Khảo sát việc sử dụng thuốc trong điều trị bệnh viêm gan siêu vi b ở bệnh nhân ngoại trú tại bệnh viện đa khoa tình trà vinh

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN MINH NHẬT

KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG THUỐC
TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH VIÊM GAN SIÊU VI B
Ở BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ
TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH TRÀ VINH

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN MINH NHẬT

KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG THUỐC
TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH VIÊM GAN SIÊU VI B
Ở BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ
TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH TRÀ VINH
NGÀNH : DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 8720205

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS. TS. TRẦN THANH NHÃN

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu khoa học do tôi thực hiện dưới sự hướng
dẫn của PGS. TS. Trần Thanh Nhãn. Các số liệu sử dụng trong phân tích luận văn có
nguồn gốc rõ ràng và được hội đồng đạo đức chấp thuận. Những kết quả nghiên cứu
trong luận văn được khảo sát, tìm hiểu và phân tích một cách trung thực, khách quan và
phù hợp với thực tiễn Việt Nam. Tất cả các tài liệu tham khảo và kế thừa đều được trích
dẫn và tham chiếu đầy đủ.
Nguyễn Minh Nhật

.

.

Luận văn thạc sĩ - Khóa 2019 – 2021
Chuyên ngành: Dược lý và Dược lâm sàng
KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG THUỐC
TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH VIÊM GAN SIÊU VI B
Ở BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ
TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH TRÀ VINH

Học viên: Nguyễn Minh Nhật
GVHD: PGS. TS. Trần Thanh Nhãn
TÓM TẮT
Mở đầu: Viêm gan siêu vi B là một trong những bệnh lây truyền phở biến nhất trên tồn
cầu, đến nay đã có hơn 250 triệu người trên tồn thế giới bị nhiễm virus viêm gan siêu
vi B (HBV) mạn tính và hơn 887.000 ca tử vong nhiễm HBV hàng năm do các biến
chứng của bệnh như xơ gan và ung thư tế bào gan.
Mục tiêu:
(1) Khảo sát việc lựa chọn thuốc trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn tính.
(2) Khảo sát việc đáp ứng chung và đáp ứng của lựa chọn điều trị phổ biến nhất.
Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang mô tả trên những bệnh nhân HBV
mạn tính điều trị ngoại trú tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Trà Vinh từ tháng 01/2018 đến
tháng 11/2020 có t̉i ≥ 18 t̉i, có xét nghiệm HBeAg, mới điều trị hoặc điều trị lại do
bùng phát viêm gan siêu vi B. Tiêu chuẩn loại trừ là đồng nhiễm HIV, HCV, HDV,
CMV, xơ gan, HCC hoặc phụ nữ mang thai. Nội dung khảo sát: đặc điểm bệnh nhân
HBV mạn, đặc điểm lựa chọn thuốc, đáp ứng chung và đáp ứng điều trị phổ biến nhất.
Số liệu được thu thập tại thời điểm 6-12 tháng từ khi bắt đầu điều trị và/hoặc bùng phát
viêm gan siêu vi B được thống kê mô tả bằng phần mềm SPSS 22.0.
.

.

Kết quả: 344 bệnh án đạt tiêu chuẩn chọn mẫu được đưa vào nghiên cứu, trong đó có
230 bệnh án viêm gan siêu vi B mạn thể HBeAg (+) và 114 bệnh án viêm gan siêu vi B
mạn thể HBeAg (-). Tỉ lệ lựa chọn TDF đơn trị vẫn cao nhất trong các năm 2018
(44,1%), 2019 (52,88%) và 2020 (43,04%), phác đồ phối hợp thuốc được sử dụng nhiều
nhất là TDF + LAM và có xu hướng tăng theo các năm 2018 (20,5%) đến 2020
(40,51%). 77,91% bệnh nhân được chỉ định các thuốc hạ enzyme gan và hỗ trợ chức
năng gan, trong đó silymarin chiếm đa số (65,67%). Đáp ứng sinh hóa và đáp ứng virus
đều tăng sau 6 tháng và 12 tháng điều trị ở cả 2 nhóm HBeAg (+) và HBeAg (-).
Kết luận: TDF là thuốc được chỉ định phổ biến nhất trong điều trị viêm gan siêu vi B
mạn tính tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Trà Vinh. Lựa chọn này phù hợp theo các khuyến
cáo hiện nay và có tỉ lệ đáp ứng điều trị cao ở cả 2 nhóm HBeAg (+) và HBeAg (-).

.


.

Master's thesis - Academic course 2019 - 2021
Speciality: Pharmacology and Clinical Pharmacology
INVESTIGATION ON THE USE OF DRUGS
IN THE TREATMENT OF HEPATITIS B
IN OUTPATIENTS
AT TRA VINH GENERAL HOSPITAL
Nguyen Minh Nhat
Supervisor: Assoc. Prof. Tran Thanh Nhan, PhD.
ABSTRACT
Background: Hepatitis B is one of the most commonly transmitted diseases globally, it

is estimated that to date more than 250 million people in the world are chronically
infected with the hepatitis B virus (HBV) and more than 887.000 cases have been
reported dead by HBV infection annually from disease complications such as cirrhosis
and hepatocellular carcinoma.
Objectives:
(1) Survey on drug selection in the treatment of chronic hepatitis B.
(2) Survey of overall response and response of the most common treatment option.
Target and methods: Descriptive cross-sectional study on chronic HBV patients
treated as outpatients at Tra Vinh General Hospital from January 2018 to November
2020, aged ≥ 18 years, having tested for HBeAg, newly treated or re-treated due to an
outbreak. Exclusion criteria were co-infection with HIV, HCV, HDV, CMV, cirrhosis,
HCC or pregnant women. Survey content: characteristics of chronic HBV patients,
characteristics of drug selection, general response and most common response to
treatment. Data collected at 6-12 months starting from the start of treatment and/or the
outbreak of hepatitis B were descriptively analyzed using SPSS 22.0 software.
.


