của digoxin không phụ thuộc vào liều kể cả
khi liều dùng được tăng lên hơn 8 lần [93].
Hình 2. Đồ thị biểu thị nồng độ trung bình của digoxin trong huyết thanh theo thời gian đo bằng miễn dịch
enzyme huỳnh quang phân cụcj^ = Img tiêm tĩnh mạchQ = viên nang mềm; viên nén;^ = viên nang
bao tan trong ruột (Cohen, A.F., et al., (1993), 'The bioavailability of digoxin from three oral formulatiims
measured by a specific h.p.lx. assay", Br J Clin Pharmacol, 35(2), 136-42.)
Theo đường uống, digoxin được hấp thu chủ yếu tại đoạn đầu của ruột non;
một phần nhỏ được hấp thu tại dạ dày và đại tràng [13],[60],[92]. Sau khi được hấp
thu vào hệ thống tuần hoàn, thuốc theo tĩnh mạch cửa đến gan, nhưng chỉ có một
phần rất nhỏ thuốc bị chuyển hóa bước đầu tại gan [4],[35]. Nhiều nghiên cửu đã
được tiến hành nhằm xác định ảnh hưởng của các yếu tổ thuộc hệ tiêu hóa đến sự
hấp thu digoxin. Có dấu hiệu giảm hấp thu digoxin dạng viên nén ở những bệnh
nhân mắc các hội chứng suy giảm tiêu hóa như teo nhung mao không điều trị được,
tăng co bóp, tiêu chảy và các bệnh nhân xạ trị ổ bụng [61]. ở những bệnh nhân phải
điều trị hóa chất và xạ trị toàn thân, SKD của digoxin dạng viên nén giảm còn
54,4%, và SKD của digoxin viên nang mềm giảm còn 85,1% [20]. uống digoxin

ngay sau ăn có thể làm chậm hấp thu nhưng không làm thay đổi tổng lưọng hấp thu
[53]. Tuy nhiên, ăn nhiều chất xơ có thể làm giảm khoảng 21% lượng hấp thu
digoxin từ viên nén và 7% lượng hấp thu digoxin từ viên nang mềm [67]. ở người
già, SKD của digoxin không thay đổi đáng kể [14],[66]. Đối với bệnh nhân là trỏ
em và trẻ sơ sinh đủ tháng, SKD của digoxin cũng không thay đổi đáng kể, nồng độ
đỉnh của thuốc đạt được từ sau 30 đến 120 phút. Digoxin có thể bị chậm hấp thu ở
những trẻ sinh non hoặc trẻ nhẹ cân, thời gian đạt nồng độ đỉnh của thuốc trong
máu có thể từ 90 đến 180 phút [116]. Các yếu tố sinh trắc học và bệnh học ảnh
hưởng đến hấp thu digoxin đã được tóm tắt trong bảng 2 .
Trên một vài bệnh nhân, khi sử dụng đưòTig uống, digoxin có thể bị chuyển
hóa thành các dạng bất hoạt bởi những vi khuẩn đường ruột, đặc biệt là vi khuẩn
Eubacterỉum lentum [129]. Do đó, một vài kháng sinh, như nhóm macrolid, có thể
làm tăng hấp thu digoxin trên một số bệnh nhân do làm giảm số lượng các vi khuẩn
đường ruột, từ đó làm tăng nguy cơ ngộ độc digoxin cho người bệnh [12],[53]. Sự
hấp thu digoxin từ viên nén còn bị ảnh hưỏng bởi rất nhiều các tương tác thuốc
khác. Kaolin-pectin khi dùng cùng digoxin có thể giảm 62% lưọng digoxin được
hấp thu. Một số thuốc kháng acid khi sử dụng với liều cao có thể làm giảm hấp thu
digoxin [10],[11]. Thuốc làm giảm nhu động ruột propanthelin làm tăng SKD của
viên nén digoxin và các thuốc làm tăng nhu động ruột như metoclopramid làm giảm
SKD của digoxin. Sử dụng digoxin dưới dạng nang mềm có thể hạn chế phần nào
các tưong tác này [66].