.

Result: We selected 344 medical records which meet the criteria, of which 230 chronic
HBV patients had HBeAg (+) and 114 HBeAg (-). The rate of choosing TDF as
monotherapy is still the highest in 2018 (44.1%), 2019 (52.88%) and 2020 (43.04%),
the most used combination drug regimen is TDF + LAM and tends to increase from
2018 (20.5%) to 2020 (40.51%). 77.91% of patients were prescribed drugs to lower liver
enzymes and support liver function, in which silymarin accounted for the majority
(65.67%). Both biochemical and virological responses increased after 6 and 12 months
of treatment in both HBeAg (+) and HBeAg (-) groups.
Conclusions: TDF is the most commonly prescribed drug in the treatment of chronic
hepatitis B at Tra Vinh General Hospital. This option is relevant with current

recommendations and has a high treatment response rate in both HBeAg (+) and HBeAg
(-) groups.

.


i
.

MỤC LỤC

MỤC LỤC .................................................................................................................................. i
DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ............................................................................... iv
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................................. v
DANH MỤC BIỂU ĐỒ .......................................................................................................... vii
DANH MỤC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ ............................................................................................. vii
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ................................................................................... 3
1.1. SƠ LƯỢC VỀ VIRUS VIÊM GAN B ............................................................................ 3
1.1.1. Cấu tạo của virus HBV ............................................................................................. 3
1.1.2. Chu trình sống của HBV ........................................................................................... 4
1.1.3 Diễn biến tự nhiên của tình trạng nhiễm HBV mạn tính ........................................... 5
1.1.4 Đáp ứng miễn dịch của tế bào nhiễm virus ............................................................... 6
1.1.5 Các xét nghiệm trong chẩn đoán và theo dõi điều trị viêm gan siêu vi B mạn tính .. 7
1.2. HƯỚNG DẪN CHẨN ĐOÁN, ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN CỦA BỢ Y
TẾ 2019 ................................................................................................................................ 10
1.2.1. Chẩn đốn bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn ....................................................... 10
1.2.2. Chỉ định và mục tiêu điều trị .................................................................................. 12
1.2.3. Theo dõi điều trị ...................................................................................................... 13
1.2.4. Thuốc điều trị .......................................................................................................... 14

1.2.5. Những điểm khác biệt trong phác đồ điều trị viêm gan siêu vi B mạn tính của Bộ y
tế năm 2014 và năm 2019 ................................................................................................. 14
1.3. CÁC THUỐC DÙNG TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN TÍNH ...... 16
1.3.1. Cơ chế tác động ...................................................................................................... 16
1.3.2. Các đáp ứng và kháng thuốc trong điều trị ............................................................. 17
1.3.3. Các tiêu chí đáp ứng và trường hợp thất bại trong điều trị với thuốc kháng virus . 18
1.4. MỘT SỐ KHUYẾN CÁO KHÁC TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN
TÍNH .................................................................................................................................... 20
1.4.1. Khuyến cáo của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD) ....................... 20
1.4.2. Khuyến cáo của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Châu Âu (EASL) ........................ 22
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................................... 26
.


ii
.

2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ...................................................................................... 26
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................................. 26
2.1.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu ............................................................................................... 26
2.1.3. Tiêu chí loại trừ ....................................................................................................... 26
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................................................................. 26
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu ................................................................................................. 26
2.2.2. Thời gian nghiên cứu .............................................................................................. 27
2.2.3. Cỡ mẫu .................................................................................................................... 27
2.3. CÁCH THỨC TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU ............................................................... 27
2.3.1. Phương thức thu thập số liệu .................................................................................. 27
2.3.2. Nội dung nghiên cứu và cách thực hiện ................................................................. 28
2.3.3. Các tiêu chí đánh giá đáp ứng của thuốc điều trị viêm gan siêu vi B mạn tính ..... 31
2.4. XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU ............................................................................. 32

2.5. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU............................................................ 32
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ ......................................................................................................... 33
3.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN ................................................................................. 33
3.2. THUỐC SỬ DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN TÍNH
.............................................................................................................................................. 35
3.2.1. Xu hướng các lựa chọn điều trị từ năm 2018-2020 ................................................ 35
3.2.2. Khảo sát việc sử dụng và thay đổi thuốc trong điều trị bệnh viêm gan siêu vi B
mạn tính ở 2 thể HBeAg (+) và HBeAg (-) ...................................................................... 37
3.2.3. Khảo sát việc sử dụng các thuốc hỗ trợ gan hoặc thuốc hạ enzyme gan ................ 40
3.3. KHẢO SÁT ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN............................ 41
3.3.1. Đáp ứng điều trị chung ........................................................................................... 41
3.3.2. Đáp ứng điều trị của lựa chọn phổ biến nhất-TDF ................................................. 47
3.3.3. Đáp ứng điều trị của các lựa chọn khác .................................................................. 54
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ...................................................................................................... 57
4.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN ................................................................................. 57
4.2. THUỐC SỬ DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN TÍNH
.............................................................................................................................................. 58
4.2.1. Xu hướng các lựa chọn điều trị từ năm 2018-2020 ................................................ 58
4.2.2. Khảo sát việc sử dụng và thay đổi thuốc trong điều trị bệnh viêm gan siêu vi B
mạn tính ở 2 thể HBeAg (+) và HBeAg (-) ...................................................................... 60
4.2.3. Khảo sát việc sử dụng các thuốc hỗ trợ gan hoặc thuốc hạ enzyme gan ................ 62
.


iii
.

4.3. KHẢO SÁT ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN ............................ 63
4.3.1. Đáp ứng điều trị chung ........................................................................................... 63
4.3.2. Đáp ứng điều trị của lựa chọn phổ biến nhất-TDF ................................................. 65

4.3.3. Đáp ứng điều trị của các lựa chọn khác .................................................................. 69
CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ........................................................................... 71
5.1. KẾT LUẬN ................................................................................................................... 71
5.1.1. Các lựa chọn trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn tính ....................................... 71
5.1.2. Đáp ứng điều trị viêm gan siêu vi B mạn ............................................................... 71
5.2. KIẾN NGHỊ .................................................................................................................. 73
TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................................... 74
PHỤ LỤC 1 ............................................................................................................................. 79

.


iv
.

DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Từ viết tắt
AASLD

Tiếng Anh
American Association
for the Study of Liver
Diseases
Adefovir dipivoxil
Alanine
aminotransferase
Asian Pacific
Association for the
Study of the Liver
Aspartate

aminotransferase
Chronic hepatitis B

ADV
ALT
APASL

AST
CHB
CMV
EASL

Cytomegalo virus
European Association
for the Study of the
Liver
Entecavir
Hepatitis B virus
Hepatocellular
carcinoma
Hepatitis D virus
Human
immunodeficiency
viruses
Interferon
Lamivudine
Telbivudine
Pegylated interferon
Tenofovir disoproxil
fumarate

upper limit of normal

ETV
HBV
HCC
HDV
HIV

IFN
LAM
LdT
Peg-IFN
TDF
ULN

.

Tiếng Việt
Hiệp hội nghiên cứu
bệnh gan Hoa Kỳ
Adefovir dipivoxil
Alanine
aminotransferase
Hiệp Hội Châu Á Thái
Bình Dương về Nghiên
Cứu Bệnh Lý Gan
Aspartate
aminotransferase
Viêm gan siêu vi B mạn
tính

Cytomegalo virus
Hiệp hội nghiên cứu
bệnh gan Châu Âu
Entecavir
Virus viêm gan siêu vi B
Ung thư biểu mô tế bào
gan
virus viêm gan D
Virus gây suy giảm miễn
dịch ở người
Interferon
Lamivudin
Telbivudin
Pegylated interferon
Tenofovir disoproxil
fumarate
Giới hạn trên ở mức
bình thường của bệnh
nhân


v
.

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Ý nghĩa kết quả xét nghiệm HBsAg và Anti-HBs ......................................... 8
Bảng 1.2. Ý nghĩa kết quả xét nghiệm Total anti-HBc và IgM anti-HBc .................... 10
Bảng 1.3. Chẩn đoán các giai đoạn của nhiễm HBV mạn ............................................ 11
Bảng 1.4. Những điểm khác biệt trong phác đồ điều trị viêm gan siêu vi B mạn tính
của Bộ y tế năm 2014 và năm 2019 .............................................................................. 15

Bảng 1.5. Cơ chế tác động của thuốc kháng virus đường uống ................................... 17
Bảng 2.6. Nội dung nghiên cứu và cách thực hiện ....................................................... 29
Bảng 2.7. Tiêu chí đánh giá đáp ứng của thuốc điều trị HBV ..... Error! Bookmark not
defined.
Bảng 3.8. Đặc điểm bệnh nhân ..................................................................................... 33
Bảng 3.9. Các lưa chọn điều trị viêm gan siêu vi B mạn tính theo năm....................... 36
Bảng 3.10. Các lựa chọn điều trị của 2 thể viêm gan siêu vi B mạn HBeAg (+) và
HBeAg (-)...................................................................................................................... 37
Bảng 3.11. Tỉ lệ thay đổi thuốc theo thuốc điều trị ban đầu nhóm HBeAg (+) ........... 38
Bảng 3.12. Tỉ lệ thay đổi thuốc theo thuốc điều trị ban đầu nhóm HBeAg (-) ............ 38
Bảng 3.13. Tởng hợp các lựa chọn thay đởi thuốc ở 2 nhóm bệnh nhân viêm gan siêu
vi B mạn HBeAg (+) và HBeAg (-) .............................................................................. 39
Bảng 3.14. Tỉ lệ các thuốc hạ enzyme gan và hỗ trợ chức năng gan ............................ 40
Bảng 3.15. Đáp ứng sinh hóa tại các thời điểm khảo sát trên 2 nhóm bệnh nhân
HBeAg (+) và HBeAg (-).............................................................................................. 41
Bảng 3.16. Tỉ lệ các bệnh nhân HBeAg (+) không đáp ứng sinh hóa so với tởng số
bệnh nhân HBeAg (+) tại các thời điểm khảo sát. ........................................................ 42

.


vi
.