1.2. Phân bố
Sau khi dùng thuốc, pha phân bố của digoxin kéo dài từ 6-8 tiếng [53]. Sau
khoảng thời gian này, nồng độ digoxin trong huyết thanh giảm mạnh, mức độ giảm
còn phụ thuộc vào tốc độ thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể. Cực đại và độ dốc của pha
hấp thu/phân bố trong đưòng cong nồng độ - tíiời gian phụ thuộc vào đường dùng
thuốc và dạng bào chế. Đối với từng bệnh nhân, tại thời điểm thuốc đạt nồng độ cân
bằng, nồng độ thuốc ở pha hậu phân bố được dùng để đánh giá hiệu quả điều trị và
độc tính của digoxin [66].
Digoxin phân bố rộng đến các mô và cơ quan [66],[116],[122]. Theo các

nghiên cứu về sự phân bố của digoxin, người ta thấy rằng nồng độ digoxin trong
huyết thanh chỉ phản ánh một lượng nhỏ digoxin trong cơ thể vì phần lớn lượng
digoxin được dự trữ trong các mô [27], Điều này được cho là có liên quan đến sự
phân bố và hoạt tính trong cơ thể của enzym Na+/K+-ATPase - là enzym đích của
digoxin [19],[24]. Digoxin được chứng minh là phân bố nhiều nhất tại mô cơ tim
[23],[27],[85]. John Coltard và các đồng sự đã thực hiện một nghiên cứu Irên tám
bệnh nhân suy tim được điều trị dài ngày bằng digoxin và thấy rằng nồng độ trung
bình của digoxin trong cơ tim dao động từ 15,5 - 132 ng/g; với tỉ lệ so với nồng độ
digoxin trong huyết thanh dao động từ 39:1 đến 155:1. Trong khi đó nồng độ trung
bình của digoxin trong cơ xương dao động từ 7,5 - 23 ng/g; với tỉ lệ so với nồng độ
digoxin trong huyết tương dao động từ 3:1 đến 58:1. Một số nghiên cứu khác của
Doherty và các đồng sự trên những bệnh nhân có chức năng thận bình thường cho
thấy nồng độ digoxin tại thận của bệnh nhân cao hơn rẩt nhiều so với nồng độ
digoxin tại cơ tim; song đối với những bệnh nhân suy thận thì nồng độ digoxiii tại
cơ tim là cao nhất (Hình 4a và 4b) [38]. Sự khác nhau giữa nghiên cứu của Col tard
và nghiên cứu của Doherty có thế do Doherty làm phép so sánh về phân bố giữa
từng bệnh nhân và xác địĩih Iưọng phân bố của digoxin trong thời gian ngắn trước
khi bệnh nhân tử vong. Trong khi Coltard lấy giá trị trung bình của tám bệnh nhân
và xác định lượng phân bố khi nồng độ trong máu đã đạt trạng thái cân bằng, sự
phân bố thuốc vào các pha cũng đạt trạng thái cân bằng.
KXí
lO
Diqo» «n
concentrctịQiì
n q /n
I loqortffisfnic
scữle )
myìci«myîçs«
m ặ ỉm ì
1119/9

Hình 3. Nồng độ digoxin trung bình ừong huyết thanh, cơ xương và cơ tim
(Coltart, J., M. Howard, and D. Chamberlain, (1972), "Myocardial and skeletal muscle concentrations of
digoxin in patients on long-temi therapy”, Br Med J, 2(5809), 318-9.)
Mặc dù mật độ phân bố của digoxin trong cơ xưong ít hơn nhiều so với trong
cơ tim (Hình 3) song tổng lượiig digoxin dự trữ trong mô cơ xương lại rất lớn vì
trọng lượng cơ xưong có thể chiếm đến 43% trọng lượng cơ thể [27]. Điều này cho
phép giải thích sự ảnh hưởng của hoạt động thể lực đến sự phân bổ của digoxin.