Bảng 3.17. Tỉ lệ các bệnh nhân HBeAg (-) không đáp ứng sinh hóa so với tởng số
bệnh nhân HBeAg (-) tại các thời điểm khảo sát .......................................................... 42
Bảng 3.18. Đáp ứng virus tại các thời điểm khảo sát trên 2 nhóm bệnh nhân HBeAg
(+) và HBeAg (-) ........................................................................................................... 43
Bảng 3.19. Đặc điểm lượng DNA-HBV ban đầu ở 2 nhóm bệnh nhân HBeAg (+) và
HBeAg (-)...................................................................................................................... 45

Bảng 3.20. Tỉ lệ đáp ứng virus theo từng phân nhóm DNA-HBV ban đầu tại các thời
điểm khảo sát ở nhóm HBeAg (+) ................................................................................ 46
Bảng 3.21. Tỉ lệ đáp ứng virus theo từng phân nhóm DNA-HBV ban đầu tại các thời
điểm khảo sát ở nhóm HBeAg (-) ................................................................................. 46
Bảng 3.22. Đáp ứng sinh hóa tại các thời điểm khảo sát trên 2 nhóm bệnh nhân
HBeAg (+) và HBeAg (-).............................................................................................. 47
Bảng 3.23. Tỉ lệ các bệnh nhân HBeAg (+) khơng đáp ứng sinh hóa so với tổng số
bệnh nhân HBeAg (+) tại các thời điểm khảo sát ......................................................... 48
Bảng 3.24. Tỉ lệ các bệnh nhân HBeAg (-) khơng đáp ứng sinh hóa so với tởng số
bệnh nhân HBeAg (-) tại các thời điểm khảo sát .......................................................... 49
Bảng 3.25. Đáp ứng sinh hóa của từng phân nhóm ALT ban đầu ................................ 50
Bảng 3.26. Đáp ứng sinh hóa của từng phân nhóm ALT ban đầu ................................ 50
Bảng 3.27. Đáp ứng virus tại các thời điểm khảo sát trên 2 nhóm bệnh nhân HBeAg
(+) và HBeAg (-) ........................................................................................................... 52
Bảng 3.28. Tỉ lệ đáp ứng virus theo từng phân nhóm DNA-HBV ban đầu tại các thời
điểm khảo sát ở nhóm HBeAg (+) ................................................................................ 53
Bảng 3.29. Tỉ lệ đáp ứng virus theo từng phân nhóm DNA-HBV ban đầu tại các thời
điểm khảo sát ở nhóm HBeAg (-) ................................................................................. 53
Bảng 3.30. Tỉ lệ đáp ứng của các lựa chọn dùng trên bệnh nhân HBeAg (+) .............. 54
.


vii
.

Bảng 3.31. Tỉ lệ đáp ứng của các lựa chọn dùng trên bệnh nhân HBeAg (-) ............... 55

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Sự phân bố viêm gan siêu vi B mạn tính theo nhóm t̉i ........................ 34

DANH MỤC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ
Hình 1.1. Bộ gen HBV .................................................................................................... 3
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ lựa chọn bệnh án nghiên cứu........................................................... 28

.


1
.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm gan siêu vi B là một trong những bệnh lây truyền phở biến nhất trên tồn cầu, gây
lo lắng cho cộng đồng và khơng hề có dấu hiệu suy giảm. Dù đã có vắc xin dự phịng
hiệu quả từ năm 1982, người ta ước tính rằng đến nay có hơn 250 triệu người trên tồn
thế giới bị nhiễm virus viêm gan B (HBV) mạn tính và hơn 887.000 ca tử vong nhiễm
HBV hàng năm do các biến chứng của bệnh như xơ gan và ung thư tế bào gan (HCC)
[15], [16]. Trong 250 triệu người trên thế giới đang mắc viêm gan B mạn có khoảng
80% người mắc viêm gan siêu vi B mạn trên thế giới sống tại khu vực Tây Thái Bình
Dương và Đơng Nam Á [1]. Thống kê từ Liên hiệp quốc (LHQ) cho thấy, Việt Nam là
một trong các nước thuộc khu vực có tỉ lệ nhiễm viêm gan siêu vi B cao nhất thế giới
(10 - 20%) [28].
Bệnh viêm gan siêu vi B do virus HBV lây nhiễm qua đường máu, quan hệ tình dục và
từ mẹ sang con. Việt Nam nằm trong vùng dịch tễ lưu hành cao của nhiễm HBV (tỉ lệ
nhiễm HBV > 8%) với đường lây chủ yếu là từ mẹ truyền sang con [3]. HBV chủ yếu
lây nhiễm qua tế bào gan và gây ra một loạt các biểu hiện lâm sàng, từ trạng thái mang
mầm bệnh khơng triệu chứng đến viêm gan cấp tính hoặc mãn tính, tiến triển thành xơ
gan, ung thư tế bào gan (HCC) và các bệnh gan nặng khác. HBV là một trong những
nguyên nhân hàng đầu gây bệnh viêm gan mạn và HCC tại Việt Nam.
Trước tình hình đó, việc sử dụng thuốc và theo dõi trong điều trị viêm gan B là cực kỳ
quan trọng trong ngăn ngừa tiến triển của bệnh dẫn tới xơ gan và ung thư gan. Hiện nay,

có 8 thuốc trong điều trị viêm gan B được FDA phê duyệt gồm tenofovir disoproxil
fumarate (TDF), tenofovir alafenamide (TAF), telbivudin (LdT), entecavir (ETV),
adefovir (ADF), lamivudin(LAM), interferon alpha (IFN-α) và pegylated interferon
alpha (PEG-IFN-α) [3], [8], [13]. Trên thế giới có nhiều nghiên cứu đã và đang được
thực hiện nhằm tìm ra giải pháp tối ưu cho việc giảm tỷ lệ tử vong do tiến triển của viêm
gan siêu vi B mạn. Theo số liệu mới nhất của Globocan 2020, Việt Nam là quốc gia có
tỷ lệ ung thư gan đứng hàng đầu trong năm bệnh ung thư thường xảy ra nhất ở cả hai

.


2
.

giới mà nguyên nhân chủ yếu là do HBV [34]. Do đó, việc điều trị và theo dõi bệnh
nhân đang là vấn đề rất đáng được quan tâm.
Nhằm mục đích cung cấp những thông tin về hiệu quả và đáp ứng điều trị cho bệnh viêm
gan siêu vi B mạn, chúng tôi thực hiện đề tài: " Khảo sát việc sử dụng thuốc trong điều
trị bệnh viêm gan siêu vi B ở bệnh nhân ngoại trú tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Trà Vinh.”
với các mục tiêu cụ thể sau:
1. Khảo sát việc lựa chọn thuốc trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn tính ở Bệnh viện
đa khoa tỉnh Trà Vinh.
2. Khảo sát việc đáp ứng chung và đáp ứng của lựa chọn điều trị phổ biến nhất, dựa trên
xét nghiệm cận lâm sàng của bệnh nhân sau khoảng thời gian 6-12 tháng kể từ lúc bắt
đầu điều trị và/hoặc bùng phát viêm gan siêu vi B.

.


3

.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. SƠ LƯỢC VỀ VIRUS VIÊM GAN B
1.1.1. Cấu tạo của virus HBV [7], [25]
HBV là loại virus thuộc họ Hepadnaviridae, có cấu trúc gồm 2 phần chính:
• Phần vỏ có các kháng ngun bề mặt HBsAg, tạo kháng thể miễn dịch là antiHBs, gồm 3 loại protein:
S (small – nhỏ), M (medium – trung bình), L (large – lớn).
• Phần lõi gồm:
Màng bọc protein gọi là capsid.
Sợi đơi AND khơng hồn chỉnh, cấu trúc gồm 4 vùng gen quan trọng gồm:


Gen pre-S1, pre-S2 và S tổng hợp protein của kháng nguyen bề mặt (HBsAg).



Gen pre-C và C tổng hợp protein của kháng nguyên lõi (HBcAg và HBeAg).



Gen X tởng hợp protein có tác dụng chuyển hoạt hóa



Gen P tởng hợp DNA-polymerase của virus

Hình 1.1. Bộ gen HBV [7]
HBV là một virus nhỏ có màng bao, đường kính 42 nm. Có bộ gen bao gồm chuỗi kép
DNA, đây là chuỗi xoắn kép khơng hồn tồn, chiều dài khoảng 3,2 kb gồm:

.


4
.

• Chuỗi dài nằm ngồi, tạo nên một vòng liên tục, dài 3,2 kb, mã hóa cho tất cả
thơng tin di truyền của virus.
• Chuỗi ngắn nằm trong với chiều dài thay đổi theo chiều dài của bộ gen.
Bốn gen -pre-S1/S2, precore (PC)/core (C), Pol (P) và X mã hóa bảy polypeptide.
1.1.2. Chu trình sống của HBV [18], [23]
HBV là một virus DNA có bước tái mã hóa, tương tự như retrovirus. Sự nhân lên của
HBV chỉ xảy ra ở tế bào gan, nhưng các yếu tố quyết định giúp đưa HBV vào tế bào gan
vẫn chưa được biết đến.
Sau khi tương tác với thụ thể tế bào, virus HBV xâm nhập vào tế bào gan và giải phóng
lớp vỏ ngoài.
Sau khi vào bên trong tế bào chất, phần lõi virus phóng thích bộ gen vào nhân tế bào.
Tại nhân, DNA sợi đôi của virus được sửa chữa lại thành DNA đóng vòng hóa trị gọi là
cccDNA. cccDNA hoạt động như một khuôn mẫu để tổng hợp năm mRNA virus khác
nhau: preCore mRNA, pre-S2 mRNA, X mRNA, S1 mRNA và RNA pregenomic
(pgRNA).
Các mRNA được giãi mã ở tế bào chất thành các protein virus, pgRNA sẽ được đóng
gói cùng với DNA-polymerase của virus và protein lõi để hình thành nên phần lõi virus.
Kháng nguyên HBeAg và HBsAg cũng được tổng hợp, di chuyển đến vùng lưới nội chất
và được phóng thích ra huyết thanh. Trong q trình này, HBsAg một phần tham gia
cấu trúc, một phần tồn tại dạng hình cầu hoặc hình ống khơng mang DNA gọi là hạt
virus rỗng.
RNA tiền gen (pregenome) là khuôn mẫu tổng hợp DNA của virus nhờ vào men
polymerase có chức năng phiên mã ngược. Đầu tiên sẽ tởng hợp sợi âm sau đó tổng hợp

sợi dương DNA.
Phần lõi virus mới được tổng hợp có 2 con đường: Hoặc là phóng thích trở lại DNA vào
trong nhân để tạo thành cccDNA mới, làm cho các tế bào nhiễm virus tồn tại một thời
.