Theo nghiên cứu của Joreteg và Jogestrand thự hiện trên một nhóm nam giới khỏe
mạnh sử dụng digoxin dài ngày, sau khi hoạt động thể lực, các tình nguyện viên
tham gia nghiên cứu có sự tăng 29% nồng độ digoxin trong cơ đi kèm với sự giảm
39% digoxin trong huyết thanh. Mức độ thay đổi này phụ thuộc chủ yếu vào sự tăng
dẫn truyền thần kinh tại cơ-xư(TQg và phụ thuộc một phần nhỏ vào cường độ vận
động [68], Tập thể dục hàng ngày cũng có thể làm giảm lượng digoxin trong huyết
thanh. Do đó trong theo dõi điều trị, bệnh nhân cần được lấy máu trong tình trạng
nghỉ ngơi, không vận động [59],[118].
mcg đigoxin/ gm ô
Hình 4a. Phân bố digoxin trong các mô cơ quan ở bệnh
nhân suy tim có chức năng thận bình thường
Hình 4b. Phân bố digoxin trong các mô cơ quan ở
bệnh nhân suy tim có kèm suy thận
(Doherty, J.E., W.H. Perkins, and WJ. Flanigan, (1967), ’’The distribution and concentration of tritiated
digoxin in human tissues", Ann. Intern. Med, 66, 116)
Digoxin không phân bố nhiều vào các mô mỡ nên nồng độ thuốc trong huyết
thanh phụ thuộc vào sự thay đổi lượng cơ của cơ thể [53],[116]. Thuốc qua được
hàng rào nhau thai và thường được chỉ định cho phụ nữ có thai để điều trị một số ca
loạn nhịp trên thất cho thai nhi. Tại thời điểm sinh nở, nồng độ digoxin trong máu
em bé cân bằng với nồng độ thuốc trong máu mẹ [62],[116]. Digoxin còn qua được
hàng rào máu não [66],[116]. Nồng độ digoxin trong dịch màng não chiếm khoảng
14% nồng độ digoxin huyết thanh ở thời điểm cân bằng. Sự có mặt của digoxin
trong dịch màng não có thể liên quan đến tác dụng phụ của thuốc trên hệ thần kinh

[52]. Ngoài ra, tác dụng kliông mong muốn của digoxin trên thị lực cũng được giải
thích do sự có mặt của digoxin trong mắt [83].
Trong huyết thanh, tỉ lệ digoxin liên kết với protein mang dao động từ 5-60%,
tùy theo phương pháp đo lường. Tuy nhiên, ở người khỏe mạnh, các tài liệu đều
thống nhất con số này thường ở trong khoảng từ 20%-30% [19],[35],[43],[84].
Phần lớn digoxin gắn với albumin. Mức độ gắn với digoxin của albumin là rất lớn,
khoảng 9x10^ liưmol ở 37°c. Giảm nhiệt độ xuống còn 36°c, 2/3 digoxin trong
huyết thanh gắn với albumin [43].