5
.

gian rất dài gây tăng lượng RNA virus hoặc sẽ được bao bọc bởi lớp vỏ virus có trong
lưới nội bào, sau đó sẽ phóng thích virus trưởng thành gây nhiễm tế bào khác.
Kiểu sinh sản của HBV không làm tê bào bị chết nhưng lại gây ra sự nhiễm mạn tính
của tế bào gan.
Như vậy, ta có thể thấy DNA-HBV cho biết số lượng hạt virus, HBsAg cho biết số lượng
hạt cùng với số lượng hạt virus rỗng. Lượng HBsAg huyết thanh hiếm khi thay đởi
nhanh chóng, ngay cả trong giai đoạn chuyển đởi huyết thanh HBeAg. Nói chung, lượng
HBsAg ở bệnh nhân viêm gan B có HBeAg (-) thường thấp hơn so với bệnh nhân có
HBeAg (+). Giảm HBsAg chứng tỏ sự cải thiện trong kiểm soát miễn dịch.
1.1.3 Diễn biến tự nhiên của tình trạng nhiễm HBV mạn tính [8]
Viêm gan siêu vi B mạn là một quá trình động, chia ra làm 5 giai đoạn:
Giai đoạn 1: Nhiễm HBV mạn tính với HBeAg dương tính, trước đây được gọi là giai
đoạn “dung nạp miễn dịch” ; đặc trưng bởi sự hiện diện của HBeAg huyết thanh, nồng
độ DNA-HBV cao và ALT bình thường. Ở gan, có ít hoặc khơng bị hoại tử, xơ hóa. Tỷ
lệ mất HBeAg tự phát rất thấp trong giai đoạn này. Những bệnh nhân này rất dễ lây lan
do nồng độ DNA-HBV cao.
Giai đoạn 2: Nhễm HBV mạn tính với HBeAg dương tính được đặc trưng bởi sự hiện
diện của HBeAg huyết thanh, nồng độ DNA-HBV cao và ALT tăng, còn gọi là giai đoạn
“đáp ứng miễn dịch”. Trong gan, có tình trạng hoại tử gan vừa hoặc nặng và tăng tốc
tiến triển của xơ hóa. Có thể xảy ra sau dung nạp miễn dịch vài năm và thường gặp ở
những cá thể bị nhiễm trong lúc trưởng thành. Hầu hết bệnh nhân có thể đạt được chuyển

đởi huyết thanh HBeAg và ức chế DNA-HBV, bước vào giai đoạn nhiễm HBeAg âm
tính.
Giai đoạn 3: Nhiễm HBV mạn tính với HBeAg âm tính, trước đây được gọi là giai đoạn
“chất mang không hoạt động”, được đặc trưng bởi sự hiện diện của kháng thể kháng
HBeAg trong huyết thanh (anti-HBe), nồng độ DNA-HBV không thể phát hiện hoặc
thấp (< 2.000 IU/mL) và ALT bình thường. Tuy nhiên, một số bệnh nhân trong giai
.


6
.

đoạn này có thể có nồng độ DNA-HBV trong khoảng 2.000-20.000 IU/mL kèm theo
ALT bình thường kéo dài. Những bệnh nhân này có nguy cơ tiến triển thành xơ gan
hoặc HCC thấp nếu họ vẫn ở giai đoạn này. Mất HBsAg và chuyển đởi huyết thanh có
thể xảy ra tự nhiên ở 1-3% trường hợp mỗi năm.
Giai đoạn 4: Viêm gan B mạn tính với HBeAg âm tính được đặc trưng bởi việc thiếu
HBeAg huyết thanh và có khả năng anti-HBe có thể được phát hiện, và nồng độ DNAHBV huyết thanh từ trung bình đến cao (thường thấp hơn ở bệnh nhân dương tính với
HBeAg), giá trị ALT dao động hoặc liên tục tăng. Mô học gan cho thấy tình trạng viêm
hoại tử và xơ hóa. Hầu hết các đối tượng này đều có các biến thể HBV ở vùng trước
và/hoặc các vùng tổ chức lõi cơ bản làm suy yếu hoặc mất biểu hiện HBeAg. Giai đoạn
này có liên quan đến tỷ lệ thấp thuyên giảm bệnh tự phát.
Giai đoạn 5: Pha âm tính với HBsAg được đặc trưng bởi HBsAg âm tính trong huyết
thanh và kháng thể kháng HBcAg dương tính (anti-HBc), có hoặc khơng anti-HBs. Giai
đoạn này còn được gọi là nhiễm HBV ẩn. Bệnh nhân trong giai đoạn này có giá trị ALT
bình thường. DNA-HBV (cccDNA) có thể được phát hiện ở gan. Mất HBsAg trước khi
khởi phát xơ gan cho thấy giảm nguy cơ xơ gan, mất bù và HCC, cải thiện khả năng
sống sót. Tuy nhiên, nếu xơ gan đã phát triển trước khi mất HBsAg, bệnh nhân vẫn có
nguy cơ bị HCC do đó cần tiếp tục theo dõi HCC. Ức chế miễn dịch có thể dẫn đến tái
kích hoạt HBV ở những bệnh nhân này.

1.1.4 Đáp ứng miễn dịch của tế bào nhiễm virus [4], [5], [14]
Nguyên nhân chính dẫn đến tổn thương gan trong cơ chế bệnh sinh của viêm gan siêu
vi B mạn tính là do sự tương tác trực tiếp của hệ thống miễn dịch ký chủ đối với các tế
bào nhiễm virus. Với sự tham gia của tế bào T tiêu diệt các tế bào bị nhiễm bệnh và tiết
ra các cytokine kháng virus như: IFN-α, IFN-γ, IFN-λ và TNF-α (yếu tố hoại tử mô) để
đào thải virus ra khỏi cơ thể.
Trong quá trình sao chép virus hoặc tích hợp DNA virus vào tế bào gan, protein virus
được tởng hợp vượt mức. Những protein được trình diện bởi các tế bào gan, hoặc được
.