Thể tích phân bố của digoxin (Vd) dao động mạnh tùy theo từng cá thể, từ 4-9
L/kg ở người bình thường và từ 1,5 - 8,5 L/kg ở bệnh nhân suy thận
[19],[66],[122]. Có nhiều giả thuyết giải thích nguyên nhân dẫn đến sự giảm Vd của
digoxin trong bệnh lý suy thận. Nguyên nhân đầu tiên được cho là có liên quan đốn
sai số của phương pháp đo. Các phương pháp đo thông dụng trong các nghiên cứu
như phương pháp huỳnh quang miễn dịch hoặc phưotig pháp phóng xạ miễn dịch,
đều có thể bị ảnh hưởng bởi các chất chuyển hóa của digoxin. Bình thường, digoxin
chuyển hóa rất ít, nồng độ các chất chuyển hóa trong huyết thanh chiếm một lưọTig
không đáng kể nên khó gây sai số. Tuy nhiên, khi bệnh nhân có suy thận, nồng độ
các chất chuyển hóa trong huyết thanh có thể tăng cao, gây sai số cho phương pháp
xác định. Nồng độ thuốc trong máu tăng cao hon bình thường có thể bao gồm cả
digoxin và các chất chuyển hóa của nó, dựa vào kết quả ấy có thể thấy hiện tượng
Vd giảm [39], Nguyên nhân thứ hai được cho là vì cùng với mức độ tiến triển của
suy thận, người ta thấy có sự giảm khả năng liên kết giữa protein mang và digoxin;
do đó nồng độ thuốc tự do trong máu sẽ cao hơn, dẫn đến giảm Vd. Một nguyên
nhân khác cũng được xem xét là sự mất cân bằng điện giải xảy ra khi suy thận [49],
Nồng độ các chất điện giải trong máu, đặc biệt là nồng độ kali, có liên hệ chặt chẽ
đến khả năng phân bố ngoài hệ thống tuần hoàn của digoxin. Cơn tăng kali huyết
10
cấp có thể dẫn đến giảm nồng độ digoxin tại một số mô như mô tim, và mô cơ-
xương; ngược lại cơn giảm kali huyết làm tăng phân bố digoxin đến mô tim và mô
cơ-xương [66]. Nguyên nhân cuối cùng được đề cập đến là sự phân bố lại nồng độ

digoxin trong các mô [69]. Đây vẫn là vấn đề đang được tranh luận, chưa có nguyên
nhân nào giải thích thỏa đáng cho hiện tượng giảm Vd của digoxin trong suy thận.
Đặc điểm phân bố của digoxin còn bị ảnh hưởng bởi tuổi tác. Vd của digoxin
dao động từ 6-10 L/kg ở trẻ sơ sinh đủ tháng và trong khoảng từ 10-22 L/kg ở trẻ
em; cao gấp từ 1,5-2 lần Vd ở người lớn. Có sự khác biệt này ở trẻ em, có thể do
ba nguyên nhân; sự tăng nhạy cảm của các mô với thuốc, lượng dịch ngoại bào lớn
và sự giảm nhẹ của các protein mang trong huyết tương [116]. Đối với người cao
tuổi, lưọng cơ và lượng nước trong cơ thể giảm, do đó Vd của một số thuốc thân
nước như digoxin có thể giảm, dẫn đến tăng nồng độ digoxin trong huyết thanh
bệnh nhân cao tuổi [14],
Một yếu tố ảnh hưởng khác là bệnh lý về tuyến giáp. Doherty và các đồng sự
đã tìm thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ digoxin trong huyết
thanh bệnh nhân mắc bệnh tuyến giáp và bệnh nhân có tuyến giáp bình thường.
Bệnh nhân cường giáp có nồng độ thuốc trong huyết thanh thấp và bệnh nhân suy
giáp có nồng độ thuốc trong huyết thanh cao. Điều này hoàn toàn phù họp với bằng
chứng lâm sàng về tăng tính nhạy cảm của digoxin trong suy giáp và tăng tính
kháng digoxin trong cường giáp [35], Các yếu tố ảnh hưcmg đến đặc điểm phân bố
của digoxin được tóm tắt trong bảng 2.
1.3. Chuyển hóa
Các con đưòng chuyển hóa của digoxin được mô tả trong hình 5. Con đường
chuyển hóa đầu tiên là con đường thủy phân đường digitoxose gắn với vị trí C-3 của
nhân steroid tạo thành các chất chuyển hóa: digoxigenin bisdigitoxosid, digoxigenin
monodigitoxosid, và digoxigenin. Sau đó, phần lớn lượiig digoxigenin bị ôxi hóa
11
thành 3-ceto-digoxigenin; chất này lại bị khử thành 3-epi-digoxigenin và tiếp tục bị
phân cắt thành các chất chuyển hóa phân cực khác [4],[46],[47],[51]. Trong các chất
chuyển hóa trên, chỉ có digoxigenin bis và monodigitoxosid được cho là còn hoạt
tính [4] trong khi digoxigenin đã giảm 2/3 tác dụng sinh học [46].