7
.

giải phóng khi các tế bào gan trải qua quá trình gây độc tế bào, có thể có tác động đến
cả tế bào gan và hệ thống miễn dịch.
Kháng nguyên bề mặt viêm gan siêu vi B (HBsAg) được tổng hợp quá mức bởi các tế
bào gan bị nhiễm bệnh lưu thông trong máu và được nhận diện bởi các tế bào đuôi gai,
tạo ra các chất trợ giúp tế bào T. Anti-HBsAg giúp loại bỏ virus, trong khi chính HBsAg
kích thích q trình gây độc tế bào qua trung gian TRAIL của các tế bào gan bị ảnh
hưởng. Kháng nguyên lõi của virus viêm gan B (HBcAg) được tế bào gan trình bày cho
các tế bào T gây độc tế bào (tế bào T CD4 + duy trì chức năng chống virus của tế bào T
CD8 +) gây ra sự phân giải tế bào của tế bào gan bị nhiễm bệnh. Sự kích thích tế bào T
cũng có thể xảy ra một cách gián tiếp, với sự tham gia của các cytokine (interleukin (IL)
-2, Interferon (IFN) -γ, yếu tố hoại tử khối u (TNF) –α) gây ra bởi kháng nguyên viêm
gan B (HBeAg).
1.1.5 Các xét nghiệm trong chẩn đoán và theo dõi điều trị viêm gan siêu vi B mạn
tính [1], [6], [8], [22]
• HBsAg (Cịn gọi là kháng nguyên bề mặt)
Xét nghiệm HBsAg là cách duy nhất để chẩn đoán viêm gan B mạn. Nếu HBsAg (+)

trên 6 tháng nghĩa là bệnh nhân đã mắc viêm gan B mạn. Do phần lớn bệnh nhân viêm
gan B tại Việt Nam mắc virus từ lúc sinh hoặc khi còn nhỏ, xét nghiệm HBsAg (+)
thường có nghĩa là đã mắc viêm gan B mạn.
Người có HBsAg (+) cần được tư vấn và khám định kỳ để giảm nguy cơ tiến triển thành
bệnh gan mạn và ung thư gan.
• Anti-HBs
Xét nghiệm anti-HBs là để kiểm tra xem đã có miễn dịch bảo vệ hay chưa.
Anti-HBs tạo ra sau tiêm phòng hoặc do trước đây đã mắc virus viêm gan B và tự hồi
phục.

.


8
.

Bảng 1.1. Ý nghĩa kết quả xét nghiệm HBsAg và Anti-HBs
Dấu ấn huyết thanh
HBsAg

Anti-HBs

+

-

Ý nghĩa kết quả xét nghiệm
Hiện đang mắc. Nếu HBsAg vẫn dương tính sau 6
tháng hoặc IgM anti-HBc âm tính, khẳng định viêm
gan B mạn.

-

Đã miễn nhiễm (có miễn dịch bảo vệ) sau hồi phục do

+

nhiễm virus tự nhiên hoặc sau viêm phịng.
-

Khơng nhiễm virus, chưa có miễn dịch bảo vệ. Cần

-

tiêm phòng.
+

+

Mắc viêm gan B mạn tính nếu có HBsAg + trên 6
tháng. Kết quả anti-HBs dương tính khơng thể hiện
miễn dịch chống lại virus viêm gan B.

• HBeAg
HBeAg là một đoạn kháng nguyên vỏ capsid của virus viêm gan B. Sự xuất hiện HBeAg
chứng tỏ virus đang nhân lên và có khả năng lây lan mạnh. HBeAg dương tính là một
chỉ tiêu chứng tỏ virus đang hoạt động. HBeAg âm tính có 2 khả năng: virus không hoạt
động hoặc virus đột biến. Để khẳng định virus đột biến cần xét nghiệm DNA-HBV và
HBV genotyping.
• Anti-HBe

Anti-HBe là kháng thể kháng HBeAg. Nếu xét nghiệm Anti-HBe dương tính chứng tỏ
bệnh nhân có miễn dịch một phần. Xét nghiệm Anti-HBe âm tính chứng tỏ cơ thể chưa
có miễn dịch với virus viêm gan B.
Xét nghiệm HBeAg và Anti-HBe phân tích 4 khả năng như sau:
 HBeAg (+) và Anti-HBe (-): Virus đang nhân bản, viêm gan tiến triển, lây lan
mạnh.
.


9
.