Con đường chuyển hóa thứ hai của digoxin là con đường khử hóa nối đôi của
vòng lacton tạo thành dihydrodigoxin. Dihydrodigoxin lại tiếp tục bị Ihủy phân

thành các chất chuyển hóa khác là dihydrodigoxin bisdigitoxosid, dihydrodigoxin
monodigitoxoside, dihydrodigoxigenin và các chất chuyển hoá chưa xác định được
khác [34],[97],[105]. Con đường chuyển hóa này được coi là con đường bất hoạt
chính của digoxin vì các chất chuyển hóa gần như không còn hoạt tính, tác dụng
sinh học giảm còn từ 1/7-1/36 [4],[34],[97],[105].
Ha.
Hcr"
Khử vòng ỉactone
Dỉgoxln
Digoxígenỉn
bisd^iĩoxosỉde
- Oìỡoxigenln
Chẳt dìuyển hỏa khác < = monodlgỉtoxoslđe
Chẩt chuyển hỏa khác < = Dlgoxigenín
Dihyđrodỉgoxin
Dihydrodĩgoxín
bisdigitoxoside
Dlhyd rođigoxlgenln
monodigitoxoside
Dihyđrodlgoxigenin
CẢC CHẤT CHUYỂN HÓA KHÁC
Chát chuyển hóa khác < 5 = 3>KetD>dỉgoxí9enin
Các chắt chuyển hỗa phân cực khác
Hình 5. Sơ đồ chuyển hóa của digoxin trong cơ thể
(Jerome J Schentag PharmD, F., A.J. Bang, and J.L. Kozinski-Tober (2005), Digoxin, Applied
Pharmacokinetics and Pharmacodvnamics: Principles o f Therapeutic Drug Monitoring, Lippincott
Williams & Wilkins, p. 410-433.)
12
Cả hai con đường chuyển hóa đều chủ yểu xảy ra tại hệ thống tiêu hóa [63].
Theo con đường đầu tiên, sự thủy phân gốc đường digitoxose được cho là có liên

quan chặt chẽ đến pH dịch vị. Theo một nghiên cứu in vitro, 3H-digoxin-12a dạng
dung dịch bị thủy phân ít nhất tại pH = 3, tốc độ thủy phân tăng khi pH giảm. Với
giá trị pH nhỏ hon 1,2 thì hơn 90% digoxin bị thủy phân trong vòng 60 phút, và với
giá trị pH = 0,9 khi kích thích pentagastrin- là một tác nhân gây tăng tiết acid dạ
dày, thì gần như digoxin bị thủy phân hoàn toàn trong vòng 90 phút. Nghiên cứu
trên tiếp tục được tiến hành trên in vivo, kết quả cho thấy khi kích thích
pentagastrin, 87-88% 3H-digoxin-12a bị thủy phân tại dạ dày sau 90 phút. Chất
chuyển hóa chủ yếu là digoxigenin [46-48]. Bình thường, nồng độ các chất chuyển
hóa theo con đường này được cho là chỉ chiếm một lưọTig nhỏ hơn 14% [47],[63],
tuy nhiên nồng độ này có thể tăng nhiều gây ảnh hưởng đến nồng độ digoxin trong
huyết thanh trong một số trường họp bệnh lý liên quan đến tăng tiết dịch dạ dày
hoặc do ảnh hưởng của một số các chất gây giảm pH dịch dạ dày như rượii và
cafein [47].
Thời gian lưu của thuốc tại dạ dày cũng là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng
đến hấp thu và chuyển hóa digoxin theo con đường này. Bất cứ một yểu tố ảnh
hưởng nào làm giảm thời gian tháo rỗng dạ dày, bao gồm các thuốc làm giảm nhu
động ruột, cũng có thể kéo dài thời gian thủy phân của thuốc tại dạ dày; và ngược
lại, các yểu tố làm giảm khả năng tiếp xúc của thuốc với dịch dạ dày như màng bao
tan trong ruột hoặc các thuốc làm tăng nhu động ruột cũng làm giảm quá trình
chuyển hóa này. Dạng bào chế cũng có thể ảnh hưởng đến mức độ thủy phân: dạng
bào chế rã nhanh sẽ bị thủy phân nhiều hơn [46]. Tuy nhiên do cũng tìm thấy các
chất chuyển hóa bởi quá trình thủy phân trên trong nước tiểu sau khi tiêm digoxin
nên con đường thủy phân không phải là yếu tố duy nhất tạo nên các chất chuyển
hóa này [47],[63].