 HBeAg (-) và Anti-HBe (+): Virus ngừng nhân bản, có miễn dịch một phần, khả
năng lây lan giảm. Cũng có thể là thể đột biến hoang dại.
 HBeAg (+) và Anti-HBe (+): Kháng nguyên và kháng thể cân bằng hoặc do phức
hợp miễn dịch, cần theo dõi thêm.
 HBeAg (-) và Anti-HBe (-): Biến thể Pre-C hoặc giai đoạn cửa sở của q trình
chuyển đởi huyết thanh.
• DNA-HBV
Xét nghiệm định lượng HBV-DNA hay còn gọi là định lượng virus viêm gan siêu vi B
trong máu là một xét nghiệm nhằm xác định số lượng hay nồng độ của virus trong một
đơn vị thể tích huyết tương/huyết thanh, sử dụng đơn vị IU/mL hoặc copies/mL (1IU
tương ứng 5-6 copies), từ đó đánh giá mức độ nhân lên của virus trong các tế bào gan.
Mức < 20.000 IU/mL (105 copies/mL) ở nhóm HBeAg (+) hoặc < 2.000 IU/mL (104
copies/mL) ở nhóm HBeAg (-) được xem là mức chưa gây nên tình trạng viêm gan và
là mốc giới hạn để quyết định điều trị trong đa số trường hợp viêm gan siêu vi B mạn
(ngoại trừ bệnh nhân bị xơ gan, có tiền sử gia đình HCC hoặc xơ gan, tái phát sau khi
ngưng điều trị thuốc kháng HBV, có các biểu hiện ngoài gan như viêm cầu thận, viêm
đa khớp, cryoglobulin máu, viêm đa nút động mạch...)
• Total anti-HBc

Là xét nghiệm để kiểm tra xem bệnh nhân đã từng mắc virus trước đây chưa. Xét nghiệm
này rất hữu ích trong việc sàng lọc khi truyền máu nhưng không phân biệt được người
hiện đang mắc viêm gan B mạn với người đã hồi phục và có miễn dịch bảo vệ với viêm
gan B.
• IgM anti-HBc
Là xét nghiệm để xác định tình trạng nhiễm virus viêm gan B. Chỉ làm xét nghiệm IgM
anti-HBc nếu nghi ngờ bệnh nhân mới nhiễm rút viêm gan B gần đây (do kim đâm khi
tiêm hoặc do quan hệ tình dục khơng bảo vệ với người mắc viêm gan B). Nếu mắc viêm
gan B cấp, bệnh nhân có thể tiến triển thành mạn tính hoặc khơng.
.


10
.

Bảng 1.2. Ý nghĩa kết quả xét nghiệm Total anti-HBc và IgM anti-HBc
Xét nghiệm

Kết quả

Total anti-HBc

+

Ý nghĩa
Đã nhiễm virus viêm gan B (không phân biệt được
hiện bệnh nhân đang mắc viêm gan B mạn hay đã
hồi phục và có miễn dịch bảo vệ)

IgM anti-HBc

-

Chưa từng nhiễm virus viêm gan B

+

Mới nhiễm virus viêm gan B

• Aminotransferase (ALT, AST)
ALT huyết thanh là một yếu tố cho biết dấu hiệu của bệnh gan và thường là yếu tố chính
trong quyết định bắt đầu điều trị virus ở bệnh nhân viêm gan B mãn có nồng độ DNA
HBV tăng cao. Tuy nhiên, ALT có thể thay đởi theo t̉i tác, giới tính, chỉ số khối cơ,
thời gian trong ngày, và những bất thường trong chuyển hóa lipid và carbohydrate. Sự
dao động về mức ALT thường được quan sát thấy ở bệnh nhân viêm gan B mãn, đặc
biệt là những người có HBeAg âm tính và có liên quan đến tiến triển bệnh.
1.2. HƯỚNG DẪN CHẨN ĐOÁN, ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN CỦA
BỢ Y TẾ 2019 [3]
1.2.1. Chẩn đốn bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn
HBsAg và/ hoặc DNA-HBV dương tính ≥ 6 tháng, hoặc
HBsAg dương tính và anti-HBc IgM âm tính.
Chẩn đốn các giai đoạn của nhiễm HBV mạn

.


11
.

Bảng 1.3. Chẩn đoán các giai đoạn của nhiễm HBV mạn

Giai đoạn

Tiêu chuẩn

Viêm gan

HBsAg (+) ≥ 6 tháng

siêu vi B

Tải lượng DNA-HBV thay đổi: từ không phát hiện cho đến vài tỷ

mạn

IU/mL
Chia làm 2 thể HBeAg (+) và HBeAg (-)
Nồng độ ALT/AST bình thường hoặc tăng
Sinh thiết gan có hình ảnh viêm gan man với nhiều mức độ hoại tử
hoặc/và xơ hóa gan

Nhiễm

HBsAg (+) ≥ 6 tháng

HBV mạn

HBeAg (+)

giai đoạn

Tải lượng HBV cao (điển hình > 1 triệu IU/mL)

dung nạp

ALT hoặc/và AST bình thường hoặc hơi tăng

miễn dịch

Khơng xơ hóa và tình trạng viêm nhẹ trên sinh thiết gan

VGSV B

HBsAg (+) ≥ 6 tháng

mạn giai

Tải lượng DNA-HBV > 20.000 IU/mL với HBeAg (+) và > 2.000

đoạn hoạt

IU/mL với HBeAg (-)

động

Nồng độ ALT hoặc/và AST tăng dai dẳng hoặc tăng từng đợt
Sinh thiết gan có hình ảnh viêm gan mạn với mức độ viêm từ vừa
đến nặng kèm theo có xơ hóa gan hoặc khơng xơ hóa gan

VGSV B

HBsAg (+) ≥ 6 tháng.

mạn giai

HBeAg (-), anti-HBe (+)

đoạn

DNA-HBV < 2.000 IU/mL

không

Nồng độ ALT hoặc/và AST ln bình thường

hoạt động

Sinh thiết gan khơng có tình trạng viêm đáng kể, tuy nhiên, sinh
thiết hoặc đánh giá xơ hóa gan bằng các phương pháp khơng xâm
lấn cho thấy có thể có xơ hóa gan ở nhiều mức độ.

.