Con đường chuyển hóa thứ hai cũng góp phần quan trọng trong việc giải thích
nồng độ digoxin trong huyết tương ở một số bệnh nhân. Sự Idiử vòng lacton này
13
được cho là do một loại vi khuấn gram dương sống tại đường ruột gây ra, có tên là
Eubacterium lentum [97],[105]. Chất chuyển hóa chính theo con đường này là
dihydrodigoxin, chiếm 0.3-26% tổng lượng đigoxin và lượng chất chuyển hóa có

mặt trong nước tiểu song lại gần như không còn hoạt tính. Mặc dù không thể sử
dụng con đường chuyển hoá này để giải thích cho hiện tượng không có đáp ứng khi
dùng thuốc ở liều điều trị; nhưng trong các trường hợp sử dụng liều cao mà vẫn
không có đáp ứng điều trị thì sự tăng khử digoxin có thể là một nguyên nhân đáng
được quan tâm [97]. Sử dụng kháng sinh (như tetracyclin hoặc erythromycin) đồng
thời cùng digoxin có thể làm tăng gần gấp đôi nồng độ digoxin trong huyết thanh do
kháng sinh diệt hầu hết các vi khuẩn đường ruột [82]. Clarithromycin cũng tương
tác với digoxin, và có thể gây ngộ độc digoxin [125].
Mặc dù hệ thống tiêu hóa đóng vai trò chủ đạo trong cả hai con đường chuyển
hóa của digoxin, nhưng gan và các cơ quan khác cũng tham gia vào quá trình
chuyển hóa này. Tại gan, digoxigenin bị ôxy hóa thành 3-ceto-digoxigenin, chất này
lại bị khử thành 3-epi-digoxigenin [66]. Sản phẩm này tiếp tục bị phân cắt thành các
chất chuyển hóa có cực khác. Sự phân cắt này được cho là không phụ thuộc vào
enzyme cytochrome P450, mà chủ yếu liên quan đến enzyme ƯDP-glucuronvl
transferase, chuyển hóa thông qua con đưòmg liên kết với acid glucuronic và acid
sulfuric. Mono-digitoxosid cũng chuyển hóa thành các chất chuyển hóa có cực khác
thông qua con đường này [4],[77]. Ngoài ra, digoxin cũng được cho là có chuyển
hóa một phần nhỏ ở thận, tuy nhiên chưa có nhiều bằng chứng làm rõ cơ chế
chuyển hóa tại đây [35].
Một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến dược động học của digoxin là bơm ^'ận
chuyển phụ thuộc ATP P-glycoprotein (P-gp). Đây là một bơm vận chuyển có mặt
tại nhiều mô trong cơ thể; bao gồm lớp biểu mô ruột non-ruột già, tuyến thượng
thận, nhau thai, bề mặt của ống thận, gan, tụy và các tế bào nội mạc mao mạch não
[76].
14
Trong các vị trí kể trên, bơm P-gp ở bề mặt các tế bào biểu mô ruột đóng vai
trò quan trọng nhất và là tác nhân đối với nhiều tương tác có ý nghĩa quan trọng của
digoxin. Bơm P-gp tại các tế bào nhung mao một có nhiệm vụ hạn chế nồng độ
thuốc trong máu bằng cách bơiĩi ngược thuốc trở lại lòng ruột và hạn chế tái hấp thu
thuốc vào tuần hoàn bằng cách thải trừ thuốc qua phân [45],[87]. Do đó, ở những

bệnh nhân có hoạt lực P-gp cao sẽ có nồng độ digoxin trong huyết thanh thấp và
ngược lại, những bệnh nhân có hoạt lực P-gp thấp sẽ có nồng độ digoxin huyết
thanh cao [42],
Hình 6. Hoạt động của bơm P-gp phụ thuộc ATP
(http://c0 mm0 ns.wikimedia.0 rg/wiki/File:Fiincti0 n o f P-glvcoprotein.Dng. Ngày truy cập:
17/05/2010)
Một thuốc ức chế hoặc kích thích bơm P-gp sẽ có ảnh hưởng đến nồng độ
digoxin trong huyết thanh, gây ra những tương tác quan trọng trên lâm sàng. Ví dụ
như Rifampicin là một thuốc kích thích bơm P-gp. Trong một nghiên cứu trên tám
tình nguyện viên khỏe mạnh, người ta thấy rifampicin làm tăng hoạt tính của bơm
P-gp lên đến 3,5 lần; nồng độ đỉnh của digoxin trong huyết thanh bệnh nhân khi sử
dụng digoxin theo đường uống giảm 58%, trong khi nồng độ này thay đổi không
đáng kể khi sử dụng theo đưòng tiêm. Thêm vào đó, độ thanh thải và thời gian bán
15
thải của digoxin không thay đổi đáng kể khi dùng kết hợp cùng riíarapicin. Điều
này chứng tỏ tương tác giữa rifampicin và digoxin chủ yếu do sự kích thích bơm P-
gp của rifampicin [56]. Ngược với rifampicin, quinidin là một thuốc ức chế bơm P-
gp. Trong một nghiên cứu về việc tăng hấp thu digoxin bằng cách ức chế bơm vận
chuyển P-gp, quinidin đã được chứng minh là làm tăng đáng kể lượng digoxin được
hấp thu vào hệ thống tuần hoàn (55.8% ± 21.2% so với 22.3% ± 8.9% khi sử dụng
digoxin đơn độc) [64]. Tương tác giữa clarithromycin và các kháng sinh nhóm
macrolid cũng được cho là có liên quan đến bom P-gp. Bên cạnh cơ chế ức chể sự
sinh trưởng của các vi khuẩn đường ruột, các kháng sinh này còn ức chế P-gp tại
ruột và thận, làm tăng hấp thu digoxin ở ruột và giảm thải trừ digoxin theo cơ chế
vận chuyển tích cực tại ống thận. Sử dụng đồng thời digoxin và các kháng sinh
nhóm marcrolid có thể làm tăng nhiều nồng độ digoxin trong huyết thanh bệnh
nhân, một vài trường hợp có khả năng dẫn đến ngộ độc digoxin
[76],[91],[103],[129].
Mặc dù trong cơ thể, digoxin không chuyển hóa nhiều mà thải trừ chủ yếu qua
nước tiểu dưới dạng còn hoạt tính, song nghiên cứu về các chất chuyển hóa của

digoxin vẫn là một vấn đề đáng quan tâm vì một số các phương pháp định lượng
đang được sử dụng hiện nay không tính chọn lọc đặc hiệu trên digoxin, các chất
chuyển hóa của digoxin cũng có ái lực tương tự với các phương pháp này (như
phương pháp định lượng miễn dịch huỳnh quang hoặc miễn dịch phóng xạ) [124].
Do đó, kết quả định lượng có thể thiếu chính xác, ít nhiều ảnh hưởng đến việc xác
định liều và tiên lượng các tác dụng không mong muốn của digoxin dựa trên nồng
độ huyết thanh trên lâm sàng.
1.4. Thải trừ
Digoxin thải trừ chủ yếu qua thận, phần lớn ở dạng chưa chuyển hóa
[35],[36],[121], Một nghiên cứu về dược động học của digoxin và các chất chuyển
hóa chính trên ba tình nguyện viên khỏe mạnh cho thấy sau khi uống, có 65,7 ±
16
1,98% digoxin được tìm thấy trong nước tiểu và 31,6 ± 7,6% digoxin được tìm thấy
trong phân [63]. Theo một nghiên cứu khác, Doherty nhận thấy 60-80% digoxin
được thải trừ qua nước tiểu của người sau bảy ngày tiêm tĩnh mạch [36]. Cơ chế
thải trừ ở thận của digoxin được cho là nhờ cơ chế lọc ở cầu thận và cơ chế bài tiết
tích cực ở ống thận [25],[74],[89],[90],[114]. Trên nhiều loài động vật, người ta
thấy có sự tái hấp thu digoxin tại ống thận. Tuy nhiên ở người, giả thuyết về sự tái
hấp thu digoxin tại ống thận vẫn đang là vấn đề gây tranh cãi [25],[58],[114],[121].
Group 1
Group li
110'
100-
so 
so
Ồ
h-
70
T-
c

60
'e
50-
E
40
o
30’
o
20^
10-
0-
0
Y = (.99)X + 7.36
std error .097
r= .93
° 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1Ỏ0 110
C L , ( m l / m i n / 1.7 3 m ^ )
'cr
Hình 7. Mối quan hệ tuyến túih giữa độ thanh thài digoxin tại thận (Cldig) và độ thanh thài creatinin (CIct)
trên bệnh nhân có Clcr > 50 ml/phút/l,73m^ (nhóm 1); và bệnh nhân có Clcr< 50 m!/phút/l,73m^ (nhóm 2)
(Okada, R., et al., (1978), "Relationship between plasma concentration and dose of digoxin in patients with
and without renal impairment", Circulation, 58, 1196-1203.)
ĐỘ thanh thải toàn phần của digoxin ở người trưởng thành có chức năng gan
thận bình thường là khoảng 180 mL/phút X 1,73 m'^, dao động từ 100 đển 300
mL/phút X 1[66]. Các nghiên cứu đều đã chứng minh được mối liên hệ
tuyến tính giữa độ thanh thải digoxin ở thận và độ thanh thải creatinin, không phụ
thuộc vào chức năng thận và độ tuổi (Hình 7). Khi độ thanh thải creatinin giảm thì
độ thanh thải digoxin ở thận cũng giảm và ngược lại [89],[90],[95],[104]. Do đó, ở
bệnh nhân suy thận, khi độ thanh thải creatinin giảm thì nồng độ digoxin trong máu
có thể tăng cao do giảm thải trừ digoxin. Điều này có thể dẫn đến ngộ độc digoxin

17
nếu bệnh nhân không được hiệu chỉnh lại liều. Cũng nhờ mối quan hệ tuyến tính
này mà tỉ lệ giữa độ thanh thải digoxin và độ thanh thải creatinin (Cldig/Clcr) thường
được sử dụng để đánh giá mức độ thải trừ digoxin ở thận. Bình thường, tỉ lệ này vào
khoảng 1,09 ± 0,27 [90].
Bên cạnh độ thanh thải creatinin, người ta cũng đã chứng minh là nồng độ urê
trong máu có thể được dùng để đánh giá độ thanh thải của digoxin thông qua tương
quan tỉ lệ nghịch giữa nồng độ urê trong huyết thanh và nồng độ digoxin thải trừ
qua nước tiểu. Nồng độ urê huyết thanh càng cao, digoxin càng ít được bài tiết
[36],[58] (Hình 8). Khi nồng độ urê trong huyết thanh đạt mức 70-80 mg% thì cần
giảm liều digoxin. Điều này cũng góp phần giải thích mối quan hệ giữa độ thanh
thải digoxin và mức độ suy thận. Những bằng chứng tương tự được quan sát thấy
trên bệnh nhân thiếu thận và mổ cấy ghép thận. Lọc máu và lọc màng bụng không
thể làm tăng thải trừ digoxin vì đa số thuốc gắn với các mô đích; mà ngược lại có
thể gây ngộ độc digoxin do kali máu trong quá trình lọc máu có thể giảm đột ngột
dưới mức khuyến cáo [36].
ịO
Hình 8. Mối quan hệ tỉ lệ nghịch giữa nồng độ ure huyết và nồng độ digoxin trong nước tiểu
(Doherty, J.E., (1968), "The clinical pharmacology of digitalis glycosides: a review", Am JM ed Sci, 255,
382-414)